Изучение влияния флавоноидов на окислительный стресс в аорте крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Арутюнян, Тамара Вагаршаковна

• Арутюнян, Тамара Вагаршаковна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Арутюнян, Тамара Вагаршаковна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Атеросклероз и окислительный стресс

1.1.1. Образование свободных радикалов в реакциях биологического окисления

1.1.2. Активные формы кислорода

1.1.3. Процессы и ферменты, образующие и элиминирующие А ФК в сосудах

1.1.4. Ангиотензин — превращающий фермент (АПФ) и его роль в образовании АФК в сосудах

1.1.5. Атеросклероз — основная причина сердечно-сосудистых заболеваний

1.1.6. Морфологические и функциональные изменения сосудов при атеросклерозе

1.1.1. Роль адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов в инициации атеросклероза

1.1.2. Экспериментальные и эпидемиологические данные о роли окислительного стресса в атеросклерозе

1.2. Экспериментальные модели атеросклероза на животных

1.2.1. Старение

1.2.2. Стресс и обработка животных гормонами стресса

1.2.3. Снижение активности ЫО-синтазы ингибиторами

1.2.4. Облучение ионизирующей радиацией

1.3. Флавоноиды и окислительный стресс

1.3.1. Общая характеристика флавоноидов

1.3.2. Антиоксидантная активность флавоноидов

1.3.3. Влияние флавоноидов на А ФК и активность АПФ в сосудах

1.3.4. Использование флавоноидов в профилактике ССЗ

1.3.5. Характеристика использованных в работе флавоноидов

1.3.5.1. Таксифолин

1.3.5.2. Спиртовой экстракт верблюжьей колючки

ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные

2.2. Получение экстракта верблюжьей колючки

2.3. Потребление растворов Ь^АМЕ, таксифолина и экстракта верблюжьей колючки

2.4. Обработка животных дексаметазоном и фукоидином

2.5. Облучение животных

2.6. Препарирование аорты

2.7. Определение АПФ в аорте

2.8. Определение АФК в аорте

2.9. Статистическая обработка данных

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изменение количества АФК и активности АПФ в аорте крыс при экспериментальных моделях атеросклероза

3.1.1. Изменение активности АПФ в аорте при старении

3.1.2. Изменение активности АПФ и количества АФК в аорте при потреблении Ь-ШМЕ

3.1.3. Изменение активности АПФ в аорте после введения дексаметазона

3.1.4. Динамика изменения количества А ФК и активности АПФ в аорте после облучения в дозе 2.5 Гр

3.1.5. Дозовая зависимость изменения АФК и активности АПФ в аорте через 2 ч после облучения

3.2. Влияние флавоноидов на количество АФК и активность АПФ, увеличенных в аорте

крыс при экспериментальных моделях атеросклероза

3.2.1. Влияние таксифолина и экстракта ВК на активность АПФ при старении

3.2.2. Влияние таксифолина и экстракта ВКна активность АПФ и количество АФК при потреблении Ь-ЫАМЕ

3.2.3. Влияние таксифолина на активность АПФ после введения дексаметазона

3.2.4. Влияние таксифолина на активность АПФ и количество АФК после облучения

3.3. Влияние фукой дина на увеличение активности АПФ и количества АФК после

облучения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

eNOS - эндотелиальная NO - синтаза

Hip - His - Leu - гиппурил - гистидил - лейцин

His - Leu - гистидил - лецин

ICAM-1 - intercellular adhesion molecule 1, молекула межклеточной адгезии 1 iNOS - индуцибельная NO - синтаза

L-NAME (A^-nitro-L-arginine methyl ester) - метиловый эфир NM - нитро - L -аргинина

nNOS - нейрональная NO-синтаза NOS - NO - синтаза

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена-1 tPA - тканевой активатор плазминогена

VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule 1, молекула адгезии клеток сосудов

АI - ангиотензин I

АII - ангиотензин II

АГ — артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АОА — антиоксидантная активность

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АФК - активные формы кислорода

БАД - биологически активные добавки

Бк - брадикинин

ВК - верблюжья колючка

ГМК - гладкомышечные клетки

ГМФ - гуанозинмонофосфат

ДМ - дексаметазон

ДХФ — ДА — 2'-7'-дихлорфлуоресцеин диацетат ДХФ - дихлорфлуоресцеин

ДХФН2 — 2'-7'-дихлордигидрофлуоресцеин

ДХФНг - ДА - 2'-7'-дихлордигидрофлуоресцеин диацетат

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КД - ксантиндегидрогеназа

КО - ксантиноксидаза

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ОЛПНП — окисленные липопротеины низкой плотности

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РАС - ренин-ангиотензиновая система

СОД - супероксиддисмутаза

СОР - супероксидный радикал

СР - свободные радикалы

СРО - свободнорадикальное окисление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТФ - таксифолин

ЭТЦ - электронотранспортная цепь

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение влияния флавоноидов на окислительный стресс в аорте крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина смертности населения развитых стран в настоящее время. Атеросклеротические изменения сосудов, приводящие к сужению их просвета за счёт увеличения толщины стенок и образования бляшек на внутренней поверхности, являются причиной большей части ССЗ. Бляшки являются центром формирования тромбов, отрыв которых приводит к закупорке артерий и прекращению кровоснабжения различных тканей и органов и, следовательно, к гибели составляющих их клеток. В случае жизненно важных органов, таких, как сердце и мозг, это часто приводит к гибели организма. В настоящее время существуют данные, позволяющие полагать, что одной из основных причин атеросклероза сосудов является окислительный стресс - сверхнормальная концентрация активных форм кислорода (АФК). Существенный вклад в возникновение окислительного стресса даёт повышенная активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Продукт АПФ, ангиотензин II (А II) повышает давление крови, вызывает гипертрофию сердца (Watanabe Т. et al., 2005), увеличивает толщину стенок сосудов, активирует NADPH-оксидазу, что приводит к увеличению образования активных форм кислорода, провоцирующих воспаление и фиброз в сосудах (Mehta Р.К and Griendling К.К., 2007; Choi Н. et al., 2008), стимулирует деление клеток и увеличивает экспрессию в сосудах белка-хемоатрактанта моноцитов (Heeneman S. et al., 2007). В одном из обзоров (Kim S. and Iwao Н., 2010), посвящённом эффектам ангиотензина II в сердечно-сосудистой системе, резюмируется следующее: ангиотензин II через рецептор ATi вызывает фенотипические изменения и рост клеток, регулирует экспрессию генов различных пептидов и белков (ва-зоактивных гормонов, компонентов внеклеточного матрикса, цитокинов и других) и активирует различные внутриклеточные сигнальные каскады в кардиомиоцитах, фибробластах, эндотелиальных и мышечных клетках. Эти эффекты ангиотензина II приводят к атеросклерозу сосудов, увеличению их

6

толщины, гипертрофии сердца и сердечной недостаточности. Широко распространённое мнение о важной роли окислительного стресса и повышенной активности АПФ в инициации атеросклероза основано на косвенных данных или данных, полученных методами, при которых возможно существенное искажение результатов. Так, существует широкий спектр методов определения АФК в среде, содержащей сосуд, и по этим данным делают заключение о количестве АФК в сосуде. Очевидно, что эти косвенные данные могут не отражать содержание АФК в сосуде, поскольку, с одной стороны, подавляющая часть АФК, генерируемых NADPH-оксидазой образуется вне клетки (Hamilton С. A. et al., 2001), с другой стороны, лишь малая часть внутриклеточных АФК попадает в среду. Прямое измерение АФК в сосуде обычно выполняется с помощью микроскопии флуоресцентных индикаторов. При этом исследуется микроскопическая область гетерогенной ткани и, кроме того, показано, что интенсивное облучение образца в микроскопе существенно искажает результаты за счёт фотодинамического эффекта (Afzal M. et al., 2003; Bilski P. et al., 2002; Setsukinai K. et al, 2003). Активность АПФ обычно определялась в гомогенатах сосудов. В гомогенате разрушается все структурные и сигнальные факторы, регулирующие активность АПФ в сосуде. Поэтому активность АПФ в гомогенате сосуда может существенно отличаться от таковой в сосуде. В лаборатории «Окислительного стресса» Института теоретической и экспериментальной биофизики Российской Академии Наук были разработаны методы определения количества АФК и активности АПФ в аорте крыс, лишённые перечисленных выше недостатков (Korystov Y.N. et al., 2009; Emel'yanov M.O. et al, 2012; Korystova A.F. et al., 2012). В настоящей работе эти методы были использованы для определения изменения количества АФК и активности АПФ при экспериментальных моделях атеросклероза крыс и влияния на эти параметры флавоноидов.

Из литературы известно, что ингибиторы АПФ снижают кровяное давление, нормализуют уровень NO-синтазы (NOS) и реакцию сосудов на аце-

тилхолин, подавляют возрастное утолщение аорты и накопление в ней колла-

7

гена и увеличивают продолжительность жизни крыс (Choi Н. et al., 2008; Heeneman S. e/1 al., 2007; Afzal M. e/ al., 2003). В настоящее время для профилактики и лечения ССЗ используется широкий спектр ингибиторов АПФ, каждый из которых имеет свои ограничения и отрицательные побочные эффекты. Поскольку основной причиной атеросклероза сосудов является окислительный стресс, то антиоксиданты могут быть препаратами, препятствующими атеросклерозу. Однако, в отличие от ингибиторов АПФ изученные антиоксиданты (в основном это были витамины С и Е) оказались не эффективны как в профилактике, так и в лечении патологии сосудов (Griendling К.К., 2003). Отрицательные результаты с исследованными антиоксидантами требуют поиска новых антиоксидантов, эффективных в профилактике и лечении ССЗ. Одним из перспективных направлений в этом поиске являются такие антиоксиданты, как флавоноиды. В связи с перспективами использования этих веществ в медицине, сейчас наблюдается значительный рост интереса к исследованию действия флавоноидов на организм человека.

Флавоноиды - это разнообразная группа полифенольных соединений, широко распространённых в царстве растений. В растительных источниках были идентифицированы около 8000 структурно уникальных флавоноидов. Исследование в области флавоноидов увеличилось после наблюдения за французским парадоксом, то есть низкой сердечно-сосудистой смертностью, наблюдаемой в средиземноморских группах в связи с потреблением богатых флавонондами продуктов (Peluso M.R., 2006).

В исследованиях in vitro установлено, что растительные полифенолы обладают выраженными антиоксидантными свойствами, то есть, способны подавлять процессы свободно-радикального окисления и уменьшать их последствия (Peluso M.R., 2006). Эпидемиологические данные показывают, что вероятность ССЗ снижается при употреблении в рационе овощей и фруктов, богатых флавонондами (Hirvonen Т. et al, 2001; Knekt Р, et al., 2002). Присутствием определённых флавоноидов объясняются также противоатеросклеро-

тические эффекты некоторых растительных препаратов. Существуют экспериментальные данные демонстрирующие вероятные механизмы, которыми флавоноиды могут обеспечить сердечно-сосудистую защиту: они снижают содержание в крови липопротеинов низкой плотности, уменьшают тромбоз, улучшают эндотелиальную функцию и уменьшают воспаление. В то же время влияние флавоноидов на предполагаемый основной фактор инициации атеросклероза - окислительный стресс в сосудах экспериментально изучен мало. Не существует также ясного представления о механизмах действия этих веществ.

Целью настоящей работы явилось исследование окислительного стресса, регистрируемого по количеству АФК и активности АПФ, в аорте крыс при экспериментальных моделях инициации атеросклероза и влияние на эти изменения флавоноидов и блокатора адгезии лейкоцитов к эндотелию.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать изменение количества АФК и активности АПФ в аорте на моделях экспериментального атеросклероза: при старении крыс, обработке их ингибитором КЮ-синтазы, гормоном стресса (дексаметазоном) и после облучения.

2. Исследовать влияние таксифолина и экстракта верблюжьей колючки на количество АФК и активность АПФ в аорте, изменённые при экспериментальных моделях инициации атеросклероза.

3. Исследовать влияние блокатора адгезии лейкоцитов к эндотелию на увеличение количества АФК и активности АПФ в аорте после облучения.

ЧАСТЬ I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Атеросклероз и окислительный стресс

1.1.1. Образование свободных радикалов в реакциях биологического

окисления

Одними из наиболее распространённых видов биохимических реакций, которые протекают в организме, обеспечивая его жизнедеятельность, являются процессы биологического окисления. В ходе данных реакций сопряженно происходит окисление одного из реагирующих агентов и восстановление другого, то есть они носят окислительно-восстановительный характер. Общим звеном реакций окисления-восстановления является перенос электронов с окисляемого субстрата на восстанавливаемый, от восстановленного вещества к окислителю (Хавинсон В.Х. и др., 2003). В качестве восстановителя служат различные органические соединения, а окислителем, акцептором электронов, обычно является молекулярный кислород, имеющий достаточно устойчивое триплетное энергетическое состояние, благодаря чему он обычно не вступает в прямые неферментативные реакции с органическими соединениями, входящими в состав живых клеток и тканей.

Процессы митохондриалыюго (85 - 95%), микросомального (5 - 15%) окисления и фагоцитоза в организме являются основными потребителями кислорода, но их соотношение в зависимости от состояния организма и воздействия на него факторов окружающей среды может изменяться. В результате, большая часть молекулярного кислорода восстанавливается до конечных соединений, обеспечивая образование необходимой для жизни энергии, а некоторая часть О2 в виде промежуточных продуктов восстановления вовлекается в сложный комплекс биохимических реакций, которые могут быть полезны для организма или, напротив, наносить ему существенный вред. Особенностью таких биохимических реакций является участие в них высо-

кореакционноспособных свободных радикалов (СР) и активных продуктов их метаболизма. Особенностью свободных радикалов является наличие одного или более неспаренных электронов на молекулярной или валентной атомной орбите, что и определяет их высокую химическую активность.

В биологических системах широко представлены свободные радикалы неорганической природы. Наиболее простым представителем СР является атом водорода, который содержит один протон и единственный неспаренный электрон (Хавинсон В.Х. и др., 2003). В молекулах центрами образования свободных радикалов могут быть также атомы углерода, азота, кислорода, серы, основное значение из которых придают свободным радикалам кислорода (Владимиров Ю.А., 1998). Также существует большое количество органических СР, к которым относятся радикалы различных форм липидов, белков, пептидов, нуклеиновых кислот и оснований. Устойчивость СР существенно различается в зависимости от структуры. Наряду с радикалами, продолжительность существования которых определяется миллионными (гид-роксил, пергидроксил), тысячными (алкоксил, супероксидный анион) и сотыми (пероксил) долями секунды, есть и относительно устойчивые радикалы, содержащие в своём составе ароматические кольца (Хавинсон В.Х. и др., 2003). После своего возникновения радикалы могут подвергаться молекулярной трансформации (расщепляться или перегруппировываться) и вступать в различные химические реакции либо с другими радикалами, либо с нерадикальными (то есть содержащими только парные электроны) молекулами. Скорости и тип таких реакций зависят от того, насколько высоки концентрации радикалов, от делокализации одиночного электрона в радикале (это в основном и определяет время его жизни), от физико-химических свойств среды, от близости «мишеней» для радикальных реакций в биомолекулах, а также от присутствия выработанных природой для обезвреживания свободных радикалов биоантиоксидантов или вмешательства специально синтезированных для этих целей соединений - «ловушек» свободных радикалов.

В организме постоянно происходят процессы метаболизма свободных радикалов, в результате чего их большая часть обезвреживается полностью или превращается в менее токсичные соединения. Основными путями биотрансформации агрессивных свободных радикалов в организме являются их превращения в ходе взаимодействия с рядом органических веществ низкомолекулярной природы, с некоторыми белками, а также под действием ряда ферментов (Хавинсон В.Х. и др., 2003). Нейтрализация или обезвреживание СР и токсичных продуктов их метаболизма осуществляется за счёт многокомпонентной биохимической системы антиоксидантной защиты. Основные компоненты этой системы представлены в той или иной мере практически во всех клетках и в меньшей степени во внеклеточных жидкостях организма. Наиболее действенными ловушками свободных радикалов и нейтрализаторами радикалобразующих молекул в живой клетке являются специальные антиоксидантные ферменты - супероксиддисмутаза (СОД), каталаза (КАТ), селензависимая глутатионпероксидаза (ГПО), а также низкомолекулярные водо- и жирорастворимые соединения, такие как аскорбиновая кислота (витамин С), а-токоферол (витамин Е), восстановленный глутатион (в-БН) и ряд других, составляющих основу неферментативного звена защитной антиоксидантной биохимической системы организма.

Несмотря на это, даже в нормальных условиях какая-то часть СР не обезвреживается полностью и достигает своих мишеней, которые могут находиться в плазматических или внутриклеточных мембранах, цитозоле, ор-ганеллах или в ядре клеток, а также экстрацеллюлярно. При этом возникает окислительная модификация белковых молекул, которая сопровождается изменением их конформационного состояния, нарушением белок-липидного взаимодействия, что может служить одной из непосредственных причин повышения проницаемости клеточных мембран.

Процесс перекисного окисления липидов не происходит при отсутствии свободнорадикалыюго инициатора. Присутствие в легкоокисляющем-

ся органическом субстрате веществ-перехватчиков, инактиваторов радикалов, предотвращает возникновение и развитие в нём окислительных неферментативных реакций. Однако радикалы выступают в роли не только инициаторов перекисного окисления. При взаимодействии радикала с молекулой органического соединения образуется новый радикал (продолжающий цепь взаимодействия) и новая молекула. Таким образом, перекисное окисление протекает как цепной процесс (Хавинсон В.Х. и др., 2003). Радикалы - инициаторы ^реакций перекисного окисления - могут возникать под влиянием ионизирующего и ультрафиолетового излучения, действия других внешних факторов физической или химической природы. В роли инициаторов перекисного окисления могут выступать радикалы, образующиеся во время функционирования митохондриальных или микросомальных электронтранс-портных цепей (ЭТЦ), при взаимодействии ионов железа с кислородом и тому подобное. Практически в клетках любого организма в каждый момент его жизнедеятельности присутствуют свободные радикалы разной структуры, способные взять на себя роль инициаторов перекисного окисления.

Переоксидация ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов приводит к удалению их из липидной фазы мембран, что ведёт к изменению микровязкости и нарушению белок-липидного взаимодействия. Усиление до определённой степени свободнорадикалыюго окисления и пероксидации не является трагичным для организма, так как с некоторым относительно небольшим уровнем окислительных повреждений клетки эффективно справляются с помощью механизмов репарации повреждённых участков ДНК, рена-турации белков, вырождения и гашения цепных реакций переокисления ли-пидов. Более того, свободные радикалы и инициируемые ими процессы выполняют ряд важных и полезных для организма функций, связанных с фагоцитозом и защитой от болезнетворных микробов. Кроме того, они участвуют в гидроксилировании липофильных ксенобиотиков и подготовке их к удалению из организма в виде водорастворимых коныогантов, выбраковке де-

фектных митохондрий и других внутриклеточных структур, реализации апоптоза, а также прочих посреднических или сигнальных функций.

Сбалансированность механизмов оксигеназной утилизации кислорода, защиты от вредного действия его высокореакционноспособных метаболитов и других активных продуктов свободнорадикальной и перекисной природы, восстановления окислительного повреждения биомолекул (прежде всего ДНК, белков, липидов) и клеточных структур обеспечивает здоровье и устойчивость организма к действию бактериальных и вирусных инфекций, вредных химических веществ, воздействию ионизирующей радиации, электромагнитных излучений, ультрафиолета и других физических факторов. Напротив, нарушение баланса способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, рака, генетических дефектов, интоксикаций, инфекций, различных соматических и психических заболеваний, преждевременному старению и уменьшению продолжительности жизни человека. Именно нарушение данного баланса и составляет основу окислительного стресса.

1.1.2. Активные формы кислорода

Термин активные формы кислорода (АФК) является собирательным. Он включает в себя целый ряд продуктов восстановления молекул кислорода, которые обладают высокой реакционной способностью. К АФК относятся супероксидный (О-2), гидроксильный (ОН), пергидроксильный (НО2), пе-роксильный (ЛО'2), алоксильный (КО ) радикалы, оксид азота (N0 ), перокси-нитрит (0ЖЮ-), перекись водорода (Н2О2), озон (Оз), хлорноватистая кислота (Н0С1), синглетный кислород ОО2) (Хавинсон В.Х. и др., 2003).

Химическая активность супероксидного радикала (СОР) зависит в высокой степени от состояния окружающей его среды в клетке и вне клетки. В водных растворах он вступает в реакции как слабый окислитель, а в присутствии ионов негемового железа СОР довольно активно восстанавливает его из трёхвалентного в двухвалентное состояние (Хавинсон В.Х. и др., 2003).

СОР может достаточно эффективно мигрировать внутри клетки и даже через клеточные мембраны, но для его проникновения через мембрану необходимы анионные каналы, поскольку он несёт электрический заряд. Супероксидный радикал считается родоначальником многих других активных форм кислорода.

Синглетный кислород ('Ог) образуется вследствие неферментативной дисмутации супероксидных радикалов, при взаимодействии некоторых сильных окислителей с перекисью водорода, в реакциях восстановления цито-хрома Сив результате реакции фотосенсибилизированного окисления биологических субстратов (Владимиров Ю.А., 1998). Главное отличие 'Огот основной триплетной формы содержится в перестройке электронов и возникновении наиболее высокого энергетического уровня. Энергичное образование синглетного кислорода в клетке может приводить к её повреждению или даже гибели.

Пергидроксильный радикал (НО'2) образуется при протонировании О" 2, но в отличии от О "2 не несёт заряда, поэтому сравнительно легко проникает через биологические мембраны. Он является более сильным окислителем, чем СОР, лучше растворяется в липидах и способен непосредственно реагировать с линолевой, линоленовой и арахидоновой кислотами, образуя гидроперекиси этих кислот (Хавинсон В.Х. и др., 2003). При физиологических рН (7,4) количество НО'2 радикалов составляет лишь незначительную часть (-25%) от концентрации О "2. Однако, в непосредственной близости к мембране или внутри фагосом, где рН может сильно окисляться в кислую сторону, возможно значительное повышение концентрации, НО'2.

Перекись водорода не является свободным радикалом и накапливается в результате дисмутации СОР. Следовательно, количество Н2О2 в организме увеличивается при активации процессов, связанных с производством супероксидного радикала. При наличии ионов металлов с переменной валентностью в восстановленной форме перекись водорода выступает как слабый

окислитель (Владимиров Ю.А., 1998). Когда нет восстановителей, перекись водорода достаточно стабильна и благодаря своей незаряженной ковалентной структуре воспринимается клеткой, как молекула воды, благодаря чему может легко проникать через плазматические и внутриклеточные мембраны (Хавинсон В.Х. и др., 2003).

Гидроксильные радикалы ('ОН) образуются при одноэлектронном восстановление Н2О2 и имеют очень высокую реакционную способность (Хавинсон В.Х. и др., 2003). Взаимодействие 'ОН с белками, ДНК и полиненасыщенными жирными кислотами внутриклеточных и плазматических мембран наносит очень большой ущерб клетке.

Хлорноватистая кислота (НОС1) служит сильнейшим окислителем, но не является свободным радикалом. Она образуется в нейтрофилах при участии гем-содержащего цитоплазматического фермента миелопероксидазы, когда активированные нейтрофилы проникают во вновь обогащенную кислородом ткань (Хавинсон В.Х. и др., 2003). В присутствии ионов железа гипо-хлорит способен производить гидроксильный радикал.

NO' - это свободный радикал (Хавинсон В.Х. и др., 2003), который продуцируется в организме ферментативно NO-синтазой (NOS). Существуют три основные формы NOS, отличающиеся по структуре и способу регуляции: 1) эндотелиальная (eNOS) (выделенная из эндотелия); 2) индуцибельная (iNOS) (выделенная в основном из макрофагов, гладких мышц и печени) и 3) нейрональная (nNOS) (локализующаяся в нервной ткани). Оксид азота вовлекается в значительное число реакций, включая расслабление гладких мышц стенок сосудов, регуляцию иммунного ответа, ингибирование процессов свёртывания крови и агрегации тромбоцитов, нейротрансмиссию (Андреева Л.И. и др., 1996). Он также играет роль «расслабляющего фактора» для гладких мышц посредством активации растворимой формы гуанилатциклазы.

Пероксинитрит (ONOO-) образуется при взаимодействии оксида азота и супероксидного анион-радикала.

0*2 + N0"—ЮЖЮ-

В конце 80-х годов НаШшеН (На1Н\уе11 В., 1997) выдвинул предположение, что эта реакция играет важную роль в контроле тонуса сосудистой стенки: оксид азота обеспечивает расслабление сосудов, а супероксидный радикал - сокращение за счёт снижения уровня оксида азота. В последующем эта гипотеза нашла экспериментальное подтверждение.

Пероксинитрит не является радикалом, но это весьма агрессивное соединение. В дополнении к основной нитрации ДНК, он активирует гуанилат-циклазу, оказывает бактерицидное действие и преобразует липопротеины низкой плотности (ЛПНП) в форму, которая может быть распознана рецептором макрофагов (Хавинсон В.Х. и др., 2003). Помимо этого, ОЫОО- также стимулирует перекисное окисление липидов (ПОЛ), окисляет метионин и тиоловые группы в белках, уменьшает уровень антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, глутатиона и так далее) и инактивирует а-1-антипротеиназу.

1.1.3. Процессы и ферменты, образующие и элиминирующие АФК в

сосудах

Хроническое и острое перепроизводство АФК при патофизиологических состояниях является неотъемлемой частью развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) (Хавинсон В.Х. и др., 2003).

Свободные радикалы образуются клетками посредством множества растворимых, связанных с мембраной ферментов и химических реакций. На способность продуцировать радикалы влияет множество факторов: тип клеток, субклеточное микроокружение, физиологическое состояние клетки. В таблице 1 приведены клеточные источники свободных радикалов.

Таблица 1.

Клеточные источники свободных радикалов (Kunsch, С. and Medford, R.M., 1999)

Источник Локализация

Липоксигеназы Плазматическая мембрана

Циклооксигеназы

ЫАОРН-оксидазы

Электронная транспортная система Митохондрия

Ксантиноксидаза Цитозоль

Гемоглобин

Катехоламины

Рибофлавин

Металлы переменной валентности

Оксидазы Пероксисома

Флавинопротеины

Оксидазы смешанных функций электронно-транспортного цитохрома Р-450 и Ь5 Эндоплазматический ретику-лум

АФК образуются как внутри клетки (цитозоле и специфических орга-неллах), так и вне клетки (рис. 1).

NAO(P)H

Рисунок 1. Возможные источники АФК в сосудах (Griendling K.K. and FitzGerald G.A., 2003)

Образование АФК как побочных продуктов метаболизма может происходить в различных биологических реакциях в митохондриях, пероксисомах, а также производится цитохромом Р-450 и другими клеточными элементами. Существует также фермент - фагоцитарная NADPH-оксидаза, образующая АФК не как побочный, а как основной продукт. Обнаружение других членов семейства NADPH-оксидаз показало, что ферменты с первичной функцией образования АФК не ограничены фагоцитами, они присутствуют практически во всех тканях (Bedard К. and Krause К.Н., 2007).

Хотя существует множество ферментных систем, которые потенциально могут производить АФК в сосудах, некоторые ферментные системы являются основными. К ним относятся NADPH-оксидаза, ксантиноксидаза, разобщённая NO-синтаза, 5-, 12- и 15 липоксигеназы, циклооксигеназы и мито-хондриальные источники. Эти системы взаимосвязаны: активация одной может привести к активации других (рис. 2), что, в свою очередь, приведёт к увеличению АФК и окислительного стресса (Cornelius F.H. et al., 2005).

Повреждение митохондриальной ДНК

разобщённая eNOS

<2*

\

yf Тч

*-► АФК *

Ксантиндегидрогеназа

X

\

NADPH

FAO

Превращение в кса нти н о кси да зу

Рисунок 2. Известные источники активных форм кислорода (АФК) и их потенциальные взаимодействия (Cornelius F.H. et al., 2005)

NADPH-оксидаза, известная также как фермент NOX, представляют собой важный источник АФК в клетках. Белки NOX представляют собой каталитические субъединицы этого фермента и различаются способом их активации и необходимостью активации кофактора (Cornelius F.H. et al., 2005). Различные факторы, такие, как ангиотензин II, эндотелии-1, тромбин и кате-холамины активируют NADPH-оксидазу в гладких мышцах сосудов и эндо-телиальных клетках. Биохимический путь, посредством которого ангиотензин II активирует NADPH-оксидазу, включает активацию тирозинкиназы с-Src, трансактивацию рецептора EGF и, в конечном счете, активацию и транслокацию малого g белка Rac-1 (Seshiah P.N. et al., 2002). Патофизиологические стимулы, такие как ангиотензин II, гиперхолестеринемия, факторы роста могут также увеличить экспрессию нескольких субъединиц NAGPH-оксидазы, в том числе p22phox, NOX1 и NOX4, дополнительно способствуя увеличению производства АФК (Cornelius F.H. et al., 2005). Биохимические пути, регулирующие экспрессию этих субъединиц, не выяснены. Тем не ме-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Арутюнян, Тамара Вагаршаковна, 2015 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакумова Ю.В., Ардаматский Н.А., 2000, Свободнорадикальное окисление при атеросклерозе как патогенный фактор: Вестник новых медицинских технологий, т. 7, стр. 66-71.

2. Андреева Л.И., Иванова Л.И., Титова М.В., Петрова B.C., 1996, Биохимические механизмы апоптоза: Программированная клеточная гибель. СПб., Издательство Наука, стр. 51-71.

3. Анисимов В.Н., 2000, Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы): Успехи геронтологии, вып. 4, стр. 55 — 74.

4. Аппазов Н.О., Нарманова Р.А, Махмутов Б.Б. и др. // Вестн. Нац. Инж. Акад. Респ. Казахстан 2013. №1(47). С. 36-42.

5. Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011, Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза: Атеросклероз и дислипидемии, № 1, стр. 48 - 56.

6. Барабой В.А., Чеботарев Е.Е., 1986, Проблема перекисного окисления липидов в радиобиологии: Радиобиология, т. 26, № 56 стр. 591 — 597.

7. Бурашева Г.Ш., Абилов Ж.А., Рахимов К.Д., 2001, Биологически активный комплекс - Алхидин и его фармакологическая активность , Алматы, Издательство Интел.сервис, 180 с.

8. Владимиров Ю.А., 1998, Свободные радикалы и антиоксиданты: Вестн. РАМН., №7, с. 43 - 51.

9. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972, Перекисное окисление липидов в биомембранах, Москва, Издательство Наука, 272 с.

10. Задионченко B.C., Адашева Т.В , Сандомирская А.П.б 2002, Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия: терапевтические возможности: Русс. мед. жур., т. 10, № 1, стр. 11-15.

11. Кравченко Л.В., Морозов С.В., Авреньева Л.И., 2005, Оценка анти-оксидантной и антитоксический эффективности природного флавоноида ди-гидрокверцетина: Токсикол. вестн., № 1, стр. 14-20.

12. Кубатиев А. А., Ядигарова 3. Т., Рудько И. А., Тюкавкина Н. А., и В. А. Быков, 1999, Диквертин - эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы: Вопросы биоло-гич.медиц.фармацевтич.химии, v. N3, р. 47-51.

13. Куликов В.А., Чиркин A.A. Особенности метаболизма липопротеи-пов у крыс // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2004. - №1. - С.26-27

14. Кьосев П.А., 2005, Лекарственные растения: карманный справочник : Эксмо, стр. 14-17.

15. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы (под ред. Л.Лилли; Пер. с англ.), - М.; Бином. Лаборатория знаний, 2003, - 598 с

16. Плотников М. Б., Маслов М. Ю., Алиев О. П., Васильев А. С., и Н.

A. Тюкавкина, 2000, Коррекция гемореологических расстройств при остром инфаркте миокарда у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты: Вопросы биологич.медиц.фармацевтич.химии, v. N2, р. 31-33.

17. Плотников М. Б., Тюкавкина Н. А., и Т. М. Плотникова, 2005, Лекарственные препараты на основе диквертина Томск, Издательство ТГУ.

18. Сидоренко Б.А, Затейщиков Д.А., 1999, Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений: Кремл. мед., № 2, стр. 51 -54.

19. Скулачев В.П., 1997, Старение организма - особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы: биохимическое обоснование концепции Вейсмана: Биохимия, т. 62, вып. 11, стр. 1369 - 1399.

20. Тараховский Ю.С., Ким Ю.А., Абрасилов Б.С., Музафаров E.H. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина/Тараховский Ю.С. - Пущино, Synchrobook, 2013 - 310 с. .

21. Хавинсон В.Х., 2003, В.Х. Хавинсон, В.В. Баринов, A.B. Арутюнян,

B.В. Малинин Свободнорадикалыюе окисление и старение, Спб, Издательство Наука, 327 с.

22. Харченко Е.П., Клименко М.Н., 2006, Пластичность и регенерация мозга: Неврологический журнал, т. 11, № 6, стр. 37-46.

23. Шебеко В .И., 1999, Родионов Ю.А. L-аргинин и дисфункция эндотелия при атеросклерозе: Мед. новости, № 6, стр. 14-17.

24. Ярмоненко. С.П., 2004, Радиобиология человека и животных./ С.П. Ярмоненко, Москва, Высш. шк., с. 50-51.

25. Ackermann A., Fernandez-Alfonso M.S., Sanchez-de-Rojas R., Ortega Т., Paul M., Gonzales C., 1998, Modulation of angiotensin-converting enzyme by nitric oxide: Br. J. Pharmacol., v. 124, p. 291-298.

26. Afzal M, Matsugo S, Sasai M, Xu B, Aoyama K, Takeuchi Т., 2003, Method to overcome photoreaction, a serious drawback to the use of dichlorofluo-rescin in evaluation of reactive oxygen species: Biochem Biophys Res Comm., v. 304, p. 619-624.

27. Akasaki Т., Ohya Y., Kuroda J., Eto K., Abe I., Sumimoto H., Iida M.,

2006, Increased expression of gp91phox homologues of NAD(P)H oxidase in the aortic media during chronic hypertension: involvement of the reninangiotensin system: Hypertens Res., v. 29, p. 813-820.

28. Alcaide P., King S.L., Dimitroff C.J., Lim Y.C., Fuhlbrigge R.C., Lus-cinskas F.W., 2007, The 130-kDa glycoform of CD43 functions as an E-selectin ligand for activated Thl cells in vitro and in delayed-type hypersensitivity reactions in vivo: J. Invest Dermatol., v. 127, p. 1964 -1972.

29. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hagen T.M., 1995, Mitochondrial decay in aging: Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Disease., v. 1271, no. 1., p. 165 - 170.

30. Basso N., Cini R., Pietrelli A., Ferder L., Terragno N.A. and Inserra F.,

2007, Protective effect of long-term angiotensin II inhibition: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., v. 293, p. 1351-1358.

31. Bedard K., Krause K.H., 2007, The NOX Family of ROS-Generating NADPH Oxidases: Physiology and Pathophysiology: Physiol Rev., v. 87, p. 245313.

32. Bilski P, Belanger AG, Chignell CF., 2002, Photosensitized oxidation of 2,7-dichlorofluorescin: singlet oxygen does not contribute to the formation of fluo-

rescent oxidation product 2,7- dichlorofluorescein: Free Radic Biol Med., v. 33, p. 938-946.

33. Bistrup A., Tsay D., Shenoy P., Singer M.S., Bangia N., Luther S.A., Cyster J.G., Ruddle N.H., Rosen S.D., 2004, Detection of a sulfotransferase (HEC-GlcNAc6ST) in high endothelial venules of lymph nodes and in high endothelial venule-like vessels within ectopic lymphoid aggregates: relationship to the MECA-79 epitope: Am J Pathol., v. 164, p. 1635-1644.

34. Black P.H., Garbutt L.D., 2002, Stress, inflammation and cardiovascular disease: J Psychosom Res., v. 52, no. 1, p. 1-23.

35. Blot S., Arnal J.-F., Xu Y., Gray F., Michel J.-B., 1994, Spinal cord infarcts during long term inhibition of nitric oxide synthesis in rats: Stroke, v. 25, p. 1666-1673.

36. Brooks A.R., Lelkes P.I., Rubanyi G.M., 2002, Gene expression profiling of human aortic endothelial cells exposed to disturbed flow and steady laminar flow: Physiol Genomics., v. 9, p. 27-41.

37. Cai H., Harrison D.G., 2000, Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress: Circ Res., v. 87, p. 840.

38. Challah M., Nadaud S., Philippe M., Battle T., Soubrier F., Corman B. and Michel J.B., 1997, Circulating and cellular markers of endothelial dysfunction with aging in rats: Am. J. Physiol., v. 273, p. 1941-1948.

39. Chen H., Li D., Saldeen T., Mehta J.L., 2001, Transforming growth fac-tor-beta(l) modulates oxidatively modified LDL-induced expression of adhesion molecules: role of LOX-1: Circ Res., v. 89, p. 1155-1160.

40. Choi H., Leto T.L., Hunyady L., Catt K.J., Bae Y.S., Rhee S.G., 2008, Mechanism of angiotensin II-induced superoxide production in cells reconstituted with angiotensin type 1 receptor and the components of NADPH oxidase: J. Biol. Chem., v. 283, p. 255-267.

41. Choi Y.J., Arzuaga X., Kluemper C.T., 2010, Quercetin blocks caveolae-dependent pro-inflammatory responses induced by co-planar PCBs, Environ Internal, v. 36, p. 931-934.

42. Chon H., Verhaar M.C., Koomans H.A., Joies J.A., Braam B., 2006, Role of circulating karyocytes in the initiation and progression of atherosclerosis: Hypertension, v. 47, p. 803-810.

43. Cohen E.P., Molteni A., Hill P., Fish B.L., Ward W.F., Moulder J.E., Carone F.A., 1996, Captopril preserves function and ultrastructure in experimental radiation nephropathy: Lab Invest., v. 75, p. 349-360.

44. Cornelius F.H. Mueller, Karine Laude, J. Scott McNally, David G. Harrison, 2005, Redox Mechanisms in Blood Vessels: Arterioscler Thromb Vase Biol., v. 25, p. 274-278.

45. Cucinotta F.A., Durante M., 2006, Cancer risk from exposure to galactic cosmic rays: implications for space exploration by human beings: Lancet Oncol., v. 7, p. 431—435.

46. Cullen P , Schult T., Assmann G., 1998, Smoking, lipoproteins and coronary heart disease rise: Eur. Heart. J., v. 19, p. 1632-1641.

47. Dandona P., Mohanty P., Ghanim H., Aljada A., Browne R., Hamouda W., Prabhala A., Afzal A., Garg R., 2001, The suppressive effect of dietary restriction and weight loss in the obese on the generation of reactive oxygen species by leukocytes, lipid peroxidation, and protein carbonylation: J Clin Endocrinol Metab., v. 86, p. 355-362.

48. Dandona P., Mohanty P., Hamouda W., Ghanim H., Aljada A., Garg R., Kumar V., 2001, Inhibitory effect of a two day fast on reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes and plasma ortho-tyrosine and meta-tyrosine concentrations: J Clin Endocrinol Metab., v. 86, p. 2899-2902.

49. Davi G., Di Minno G., Coppola A., 2001, Oxidative stress and platelet activation in homozygous homocystinuria: Circulation, v. 104, p. 1124-1128.

50. Deschamps J.D., Kenyon V.A., Holman T.R., 2006, Baicalein is a potent in vitro inhibitor against both reticulocyte 15-human and platelet 12-human lipoxygenases: Bioorg. Med. Chem., v. 14, p. 4295-4301.

51. Dong Z.M., Chapman S.M., Brown A.A., Frenette P.S., Hynes R.O., and Wagner D.D., 1998, The combined role of P- and E-selectins in atherosclerosis: J Clin Invest., v. 102, p. 145-152.

52. Duarte J., Perez-Palencia R., Vargas F., Ocete M.A., Perez- Vizcaino F., Zarzuelo A., Tamargo J., 2001, Antihypertensive effects of the flavonoid quercetin in spontaneously hypertensive rats: Br. J. Pharmacol., v. 133, p. 117-124.

53. Elena Galkina and Klaus Ley, 2007, Vascular Adhesion Molecules in Atherosclerosis: Arterioscler Thromb Vase Biol., v. 27, p. 2292-2301.

54. Emel'yanov M.O., Korystova A.F., Kublik L.N., Levitman M.K., Shaposhnikova V.V., Korystov Y.N., 2012, Low doses of ethanol decrease the activity of the angiotensin-converting enzyme in the aorta of aging rats and rats treated with a nitric oxide synthase inhibitor and dexamethasone: Clin Sci., v. 122, p. 75-81

55. Es-Safi N. E., S. Ghidouche and P. H. Ducrot, 2007, Flavonoids: liemi-synthesis, reactivity, characterization and free radical scavenging activity: Molecules., v. 12, no. 9, p. 2228-2258.

56. Fleming I., 2006, Signaling by the angiotensin-converting enzyme: Circ. Res., v. 98, p. 887-896.

57. Fortuno A., Olivan S., Beloqui O., San Jose G., Moreno M.U., Diez J., Zalba G., 2004, Association of increased phagocytic NAD(P)H oxidase-dependent superoxide production with diminished nitric oxide generation in essential hypertension: J Hypertens., v. 22, p. 2169-2175.

58. Friedlander A.H., Freymiller E.G., 2003, Detection of radiation-accelerated atherosclerosis of the carotid artery by panoramic radiography: A new opportunity for dentists: J Am Dent Assoc., v. 134, p. 1361-1365.

59. Fuhlbrigge R.C., King S.L., Sackstein R., Kupper T.S., 2006, CD43 is a ligand for E-selectin on CLA_ human T cells: Blood., v. 107, p. 1421-1426.

60. Furchgott R.F., Zawadzki J.V., 1980, The obligatory role of endothelial cells in the realization of arterial smooth muscle by acetylcholine: Nature, v. 288, p. 373-376.

61. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y., Nakajima Y., Nakayama O., Makishima M., Matsuda M., Shimomura I., 2004, Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome: J Clin. Invest., v. 114, p. 1752-1761.

62. Garin G., Berk B.C., 2006, Flow-mediated signaling modulates endothelial cell phenotype: Endothelium, v. 13, p. 375-384.

63. Gerber T.C., Carr J.J., Arai A.E., Dixon R.L., Ferrari V.A., Gomes A.S., Heller G.V., McCollough C.H., McNitt-Gray M.F., Mettler F.A., Mieres J.H., Morin R.L., Yester M.V., 2009, Ionizing radiation in cardiac imaging: a science advisory from the American Heart Association Committee on Cardiac Imaging of the Council on Clinical Cardiology and Committee on Cardiovascular Imaging and Intervention of the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: Circulation, v. 119, p. 1056-1065.

64. Gong K.W., Zhu G.Y., Wang L.H., 1996, Effect of active oxygen species on intimal proliferation in rat aorta after arterial injury: J Vase Res., v. 33, p. 42^16.

65. Gould K. S. and C. Lister, 2006, Flavonoid functions in plants, in OM Andesen and KR Markham eds., Flavonids. Chemistry, biochemistry and applications.: Boca Raton, CRC Taylor&Francis Group, p. 397-441.

66. Grassi D., Desideri G., Tiberti S., Ferri C., 2009, Oxidative stress, endothelial dysfunction and prevention of cardiovascular diseases: AgroFOOD Industry Ii-tech., v. 20, p. 76-79.

67. Grassi D., Desideri G., Ferri C., 2010, Flavonoids: antioxidants against atherosclerosis: Nutrients, v. 2, p. 889-902.

68. Griendling K.K., 2003, Oxidative stress and cardiovascular injury. Part II: animal and human studies: Circulation., v. 108, p.2034-2040.

69. Griendling K.K., FitzGerald G.A., 2003, Oxidative Stress and Cardiovascular Injury. Part I: Basic Mechanisms and In Vivo Monitoring of ROS: Circulation, v. 108, p. 1912-1916.

70. Groban L., Pailes N.A., Bennett C.D.L., Carter C.S., Chappell M.C., Kitzman D.W. and Sonntag W.E., 2006, Growth Hormone Replacement Attenuates Diastolic Dysfunction and Cardiac Angiotensin II Expression in Senescent Rats: J. Gerontology Biol. Sei., v. 61 A, p. 28-35.

71. Halcox J.P., Nour K.R., Zalos G., Quyyumi A.A., 2001, Coronary Vasodilation and Improvement in Endothelial Dysfunction With Endothelin ETA Receptor Blockade: Circ Res., v. 89, p. 969-976.

72. Halliwell B., 1997, Antioxidants and human disease: a general introduction: Nutr. Rev., v. 55, p. 44 - 52.

73. Hamberg M., 1976, On the formation of thromboxane B2 and 12L-hydroxy-5, 8,10,14-eicosatetraenoic acid (12 ho-20:4) in tissues from the guinea pig: Biochim. Biophys. Acta., v. 431, p. 651-654.

74. Hamilton C. A., Brosnan M.J., Mclntyre M, Graham D, Dominiczak A.F., 2001 Superoxide excess in hypertension and aging: Hypertension, v. 37, p.529 — 534.

75. Hancock S.L., Tucker M.A., Hoppe R.T., 1993, Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease: JAMA , v. 270, p. 1949-1955.

76. Harman D., 1994, Free-radical theory of aging. Increasing the functional life span: Ann. N. Y. Sei., v. 717, p. 1-15.

77. Harrison R., 2002, Structure and function of xanthine oxidoreductase: where are we now?: Free Radic Biol Med. v. 33, p. 774 -797.

78. Hatoum O.A., Otterson M.F., Kopelman D., 2006, Radiation induces endothelial dysfunction in murine intestinal arterioles via enhanced production of reactive oxygen species: Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., v. 26, p. 287-294.

79. Hayek T., Fuhrman B., Vaya J., Rosenblat M., Belinky P., Coleman R., Elis A., Aviram M., 1997, Reduced progression of atherosclerosis in apolipopro-tein E-deficient mice after consumption of red wine, or its polyphenols quercetin or catechin, is associated with reduced susceptibility of LDL to oxidation and aggregation: Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., v. 17, p. 2744-2752.

80. Heeneman S., Sluimer J.C, Daemen M., 2007, Angiotensin-converting enzyme and vascular remodeling: Circ. Res., v. 101, p. 441-454.

81. Hertog M.G., Feskens E.J., Hollman P.C., 1993, Dietary antioxidant fla-vonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study: Lancet, v. 342, p. 1007-1011.

82. Hertog M.G., Kromhout D., Aravanis C., 1995, Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in the seven countries study: Arch. Intern. Med., v. 155, p. 381-386.

83. Hiltunen T., Luoma J., Nikkari T., Yla-Hertualla S., 1995, Induction of 15 - lipoxygenase mRNA and protein in early atherosclerotic lesions: Circulation, v. 92, p. 3297-3303.

84. Hirafuji M, Tsunoda M, Machida T, Hamaue N, Endo T, Miyamoto A, and Minami M., 2002, Reduced expressions of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in vascular smooth muscle cells of strokeprone spontaneously hypertensive rats: Life Sci., v. 70, p. 917-926.

85. Hirvonen T, Pietinen P, Virtanen M, 2001, Intake of flavonols and fla-vones and risk of coronary heart disease in male smokers: Epidemiology, no. 12, p.62-67.

86. Hof K.H., Wiseman S.A., Yang C.S., Tijburg L.B., 1999, Plasma and lipoprotein levels of tea catechins following repeated tea consumption: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., v.220, p. 203-209.

87. Houston M.C., 2005, Nutraceuticals, vitamins, antioxidants, and minerals in the prevention and treatment of hypertension: Prog Cardiovasc Dis., v. 47, p. 396-449.

88. Hung H. C., Joshipura K. J., Jiang R., Hu F. B., Hunter D., Smith-Warner S. A., Colditz G. A., Rosner B., Spiegelman, D., Willett W. C., 2004, Fruit and vegetable intake and risk of major chronic disease: J. Natl. Cancer Inst., v. 96, p. 1577-1584.

89. Ingrid Fleming, 2006, Signaling by the Angiotensin-Converting Enzyme: Circulation Research, v. 98, p. 887-896

90. Ivanov V.K., Gorski A.I., Maksioutov M.A., Tsyb A.F., Souchkevitch G.N., 2001, Mortality among the Chernobyl emergency workers: estimation of radiation risks (preliminary analysis): Health Phys., v. 81, p. 514-521.

91. Kathy K. Griendling, PhD; Garret A. FitzGerald, MD., 2003, Oxidative Stress and Cardiovascular Injury Part II: Animal and Human Studies: Circulation, v. 108, p. 2034-2040.

92. Keaney J.F., Larson M.G., Vasan R.S., Wilson P.W., Lipinska I., Corey D., Massaro J.M., Sutherland P., Vita J.A., Benjamin E.J., 2003, Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham Study: Arterioscler Thromb Vase Biol., v. 23, p. 434-439.

93. Keiper T., Al-Fakhri N., Chavakis E., Athanasopoulos A.N., Isermann B., Herzog S., Saffrich R., Hersemeyer K., Bohle R.M., Haendeler J., Preissner K.T., Santoso S., Chavakis T., 2005, The role of junctional adhesion molecule-C (JAM-C) in oxidized LDL-mediated leukocyte recruitment: FASEB J., v. 19, p. 2078-2080.

94. Khan A.S., Sane D.C, Wannenburgb T. and Sonntag W.E., 2002, Growth hormone, insulin-like growth factor-1 and the aging cardiovascular system: Cardiovasc. Res., v. 54, p. 25-35.

95. Kim S., Iwao H., 2010, Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases: Pharmacol. Rev., v. 52, p. 12-34.

96. Kinlay S., Behrendt D., Wainstein M., 2001, Role of Endothelin-1 in the Active Constriction of Human Atherosclerotic Coronary Arteries: Circulation, v. 104, p. 1114.

97. Klimov D.V. and Adziarkha K.N., 2001, Risk factors for the development of hypertension in the liquidators of 1986-1987: Intern. J. of Radiation Med., v. 3, p. 59.

98. Knekt P, Kumpulainen J, Jarvinen R, 2002, Flavonoid intake and risk of chronic diseases: Am. J. Clin. Nutr., v. 76, p. 560-568.

99. Knekt P., Jarvinen R., Reunanen A., Maatela J., 1996, Flavonoid intake and coronary mortality in Finland: a cohort study: BMJ, v. 312, p. 478-481.

100. Kokubo Y., Iwai N., Tago N., Inamoto N., Okayama A., Yamavvaki H., Naraba H., Tomoike H., 2005, Association analysis between hypertension and CYBA, CLCNKB, and KCNMB1 functional polymorphisms in the Japanese population: the Suita Study: Cire. J., v. 69, p. 138-142.

101. Korystov Y.N., Emel'yanov M.O., Korystova A.F., Levitman M.K., Shaposhnikova V.V., 2009, Determination of reactive oxygen and nitrogen species in rat aorta using the dichlorofluorescein assay: Free Radie Res., v. 43, p. 149-155

102. Koiystova A.F., Emel'yanov M.O., Kublik L.N., Levitman M.K., Shaposhnikova V.V., Kim Y.A., Korystov Y.N., 2012, Distribution of the activity of the angiotensin-converting enzyme in the rat aorta and changes in the activity with aging and by the action of L-NAME: Age, v. 34, p. 821-830.

103. Koshihara Y., Neichi T., Murota S., Lao A., Fujimoto Y., Tatsuno T., 1984, Caffeic acid is a selective inhibitor for leukotriene biosynthesis: Biochim. Biophys. Acta., v. 792, p. 92-97.

104. Koyanagi M., Egashira K., Kubo-Inoue M., Usui M., Kitamoto S., Tomita H., Shimokawa H., Takeshita A., 2000, Role of transforming growth factor-1 in cardiovascular inflammatory changes induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis: Hypertension, v. 35, p. 86-90.

105. Kris-Etherton P. M., Keen C. L., 2002, Evidence that the antioxidant flavonoids in tea and cocoa are beneficial for cardiovascular health: Curr. Opin. Lipidol., v. 13, p. 41-49.

106. Kuhn H., Belkner J., Suzuki H., Yamamoto S., 1994, Oxidative modification of human lipoproteins by lipoxygenases of different positional specificities: J. Lipid Res., v. 35, p. 1749 - 1759.

107. Kunsch, C. and Medford, R.M., 1999, Oxidative Stress as a Regulator of Gene Expression in the Vasculature: Circ. Res., v. 85, p. 753-766.

108. Lacy F., Kailasam M.T., O'Connor D.T., Schmid-Schonbein G.W., Parmer R.J., 2000, Plasma hydrogen peroxide production in human essential hypertension: role of heredity, gender, and ethnicity: Hypertension, v. 36, p. 878884.

109. Lam W.W., Leung S.F., So N.M., 2001, Incidence of carotid stenosis in asopharyngeal carcinoma patients after radiotherapy: Cancer, v. 92, p. 2357-2363.

110. Landmesser U., Cai H., Dikalov S., McCann L., Hwang J., Jo H., Holland S.M., Harrison D.G., 2002, Role of p47(phox) in vascular oxidative stress and hypertension caused by angiotensin II: Hypertension, v. 40, p. 511-515.

111. Lemon J.A., Rollo C.D., McFarlaneN.M., Boreham D.R., 2008, Radiation-induced apoptosis in mouse lymphocytes is modified by a complex dietary supplement: the effect of genotype and gender: Mutagenesis, v. 23, p. 465-472.

112. Ley K., Kansas G.S., 2004, Selectins in T-cell recruitment to non-lymphoid tissues and sites of inflammation: Nat Rev Immunol., v. 4, p. 325-335.

113. Li D.Y., Zhang Y.C., Philips M.I., 1999, Upregulation of endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein (LOX-1) in cultured human coronary artery endothelial cells by angiotensin II type 1 receptor activation: Circ Res., v. 84, p. 1043- 1049.

114. Li H., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A., Libby P., 1993, An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium: Arterioscler Thromb., v. 13, p. 197— 204.

115. Li H., Lawson J.A., Reilly M., 1999, Quantitative high performance liquid chromatography/tandem mass spectrometric analysis of the four classes of F(2)-isoprostanes in human urine: Proc Natl Acad Sci., v. 96, p. 13381-13386.

116. Li W.G., Miller F. J., Zhang H.J., Spitz D.R., Oberley L.W., Weintraub N.L., 2001, H(2)0(2)-induced 0(2) production by a non-phagocytic NAD(P)H oxidase causes oxidant injury: J Biol Chem., v. 276, p. 29251-29256.

117. Li W.G., Stoll L.L., Rice J.B., Xu S.P., Miller F. J., Chatteijee P., Hu L., Oberley L.W., Spector A.A., Weintraub N.L., 2003, Activation of NAD(P)H oxidase by lipid hydroperoxides: mechanism of oxidant-mediated smooth muscle cytotoxicity: Free Radic Biol Med., v. 34, p. 937-946.

118. Linz W., Wohlfarta P., Scholkensa B.A., 1999, Interactions among ACE, kinins and NO: Cardiovasc Res., v. 43, p. 549-561.

119. Lissin L.W., Cooke J.P., 2000, Phytoestrogens and cardiovascular health: J Am Coll. Cardiol., v. 35, p. 1403.

120. Luchtefeld M., Drexler H., Schieffer B., 2003, 5-Lipoxygenase is involved in the angiotensin II-induced NAD(P)H oxidase activation: Biochem. Bio-phys. Res. Commun., v. 308, p. 668-672

121. Mandell K.J., Parkos C.A., 2005, The JAM family of proteins: Adv Drug Deliv Rev., v. 57, p. 857- 867.

122. Manuck S.B., Marsland A.L., Kaplan J.R., 1995, The pathogenicity of behavior and its neuroendocrine mediation: an example from coronary artery disease: Psychosom Med., v. 57, p. 275-283.

123. Maron D.J., 2004, Flavonoids for reduction of atherosclerotic risk: Curr. Atheroscler. Rep., v. 6, p. 73-78.

124. Martin Paul, Ali Poyan Mehr and Reinhold Kreutz, 2005, Physiology of Local Renin-Angiotensin Systems: Physiol Rev., v. 86, p. 747-803.

125. Meagher E.A., Barry O.P., Burke A., 1999, Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans: J Clin Invest., v. 104, p. 805-813.

126. Mehrabian M., Allayee H., 2003, 5-Lipoxygenase and atherosclerosis: Cur. Opin. Lipidol., v. 14, p. 447-457.

127. Mehta P.K, Griendling K.K., 2007, Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system: Am. J. Physiol. Cell. Physiol., v. 292. p.82-97.

128. Mennen L. I., D. Sapinho H. Ito, P. Galan, S. Hercberg, and A. Scal-bert, 2008, Urinary excretion of 13 dietary flavonoids and phenolic acids in free-living healthy subjects - variability and possible use as biomarkers of polyphenol intake: Eur.J.Clin.Nutr., v. 62, no. 4, p. 519-525.

129. Meyer G., Badenhoop K., 2003, Glucocorticoid-induced insulin resistance and diabetes mellitus. Receptor-, post receptor mechanisms, local Cortisol action, and new aspects of antidiabetic therapy: Med Klin., v. 98, no. 5, p. 266-270.

130. Meyer P., Flammer J., Liiseher T., 1995, Local action of the renin angiotensin system in the porcine ophthalmic circulation: effects of ACE-inhibitors and angiotensin receptor antagonists: Invest Ophthalmol Vis Sci., v. 36, p. 555-562.

131. Minuz P., Patrignani P., Gaino S., 2002, Increased oxidative stress and platelet activation in patients with hypertension and renovascular disease: Circulation, v. 106, p. 2800-2805.

132: Miyamoto A., Murata S., Nishio A., 2002, Role of ACE and NEP in bradykinin-induced relaxation and contraction response of isolated porcine basilar artery: Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, v. 365, p. 365-370

133. Montuschi P., Barnes P.J., Roberts L.J., 2004, Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress: FASEB J., v. 18, no. 15, p. 1791 - 1800.

134. Mooradian A.D, Lieberman J., 1990, Age-related decrease in serum angiotensin converting enzyme activity. The role of thyroidal status and food intake: J Gerontol: Biol Sci., v. 45, p. 24-27. !

135. Muwei Li, Xianpei Wang, Lei Yang, Chuanyu Gao, Yexin Ma., 2008, Psychological stress increases expression of aortic plaque intercellular adhesion molecule-1 and seruminflammatory cytokines in atherosclerotic rabbit model: Journal of Geriatric Cardiology, v. 5, no. 4, p. 235 - 242.

136. NIH Publication, 1996, no. 85, p. 23.

137. Nijveldt R. J., van Nood E., van Hoorn D. E., Boelens P. G., van Nor-ren K., van Leeuwen P. A., 2001, Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential applications: Am. J. Clin. Nutr., v.74, p. 418-425.

138. Ohara Y., Peterson T.E., Harrison D.G., 1993, Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production: J Clin Invest., v. 91, p. 25462551.

139. Oikawa T., Freeman M., Lo W., Vaughan D.E., Fogo A., 1997, Modulation of plasminogen activator inhibitor-1 in vivo: a new mechanism for the anti-fibrotic effect of renin-angiotensin inhibition: Kidney Int., v. 5, p. 164—172.

140. On Y.-K., Kim H.-S., Seok-Yeon Kim S.-Y., 2001, Vitamin C prevents

radiation-induced endothelium-dependent vasomotor dysfunction and de-

127

endothelialization by inhibiting oxidative damage in the rat: Clin. Exp. Pharm. Physiol., v. 28, p. 816-821.

141. Ozawa T., 1997, Genetic and functional changes in mitochondria associated with aging: Physol. Rev., v. 77, no. 2, p. 425 - 435.

142. Peluso M.R., 2006, Flavonoids Attenuate Cardiovascular Disease, Inhibit Phosphodiesterase, and Modulate Lipid Homeostasis in Adipose Tissue and Liver: Exp Biol Med, v. 231, p. 1287-1299.

143. Pueyo M.E., Gonzalez W., Nicoletti A., 2000, Angiotensin II Stimulates Endothelial Vascular Cell Adhesion Molecule-1 via Nuclear Factor B Activation Induced by Intracellular Oxidative Stress: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, v. 20, p. 645.

144. Radmark O., Samuelsson B., 2007, 5-Lipoxygenase: Regulation and possible involvement in atherosclerosis: Prostaglandins Other Lipid Mediat., v. 83, p. 162- 174.

145. Ramos C.L., Huo Y., Jung U., Ghosh S., Manka D.R., Sarembock I.J., Ley K., 1999, Direct demonstration of P-selectin- and VCAM-1-dependent mononuclear cell rolling in early atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice: Circ Res., v. 84, p. 1237-1244.

146. Rao R.M., Yang L., Garcia-Cardena G., Luscinskas F.W., 2007, Endo-thelial-dependent mechanisms of leukocyte recruitment to the vascular wall: Circ Res., v. 101, p. 234-247.

147. Rees D., Palmer R., Moncada S., 1989, The role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure: Proc Natl Acad Sci., v. 86, p. 3375-3378.

148. Rees D.A., Alcolado J.C., 2005, Animal models of diabetes mellitus: Diabet. Med., v. 22, p.359-370.

149. Rogerson F.M., Chai S.Y., Schlawe I., Murray W.K., Marley P.D., and Mendelsohn F.A., 1992, Presence of angiotensin converting enzyme in the adventi-tia of large blood vessels: J Hypertens., v. 10, p. 615-620.

150. Ross R., Glomset J.A., 1976, The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts): N Engl J Med., v. 295, p. 369-377.

151. Rudolph R., 1982, Complications of surgery for radiotherapy skin damage: Plast Reconstr Surg., v. 70, p. 179 -185.

152. Sabatini R.A., Guimaraes P.B., Fernandes L., Reis F.C.G., Bersanetti P.A., Mori M.A., Navarro A., Hilzendeger A.M., Santos E.L., Andrade M.C.C., Chagas J.R., Pesquero J.L., Casarini D.E., Bader M., Carmona A.K. and Pesquero J.B., 2008, ACE activity is modulated by kinin B2 receptor: Hypertension, v. 51, p. 689-695.

153. Saez G.T., Tormos C., Giner V., Chaves J., Lozano J.V., Iradi A., Redon J., 2004, Factors related to the impact of antihypertensive treatment in antioxidant activities and oxidative stress by-products in human hypertension: Am J Hy-pertens., v. 17, p. 809-816.

154. Sakai A., Kume N., Nishi E., Tanoue K., Miyasaka M., Kita T., 1997, P-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 are focally expressed in aortas of hypercholesterolemic rabbits before intimal accumulation of macrophages and T lymphocytes: Arterioscler Thromb Vase Biol., v. 17, p. 310-316.

155. Sampson L., Rimm E., Hollman P.C., de Vries J.H., Katan M.B., 2002, Flavonol and flavone intakes in US health professionals: J. Am. Diet. Assoc., v. 102, p. 1414-1420.

156. San Frutos, Cacicedo M.G., Mendez L., Vicent C.F., Gonzalez D., M. and Sanchez-Franco F., 2007, Pituitary alterations involved in the decline of growth hormone gene expression in the pituitary of aging rats: J. Gerontology: Biol. Sci., v. 62A, p. 585-597.

157. Serhan C.N., 1997, Lipoxins and novel aspirin-triggered 15-epilipoxins (ATL): a jungle of cell-cell interactions or a therapeutic opportunity: Prostaglandins, v. 53, p. 107-137

158. Seshiah PN, Weber DS, Rocic P, Valppu L, Taniyama Y, Griendling KK., 2002, Angiotensin II stimulation of NAD(P)H oxidase activity: upstream mediators: Circ Res., v. 91, p. 406-^413.

159. Setsukinai K, Urano Y, Kakinuma K, Majima HJ, Nagano T., 2003, Development of novel fluorescence probes that can reliably detect reactive oxygen species and distinguish specific species: J Biol Chem., v. 278, p. 3170 - 3175.

160. Simic D.V., Mimic-Oka J., Pljesa-Ercegôvac M., Savic-Radojevic A., Opacic M., Matic D., Ivanovic B., Simic T., 2006, Byproducts of oxidative protein damage and antioxidant enzyme activities in plasma of patients with different degrees of essential hypertension: J Hum Hypertens., v. 20, p. 149-155.

161. Slimestad R., Fossen T., and Vagen I. M., 2007, Onions: a source of unique dietary flavonoids: J.Agric.Food Chem., v. 55, no. 25, p. 10067-10080.

162. Soucy K.G., Lim H.K., Attarzadeh D.O., 2010, Dietary inhibition of xanthine oxidase attenuates radiation-induced endothelial dysfunction in rat aorta: J Appl. Physiol., v. 108, p. 1250-1258.

163. Soucy K.G., Lim H.K., Benjo A., 2007, Single exposure gammairradiation amplifies xanthine oxidase activity and induces endothelial dysfunction in rat aorta: Radiat. Environ. Biophys., v. 46, p. 179-186.

164. Strike P.C., Magid K., Whitehead D.L., 2006, Pathophysiological processes underlying emotional triggering of acute cardiac events: Proc Natl Acad Sci., v. 103, no. 11, p.4322-4327.

165. Szôcs K., Lassegue B., Sorescu D., 2002, Upregulation of Nox-based NAD(P)H oxidases in restenosis after carotid injury: Arterioscler Thromb Vase Biol., v. 22, p. 21-27.

166. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, and Salvetti A., 2001, Endothelial dysfunction in hypertension: J Cardiovasc Pharmacol, v. 38, p. 11-14.

167. Takemoto M., Egashira K., Usui M., Numaguchi K., Tomita H., Tsut-sui H., Shimokawa H., Sueishi K. and Takeshita A., 1997, Important role of tissue angiotensin - converting enzyme in the pathogenesis of coronary vascular and myocardial structural changes induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats: J. Clin. Invest., v. 99, p. 278-287.

168. Tangirala R.K., Pratico D., FitzGerald G.A., 2001, Reduction of iso-prostanes and regression of advanced atherosclerosis by apolipoprotein E: J Biol Chem., v. 276, p. 261-266.

169. Taubert D., Berkels R., Roesen R. and Klaus W., 2003, Chocolate and blood pressure in elderly individuals with isolated systolic hypertension: JAMA, v. 290, p. 1029- 1030.

170. Terao, J., 2009, Dietary flavonoids as antioxidants: Forum Nutr., v. 61, p. 87-94.

171. Touyz R.M., Schiffrin E.L., 2004, Reactive oxygen species in vascular biology: implications in hypertension: Histochem Cell Biol., v. 122, p. 339-352.

172. Touyz R.M., Yao G., Quinn M.T., Pagano P.J., Schiffrin E.L., 2005, p47phox associates with the cytoskeleton through cortactin in human vascular smooth muscle cells: role in NAD(P)H oxidase regulation by angiotensin II: Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol., v. 25, p. 512-518.

173. Tribble D.L., Barcellos-Hoff M.B., Chu B.M., 1999, Ionizing radiation accelerates aortic lesion formation in fat-fed mice via SOD-inhibitable processes: Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., v. 19, p. 1387-1392.

174. Turrens J.F., 2003, Mitochondrial formation of reactive oxygen species: J Physiol., v. 552, p. 335-344.

175. Van Wetering S., Van den Berk N., Van Buul J.D., 2003, VCAM-1-mediated Rac signaling controls endothelial cell-cell contacts and leukocyte transmigration; Am. J. Physiol. Cell. Physiol., v. 285, p. 343-352.

176. VanderLaan P.A., Reardon C.A., Getz G.S., 2004, Site specificity of atherosclerosis: site-selective responses to atherosclerotic modulators: Arterioscler Thromb Vase Biol., v. 24, p. 12-22.

177. Vassalle C, Domenici C, Lubrano V, and L'Abbate A., 2003, Interaction between nitric oxide and cyclooxygenase pathways in endothelial cells: J Vase Res, v. 40, p. 491-499.

178. Vega-Villa K. R., Remsberg C. M., Takemoto J. K., Ohgami Y., Yanez

J. A., Andrews P. K., and Davies N. M., 2011, Stereospecific pharmacokinetics of

131

racemic homoeriodictyol, isosakuranetin, and taxifolin in rats and their disposition in fruit: Chirality, v. 23, no. 4, p. 339-348.

179. Vladimirov Y. A., Proskurnina E. V., Demin E. M., Matveeva N. S., Lubitskiy O. B., Novikov A. A., Izmailov D. Y., Osipov A. N., Tiklionov V. P., and Kagan V. E., 2009, Dihydroquereetin (taxifolin) and other flavonoids as inhibitors of free radical formation at key stages of apoptosis: Biochemistry (Mosc.), v. 74, no. 3,p. 301-307.

180. Wang Y. H., Wang W. Y., Chang C. C., Liou K. T., Sung Y. J., Liao J. F., Chen C. F., Chang S., Hou Y. C, Chou Y. C., and Shen Y. C., 2006, Taxifolin ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats through its anti-oxidative effect and modulation of NF-kappa B activation: J.Biomed.Sci., v. 13, no. 1, p. 127-141.

181. Ward N.C., Hodgson J.M., Puddey I.B., Mori T.A., Beilin L.J., Croft K.D., 2004, Oxidative stress in human hypertension: association with antihypertensive treatment, gender, nutrition, and lifestyle: Free Radie Biol Med., v. 36, p. 226-232.

182. Ward W.F., Molteni A., Ts'ao C.H., Kim Y.T., Hinz J.M., 1992, Radiation pneumotoxicity in rats: modification by inhibitors of angiotensin converting enzyme: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., v. 22, p. 623-625.

183. Watanabe T. and Fan J., 1998, Atherosclerosis and inflammation mononuclear cell recruitment and adhesion molecules with reference to the implication of ICAM-l/LFA-1 pathway in atherogenesis: Int J Cardiol., v. 66, no. 1, p. 45-55.

184. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C., 2005, Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects: Hypertension, v. 45, p. 163-169.

185. Weidmann, A. E., 2012, Dihydroquereetin: More than just an impurity?: Eur J.Pharmacol., v. 684, no. 1-3, p. 19-26.

186. Weiss D., Kools J.J., Taylor W.R., 2001, Angiotensin II-induced hypertension accelerates the development of atherosclerosis in apoEdeficient mice: Circulation, v. 103, p. 448-454.

187. Welch W.J., 2006, Intrarenal oxygen and hypertension: Clin Exp Pharmacol Physiol., v. 33, p. 1002-1005.

188. Wilson S.K., Lynch D.R., and Snyder S.H., 1987, Angiotensinconverting enzyme labeled with [3H]captopril. Tissue localizations and changes in different models of hypertension in the rat: J Clin Invest, v. 80, p. 841-851.

189. Wong F.L., Yamada M., Sasaki H., Kodama K., Akiba S., Shimaoka K. and Hosoda Y., 1993, Noncancer disease incidence in the atomic bomb survivors: 1958-1986: Radiat. Res., v. 135, p. 418-430.

190. Xiao H.D., Fuchs S., Frenzel K., Teng L., Bernstein K.E., 2004, Circulating versus local angiotensin II in blood pressure control: lessons from tissue-specific expression of angiotensin-converting enzyme (ACE): Crit Rev Eukaryot Gene Expr., v. 14, p. 137-145.

191. Yamaguchi Y., Kunitomo M., Haginaka J., 2002, Assay methods of modified lipoproteins in plasma: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sei., v. 781, p. 313-330.

192. Yla-Herttuala S., Rosenfeld M.E., Parthasarthy S., 1991, Gene expression in macrophage-rich human atherosclerotic lesion: 15-lipoxygenase and acetyl-LDL receptor mRNA colocalize with specific lipid-laden products: J. Clin. Invest., v. 87, p. 1146-1152.

193. Yochum L., Kushi L.H., Meyer K., Folsom A.R., 1999, Dietary flavo-noid intake and risk of cardiovascular disease in postmenopausal women: Am. J. Epidemiol., v. 149, p. 943-949.

194. Zalba G., San Jose G., Moreno M.U., Fortuno A., Diez J., 2005, NADPH oxidase-mediated oxidative stress: genetic studies of the p22(phox) gene in hypertension: Antioxid Redox Signal., v. 7, p. 1327-1336.

195. Zhang J., Jiang S., Watson R.R., 2001, Antioxidant supplementation prevents oxidation and inflammatory responses induced by sidestream cigarette smoke in old mice: Environ Health Perspect., v. 109, p. 1007-1009.

196. Zhang Y., Griendling K.K., Dikalova A., Owens G.K., Taylor W.R., 2005, Vascular hypertrophy in angiotensin II-induced hypertension is mediated by vascular smooth muscle cell-derived H202: Hypertension, v. 46, p. 732-737.

197. Zhao L., Funk C.D., 2004, Lipoxygenases: pathways in atherogenesis: Trends Cardiovasc Med., v. 14, p. 191 - 195.