Изучение взаимосвязи структуры и функции маутнеровских нейронов золотой рыбки при действии амилоида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Коканова, Надежда Александровна

• Коканова, Надежда Александровна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Коканова, Надежда Александровна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Амилоид, его природа и свойства.

1.1.1. Фрагменты бета-амилоидного пептида.

1.1.2. Агрегация бета-амилоидного пептида.

1.2. Механизмы действия бета-амилоида на клетку.

1.2.1. Оксидативный стресс.

1.2.2. Митохондрии.

1.2.3. Кальциевый гомеостаз.

1.2.4. Механическое действие агрегатов бета-амилоида на физические свойства мембран.

1.2.5. Действие бета-амилоида на дендриты и синапсы.

1.3. Способы защиты нейронов от действия бета-амилоида.

1.3.1. Компенсаторная терапия.

1.3.2. Подходы, основанные на использовании антиоксидантов и белков теплового шока.

1.3.3. Вещества, влияющие на структуру бета-амилоида.

1.4. Модели для изучения действия бета-амилоида.

1.5. Преимущества маутнеровских нейронов как модели для изучения действия бета-амилоида на клетку.

1.5.1. Взаимосвязь между структурой и функцией маутнеровских нейронов в норме.

1.5.2. Структурные перестройки маутнеровских нейронов при экспериментальных воздействиях.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования.^

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Тестирование моторной асимметрии золотых рыбок.

2.2.2. Вестибулярная билатеральная стимуляция.

2.2.3. Зрительная стимуляция.

2.2.4. Схема выработки адаптированного состояния маутнеровских нейронов золотых рыбок.

2.2.5. Фармакологические воздействия.

2.2.6. Приготовление ткани мозга для гистологического изучения.

2.2.7. Приготовление парафиновых срезов мозга для гистохимического окрашивания.

2.2.8. Методика трехмерной реконструкции маутнеровских нейронов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование агрегированного фрагмента Ар25-35 in vitro и влияние его аппликации на МН.

3.1.1. Электронно-микроскопическая идентификация амилоида.

3.1.2. Изучение связи структуры и функции МН при аппликации агрегированного фрагмента Ар25-35.

3.2. Влияние сенсорных стимуляций на функциональную активность МН и структуру их отдельных компонентов после аппликации фрагмента АР25-35.

3.2.1. Морфофункциональное исследование МН после аппликации агрегированного фрагмента А(325-35 и вестибулярной стимуляции.

3.2.2. Морфофункциональное исследование МН после аппликации агрегированного фрагмента АР25-35 и зрительной стимуляции.

3.3. Влияние фрагмента бета-амилоида с обратной последовательностью (АР35.25) на морфофункциональные характеристики МН.

3.3.1. Электронно-микроскопическая идентификация фрагмента Ар3 5.25.д g

3.3.2. Морфофункциональное исследование МН после аппликации фрагмента А(Зз525.

3.4. Исследование устойчивости МН рыбок, адаптированных к длительной стимуляции, к амилоидозу.

3.4.1. Морфофункциональное исследование МН адаптированных к вестибулярной стимуляции рыбок после аппликации фрагмента А(325-з5 и утомляющей вестибулярной стимуляции.

3.4.2. Морфофункциональное исследование МН адаптированных к зрительной стимуляции рыбок после аппликации фрагмента А{325-35 и утомляющей зрительной стимуляции.

3.4.3. Морфофункциональное исследование МН адаптированных к вестибулярной стимуляции рыбок после аппликации фрагмента АР25-35 и утомляющей зрительной стимуляции.

3.5. Влияние дофамина на морфофункциональные состояния

МН, подвергнутых действию фрагмента АР25.35.

3.5.1. Электронно-микроскопическое исследование совместного инкубирования агрегированного фрагмента А(325и дофамина in vitro.

3.5.2. Морфофункциональное исследование МН после аппликации дофамина и агрегированного фрагмента АР25-35.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение взаимосвязи структуры и функции маутнеровских нейронов золотой рыбки при действии амилоида»

Болезнь Альцгеймера клинически проявляется прогрессирующей потерей памяти и деградацией личности, а гистопатологически характеризуется церебральным амилоидозом, внеклеточным локальным отложением в виде сенильных бляшек полимерного волокнистого бета-амилоидного белка (Mattson, 2004; Преображенская, Яхно, 2006). На генетически предрасположенных к амилоидозу животных показано, что образование бляшек приводит к патологии мозга. Нейриты, которые проходят через отложения амилоида, изменяют свою форму и размеры (Knowles et al., 1999). Образование амилоидных отложений приводит к дистрофии дендритов, аксонов, дендритных шипиков и афферентных шипиковых и стволовых синапсов, индуцирует появление внутри нейронов нейрофибриллярных клубков (Luebke et al., 2010). Такие нейрональные повреждения, по-видимому, инициируются взаимодействием между разными формами бета-амилоида (олигомеры или фибриллы) и мембранами клеток (Talaga et al., 2002; Verdier et al., 2004). Бета-амилоидные структуры способны увеличивать механическую жесткость нейрональных мембран (Lulevich et al., 2010), что, вероятно, приводит к изменению электрической« проводимости дендритов, задержка которой на миллисекунды может нарушать электрофизиологические свойства нейронов, ухудшать состояние слаженно работающей нейрональной сети и когнитивные процессы в мозге (Halpain et al., 2005; Meyer-Luehmann et al., 2008). Кроме того, такое изменение физических свойств мембран может обуславливать нарушение компенсаторно-приспособительных реакций« нейронов на приток сенсорных стимулов извне (Hoffmann et al., 2009), что в конечном итоге может вызывать гибель клеток. Остается неизвестным, что происходит с индивидуальными нейронами, продолжающими функционировать в условиях хронического амилоидоза. Понимание того, как изменяется структура и функция индивидуальных нейронов при повреждающем действии на них амилоидных отложений необходимо для выработки подходов к профилактике, коррекции и терапии нейродегенеративных изменений при деменции. Известные ограничения при работе на целостном мозге требуют создания адекватных модельных систем, на которых можно детально исследовать аспекты данной проблемы. Однако почти все разработанные в настоящее время модели амилоидоза (генетические, аппликационные, спорадические, комплексные) хороши для работы на системном уровне (Степаничев и др., 2002; Spires, Hyman, 2005; Paquet et al., 2009; Муганцева, Подольский, 2009; Бобкова, 2010; Kamynina et al., 2010). Для изучения клеточных механизмов нейродегенеративных заболеваний, вызванных амилоидозом, они не могут быть использованы. Поэтому создание адекватной клеточной формы амилоидоза с использованием идентифицированных нейронов остается актуальной задачей нейробиологии.

Целью настоящей работы было комплексное исследование влияния бета-амилоида на морфофункциональную организацию индивидуальных нейронов, а также поиск агентов, индуцирующих в нейронах устойчивость к бета-амилоиду.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Создать адекватную клеточную нейрональную модель экспериментального амилоидоза, используя для этого морфофункциональные свойства идентифицированных маутнеровских нейронов золотой рыбки и аппликацию на них агрегированного бета-амилоида;

2. Исследовать морфофункциональное состояние маутнеровских нейронов рыбок на фоне развивающегося амилоидоза;

3. Изучить влияние адаптации к сенсорным стимуляциям как физиологической модели повышения устойчивости маутнеровских нейронов к бета-амилоиду;

4. Изучить влияние дофамина и L-ДОФА на морфофункциональное проявление амилоидоза на уровне нейронов.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Коканова, Надежда Александровна

выводы

1. Впервые выявлено, что при аппликации агрегированных фрагментов бета-амилоида (АР25-35 и АР35.25) на МН развивается дистрофия дендритов и сомы нейронов, приводящая к нарушению их функционального состояния. Показано, что утомляющая сенсорная стимуляция на- фоне действия бета-амилоида усиливает деградацию нейронов. Электронно-микроскопическим методом определено, что отложения бета-амилоида^ плотно окружают и деформируют МН и афферентные синапсы. Полученные данные о структурной патологии МН согласуются с представлением о механическом воздействии на них бета-амилоида.

2. Впервые обнаружено, что под влиянием аппликации агрегированных фрагментов бета-амилоида (А{325-з5 и АР35.25) нарушается и исчезает характерная и закономерная для интактных и контрольных рыбок корреляция между функциональной активностью МН, проявляемой в уровне моторной асимметрии рыбки, и величиной структурной асимметрии ее МН.

3. Установлено, что адаптация к тренировочной сенсорной стимуляции разной модальности индуцирует высокую устойчивость МН к патологическому воздействию как бета-амилоида самого по себе, так и в сочетании с утомляющей сенсорной стимуляцией. Обнаружена реципрокная взаимосвязь между моторной асимметрией адаптированных контрольных и подопытных рыбок и размером вентрального дендрита их контралатерального МН.

4. Выявлено, что аппликация дофамина на МН сама по себе и в сочетании с утомляющей сенсорной стимуляцией, а также медикаментозное увеличение уровня дофамина в мозге после развития амилоидоза повышают устойчивость МН к действию бета-амилоида. Это свойство дофамина, по-видимому, вызвано его способностью диссоциировать крупные агрегаты бета-амилоида на короткие фрагменты, выявленной нами in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Коканова, Надежда Александровна, 2011 год

1. Арушаняю Э:Б., Бейер Э.В. Гиппокамп и нарушения познавательной деятельности//Ж. неврологии и психиатрии. 2007. Т. 7. С. 72-77.

2. Бачурин С.О. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера // Вопросы медицинской химии. 2001. Т. 47, № 2. С. 155-197.

3. Бачурин С.О., Шевцова Е.Ф. Направленный поиск лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера и; родственных нейродегенеративных заболеваний // Технологии живых систем: 2010. Т. 7, № 1. С. 12-18.

4. Беляева Н.Ф., Каширцева В.Н., Медведева Н.В., Худоклинова Ю.Ю., Платова О.М.,. Арчаков А.И. Зебрафиш как модель в биомедицинских исследованиях // Биомедицинская химия. 2010. Т. 56, вып. Г. С. 120-131.

5. Виноградова О.М. Первичный и генетические варианты амилоидоза. М: Медицина, 1980. 224 с.

6. Вишневская А.Б., Кушниров В.В., Тер-Аванесян М.Д. Нейродегенеративные амилоидозы: дрожжевая модель // Молекулярная биология. 2007. Т. 41, № 2. С. 346-354.

7. Григорьева Е.Е. Роль дендритов в регуляции функциональной активности маутнеровских нейронов. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Пущино, 2011. 20 с.

8. Григорьева Е.Е., Штанчаев Р.Ш., Михайлова Г.З., Тирас Н.Р., Мошков Д.А. Корреляция размеров отдельных частей маутнеровского нейрона золотой рыбки с его интегральной функцией после энуклеации глаза // Морфология. 2010. Т. 138, № 6. С. 10-15.

9. Гуляева Н.В., Степаничев М.Ю., Лазарева H.A., Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В. Изменения пролиферации клеток в субвентрикулярной зоне мозга у взрослых крыс при введении бета-амилоидного пептида (25-35) // Морфология. 2009. № 1. С. 13-16.

10. Дектярева Н.Ю., Штанчаев Р.Ш., Михайлова Г.З., Мошков Д.А. Стабилизация моторной асимметрии у золотой рыбки под влиянием оптокинетической стимуляции // Нейрофизиология/Neurophysiology. 2008. Т. 40, №3. С. 211-220.

11. Захарова Е.В., Хрыкина A.B., Проскурнева Е.П., Варшавский В.А. Случай первичного амилоидоза: трудности диагностики и лечения, // Нефрология и диализ. 2002. Т. 1. С. 54-61.

12. Каминский Ю.Г., Косенко Е.А. Популярно и не очень о болезни Альцгеймера. М.: Либроком, 2009. 136 с.

13. Коканова H.A., Михайлова Г.З., Штанчаев Р.Ш., Тирас Н.Р., Безгина E.H., Мошков Д.А. Морфофункциональные изменения маутнеровских нейронов золотой рыбки после аппликации ß-амилоида // Морфология. 2009. Т. 136, №6. С. 43-47.

14. Коршунова Т.А., Самарова Е.И., Браваренко Н.И., Балабан П.М. Влияние ß-амилоида (25-35) на обучение у виноградной улитки // Журн. высш. нерв. деят. 2007. Т. 57, № 2. С. 229-236.

15. Мавлютов Т. А. Ультраструктурные исследования роли гладкого ретикулума в утомлении нейронов и в адаптации к нему. Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Пущино, 2000. 16 с.

16. Мамалыга M.JL, Гуркин A.A. Роль моноаминергических систем ЦНС в формировании адаптивных перестроек в организме // Успехи современного естествознания. 2006. № 2. С. 17-19.

17. Михайлова Г.З., Арутюнян A.B., Санталова И.М., Павлик Л.Л., Тирас Н.Р., Мошков Д.А. Асимметрия моторного поведения золотой рыбки в узком канале // Нейрофизиология/Neurophysiology. 2005а. Т. 37, № 1. С. 52-60.

18. Михайлова Г.З., Павлик В.Д., Тирас Н.Р., Мошков Д.А. Корреляция размеров маутнеровских нейронов с предпочтением золотых рыбок поворачиваться вправо или влево // Морфология. 20056. Т. 37, № 1. С. 52-60.

19. Михайлова Г.З., Тирс Н.Р., Григорьева Е.Е., Мошков Д.А. Изменения моторной асимметрии золотой рыбки при адаптации к эффектам ротационной стимуляции // Нейрофизиология/Neurophysiology. 2005в. Т. 37, № 5/6. С. 432-442.

20. Михеева И.Б., Тирас Н.Р., Мошков Д.А., Пашков В.Н., Гришин Е.В. Десмосомоподобные контакты как мишени действия яда скорпиона // Цитология. 2000. Т. 42, № 7. С. 635-646.

21. Мошков Д.А. Адаптация и ультраструктура нейрона. М.: Наука, 1985. 200 с.

22. Муганцева Е.А. Исследование пространственной памяти и спектрально-корреляционных характеристик ЭЭГ гиппокампа и фронтальной коры на модели болезни Альцгеймера. Автореф. дне. . канд. биол. наук. Пущино, 2010. 24 с.

23. Муганцева Е.А., Подольский И.Я. Индивидуальные различия пространственной памяти, вызванные действием ß-амилоидного пептида (25-35) у крыс //Журн. высш. нерв. деят. 2009. Т. 59, № 5. С. 609-614.

24. Павлик JI.JL, Безгина Е.С., Тирас Н.Р., Михеева И.Б., Удальцов С.Н., Мошков Д.А. Структура смешанных синапсов маутнеровских нейронов при воздействии веществ, изменяющих проводимость щелевых контактов // Морфология. 2004. Т. 125, № 2. С. 26-31.

25. Павлик JLJL, Тирас Н.Р., Мошков Д.А. Актин в маутнеровских нейронах золотых рыбок после действия фаллоидина и адаптации к длительной стимуляции // Цитология. 1997. Т. 39, № 12. С. 1109-15.

26. Павлик JI.JL, Тирас Н.Р., Пахотина И.Д., Мошков Д.А. Влияние цитохалазина Д на структуру смешанных синапсов и их электротоническую проводимость // Цитология. 1999. Т. 41, № 7. С. 590-597.

27. Парнышкова Е.Ю., Лавровская В.П., Безгина E.H., Павлик JI.JI., Лежнев Э.И., Мошков Д.А. Морфологические основы влияния дофамина нажизнеспособность опухолевых клеток НЕр-2 // Морфология. 2011. Т. 140, № 6. С. 10-14.

28. Подлубная З.А., Подольский И.Я., Шпагина М.Д., Марсагишвили Л.Г. Электронно-микроскопическое изучение влияния фуллерена на формирование амилоидных фибрилл Абета 25-35 пептидом // Биофизика. 2006. Т. 51. С. 795-798.

29. Подольский И.Я., Подлубная З.А., Годухин О.В. Фуллерены Сбо, антиамилоидное действие, мозг и когнитивные процессы // Биофизика. 2010. Т. 55, вып. 1. С. 88-94.

30. Преображенская И.С., Яхно H.H. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14, № 4. С. 641652.

31. Проссер Л. Сравнительная физиология животных. М.: Мир, 1978. Т. 13.

32. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода // Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7, № 6. С. 4-10.

33. Степаничев М.Ю., Лазарева H.A., Онуфриев М.В., Митрохина О.С., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В. Влияние введения фрагмента (25-35) бета-амилоидного пептида на поведение крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1997. Т. 47, № 3. С. 597-600.

34. Степаничев М.Ю., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В. «Инъекционные» модели болезни Альцгеймера: окислительный стресс в механизме токсичности AF64A и ß-амилоидного пептида у грызунов // Нейрохимия. 2002. Т. 19, №3. С. 165-175.

35. Тирас Н.Р., Михайлова Г.З., Мошков Д.А. Эффекты, вызываемые полимеризующим актин пептидом в маутнеровских нейронах золотой рыбки. Нейрофизиология/Neurophysiology. 2006. Т. 38, № 5/6. С. 389-400.

36. Тирас Н.Р., Михеева И.Б., Пахотин П.И., Мошков Д.А., Удальцов С.Н. Морфофункциональные изменения инкубированных маутнеровских нейронов золотых рыбок под влиянием пептидов из яда скорпиона. Морфология. 2003а. Т. 123, № 3. С. 40-45.

37. Тирас Н.Р., Мошков Д.А. Поведенческое и ультраструктурное исследование влияния аппликации колхицина на Маутнеровские нейроны золотой рыбки // Эволюц. биохимии и физиологии. 1978. Т. 39, № 5. С. 486490.

38. Тирас Н.Р., Потемкин В.В., Мошков Д.А. Действие каиновой кислоты на Маутнеровские нейроны адаптированных и неадаптированных рыб. Цитология. 1990. Т. 32, № 8. С. 795-800.

39. Тирас Н.Р., Удальцов С.Н., Михайлова Г.З., Мошков Д.А. Выявление с помощью электронной микроскопии в яде скорпиона пептидов, взаимодействующих с актином // Биол. Мембраны. 20036. Т. 20, № 1. С. 7276.

40. Черноситов A.B., Орлов В.И. Функциональная асимметрия мозга и неспецифическая резистентность // В кн.: Функциональная межполушарная асимметрия; под ред. В.Ф. Фокина. М.: Научный мир, 2004. С. 444-480.

41. Штанчаев Р.Ш., Михайлова Г.З., Дектярёва Н.Ю., Коканова H.A., Мошков Д.А. Изменения вентрального дендрита маутнеровского нейрона золотой рыбки под воздействием оптокинетической стимуляции // Морфология. 2007а. Т. 132, № 6. С. 29-34.

42. Штанчаев Р.Ш., Михайлова Г.З., Дектярёва Н.Ю., Коканова Н.А., Тирас Н.Р., Мошков Д.А. Влияние оптокинетической стимуляции на моторную асимметрию у золотой рыбки. Нейрофизиология / Neurophysiology. 20076. Т. 39, № 2. С. 133-145.

43. Шубина B.C., Лавровская В.П., Безгина Е.Н., Павлик Л.Л, Мошков Д.А. Цитохимическая и ультраструктурная характеристика клеток ВНК-21, подвергнутых воздействию дофамина // Морфология. 2010. Т. 137, № 1. С. 59.

44. Яшин Я.И., Рыжнев В.Ю., Яшин А.Я., Черноусова Н.И. Природные антиоксиданты надежная защита человека от опасных болезней и старения. М.: НПО «Химавтоматика», 2008. 122 с.

45. Aksenov M.Y., Aksenova M.V., Butterfield D.A., Geddes J.W., Markesbery W.R. Protein oxidation in the brain in Alzheimer's disease // Neuroscience. 2001. V. 103. P. 373-383.

46. A1 Habori M., Raman A., Lawrence M.J., Skett P. In vitro effect of fenugreek extracts on intestinal sodium-dependent glucose uptake and hepatic glycogen phosphorylase A // Int. J. Exp. Diabetes Res. 2001. V. 2. P. 91-99.

47. Bekkers J.M., Hausser M. Targeted dendrotomy reveals active and passive contributions of the dendritic tree to synaptic integration and neuronal output // PNAS USA. 2007. V. 104, No. 27. P. 11447-52.

48. Blanchard B.J., Konopka G., Russell M., Ingram V.M. Mechanism and prevention of neurotoxicity caused by beta-amyloid peptides: relation to Alzheimer's disease // Brain Res. 1997. V. 776, No. 1-2. P. 40-50.

49. Bush A.I. The metallobiology of Alzheimer's disease // Trends in Neuroscience. 2003. V. 26, No. 4. P. 207-214.

50. Canevari L., Clark J.B., Bates T.E. Beta-amyloid fragment 25- 35 selectively decreases complex IV activity in isolated mitochondria // FEBS Lett. 1999. V. 457. P. 131-134.

51. Castegna A., Thongboonkerd V., Klein J.B., Lynn B., Markesbery W.R., Butterfield D.A. Proteomic identification of nitrated proteins in Alzheimer's disease brain // J Neurochem. 2003. V. 85. P. 1394-1401.

52. Cetin F., Dinger. The effect of intrahippocampal P-amyloid peptide injection on oxidant and antioxidant status in rat brain. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007. V. 1100. P. 510-517.

53. Chagnon P., Betard C., Robitaille Y., Cholette A., Gauvreau D. Distribution of brain cytochrome oxidase activity in various neurodegenerative diseases // NeuroReport. 1995. V. 6. P. 711-715.

54. Chapman M., Robinson L., Pinkner J., Roth R., Heuser J., Hammar M.,

55. Normark S., Hultgren S. Role of Escherichia coli curli operons in directing amyloid fiber formation// Science. 2002. V. 295. P. 851-855.

56. Cirrito J.R., Kang J.E., Lee J. Endocytosis is required for synaptic activity-dependent release of amyloid-beta in vivo //Neuron. 2008. V. 58. P. 42-51.

57. Delobette S., Privat A., Maurice T. In vitro aggregation facilities beta-amyloid peptide-(25-35)-induced amnesia in the rat // Eur. J. Pharmacol. 1997. V. 319. P. 1-4.

58. Demuro A., Mina E., Kayed R., Milton S.C., Parker I., Glabe C.G. Calcium dysregulation and membrane disruption as a ubiquitous neurotoxic mechanism of soluble amyloid oligomers // J. Biol. Chem. 2005. V. 280, No. 17. P. 294-300.

59. Diamond-J. The Mauthner cell // In: Fish physiology N.Y.; Acad. Press. 1971. V. 5. P. 265-346.

60. Ding Q., Dimayuga E., Keller J.N. Oxidative damage, protein synthesis, and protein degradation in Alzheimer's disease // Current Alzheimer Research. 2007. V. 4. P. 73-79.

61. Dobson C.M. Protein misfolding, evolution and disease // Trends Biochem. Sci. 1999. V. 24. P. 329-332.

62. Dyrks T., Dyrks E., Masters C.L., Beyreuther K. Amyloidogenicity of rodent and' human beta A4 sequences // FEBS Lett. 1993. V. 324, No. 2. P. 231236.

63. Fallgatter A.J., Roesler M., Sitzmann« L., Heidrich A., Mueller T.J., Strik W.K. Loss of functional hemispheric asymmetry in Alzheimer's dementia assessed with near-infrared spectroscopy // Cognitive Brain Res. 1997. V. 6. P. 67-72.

64. Gadad B.S., Britton G.B., Rao K.S. Targeting oligomers in neurodegenerative disorders: lessons from a-synuclein, tau, and amyloid-p peptide // J. Alzheimers Dis. 2011. V. 24, suppl. 2. P. 223-232.

65. Ghiso J., Shayo M., Calero M., Ng D., Tomidokoro Y., Gandy S., Rostagno A., Frangione B. Systemic catabolism of Alzheimer's Abeta40 and Abeta42 // J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 45897-908.

66. Goedert M. The significance of Tau and alpha-synuclein inclusions in neurodegenerative diseases // Curr. Opin. Genet. Dev. 2001. V. 11. P. 343-351.

67. Gouras G.K., Tampellini D., Takahashi R.H., Capetillo-Zarate, E. Intraneuronal beta-amyloid accumulation and synapse pathology in Alzheimer's disease // Acta Neuropathol. 2010. V. 119, No. 5. P. 523-541.

68. Green K.N., Peers C. Amyloid beta peptides mediate hypoxic augmentation of Ca(2+) channels // J. Neurochem. 2001. V. 77, No. 3. P. 953-956.

69. Grurzlender J., Helmin K., Tsai J., Gan W.B. Various dendritic abnormalities are associated with fibrilar amyloid deposits in Alzheimer's disease //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007. V. 1097. P. 30-39.

70. Halpain S., Spencer K., Graber S. Dynamics and pathology of dendritic spines // Prog. Brain Res. 2005. V. 147. P. 29-37.

71. Hardy J-., Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the aetiology of Alzheimer's disease//Trends. Pharmacol. 1991. V. 12, No. 10. P. 383-388.

72. Ho R., Ortiz D., Shea T.B. Amyloid-beta promotes calcium influx and neurodegeneration via stimulation of L voltage-sensitive calcium channels rather than NMDA channels in cultured neurons // J. Alzheimers Dis. 2001. V. 3, No. 5. P. 479-483.

73. Hoffmann E.K., Lambert I.H., Pedersen S.F. Physiology of cell volume regulation in vertebrates // Physiol. Rev. 2009. V. 89, No. 1. P. 193-277.

74. Hsieh H., Boehm J., Sato C., Iwatsubo T., Tomita T., Sisodia S., Malinow R. AMPAR removal underlies Abeta-induced synaptic depression and dendritic spine loss //Neuron. 2006. V. 52. P. 831-843.

75. Huang H.M., Ou H.C., Hsieh S.J. Antioxidants prevent amyloid peptide-induced apoptosis and alteration of calcium homeostasis in cultured cortical neurons // Life Sci. 2000. V. 66, No. 19. P. 1879-92.

76. Huang Y., Wu L., Xu C., Yang B., Wang R. Increased HO-1 expression and decreased iNOS expression in the hippocampus from adult spontaneously hypertensive rats // Cell Biochem. Biophys. 2006. V. 46. P. 35-42.

77. Kasparovä J., Lisa V., Tucek S., Dolezal V. Chronic exposure of NG108-15 cells to amyloid beta peptide (A beta(l-42)) abolishes calcium influx via N-type calcium channels//Neurochem. Res. 2001. V. 26, No. 8-9. P. 1079-84.

78. Klein W.L., Krafft G.A., Finch C.E. Targeting small Abeta oligomers: the solution to an Alzheimer's disease conundrum? // Trends Neurosci. 2001. V. 24, No. 4. P. 219-224.

79. Knowles R.B., Wyart C., Buldyrev S.V., Cruz L., Urbane B., Hasselmot

80. M.E., Stanley H.E., Hyman B.T. Plaque-induced neurite abnormalityes: Implications for disruption of neural networks in Alzheimer's disease // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1999. V. 96, No. 9. P. 5274-79.

81. Kolaeva S.G., Semenova T.P., Santalova I.M., Moshkov D.A., Anoshkina I.A., Golozubova V. Effects of L-thyrosyl-L-arginine (kyotorphin) on the behavior of rats and goldfish // Peptides. 2000. V. 21, No. 9. P. 1331-36.

82. Korichneva I., Hammerking' U. F-actin as a functional target for retro-retinoid: a potential role in antidroretinol triggered cell deth // J. Cell Sei. 1999. V.112, No. 2521. P. 25-28.

83. Korn H., Faber D.S. The Mauthner cell half a century later: a neurobiological model for decision-making? // Neuron. 2005. V. 47, No. 1. P. 1328.

84. Kremer J.J., Pallitto M.M., Sklansky D .J., Murphy R.M. Correlation of beta-amyloid aggregate size and hydrophobicity with decreased bilayer fluidity of model membranes // Biochemistry. 2000. V. 39. P. 10309-318.

85. Kumar S., Faber D.S. Plasticity of first-order sensory synapses: Interactions between homosynaptic long-term potentiation and hetorosynaptically evoked dopaminergic potentiation // J. Neurosci. 1999. V. 19. P. 1620-35.

86. Lacor P.N., Buniel M.C., Chang L. Synaptic targeting by Alzheimers-related amyloi beta oligomers // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 10191-200.

87. Lai R., Lin H., Quist A.P. Amyloid beta ion channel: 3D structure and relevance to amyloid channel paradigm // Biochimica et Biophysica Acta. 2007. V. 1768. P. 1966-75.

88. Lang F. Mechanisms and significance of cell volume regulation // J. American College of Nutrition. 2007. V. 26, No. 5. P. 613-623.

89. Li J., Zhu M., Manning-Bog A.B., Di Monte D.A., Fink A.L. Dopamine and L-dopa disaggregate amyloid fibrils: implications for Parkinson's and Alzheimer's disease // FASEB J. 2004. V. 18, No. 9. P. 962-964.

90. Lim G.P., Russel M.J., Cullen M.J., Tokes Z.A. Matrix metalloproteinasesin dog brains exhibiting Alzheimer-like characteristics // J. Neurochem. 1997. V. 68, No. 4. P. 1606-11.

91. Lin H., Bhatia R., Lai R. Amyloid P protein forms ion channels: implications for Alzheimer's disease pathophysiology // FASEB J. 2001. V. 15. P. 2433-44.

92. Lulevich V., Zimmer C.C., Hong H., Jin L., Liu G. Single-cell mechanics provides a sensitive and quantitative means for probing amyloid-(3 peptide and neuronal cell interactions // PNAS. 2010. V. 107, No. 31. P. 13872-77.

93. Makin O.S., Serpell L.C. Structures for amyloid fibrils // FEBS J. 2005. V. 272, No. 23. P. 5950-61.

94. Makovitzky J. George Romhanyi (1905-1991): pioneer in amyloid researchthand polarization microscopy, on the 100 anniversary of his birth // Amyloid. 2005. V. 12, No. 4. P. 251-257.

95. Maltsev A.V., Bystryak S.,Galzitskaya O.V. The role of p-amyloid peptide in neurodegenerative diseases // Ageing Res. Rev. 2011. V. 10, No. 4. P. 440-452.

96. Mattson M. Pathways toward and away from Alzheimer's disease // Nature.2004. V. 430. P. 631-638.

97. Maurice T., Lockhart B.P., Privat A. Amnesia induced in mice by centrally administered beta-amyloid peptides involves cholinergic dysfunction // Brain Res. 1996. V. 706. P. 191-193.

98. Mauthner L. Untersuchungen über den Bau des Ruckenmarks der Fishe // S. Ber. Akad. Wiss. Wien. 1859. No. 34. P. 31-36.

99. Mecocci P., MacGarvey U., Beal M.F. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease // Ann. NeuroK 1994. V. 36. P. 747-751.

100. Meyer-Luehmann M., Spires-Jones T.L., Prada C., et al, Rapid appearance and local toxicity of amyloid-ß plaques in a mouse model'of Alzheimer's disease // Nature. 2008. V. 451, No. 7. P. 720-725.

101. Mintz I., Gotow T., Triller A., Korn H. Effect of serotonergic afférents on quantal release at central inhibitory synapses // Science. 1989. V. 245, No. 4914. P. 190-192.

102. Moshkov D. A., Tiras N. R., Saxon M.E. Ye. Phalloidin changes the synaptic contacts ultrastructure // Naturwissenschaften. 1980. No. 67. P. 194-195'.

103. Moshkov D.A., Saveljeva L.N., Yanjushina G.V., Funtikov V.A. Structural and neurochemical changes in the cytoskeleton of the goldfish Mauthner cells at different functional states // Acta Histochem. 1992. V. 41. P. 241-247.

104. Mückle T.J. Protein components of amyloid // Nature. 1964. V. 203. P. 773774.

105. Muralikrishnan D., Mohanakumar K.P. Neuroprotection by bromocriptine against l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity in mice // FASEB J. 1998. V. 12, No. 10. P. 905-912.

106. Murphy M.P., LeVine H. Alzheimer's disease and the amyloid-beta peptide //J. Alzheimers Dis. 2010. V. 19, No. 1. P. 311-323:

107. Pereda A.E., Triller A., Korn H., Faber D.S. Dopamin enhances both electrotonic coupling and chemical excitatory postsynaptic potential at mixed synapses // PNAS USA. 1992. V. 89. P. 12088-92.

108. Petkova A.T., Buntkowsky G., Dyda F., Leapman R.D., Yau W.M., Tycko R. Solid state NMR reveals a pH-dependent antiparallel beta-sheet registry in fibrils formed by a beta-amyloid peptide // J. Mol. Biol. 2004. V. 335. P. 247-260.

109. Picard J.J. Utrastructure of the cement gland of Xenopus laevis // J. Morphol. 1976. V. 148, No. 2. P. 193-208.

110. Preuss T., Faber D.S. Central cellular mechanisms underlying temperature-dependent changes in the Goldfish startle-escape behavior // J. Neurosci. 2003. V. 23, No. 13. P. 5617-26.

111. Reinke A.A., Gestwicki J.E. Insight into amyloid structure using chemical probes // Chem. Biol. Drug. Des. 2011. V. 77. P. 399-411.

112. Remington R., Chan A., Kotlya E., Shea T.B. Apple juice improved behavioral but not cognitive symptoms in moderate-to-late stage Alzheimer's disease in an open-label pilot study // J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2010. V. 25, No. 4. P. 367-371.

113. Rodney H.F., Raymond L.C., Skinner M. The systemic amyloidoses // New England Journal of Medicine. 1997. V. 337, No. 13. P. 898-909.

114. Rovira C., Arbez N., Mariani J. Abeta(25-35) and Abeta(l-40) act on different calcium channels in CA1 hippocampal neurons // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 296, No. 5. P. 1317-21.

115. Samsonovich A.V., Ascoli G.A. Morphological homeostasis in cortical dendrites // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. V. 103, No. 5. P. 1569-74.

116. Santalova I.M., Moshkov D.A. Smooth endoplasmic reticulum in fish Mauthner cells at different functional states // Neuroscience. 1999. V. 89, No. 2. P. 593-602.

117. Selkoe D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy // Physiol. Rev. 2001. No. 81. P. 741-766.

118. Selkoe D.J; American College of Physicians; American Physiological Society. Alzheimer disease: mechanistic understanding predicts novel therapies // Ann. Intern. Med. 2004. V. 140, No. 8. P. 627-638.

119. Serpell L.C. Alzheimer's amyloid fibrils: structure and assembly // Biochim. Biophys. Acta. 2000. V. 1502. P. 16-30.

120. Shan X., Chang Y., Lin C-l.G. Messenger RNA oxidation is an early event preceding cell death and causes reduced protein expression // FASEB J. 2007. V. 21. P. 2753-64.

121. Silva A., Kumar S., Pereda A., Faber D.S. Regulation of synaptic strenght at mixed synapses: effects of dopamine receptor blockade and protein kinase C activation//Neuropharmacology. 1995. V. 34. P. 1559-65.

122. Sloviter R.S., E. Dean E., Sollas A.L., Goodman J.H. Apoptosis and necrosis induced in different hippocampal neuron populations by repetitive perforant path stimulation in the rat// J. Comp. Neurology. 1996. V. 366, No. 3. P. 516-533.

123. Spires T.L., Hyman B.T. Neuronal structure is altered by amyloid plaques // Rev. Neurosci. 2004. V. 15, No 4. P. 267-278.

124. Spires T.L., Hyman B.T. Transgenic models of Alzheimer's disease: learning from animals // NeuroRx. 2005. V. 2, No. 3. P. 423-437.

125. Stefani M. Generic cell dysfunction in neurodegenerative disorders: role of surfaces in early protein misfolding, aggregation, and aggregate cytotoxicity // Neuroscientist. 2007. V. 13, No. 5. P. 519-531.

126. Sticht H., Bayer P., Willbold D., Dames S., Hilbich C., Beyreuther K., Frank R.W., Rosch P. Structure of amyloid A4-(l-40)-peptide of Alzheimer's disease // Eur. J. Biochem. 1995. V. 233, No. 1. P. 293-298.

127. Stix B., Reiser G. Beta-amyloid peptide 25-35 regulates basal and hormone-stimulated Ca2+ eve Is in cultured rat astrocytes 11 Neurosci. Lett. 1998. V. 243, No. 1-3. P. 121-124.

128. Szabo T.M., McCormick C.A., Faber D.S. Otolith endorgan input to the Mauthner neuron in the goldfish // J. Comp. Neurol. 2007. V. 505, No. 5. P. 511525.

129. Talaga P., Quere L. The plasma membrane: a target and hurdle for the development of anti-Abeta drugs? // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord.2002. V. 1, No. 6. P. 567-574.

130. Tiraboschi P., Hansen L.A., Thai L.J., Corey-Bloom J. The importance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution of AD // Neurology.2003. V. 62, No. 11. P. 1984-89.

131. Tiras N.R., Pavlik L.L., Moshkov D.A. Alterations in the cytoskeleton of the goldfish Mauthner cells under various pharmacological treatments // Acta Histochem. 1992. V. 41. P. 249-256.

132. Verdier Y., Zarandi M., Penke B. Amyloid beta-peptide interactions with neuronal and glial cell plasma membrane: binding sites and implications for Alzheimer's disease // J. Pept. Sci. 2004. V. 10, No. 5. P. 229-248.

133. Walsh D.M., Selkoe D.J. Deciphering the molecular basis of memory failure in Alzheimer's disease // Neuron. 2004. V. 44, No. 1. P. 181-193.

134. Wilson C.A., Doms R.W., and Lee V.M. Intracellular APP processing and A(3 production in Alzheimer disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999. V. 58. P. 787-794.

135. Wolfe M.S. Shutting down Alzheimer's // Scientific American. 2006. P. 6167.

136. Xi Y., Noble S., Ekker M. Modeling neurodegeneration in Zebrafish // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011. V. 11. P. 274-282.

137. Yamaguchi Y., Kawashima S. Effects of amyloid-p-(25-35) on passive avoidance, radial-arm maze learning and choline acetyltransferase activity in the rat // Eur. J. Pharmacol. 2001. V. 412. P. 265-272.

138. Yamashita K., Kataoka Y., Sakurai-Yamashita Y. et al. Involvement of glial endothelin/nitric oxide in delayed neuronal death of rat hippocampus after transient forebrain ischemia // Cell Mol Neurobiol. 2000. V. 20. P. 541-551.

139. Zhu Y.J., Lin H., Lai R. Fresh and nonfibrillar amyloid beta protein(l-40) induces rapid cellular degeneration in aged human fibroblasts: evidence for AbetaP-channel-mediated cellular toxicity // FASEB J. 2000. V. 14, No. 9. P. 1244-54.

140. Выражаю глубокую благодарность д.б.н., профессору, заведующему лаб. Ультраструктуры нейрона ИТЭБ РАН Дмитрию Алексеевичу Мошкову за неоценимую помощь в работе, подготовке статей, за всестороннюю и постоянную поддержку и ценные рекомендации. (

141. Хочу выразить благодарность молодым сотрудникам лаборатории Екатерине Григорьевой, Екатерине Парнышковой, Наталье Цаплиной за помощь в проведении экспериментальных методов над животными.

142. Выражаю благодарность к.б.н., молодому сотруднику лаборатории Рашиду Шамильевичу Штанчаеву за широкий вклад в работу: за обучение методам, за моральную поддержку, за обучениедисциплинированности и правильному построению экспериментальной части.

143. Очень признательна д.б.н., сотруднику лаборатории Системной организации нейронов ИТЭБ РАН Зинаиде Николаевне Журавлевой за ценные наставления в столь трудоемком процессе.

144. Очень благодарна своим друзьям и родным за моральную и материальную поддержку в написании диссертации.