Изучение влияния периндоприла на вариабельность артериального давления\nи когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Карселадзе Наталья Джимшеровна

• Карселадзе Наталья Джимшеровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Карселадзе Наталья Джимшеровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

11

1.1 Прогностическая значимость вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертонией

1.2 Эндотелиальная функция и ее нарушение при артериальной гипертонии

1.2.1. Эндотелиальная функция при артериальной

гипертонии

1.2.2. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии

1.3Роль артериальной гипертензии в развитии когнитивных нарушений

1.3.1.Артериальная гипертензия, как основная причина нарушения высших мозговых функций

1.3.2.Механиз повреждения головного мозга при артериальной гипертензии

1.4 Коррекция вариабельности АД, эндотелиальной дисфункции, микроциркуляции и когнитивных нарушений при артериальной гипертонии

1.4.1. Влияние лекарственных препаратов на показатели артериального давления

20

22

1.4.2. Влияние лекарственных препаратов на эндотелиальную дисфункцию............................................................................................................................................^

1.4.3. Влияние лекарственных препаратов на микроциркуляцию

1.4.4. Влияние иАПФ на когнитивные функции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Эхокардиография

2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления (СМАД)

2.2.3. Исследование скорости распространения пульсовой волны

2.2.4. Компьютерная капилляроскопия

2.2.5. Оценка когнитивных функций

2.3. Статистическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Оценка когнитивных функций и качества жизни больных с артериальной гипертонией

3.2. Функциональные методы обследования пациентов артериальной гипертонией 1-2 степени

3.2.1. Результаты суточной вариабельности АД по данным СМАД

48

3.2.2. Результаты межвизитной вариабельности АД по данным СМАД

3.2.3. Исследование скорости распространения пульсовой волны у пациентов АГ 1-2 степени

63

3.2.4. Структура микроциркуляции у пациентов АГ

степени

3.2.5. Результаты эхокардиографического исследования у пациентов АГ 1 -2 степени

3.2.5.1. Оценка ремоделирования миокарда ЛЖ у пациентов с АГ 1-2 степени

68

3.2.5.2. Оценка диастолической функции ЛЖ у пациентов АГ

2 степени

68

3.4. Корреляционный анализ

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений.

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

АГТ - антигипертензивная терапия

АО - артериальный отдел

БКК - блокатор кальциевых каналов

БРА - блокатор рецептора ангиотензина II

БЦА - брахицефальные артерии

ВАД - вариабельность артериального давления

ВАШ - визуально - аналоговая шкала

ВО - венозный отдел

ВУ - величина утреннего подъема

ГБ - гипертоническая болезнь

ГМ - головной мозг

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДФ - диастолическая функция

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВ - индекс времени ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИСАГ - изолированная систолическая гипертензия

КН - когнитивные нарушения

КФ - когнитивные функции

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПЗ - периваскулярная зона

ПО - переходный отдел

ПАД - пульсовое артериальное давление РАС - ренин - ангиотензиновая система САД - систолическое артериальное давление СИ - суточный индекс СД - сахарный диабет

СМАД - суточное мониторирование артериального давления СНС АД - степень ночного снижения артериального давления СПАД - суточный профиль артериального давления СРБ - С реактивный белок

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистая система

ТИА- транзиторная ишемическая атака

ФВ - фракция выброса

ФУ - фракция укорочения

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

ХМ ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

DT - время замедления раннего диастолического наполнения желудочка

IVRT - время изоволюметрического сокращения желудочка

HADS - Hospital Anxiety and Depression Scale

MMSE - Mini Mental State Examination

NO - монооксид азота

NOS - NO- синтаза

PGI2 - простагландин I2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния периндоприла на вариабельность артериального давления\nи когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертонией»

Введение.

Артериальная гипертония (АГ) — социально значимое заболевание,

занимающее одно из лидирующих мест среди сердечно-сосудистых

заболеваний по смертности и причинам инвалидизации населения [45,101].

Важную прогностическую роль в течении АГ играют многие факторы, в том

числе вариабельность. Вариабельность АД, ночное повышение АД,

пульсовое АД рассматривают в качестве предикторов сердечно-сосудистых

осложнений. Выявлена взаимосвязь колебаний АД с развитием поражения

органов-мишеней (гипертрофией левого желудочка, нефропатией,

ретинопатией) [5,18]; повышения ВАД с риском развития острых нарушений

мозгового кровообращения [23,64,89]. Изучение ВАД в исследовании

ASCOT выявило прогностическую значимость вариабельности САД от

визита к визиту. Более сильная корреляция ВАД с прогнозом заболевания

отмечена в группе пациентов до 57 лет [106].

Течение АГ сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции [12],

которая приводит к пролиферации гладкомышечных клеток и изменению

структуры коллагена, следствием чего является ремоделирование сосудов

[8,11]. Изменения структуры сосудистой стенки, нарушение функции

эндотелия приводят к раннему поражению органов-мишеней (сердце, почки,

головной мозг) за счет ускоренного ремоделирования сосудов [11,25].

Исследования, проведенные ранее, выявили связь жесткости крупных

артерий с развитием гипертрофии левого желудочка, недостаточности левого

желудочка и недостаточности коронарного кровообращения при АГ.

Увеличение жесткости артерий расценивалось как независимый маркер

сердечно-сосудистого риска [25,49]. В Национальных рекомендациях по

кардиоваскулярной профилактике (ВНОК, 2011) среди методов,

рекомендуемых для диагностики поражения сосудов, имеется определение

СРПВ, как показатель, отражающий жесткость стенки артерий [11,49].

Повышенное артериальное давление является одной из причин

возникновения сосудистых когнитивных нарушений, с последующим

7

прогрессированием вплоть до развития тяжелых когнитивных нарушений,

т.е. деменции [12,13,20,40,61,116]. Субклинические поражения головного

мозга отмечают у 44% больных гипертонической болезнью, что примерно в 2

раза превышает распространенность поражения сердца и почек как органов-

мишеней АГ [30,88]. Было отмечено, что увеличение на 10мм.рт.ст.

систолического или диастолического АД приводит к увеличению на 40 %

риска развития сосудистых когнитивных нарушений [66].

Тяжелые сосудистые когнитивные нарушения имеют ряд негативных

последствий для жизни пациента: социальная и бытовая дезадаптация,

инвалидизация; часто сочетаются с эмоциональными нарушениями, которые

прежде всего носят характер депрессии и тревожно-депрессивных

расстройств [31], ухудшая качество жизни пациента и его родственников.

Приверженность к терапии пациентов с сосудистыми когнитивными

нарушениями снижена, что в свою очередь приводит к невыполнению

рекомендаций врача и прогрессированию когнитивного дефицита, а также

ухудшению соматического состояния [10]. В ряде исследований доказано

положительное влияние антигипертензивной терапии на прогрессирование

сосудистых когнитивных нарушений. В исследовании PROGRESS-

периндоприл продемонстрировал не только снижение риска развития

повторного ОНМК на 28%, но отмечалось снижение деменции на 12% и на

25% снижение случаев инвалидизации [123]. Результаты исследования

HYVET свидетельствуют о снижении общей смертности у пациентов в

возрасте >80 лет на 21%, отмечалось снижение риска развития фатальных

инсультов на 30%, нефатальных - на 39% [26]. В отечественном

исследовании ДОМИНАНТА оценивались когнитивные функции больных в

возрасте от 30 до 70 лет с АГ 2-3 степени, получающих периндоприл 8

мг/сут. Установлено, что препарат положительно влияет на память и

внимание больных АГ всех возрастов уже через 2 недели лечения

[29].Результаты международных клинических исследований PROGRESS,

HYVET, ADVANCE свидетельствуют не только о высокой гипотензивной

8

эффективности периндоприла, но и о влиянии этого препарата на отдаленный прогноз заболевания и когнитивные функции [26,123]. Остается открытым вопрос о взаимодействии факторов, приводящим к когнитивным нарушениям у пациентов с АГ и влиянии периндоприла на когнитивные функции и показатели периферического кровообращения у таких пациентов.

Цель исследования: Изучить взаимосвязь вариабельности АД, структуры микроциркуляторного русла и когнитивных нарушений у пациентов артериальной гипертонией 1 -2 степени. Оценить влияние периндоприла на вариабельность артериального давления, микроциркуляцию и когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертонией 1 -2 степени.

Задачи исследования:

1. Изучить вариабельность АД, скорость распространения пульсовой волны, структуру микроциркуляции по результатам компьютерной капилляроскопии и когнитивные нарушения у больных АГ 1-2 степени.

2. Изучить взаимосвязь вариабельности АД, скорости распространения пульсовой волны, нарушения микроциркуляции с когнитивными нарушениями у больных АГ 1 -2 степени.

3. Оценить влияние гипотензивной монотерапии иАПФ (периндоприлом) на вариабельность АД, скорость распространения пульсовой волны, структуру микроциркуляции и когнитивные функции у пациентов артериальной гипертонией 1 -2 степени.

4. Оценить взаимосвязь изменений когнитивных функций на фоне гипотензивной терапии периндоприлом с изменениями вариабельности АД и микроциркуляции.

Новизна исследования.

1. Впервые у пациентов артериальной гипертонией 1-2 степени изучена взаимосвязь выявленных когнитивных нарушений с вариабельностью АД и изменениями микроциркуляции: диаметрами артериального, венозного и переходного отделов капилляров, размером периваскулярной зоны. Выявлена сильная корреляционная связь когнитивных нарушений и диаметрами артериального и переходного отделов капилляров.

2. Впервые у пациентов артериальной гипертонией 1 -2 степени выявлено положительное влияние гипотензивной терапии на изменения микроциркуляции при проведении компьютерной капилляроскопии.

3. Впервые у пациентов артериальной гипертонией 1 -2 степени сопоставлены позитивные изменения когнитивных функций на фоне гипотензивной терапии с динамикой изменений вариабельности АД и параметрами микроциркуляции. Выявлена взаимосвязь улучшения когнитивных функций с изменениями диаметров артериального, венозного, переходного отделов капилляров и степенью извитости капилляров.

Практическая значимость.

Внедрение в практическое здравоохранение скринингового обследования пациентов АГ 1-2 степени с использованием субтестов Векслера №5 и №7 для оценки когнитивных нарушений является эффективным и мало затратным способом выявления поражения головного мозга. При оценке гипотензивной терапии наряду с измерением АД, дополнительное изучение когнитивных функций и микроциркуляции позволит оценить необходимость коррекции гипотензивной терапии. Проведение субтестов Векслера и компьютерной капилляроскопии с информированием пациентов о положительном влиянии гипотензивной терапии позволит повысить приверженность.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты проведенных исследований внедрены в работу консультативно-диагностического отделения НУЗ «ЦКБ №1» ОАО «РЖД» [НУЗ «НКЦ» ОАО «РЖД»], терапевтического и кардиологического отделений ЗАО КДМЦ «Медстайл эффект», а также в учебный процесс кафедры поликлинической терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании коллектива сотрудников кафедры поликлинической терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедры факультетской терапии педиатрического факультета, сотрудников ГКБ №13 г. Москвы и «Люберецкой районной больницы №1» от 12 мая 2015 г. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 103 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, клинического примера, практических рекомендаций, списка использованных литературных источников и приложений. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 14 таблицами. Библиографический указатель литературы содержит 126 источников, из них отечественных 53 и 73 иностранных.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Прогностическая значимость вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертонией.

Артериальная гипертония - является наиболее распространенным заболеванием среди сердечно-сосудистой патологии у трудоспособного населения в большинстве стран, в том числе и Российской Федерации [45,50,95]. В России распространенность АГ среди трудоспособного населения неуклонно растет. К сожалению, повышенное артериальное

давление, не всегда проявляя себя клинически, приводит к развитию сердечно-сосудистых осложнений таких как: острый инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточности, острое нарушение мозгового кровообращения [27,37,45]. Артериальная гипертензия более значимый фактор риска, чем ожирение, курение, гиперхолестеринемия или гипергликемия; и ведущая причина смeртности населения мира [3,17,36,50]. Это обуславливает важность раннего адекватного и комплексного лечения больных АГ в связи вoзрастающими не только медицинскими, но и экономическими последствиями, так как от ССЗ умирают лица трудоспособного возраста [27].

Недавно активный интерес был привлечeн к изучению вариабельности АД. У здоровых лиц физиологичeская адамсия к физическим или эмоциональным стимулам, периоды сна и бодрствования, изменения полoжения тела, естественно, приводят к изменению артериального давления. Вариабельность АД- это колебания АД, превышающие физиологические.

Суточное мониторирование артериального давления- это «золотой стандарт» в диагностике артериальной гипертонии. Снижение показателя степени ночного снижения АД (СНС) нижe оптимального диапазoна отмечaется у пациентов с первичной АГ (в том числе при атеросклеротическом поражении сонных артерий), также характерно для злокачественного течения гипертонии, синдрoма Кушинга, хронической почeчной недостаточности, вазорeнальной гипертонии, тесле трансплантации сeрдца и почeк, эклампсии, при застойной сердечной недостаточности, при распространенном атеросклерoзе у пожилых людeй, диабетической и уремической нейрoпатии. Степень снижeния ночного АД очeнь чувствительна к качеству сна, режиму дня и типу активности в дневное время, достаточно плохо воспроизводится при повторных мониторированиях. Учитывая эти данные ряд исследователей склонны

проводить повторные контрольные мониторирования для подтверждения отклонений в суточном профиле АД (СПАД) по данному признаку, обнаруженных при первом мониторировании [35,38].

В 1990-2000-е годы широко изучалoсь влияние суточной вариабельности АД, как систоличeского (САД), так и диастоличeского (ДАД) на риск сердечнососудистых убытий и была выявлeна прогностическая значимость повышенной вариабeльности АД как в дивные, так и в точные часы.[30, 38,89,107] У больных артериальной гипертонией была выявлена взаимосвязь вариабельности АД с наличием порaжений оргашв-мишеней АГ и его прогрессированием.[38,101] Нарушения циркадного ритма с недостаточным снижeнием АД в ночное время коррелирует с большей частотой перенесeнных инсультов, более частым развитием гипертрофии миокарда левого желудочка, более частой и выраженной микроальбуминурией [35,103,109]. Так, по данным, полученным в отделе артериальных гипертоний Научно- исследовательского института кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК), в группе больных с мягкой АГ и повышенной вариабельностью в сравнении с больными с нормальной вариабельностью АД (при одинаковом уровне АД по методу Короткова и средних величин АД по данным СМАД) отмечается достоверное увеличение частоты атеросклеротических изменений сонных артерий, изменение микрососудов глазного дна, эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка [30,38]. Частота выявления атеросклеротических изменений в сонных артериях отмечена у каждого пятого больного АГ с нормальной вариабельностью АД в течение суток, тогда как в группе пациентов с повышенной вариабельностью АД число таких больных достигало 77%. В исследовании Ohasama обнаружено прогностическое значение повышенной вариабельности АД как предиктора общей смертности, в другом исследовании- как предиктора сердечнососудистых событий [30,89,107] В исследовании PIOMA (Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale) отмечена взаимосвязь

13

повышенной вариабельности АД с риском развития коронарных, цереброваскулярных и периферических сосудистых событий [30,108]. Нарушения циркадного ритма АД чаще отмечается у лиц с нарушениями толерантности к углеводам, сахарным диабетом I и II типов без гипертонии и с гипертонией, у пациентов с симптоматической гипертонией (феохромоцитома, почечные гипертензии и т. д.) и у нормотоников с неблагоприятной наследственностью по гипертонии. У женщин с недостаточным снижением ночного АД чаще развивается ИБС и выше смертность от инфаркта миокарда.[34] При подборе антигипертензивной терапии необходимо стремиться к нормализации АД как в дневное, так и в ночное время. При этом необходимо учитывать возможность избыточной гипотензии в ночное время у отдельных групп больных. Однако, на сегодняшний день не существует однозначных критериев оценки этого состояния по данным СМАД.

Исследование ASCOT - BPLA (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomesrial Blood Pressure - Lowering Arm) показало, что у пациентов с АГ вариабельность АД является сильным предиктором инсульта и коронарных событий, независимо от среднего АД [105,106]. В исследовании ASCOT у больных АГ проанализировано влияние на риск инсульта и инфаркта миокарда трех видов вариабельности АД: вариабельность АД в рамках визита, суточная вариабельность АД и вариабельность АД между визитами. Впервые предпринята попытка сравнить их прогностическую значимость между собой.[105] Выявлено, что вариабельность САД между визитами была сильным достоверным предиктором развития инсульта (как ишемического, так и геморрагического, но в большей степени - ишемического), так и инфаркта миокарда, независимым от изменений уровня САД за время наблюдения в исследовании ASCOT (около 5 лет), а также от возраста и пола. Долгосрочная вариабельность (вариабельность между визитами) ДАД имела меньшее, хотя, и достоверное прогностическое значение, чем вариабельность САД [105]. Прогностическая значимость вариабельности

14

САД между визитами была высокой для пациентов любого возраста, однако, максимальной она была в наиболее молодой подгруппе (< 57 лет). Также установлено, что вариабельность САД между визитами была сильным предиктором развития инсульта и инфаркта миокарда во всех группах, но наиболее сильное прогностическое значение она имела в подгруппе больных с наименьшим достигнутым на фоне антигипертензивной терапии среднем уровне САД. Вариабельность САД в рамках визита достоверный, хотя и слабый предиктор развития инсульта и инфаркта миокарда, что было впервые выявлено в данном исследовании. Прогностическая значимость краткосрочной вариабельности, так же как и долгосрочной, выше у пациентов с более низкими достигнутыми на фоне лечения значениями САД, а также у более молодых пациентов (возраст < 57 лет). Вариабельность АД в рамках одного визита (краткосрочная вариабельность) уступает прогностической ценности вариабельности АД между визитами (долгосрочной). Исследование ASCOT подтвердило важное значение вариабельности САД по СМАД как предиктора цереброваскулярных и коронарных событий при АГ, хотя прогностическая значимость вариабельности САД в течение суток оказалась меньше, чем долгосрочной вариабельности САД [105]. По данным финского популяционного исследования вариабельность АД в разные дни в общей популяции лиц среднего и пожилого возраста является достоверным предиктором сердечнососудистых событий (фатальных и нефатальных), а также общей смертности [83].

Следовательно, для более эффективной профилактики кардио- и цереброваскулярных событий лечение должно быть направлено не только на снижение плечевого АД, но и на уменьшение вариабельности АД[46]. Назначенные антигипертензивные препараты не должны вызывать существенных сдвигов в соотношении дневных и ночных величин АД у больных с нормальной СНСАД. Эффективная антигипертензивная терапия обычно приводит к уменьшению вариабельности АД. Если на фоне

15

проводимого лечения наблюдается значительное увеличение вариабельности АД, следовательно, лечение неудовлетворительное [35]. Антигипертензивные препараты и/или их комбинации, которые не только эффективно снижают АД, но и уменьшают его вариабельность, особенно долгосрочную, необходимо считать предпочтительными к назначению[46]. СМАД является важным методом исследования у лиц с гипертонией, но для правильной стратификации риска лечения пациентов с АГ - недостаточный метод [70].

1.2. Эндотелиальная функция и ее нарушение при артериальной

гипертонии.

1.2.1.Эндотелшлъная функция при артериальной гипертонии.

В настоящее время доказано, что эндотелий играет важную роль в организме человека, он способен контролировать тонус сосудов, рост гладкомышечных клеток, участвует в свертывающей системе крови и многие другие процессы. Эндотелий, высвобождая сосудорасширяющие и сосудосуживающие факторы, регулирует сосудистый тонус. Эндотелий сосудов модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [11,25,117]. Фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин 12 (Р012), монооксид азота (N0), натрийуретический пептид О типа, адреномедулин относят к факторам дилатации. К факторам эндотелия, вызывающим констрикцию относят тромбоксан А2, эндотелин, эндопероксиды, простагландин F2a, и другие [9,118,119]. В организме, в физиологических условиях, высвобождение релаксирующих факторов преобладает над констрикцией. Для поддержания сосудов в состоянии дилатации эндотелиальные клетки постоянно высвобождают N0. Эндотелий периферических вен и крупных церебральных артерий преимущественно высвобождает сосудосуживающие вещества (супероксид анион, тромбоксан А2) [11,119]. N0 - это старая молекула, отлично сохранившееся за весь период эволюции. Достаточно лабильная молекула, время полужизни которой составляет всего несколько секунд.

Оксид азота является эс^нциальным агентом для связи между различными титами клеток, составляющими сердечнососудистую систему. Также регулирует точечный и кaрдиоваскулярный гомеостаз [19,118]. NO участвует в адаптации шсудистой системы к повышенным метаболическим потребностям, физичeским нагрузкам [19]. Оксид азота тормoзит aдгезию и агрeгацию тромбоцитов, адгезию моноцитов. Молeкула оксидa азота способна влиять на структуру соcуда, защищая соcудистую стeнку и предотвращая ремoделирование [11].

Молекула NO образуется под действием фермента NO-синтазы (NOS) путем окисления тeрминального атoма азота гуанидина в L-аргинине под каталитическим влиянтом Са-кальмодулиназависимой изоформы фермента NO-синтазы [58,118]. NO-синтaза существует в виде трех основных изоформ: нейрональная NO-синтaза (nNOS или NOS I), эндотелиaльная NO-синтaза (eNOS или NOS III) и NO-синтaза мaкрофагов или индуцибeльная NO-синтаза (iNOS или NOSII) [94,118]. Нейронaльная и эндотелиaльная NO-синтазы являются ^^т^утовными фeрментами. Активность индуцибeльной NO-синтaзы в бoльшей стeпени рeгулируется цитoкинами. Эндoтелиальная NO-синтaза постоянто вырaбатывается в эндoтелиальных клетках, но некоторые авторы oбнаружели ее в катках эпитeлия почeчных канальцев, в пирамидных катках гиппoкампа и в других клетках [85,117]. Основная мишeнь NO в сосудистой системе гем растворимой гуанилатциклвзы. Активируя гуанилатциклазу, оксид азота увеличивает образование цГМФ в гтадкомышечных клетках и тромбоцитaх. цГМФ является главным внутриклеточным мессенджером в сердечнососудистой системе. Стособствует расслаблению сосудoв, ингибирует aктивность тромбоцитов и макрофагов [117].

1.2.2.Механизмыразвития эндотелиалъной дисфункции при артериальной

гипертонии.

При ССЗ способность эндотелиальных клеток вырабатывать релаксирующие факторы уменьшается, а образование сосудосуживающих факторов увеличивается, что определяется как эндотелиальная дисфункция.[ 11,16] При артериальной гипертонии у человека была доказана эндотелиальная дисфункция для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока [11,19,25]. В экспериментальных условиях было показано, что постоянное блокирование N0 синтазы способно приводит ко всем органическим последствиям тяжелой и продолжительной артериальной гипертензии, такие как атеросклероз и сосудистые органные поражения [25,91,117]. Это еще раз доказывает вовлечение N0 в регуляцию АД, и его недостаток может приводить к гипертензии. Специфическая инактивация гена эндотелиальной N0-синтазы сопровождается повышением среднего АД на 15-20 мм.рт.ст. [49] . Известно, что люди, страдающие артериальной гипертонией, имеют меньший вазодилатирующий ответ на интраартериальное введение ацетилхолина по сревнению со здоровыми людьми. Установлено наличие поражения эндотелийзависимой вазодилатации при эссенциальной гипертонии, которая, возможна, обусловлена нарушением синтеза и освобождением N0 [117]. Есть данные о связи повреждений системы L-aргинин N0 с увеличением вазоконстрикторных простагландинов. Увеличение вазоконстрикторных простагландинов и свободных радикалов вызывает уменьшение активности N0. Однако еще существует много вопросов о роли оксида азота, механизмах его влияния на формирование и течение артериальной гипертонии [11,89].

При АГ эндотелиальная дисфункция обусловлена и повреждением в системе Ь-аргинин N0 и высвобождением сосудосуживающих простагландинов. Ученые полагают, что сначала нарушается образование N0, а увеличение

вазоконстрикторов обуоговлено возрастом [11]. Одним из главных механизмов, нарушения эндoтелиальной функции при АГ, считается продукция циклогеназoзависимых прoстагландинов и свободных радикалов кислорода, которые ингибируют активнoсть молекулы оксидa aзота [11,118]. Однако изменения эндотелиальшй регуляции соcудистого тoнуса при АГ далеко не однозначны. Мнение авторов о том, что эндoтелиальная дисфункция при АГ первичнa или вторична различно. По данным некоторых авторов, ЭД при артериaльной гипертонии, скореe, следствие заболевания, чем его причина, являясь признаком раннего старения кровеносных сосудов из-за постоянного воздействия высоких цифр АД [25]. Другие ученые полагают, что нарушение эндoтелийзависимой вазодилатации при АГ является первичным феноменом. Во-первых, выявляeтся у людей с отягощенной наследственшстью то АГ. Во-вторых, не было выявлено четкой взаимосвязи ЭД с величиной АД. В третьих, при снижении цифр АД не происходит шрмализации ЭФ [39,117]. Эндотелий сосудов вырабатывает вещества, которые шддерживают баланс между ингибирoванием и стимуляцией факторов рoста. Оксид азoта отшсится к факторам, ингибирующим рoст. ЭД с дeфицитом N0, мвышением экспрессии факторов роста, лoкальных вазoактивных вeществ, протеинов и протеиназ матрикса может привести к рeмоделированию сосудов, нарушая структуру сосуда [11]. Для сосудов при АГ характерно утолщение средней оболочки, уменьшение просвета и увеличение внеклеточного матрикса. Увеличение массы гладкомышeчных кгеток повышаeт стeпень вазoконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления. Все эти процессы спосoбствуют стойкому повышению АД [117]. В крупных артериях гипертрофия кгеток и изменение внеклеточного матрикса уменьшают податливость и эластичность сосудистой стенки. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание предрасполагает сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза [100,102]. Изменение структуры сосудов с нарушением функции ведет к

19

таким осложнениям, как ишемия миокарда, инсульт, почечная недостаточность и т.д. [19,62,102]

1.3.Роль артериальной гипертонии в развитии когнитивных нарушений.

1.3.1. Артериальная гипертензия, как основная причина нарушения высших

мозговых функций.

Повышенное артериальное давление является одной из причин возникновения когнитивных нарушений, с последующим развитием деменции.[12,13,20,40,61,116] Распространенность деменции в среднем возрасте, по данным метаанализа 11 европейских популяционных исследований, составляет 6,4%, в том числе 4,4% для болезни Альцгеймера и 1,6%-для сосудистой деменции. С увеличением возраста на каждые 5 лет распространенность деменции удваивается [20]. Деменция развивается постепенш, чаще ей предшествует период от нескольких месяцев до нескольких лет, в тeчение которого у пациентов выявляются когнитивные расстройства, не достигающие степени деменции, т.е. не приводящие к социальной дезадаптации.[13] Недостаточная диагностика когнитивных нарушений является серьёзной прoблемой, как в России, так и в других странах мира. Очевидно, что при далеко зашедших процессах, возможность помочь больному невелика. Лечение когнитивных нарушений на ранних этапах патологического процесса имеет более существенные шансы на успех [13]. Неоспоримым является положение о роли АГ как фактора патогенеза поражений органов-мишеней и связанных с ними осложнений -церебральных и когнитивных, приводящих к росту инвалидизации [4,35,93]. Проявлениями поражения головного мозга как органа-мишени АГ считают когнитивные расстройства и феномены «немых» лакун и (или) лейкоареоза (по данным магнитно-резонансной томографии - МРТ) [31,88,93].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карселадзе Наталья Джимшеровна, 2016 год

Список литературы.

1. Агеев Ф.Т. Гипертрофия левого желудочка: роль ренин-ангиотензиновой системы. / Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Сербул В.М. и соавт. // Сердечная недостаточность - 2008. - 9 - 1(45) - с. 16-22.

2. Адамчик А.С. Возможности коррекции нарушений углеводного обмена и суточного профиля артериального давления у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом. / Адамчик А.С., Крючкова И.В. // ФАРМАТЕКА - 2009.-№ 15 - с. 81-85.

3. Алексеева Т.С. Факторы, влияющие на приверженность к модификации образа жизни в организованной популяции. / Алексеева Т.С., Огарков М.Ю., Скрипченко А.Е. // Системные гипертензии.-201Э. - Том 10 - №2 - с. 19-22.

4. Барсуков А.В. Гипертрофия левого желудочка и ренин - ангиотензин-альдостероновая система: в фокусе блокатоы АТ -ангиотензиновых рецепторов. / Барсуков А.В., Глуховский Д.В., Таланцева М.С. // Системные гипертензии- 2013. - Том 10 - №1 - с. 88-96.

5. Бартош Л.Ф. Состояние стенки артерий эластического типа у больных артериальной гипертензией с различными вариантами ремоделирования левого желудочка. / Бартош Л.Ф., Мельникова Л.В. // Артериальная гипертензия- 2009. - Том 15 - №3 - с. 296-299.

6. Биктимирова Д.М. Показатели качества жизни в зависимости от степени артериальной гипертонии. / Биктимирова Д.М. Ивлева Г.И., Саламатина Л.В. // Успехи современного естествознания - 2008. -№5 - с.25-26.

7. Васильева Н.Ю. Диагностика когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией» / Васильева Н.Ю., Жаринов О.И., Куць В.А. [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.rql.kiev.ua/cardio_j 2009.- 5 - vasilyeva.htm.

8. Гурфинкель Ю.И. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. / Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., Острожинский В.А. // Функциональная диагностика. -2010. - №2 - с.18-24.

9. Голованова Е.Д. Ремоделирование сосудов и вариабельность сердечного ритма при фармакотерапии артериальной гипертензии различными средствами./ Голованова Е.Д. // РФК- 2008. - 1 - с. 62-66.

10.Гусев Е.И. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. / Гусев Е.И., Боголепова А.Н. // М.: МЕДпресс-информ, 2014. - 176 с.

11.Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях. / Дубинская Р.Э., Остроумова О.Д. // Кардиология - 2005. - №2 - с. 59-62.

12. Захаров В.В. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. / Захаров В.В., Локшина А.Б. // РМЖ - 2009. - №20 - с. 1325-1329.

13.Захаров В.В. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. / Захаров В.В., Яхно Н.Н. // Методическое пособие для врачей.- М. - 2005.- с. 3-30.

14.Канорский С.Г. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в лечении артериальной гипертензии: существующие доказательства и перспективы. / Канорский С.Г. // Consilium medicum-2014. - №5 - Том 16 - с. 27-32.

15.Кобер Д.В. Влияние гипотензивной терапии на показатели качества жизни и результаты СМАД у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией. / Кобер Д.В., Соловьева Н.В. // Вестник новых медицинских технологий - 2007. - Том XIV - №2 - с. 33-34.

16.Котельницкая Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах. / Котельницкая Л.И., Хаишева Л.А., Плескачев С.А. // Российский кардиологический журнал - 2005. - №6 - с. 71, 75.

17.Котовская Ю.В. Преждевременное старение сосудистого русла: роль артериальной ригидности и возможности медикаментозной терапии с использованием периндоприла А. / Котовская Ю.В., Троицкая Е.А., Кобалава Ж.Д. // Consilium medicum - 2013. - Том 15 - №10 - с. 101-106.

18.Куклин С.Г. Среднесуточное пульсовое артериальное давление как маркер ремоделирования сосудов и миокарда у больных гипертонической болезнью. / Куклин С.Г., Дзизинский А.А., Протасов К.В. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - №5 - с. 69-72.

19.Куршубадзе Э. Сосудодвигательная функция эндотелия у больных артериальной гипертонией почечного происхождения. / Куршубадзе Э., Власенко М.А., Власенко О.А. // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Серия «Медицина» - 2011. - № 21 (938) - с. 60-65.

20.Левин О.С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции. / Левин О.С.// М.: МЕДпресс-информ 2-е издание. - 2011. - с.10-14.

21. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / Левин О.С. // М.: МЕДпресс-информ.- 2011. - с. 248.

22. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении. / Левин О.С. // Consilium Medicum - 2007. - 4 - с. 72-79.

23. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Церебральное кровообращение и артериальное давление. / Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. // М.,- 2004. - 302 с.

24.Мессерли Ф. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Материалы сателлитного симпозиума. / Мессерли Ф. // Москва, 9 апреля 2003.

25.Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии. / Небиеридзе Д.В. // Системные гипертензии- приложение к Consilium Medicum - 2005. - Том 7 - №1 - с. 31-38.

26.Недогода С.В. Результаты исследования HYVET: значение для клинической практики. / Недогода С.В. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика- 2008. - 7(5) - с. 76-80.

27.Оганов Р.Г. Эпидемию сердечно-сосудистых заболеваний можно остановить усилением профилактики. / Оганов Р.Г., Масленникова Г. Я. // Ж. Профилактическая медицина - 2009. - 6 - с. 3-7.

28.Остроумова О.Д. Вариабельность артериального давления и риск развития осложнений при артериальной гипертонии. / Остроумова О.Д. // Терапевтический архив - 2012. - №10 - с. 91-97.

92

29. Остроумова О.Д. Эффективное и безопасное использование периндоприла в дозе 8 мг в качестве стартового лечения больных вртериальной гипертонией в условиях стационара (по результатам исследования ДОМИНАНТА) / Остроумова О.Д., Барабаш О.Л., Бондарева З.Г. // Системные гипертензии - 2006. - №2 - с. 31-35.

30.Остроумова О.Д. Вариабельность артериального давления в течение суток как фактор риска развития осложнений артериальной гипертонии. / Остроумова О.Д., Резникова К.У. // Системные гипертензии - 2012. - Том 9 - №4 - с. 5-10.

31. Остроумова О. Д. Когнитивные нарушения при артериальной гипертонии и возможности их коррекции. / Остроумова О. Д., Резникова К.У. // Ж. Врач - 2011. - №14 - с. 33-38.

32. Орлова Я.А. Зофеноприл-выбор поликлинического врача при лечении артериальной гипертензии. / Орлова Я.А. // Consilium medicum - 2013. -Том 15 - №10 - с. 9

33.Орлова Я.А. Новая фиксированная комбинация нитрендипина и эналаприла в помощь поликлиническому врачу. / Орлова Я.А. // Consilium medicum - 2014. - №10 - Том 16 - с. 11-16.

34. Подзолков В.И. Эссенциальная артериальная гипертензия у женщин или женская артериальная гипертензия? / Подзолков В.И., Брагина А.Е. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2012. - № 11(1) - с. 79-84.

35. Подзолков В.И. Рациональные комбинации в лечении артериальной гипертонии. / Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. // РМЖ - 2010. - 6 (2) - с.192-196.

36.Потешкина Н.Г. Артериальная гипертензия: проблема потребления соли и вопросы выбора диуретика. / Потешкина Н.Г. // Consilium medicum - 2013. - Том 15 - №10 - с. 29-34.

37.Потешкина Н.Г. Структурно-функциональное ремоделирование

миокарда и прогнозирование аритмий у больных артериальной

93

гипертонией. / Потешкина Н.Г., Джанашия П.Х. // Consilium medicum -

2005. - Том 11 - №4 - с. 10-18.

38. Рогоза А.Н. Руководство «Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии.» (Методические вопросы.) Под редакцией руководителя отдела артериальных гипертоний Арабидзе Г. Г. и руководителя отдела новых методов диагностики и исследований О. Ю. Атькова". / Рогоза А.Н., Никольский В.П. // Москва - 2005. - 180 с.

39. Романовская Г.А. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции. / Романовская Г.А., Акатова Е.В. // Фарматека - 2009. - №9 - с. 4-5.

40.Суслина З.А. Артериальная гипертония, сосудистая патология мозга и антигипертензивное лечение. / Суслина З.А., Гераскина Л.А. // - М.,-

2006. - 200 с.

41. Суслина З.А. Мозговое кровообращение и когнитивные функции у больных цереброваскулярной патологией при лечении Теветеном / Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. // Обзор клинической кардиологии - 2008. - №13 - с. 32-36.

42.Трухан Д.И. Комбинированная и монотерапия артериальной гипертензии в рамках программы ПЕРСПЕКТИВА. / Трухан Д.И., Павлова Т.В., Ефремушкина А.А. // Consilium medicum - 2014. - №10 -Том 16 - с. 17-22.

43.Шахламов В.А. Капилляры. - М. - 2007. - с. 122-132.

44. Штульман Д Р. Неврология. / Штульман Д Р., Левин О.С. // Справочник практического врача. М.: Медпресс-информ.- 2008. - 1025 с.

45. Чазова И.Е. Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции больных артериальной гипертонией. / Чазова И.Е., Жернакова Ю.В., Ощепкова Е.В. // Кардиология. - 2014. - №10 - с.4-12.

46.Чазова И.Е. Оптимизация антигипертензивной терапии с позиции

коррекции повышенной вариабельности артериального давления -

94

дополнительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Заключение Совета экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ). / Чазова И.Е., Карпов Ю.А., Остроумова О.Д. // Ж. Атмосфера. Новости кардиологии. - 2013. - №1 -с. 29-32.

47. Чазова И.Е. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. / Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернакова Ю.В. // Клинические рекомендации Москва. 2013.

48. Чернявская Т.А. Повышение комплаентности и качества жизни пожилых больных с артериальной гипертензией. / Чернявская Т.А. // Врач - 2010. - №5 - с. 20-25.

49. Чернявская Т.К. Современные проблемы диагностики и медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией. / Чернявская Т.К. // Кардиология. Атмосфера. - 2005. - №2 - с. 21-27.

50.Чукаева И.И. Новые факторы риска ишемической болезни сердца у женщин. / Чукаева И.И., Клепикова М.В., Орлова Н.В. // Лечебное дело- 2011. - №2 - с. 18-22.

51.Чукаева И.И. Значение пульсового артериального давления в лечении больных артериальной гипертензией - возможности применения индапамида SR. / Чукаева И.И., Соловьева М.В., Спирякина Я.Г. // Consilium medicum - 2014. - Том 16 - №10 - с. 5-8.

52. Яхно Н.Н. Нарушения памяти и внимания в пожилом возрасте. / Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. // Журнал неврологии и психиатрии-2006. - №2 - с. 58-62.

53. Яхно Н.Н. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения. / Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. // Неврологический журнал - 2001. - № 3 - с.10-19.

54.Abel Romero-Corral. Modest Visceral Fat Gain Causes Endothelial Dysfunction in Healthy Humans. / Abel Romero-Corral, Fatima H. Sert-Kuniyoshi. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2010. - 56 - p. 662 - 665.

55. Agabiti-Rosei E. Structural and functional changes of the microcirculation in hypertension: infl. / Agabiti-Rosei E. // Drugs - 2003. - 63 - p. 19-29.

56.Astengo M. Blood pressure variations and low blood pressure values at home after hospital discharge in older hypertensives: post-discharge blood pressure variations. / Astengo M, Bonetto M, Isaia G. et al. // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. - 2011. - 14 - p. 1406-1407

57.Barnett A.H. Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in Type 2 diabetes and nephropathy. / Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P et al. // N Engl J Med - 2004. - 351 - p. 1952-61

58. Blanch N. Effect of high potassium diet on endothelial function. / Blanch N., Clifton P.M., Petersen K.S. et al. // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2014. -24 (9) - p. 983-9.

59. Birns I. Cognitive function and hypertension. / Birns I, Kalra L. // Human Hypertension - 2009. - 23 - p. 86-96.

60.Brant L.C. Relations of digital vascular function, cardiovascular risk factors and arterial stiffness: the Brazilian Longitudial Study of Adult Health ( ELSA- Brasil) Cohort Study. / Brant L.C., Hamburg N.M., Barreto S.M. et al. // JAHA. - 2014. - 3 - p. 1279

61.Braszko J.J. Captopril and enalapril improve cognition and depressed mood in hypertensive patients. / Braszko JJ , Karwowska-Polecka W, Halicka D. // J Basic Clin Physiol Pharmacol. - 2003. - 14 (4) - p. 323-43.

62. Bruno R. Essential hypertension induces early function and structural vascular ageingin small resistance arteries. / Bruno R, Duranti E, Taddei S. et al. // J Hypertens. - 2015. - 1 - 1097 - 01.

63.Cherbuin N. Risk factors of transition from normal cognition to mild cognitive disorder: the PATH through Life Study. / Cherbuin N. et al. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 2009. - 28 - p. 47-55.

64.Coca A. Hypertension and vascular dementia in the elderly: the potential role of anti-hypertensive agents. / Coca A. // Curr Med Res Opin. - 2013. -29 (9) - p. 1045-54.

65. David J. Stott. Activation of Hemostasis and Decline in Cognitive Function in Older People. / David J. Stott, Michele Robertson, Ann Rumley. et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2010. - 30 - p. 605611

66.De Leeuw F-E. Vascular dementia./ De Leeuw F-E., Gijn J. // Practical Neurol. - 2003. - 3 - p. 86-91.

67. Dernellis J. Aortic stiffness is an independent predictor of progression to hypertension in nonhypertensive subjects. / Dernellis J, Panaretou M. // Hypertension - 2005. - 45 - p. 349-351.

68.Ding Y. Nifedipine and Diltiazem but Not Verapamil UpRegulate Endothelial NitricOxide Synthase Expression. / Ding Y., Vaziri N.D. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2000. - 292 - p. 606-609.

69. El Sayed NS. Promising therapy for Alzheimer's disease targeting angiotensinconverting enzyme and the cyclooxygense-2 isoform. / El Sayed NS, Kassem LA, Heikal OA. // Drug Discov Ther. - 2009. - 3(6) - p. 307315.

70.Farhan H. Comparative study of ambulatory blood pressure monitoring and clinic blood pressure measurement in the risk assessment and management of hypertension. / Farhan H, Al-Hasani M, Misbah M. // Sultan Qaboos Univ Med J. - 2010. - 10 (3) - p. 370-376.

71.Feihl Fhttp://ukpmc.ac.uk/search/?page=1&query=AUTH:%22Liaudet+L%22+SORT DATE:y. The macrocirculation and microcirculation of hypertension. / Feihl F.,

78.Liaudet L., Waeber B. // Current Hypertension Reports - 2009. - 11 (3) - p. 182-189

76. Faconti L. Ventricular and Vascular Stiffening in Aging and Hypertension. / Faconti L., Bruno R.M., Ghiadoni L. et al. // Curr Hypertens Rev. -2015. -11 (2) - p. 100-109.

77. Gryglewska B. Disturbances in microcirculation - an early predictor of arterial hypertension? / Gryglewska B, Necki M, Grodzicki T. // Przegl Lek-2002. - 59 (9) - p. 762-764.

78. Guidelines for the Management of Arterial Hypertenson: The Task Forse for Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC). //J Hypertens - 2007. - 25 (6) - p. 1105-1187.

79. Hajjar I. Antihypertensive agents for aging patients who are at risk for cognitive dysfunction. / Hajjar I., Keown M., Frost B. // Curr. Hypertens Rep. - 2005. - 7 (6) - p. 466-473.

80. Haytem Debbabi. Effects of Blood Pressure Control With Perindopril/Indapamide on the Microcirculation in Hypertensive Patients. / Haytem Debbabi, Philippe Bonnin, Bernard I. Levy // American J. of Hypertension - 2010. - 23 - p. 1136-1143.

81. Heeneman S.C. Angiotensin-Converting Enzyme and Vascular Remodeling. / Heeneman S.C., Sluimer J.C. // Circulation Research. - 2007.

- 101 - p. 441-454

82. Hermida R.C. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. / Hermida R.C., Ayala D.E. // Mojón A.Chronobiol Int.- 2010. - 27 (8) - p. 1629-1651.

83. Johansson J.K. Prognostic value of the variability in home measured blood pressure and heart rate: the Finn-home study. / Johansson J.K., Niiranen T.J., Puukka P.J. et al. // Hypertension. - 2012. - 59 - p. 212-218.

84. Kabutoya T. Depression in hypertension and blood pressure variability over shorter time periods. / Kabutoya T., Kario K. // Hypertens Res. - 2015. - 20

- p. 1010 - 1038.

85. Kader K.N. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. / Kader KN., Akella R., Ziats NP. et. al. // Tissue Eng. - 2000. - 6 (3) - p. 241-251.

86. Kataoka H. Makino The role of nitric oxide and the reninangiotensin system in saltrestricted Dahl rats. / Kataoka H., Otsuka F., Ogura T. et. al. // H Am J Hypertens.- 2001. - 14 (3) - p. 276-285.

87. Kato J. Diuretics in the LIFE study. / Kato J., Eto T. // Lancet. - 2004. -364 -413

88. Kearney-Schwartz A. Vascular structure and function is correlated to cognitive performance and white matter hyperintensities in older hypertensive patients with subjective memory complaints. / Kearney-Schwartz A., Rossignol P., Bracard S. et al. // Stroke. - 2009. - 40 -p. 1229-1236.

89. Kikuya M. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variabilities: the Ohasama Study. / Kikuya M., Hozawa A., Ohokubo T. et al. // Hypertension.- 2000. - 36 - p. 901-906.

90. Larrieu S.Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. / Larrieu S., LetenneurL, Orgogozo J. // Neurology.- 2002. - 59 - p. 1594-1599.

91. Luscher T.F. Endotelial dysfunction as a therapeutic target. The ENCORE trials European. / Luscher T.F. // Heart J Supplements. - 2000. - 2 - p. 2025.

92. Mancia G. Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension. / Mancia G, De Backer G. et.al. // Eur Soc Cardiology.- 2007

93. Mancia G. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. / Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. // J. Hypertens.- 2009. - 27 (11) - p. 2121-2158.

94. McMurray J.J.NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. / McMurray J.J., Holman R.R., Haffner S.M. et al. // N Engl J Med.- 2010. - 362 - p. 1477-1490.

99

95. Mourad J.J. Objective for 2015: 70% of treated and controlled hypertensive patients. How far from this goal was France in 2014? / Mourad J.J. // J Hypertens. - 2015. - 33 - doi: 10.1097/01

96. Muldoon MF. Effects of six anti-hypertensive medications on cognitive performance. / Muldoon MF, Waldstein SR, Ryan CM. // J Hypertens. -2002. - 20 (8) - p.1643-1652.

97. O'Rourke MF. Mechanical factors in arterial aging: a clinical perspective. / O'Rourke MF, Hashimoto J. // J Am Coll Cardiol.- 2007. - 50 (1) - p. 1-13.

98. Oveisgharan S. Hypertension, executive dysfunction, and progression to dementia: the Canadian study of health and aging. / Oveisgharan S., Hachinski V. // Arch. Neurol. - 2010. - 67 - p. 187-192.

99. Pagonas N. The impact of aerobic exercise on blood pressure variability. / Pagonas N., Dimeo F., Bauer F. // Journal of Human Hypertension. - 2014. - 28 - p. 367-371.

100. Palatini P. Nondipping status and impaired nitroglycerin-mediated vasodilation in resistant hypertension: evidence and mechanisms. / Palatini P, Grassi G. // J Hypertens. - 2015. - 33 (8) - p. 1533-1535.

101. Palatini P. Increased risk of mortality in obese patients with high nocturnal blood pressure variability. Results from the ABP-International Study. / Palatini P., Reboldi G.P., Beilin L. // J Hypertens.- 2015. - 33 -doi: 10.1097/01

102. Pries A.R. Coronary vascular regulation, remodelling, and collateralization: mechanisms and clinical implications on behalf of the working group on coronary pathophysiology and microcirculation. / Pries A.R., Badimon L., Bugiardini R. et al.// Eur Heart J. - 2015. - 2 - ehv100.

103. Puato M. Predictors of vascular remodelling in hypertensive subjects with well-controlled blood pressure levels. / Puato M., Rattazzi M., Zanon M. et al. // J Hum Hypertens. - 2015. - 29 (9) - p. 561-565.

104. Reitz. C. Hypertension and the risk of mild cognitive impairment. /

Reitz, C., Tang, M. X., Manly, J. //Arch. Neurol.-2007. - 64 - p. 1734-1740.

100

105. Rothwell P.M. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. / Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. // Lancet.- 2010. - 375 - p. 895-905.

106. Rothwell P.M. ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators. Effects of beta-blockers and calcium-channel blockers on within individual variability in blood pressure and risk of stroke. / Rothwell P.M. et al.// Lancet Neurology. - 2010. - 9 - p. 469-480.

107. Sander D. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: a 3 years follow-up study./ Sander D., Kukla C., Klingelhofer J.//Circulation.- 2000. - 102 -p.1536-1541.

108. Shimada K. Differences between clinic blood pressure and morning home blood pressure, as shown by Bland-Altman plots, in a large observational study (HONEST study). / Shimada K., Kario K., Kushiro T.// Hypertens Res. - 2015. - 6 - doi: 10.1038

109. Shimbo D. Masked hypertension and prehypertension: diagnostic overlap and interrelationships with left ventricular mass: the masked hypertension study. / Shimbo D., Newman J.D. // Am J Hypertens. - 2012. -25(6) - p. 664-671.

110. Singh-Manoux A. High blood pressure was associated with cognitive function in middle-age in the Whitehall II study. / Singh-Manoux A., Marmot M. // J. Clin. Epidemiology. - 2005. - Vol. 58 - p. 1308-1315.

111. Slimko M.L. The role of diets, food, and nutrients in the prevention and control of hypertension and prehypertension. / Slimko M.L., Mensah G.A. // Cardiol. Clin. - 2010. - 28 - p. 665-674.

112. Stephan D. Is arterial hypertension a microcirculation disease? / Stephan D. // J Mal Vasc. - 2007. - 32 (3) - p. 131-134.

113. Tang E.H. Endothelial dysfunction: a strategic target in the treatment of hypertension? / Tang E.H., Vanhoutte P.M. // Pflugers Arch. - 2010. -459 (6) - p. 995-1004.

114. Torlasco C. Prevalence of hypertension and other cardiovascular risk factors in participants in the 2014 hypertension world day campaign in Italy. / Torlasco C., Calvanese C., Faini A. // J Hypertens. - 2015. - 33 - 1:68.

115. Turnbull F. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the rennin-angiotensin system. / Turnbull F, Neal B, Pfeffer M et al. // J Hypertens. - 2007. - 25 - p. 951-958.

116. Tzourio C. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Group. / Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P. // Neurology.- 1999. - Vol. 53 - № 4 - p. 1948-1952.

117. Virdis A. Endothelial dysfunction in small arteries of essential hypertensive patients: role of cyclooxygenase-2 in oxidative stress generation. / Virdis A, Bacca A, Colucci R. et al. // Hypertension. - 2013. -62 (2) - p. 337-344.

118. Virdis A. Response to Endothelial nitric oxide synthase, cyclooxygenase - 2, and essential hypertension: is there an interaction? / Virdis A, Bacca A, Colucci R. et al. // J. Hypertension. - 2013. - 62 (4) - 16.

119. Virdis A. Ghrelin restores nitric oxide availability in resistance circulation of essential hypertensive patients: role of NAD(P)H oxidase. / Virdis A, Duranti E, Colucci R.et al. // Eur Heart J. - 2015. - 28 - 365.

120. Volpe M. Cardiovascular risk assessment beyond systemic coronary risk estimation: a role for organ damage markers. / Volpe M., Battistoni A., Tocci G. et al. // J. Hypertens. - 2012. - 30 - p.1056-1064.

121. Yamada K. Effect of a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, perindopril, on cognitive performance in a mouse model of Alzheimer's disease. / Yamada K, Uchida S, Takahashi S. // Brain Res.-2010. - 17 - 1352 :176-86.

122. Yi-Fei Dong. Perindopril a centrally active angiotensin-converting enzyme inhibitor, prevents cognitive impairment in mouse models of Alzheimer's disease. / Yi-Fei Dong, Keiichiro Kataoka, Yoshiko Tokutomi // FASEB J. - 2011. - 25 (9) - p. 2911-2920.

123. Yusuf S. PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stoke and cardiovascular events. / Yusuf S, Diener H.C., Sacco R.L. et al. // N Engl J Med. - 2008. - 359 - p. 1225-1237.

124. Yusuf S. ACTIVE I Investigators. Irbesartan in patients with atrial fibrillation. / Yusuf S., Healey J.S., Pogue J et al. // N Engl Med. - 2011. -364 - p. 928-938.

125. Yusuf S. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. / Yusuf S, Teo K.K., Pogue J et al. // N Engl J Med. - 2008. - 358 - p. 1547-1559.

126. Yusuf S. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibition: a randomized controlled trial. / Yusuf S., Teo K., Anderson C et al. // Lancet. - 2008. - 372 - p.1174-1183.