ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ АЛЕНДРОНАТА НА ФОРМИРОВАНИЕ ВТОРИЧНОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ЭНДОПРОТЕЗА ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.15, кандидат медицинских наук Тургумбаев, Тимур Нуржанович

• Тургумбаев, Тимур Нуржанович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тургумбаев, Тимур Нуржанович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние алендроиата на МПК зон Груена у женщин в период адаптивной перестройки после операции эндопротезирования.

3.1.1. Изучение МПК отдельных зон на временном интервале 3-15 месяцев.

3.1.2 Оценка частоты формирования дефицита МПК по отдельным зонам Груена у пациенток сравниваемых групп.

3.2.Влияние возраста женщин на эффективность использования алендроната в период адаптивной перестройки при эндопротезировании тазобедренного сустава.

3.2.1 Влияние алендроната на МПК зон Груена женщин в возрасте <55 лет в период адаптивной перестройки после операции эндопротезирования.

3.2.2. Влияние алендроната на динамику МПК зон Груена у женщин >55 лет в период адаптивной перестройки после операции эндопротезирования.

З.З.Эффективность использования алендроната после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у пациенток, страдающих системным остеопорозом.

3.4.Эффективность использования алендроната после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у пациенток с деформирующим артрозом.

3.5.Эффектнвность использования алендроната после операции эидопротезирования тазобедренного сустава у мужчин

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ АЛЕНДРОНАТА НА ФОРМИРОВАНИЕ ВТОРИЧНОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ЭНДОПРОТЕЗА ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА»

Тотальное эндопротезирование стало одной из самых востребованных операций при лечении заболеваний и повреждений суставов [1,8]. Широкое внедрение этой операции в клиническую практику позволяет не только улучшить качество жизни людей, но и вернуть им работоспособность, что немаловажно, учитывая рост заболеваемости тазобедренного сустава, в том числе у лиц молодого и среднего возраста [3,5]. Однако выполнение операции сопряжено с высоким риском повторных вмешательств [13]. Несмотря на улучшение дизайна, качества используемого материала и технологии изготовления имплантатов, значительная часть пациентов, спустя 5-10 лет, нуждается в ревизионных вмешательствах [95]. Наиболее частой причиной неудач является асептическая нестабильность, частота которой колеблется от 20% до 37% [14]. «Выживаемость» эндопротезов тазобедренного сустава, прежде всего, связывают с его вторичной (биологической) стабильности [74], которая в свою очередь обеспечивается не только подгонкой ножки имплантата, его дизайном и характером покрытия [55,76], но и состоянием ремоделирования в период адаптивной перестройки прилежащей к эндопротезу костной ткани [48]. Роль исходного нарушения ремоделирования костной ткани в развитии асептической нестабильности подтверждается случаями неудовлетворительных результатов при использовании эндопротезов 3-го поколения [58], увеличением риска ее развития при эндопротезировании на фоне остеопороза, асептического некроза головки бедренной кости у пациентов, принимающих глюкокортикоиды или оперированных на фоне таких вредных привычек, как алкоголизм и курение [4,17,48]. Оптимизация адаптивных изменений (стрессовое ремоделирование) в костной ткани, прилежащей к эндопротезу, [10] наиболее актуальна в течение первого года после операции, когда остеолиз особенно выражен [106]. Прогрессивная потеря костной ткани в период стрессового ремоделирования может иметь, по мнению Иаввтап

А.Н. е1.а1. [55], очень тяжелые последствия в виде развития ранней асептической нестабильности

Интенсивность резорбции костной ткани, как установлено, является процессом, который можно регулировать различными фармпрепаратами [61,80]. В настоящее время наиболее перспективными препаратами, способными ее изменять, считаются бисфосфонаты [119]. К препаратам этой группы относится и алендронат. Его влияние на интенсивность резорбции костной ткани показано не только в экспериментальных исследованиях на крысах [87], но и в клинической практике при лечении высокооборотных форм системного остеопороза [38,42,49].В крупномасштабных клинических исследованиях доказана безопасность его непрерывного применения сроком до 10 лет.

Имеется также ряд сообщений о применении алендроната при эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов [26,69,118]. Отмечено заметное, по сравнению с контрольной группой, снижение потери МПК в зонах, прилежащих к имплантату. Однако есть и противоположные сообщения [107], авторы которых не выявили влияния алендроната на интенсивность остеолиза прилежащей к эндопротезу костной ткани. Сохранение дефицита минеральной плотности костной ткани (МПК) в зонах Груена, как известно [70], за счет увеличения микроподвижности имплантата, исключает возможность вторичной (биологической) стабильности и тем самым создает условия для ранней асептической нестабильности.

До настоящего времени неясно, за счет каких механизмов увеличивается МПК зон Груена: только за счет снижения интенсивности резорбции или препарат способен увеличивать интенсивность костеобразования? Нет данных о связи эффективности лечения с возрастом, полом, наличием остеопороза и особенностями нагрузки зон Груена. Практически отсутствуют сведения о возможности использования алендроната у мужчин, хотя ранее было показано [4], что интенсивность резорбции губчатой кости зон Груена в период адаптивной перестройки у мужчин, как и у женщин, опережает возрастную атрофию. Известные данные [4] о сохранении в зонах ИЗ и И.5,пред ставленных кортикальной костью, независимо от пола, дефицита МПК, относительно базовых измерений, даже спустя 15 месяцев требуют изучения влияния алендроната не только на губчатую, но и кортикальную кость.

Вышеизложенное стало основанием для выполнения настоящего исследования.

Цель исследования:

Оптимизация условий формирования вторичной (биологической) стабильности эндопротеза тазобедренного сустава у лиц разного пола и возраста.

Задачи исследования:

1. В сравнительном контролируемом исследовании изучить влияние алендроната (фосамакса) на динамику МПК зон Груена у женщин в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава.

2. Оценить влияние возраста на эффективность использования алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у женщин.

3. В сравнительном контролируемом исследовании дать оценку эффективности применения алендроната при эндопротезировании пациенток с системным остеопорозом и деформирующим артрозом.

4. Оценить влияние алендроната на динамику МПК зон Груена в течение первых 15 месяцев после операции эндопротезирования мужчин.

5. С учетом особенностей динамики МПК во временном интервале 3-15 месяцев дать оценку влияния алендроната на механизмы ремоделирования в период формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата.

6. Оценить влияние алендроната на кортикальную кость зон Груена и массу костной ткани вне контакта с имплантатом.

Научная новизна

Впервые в клинике в сравнительном контролируемом исследовании установлено, что алендронат (70 мг. один раз в неделю) при приеме в период адаптивной перестройки после эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин, не снижая интенсивности потери кости, обеспечивает прирост МГЖ за счет усиления интенсивности костеобразования.

Доказано, что под влиянием алендроната остеоинтеграция на границе «имплантат-кость», как обязательный компонент формирования вторичной (биологической) стабильности, во временном интервале 6-15 месяцев происходит интенсивнее, чем в контрольной группе.

Отмечена возрастная зависимость влияния алендроната на течение адаптивной перестройки: использование препарата более эффективно у лиц моложе 55 лет.

Показана способность алендроната позитивно изменять хаотический характер ремоделирования, наблюдаемый в период адаптивной перестройки костной ткани у пациентов, оперированных на фоне остеопороза.

Выявлено, что алендронат нормализует интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости зон Груена, а также оказывает влияние на костную ткань вне контакта с имплантатом.

Доказано, что у мужчин прием алендроната, также как у пациенток с остеопорозом, обеспечивает переход ремоделирования на уровень близкий к норме.

Использование алендроната впервые показало возможность «перераспределения» массы костной ткани из зоны вне контакта с эндопротезом (114), в проксимальные зоны Груена, восстановление МГЖ которых необходимо для формирования вторичной (биологической) стабильности.

Практическая значимость

С целью ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза тазобедренного сустава обоснована целесообразность назначения алендронат 70 мг. один раз в неделю (фосамакс 70) в течение 12 месяцев после операции.

Показано, что применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эн до протезирования (период адаптивной перестройки) тазобедренного сустава независимо от пола снижает у пациентов риск сохранения дефицита МПК зон Груена.

Доказано, что в группу риска, требующую обязательного назначения алендроната в послеоперационном периоде, должны войти женщины в возрасте пре- и ранней менопаузы, а также пациентки, которым операция эндопротезирования проводится на фоне системного остеопороза.

Установлено, что длительное назначение алендроната после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у мужчин так же, как и у женщин, повышает шанс завершения адаптивной перестройки восстановлением МПК зон Груена.

Обоснована необходимость назначения алендроната в сочетании с альфакальцидолом (не менее 0.5 мкг) пациентам старше 50 лет, независимо от пола.

Доказано, что рентгеновская денситометрия (ортопедическая программа) должна быть включена в обязательный перечень исследований у пациентов после операции эндопротезирования, так как является оптимальным количественным методом контроля восстановления массы костной ткани, прилежащей к феморальному компоненту эндопротеза

Положения, выносимые на защиту

1. Под влиянием алендроната ремоделирование костной ткани, прилежащей к эндопротезу, переходит на более высокий уровень, но усиление не выходит за пределы физиологического, что обеспечивает прирост МПК и после отмены препарата.

2. Восстановление под влиянием алендроната массы костной ткани, вокруг бедренного компонента эндопротеза, является способом ранней профилактики асептической нестабильности эндопротеза.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику ортопедического отделения НИИ ревматологии МЗ РФ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: Третьем Российском конгрессе по остеопорозу. Екатеринбург. 6-8 октября 2008; Всероссийской конференции эндопротезирование крупных суставов. Конференции с международным участием Москва 2009.IV конференции с международным участием. Проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии. Москва. 1112 февраля 2009.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 рисунками и 36 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы.

Заключение диссертации по теме «Травматология и ортопедия», Тургумбаев, Тимур Нуржанович

Выводы

1. Прием алендроната 70 мг один раз в неделю в течение 12 месяцев после операции эндопротезирования тазобедренного сустава у женщин улучшает условия формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата, так как снижает относительный риск (СОР) сохранения дефицита МПК по зонам Груена 1*1, 1*2, 1*3,1*5,1*6, 1*7 на 53%-66%, шанс сохранения дефицита -в 3-7 раз.

2. Использование алендронат увеличивает средний по зонам Груена ежемесячный прирост МПК по сравнению с контролем более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%. Максимальный прирост (1.86%) происходит в 1*6, зоне обеспечивающей биологическую стабильность при любом типе фиксации ножки имплантата. Стимулирующий костеобразование эффект сохраняется в течение 3-х месяцев и после отмены препарата.

3. Использование алендроната после операции эндопротезирования более эффективно у женщин в возрасте пред и ранней менопаузы (СОР 59%-86% ,ОР 0.14-0.41),а также лиц, оперированных на фоне системного остеопороза (СОР 43%-74%,ОР 0.25-0.57).

4. У мужчин, как и у женщин, прием алендроната в течение 12 месяцев с момента операции эндопротезирования увеличивает на интервале 6-15 месяцев интенсивность костеобразования, но его эффективность более выражена для зон 1*1 и 1*2, т.е. зонах действия сил «на растяжение».

5. Алендронат оказывает влияние на ремоделирование не только губчатой, но и кортикальной кости, как зон прилежащих к имплантату (1*3 и 1*5), так и вне контакта с ним (1*4).

6. Под влиянием алендроната ремоделирование прилежащей к имплантату костной ткани переходит на более высокий уровень за счет того, что интенсивность костеобразования повышается адекватно интенсивности резорбции.

ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Потеря костной ткани, прилежащей к эндопротезу, в период стрессового ремоделирования, по мнению ряда авторов, может стать причиной развития ранней асептической нестабильности [72,78,125,130].

На связь вторичной (биологической) стабильности и «выживаемости» эндопротеза указывали и другие исследователи [74].На величину потери МПК в раннем послеоперационном периоде оказывают влияние и дооперационные нарушения ремоделирования, как, например, наличие системного остеопороза [16,48]. Снижение интенсивности резорбции с помощью бисфосфонатов в ранние сроки после операции эндопротезирования, по мнению ряда исследователей [30,39,129] предотвращает потерю костной массы и, как следствие этого снижается риск развития асептической нестабильности. В 1998 году были опубликованы предварительные результаты клинического исследования применения с этой целью алендроната (фосамакс) 10 мг/день. И хотя к настоящему времени имеются многочисленные сообщения [90,124,126] о его использовании при эндопротезировании, остается неясным, в какие сроки, в каких зонах Груена и насколько снижается интенсивность резорбции кости и как при этом меняется интенсивность костеобразования. Некоторые авторы [26], полагают, что после операции только в течение первых двух месяцев потеря МПК связана с усилением резорбции (в этот период отмечался высокий уровень ее маркеров). Однако есть данные [106], что повышенный уровень маркеров резорбции сохраняется в течение 6-12 месяцев после операции. При сравнительном анализе потери МПК в группах пациентов, получавших и не получавших алендронат, констатировано [90], что с 3-го месяца в основной группе потеря МПК прекращается, в то время как в группе контроля продолжается до 6 месяцев и дефицит МПК сохраняется даже спустя 2 года после операции. По некоторым данным [92], ежедневный прием алендроната

5 мг.) предотвращает даже минимальную потерю прилежащей к имплантату костной массы в течение первых 12 месяцев с момента операции, тогда как в контрольной группе потеря МПК нарастает вплоть до 6-го месяца. Однако последнее сообщение вызывает много вопросов и прежде всего потому, что авторы приводят данные об увеличении потери к МПК 6-му месяцу в абсолютных числах, что не принято. Кроме того, не представлены результаты измерения МПК к 12-му месяцу в группе контроля, а это не позволяет судить о том, сохранялись или нет различия в восстановлении МПК к этому сроку в сравниваемых группах. Достоверность полученных результатов ставит под сомнение и небольшое число наблюдений, тем более что имеются и противоположные данные [107], авторы которых не отметили влияния препарата на выраженность остеолиза прилежащей к эндопротезу костной ткани.

В известных нам работах редко обсуждается проблема влияния алендроната на интенсивность костеобразования в период адаптивной перестройки. Также не ясно, насколько эффективным может быть использование данного препарата для профилактики асептической нестабильности у мужчин. Открытым остается и вопрос о влиянии алендроната на МПК зон Груена у пациентов, оперированных на фоне остеопороза.

Наше исследование, основанное на сравнительном проспективном (в течение 15 месяцев с момента операции эндопротезирования) анализе результатов количественной оценки МПК зон Груена проводилось в динамике раздельно для женщин и мужчин. Кроме того, в исследование были включены разновозрастные группы женщин, что позволяли оценить влияние возраста и системного остеопороза на эффективность использования алендроната для ранней профилактики асептической нестабильности.

Участвующие в исследовании 130 женщин случайным образом были разделены на две группы: 1) получавшие 38 (основная группа) и 2) не получавшие 94 (контрольная группа) алендронат. Завершили исследование

15 месяцев после операции) 30 пациенток основной группы и 85-контрольной.

Выявлено, что на фоне приема препарата потеря МПК к 6-му месяцу после операции, так же как и в контрольной группе, была достоверной относительно базовых значений, более того, в зоне 1*7 она оказалась достоверно выше, чем в группе контроля. Это согласуется с известными данными [107], в которых не было отмечено влияния алендроната на интенсивность потери прилежащей к эндопротезу костной ткани в течение первых 6 месяцев после операции.

В нашем исследовании различия МПК с базовыми значениями в группе, получавшей алендронат, сохранялись даже к 9-му месяцу от начала его приема. Ситуация изменилась только к 12-му месяцу, когда в группе лечения в зоне 1*3 и 1*5 (представлены кортикальной костью) МПК практически восстанавливалась до базовых значений. В 1*1 и 1*6 (представлены губчатой или сочетанием губчатой и кортикальной кости) МПК не только восстанавливалась, но и достоверно их превышала (р<0.05). Дефицит МПК оставался только в зонах 1*4 (достоверный, р<0.05) и 1*7 (недостоверный). Следует учесть, что в этих зонах потеря костной ткани к 6-ому месяцу была наиболее выраженной.

Спустя 15 месяцев после операции эндопротезирования у пациенток, получавших алендронат, дефицит МПК сохранялся только в зоне 1*4, в остальных масса костной ткани, оцениваемая по ее минеральной плотности, превышала базовые значения, причем в большинстве зон достоверно: 1*1 и 1*6 (0.05>р>0.01), К2, ЫЗ, 1*5 (р<0.01). В 1*7 МПК превышала базовые значения, но различия оказались (2.7%±1.4%) недостоверными (р=0.065). Некоторые авторы [26] считают, что причина прироста МПК в зоне 1*1 и 1*7 -это гетеротопические оссификаты, которые нередко выявляются уже в ранние сроки после операции. В нашем исследовании пациенты с гетеротипическими оссификатами (2 случая), выявленными при рентгенографии (выполнялась всем больным в срок 12-15месяцев), были исключены, поэтому отмеченный прирост МПК в проксимальных зонах связывали только с изменением массы прилежащей к эндопротезу бедренной кости.

В контрольной группе к 15 месяцу после операции эндопротезирования дефицит МПК относительно базовых величин сохранялся в 2-х проксимальных зонах (R6 и R7), причем в зоне R6 был не только достоверным (р<0.05), но и увеличился в сравнении с предыдущим исследованием, проведенным спустя 12 месяцев после операции. На более выраженную, чем в других зонах, потерю МПК в зоне R6 и R7 указывали и Brodner W et.al. 2004 [34]. Однако в этом исследовании, в отличие от наших данных, выявленная к 6 месяцу потеря МПК, не изменялась во временном интервале 6-12 месяцев, как в зоне R6 и R7, так и в зонах Rl, R3, R4. Еще одной особенностью приводимых авторами данных оказалось отсутствие к 6 месяцу потери МПК в зоне R2 и R5. Последнее обстоятельство заставляет усомниться в точности проводимых авторами измерений МПК, большая часть из которых выполнялась в ручном режиме. При использовании аналогичной ножки эндопротеза (стабильность в дистальной и средней трети) другие исследователи [91,106,130] не подтвердили отсутствия потери МПК в двух последних зонах.

Что касается возможности влияния алендроната на кортикальную кость, то отмечено, что в зонах R3 и R5, представленных только кортикальной костью, восстановление МПК в сроки от 6-15 месяцев, хотя и отстает от восстановления губчатой кости, тем не менее происходит интенсивнее, чем в контроле. В зоне R3 у группе лечения к 15 месяцу МПК относительно ее базовых значений была выше, соответственно: 3.5%±1.49% против 1.3%±2.25%. Более того, динамика МПК во временном интервале 615 месяцев удовлетворительно описывалась линейной функцией только в группе получавшей алендронат, соответственно: г=0.39, р=0.003, УК=1.01.

В зоне R5,спустя в 15 месяцев после операции, МПК в группе лечения, в отличие от группы контроля, достоверно (0.05>р>0.01) превышала базовые значения соответственно: 3.8%±1.8% против 0.24%±2.0%. И хотя изменения МПК в группе контроля, как и в группе, получавшей алендронат, имели характер близкий к линейному, коэффициент корреляции в группе контроля оказался крайне низким (г=0.10, р=0.049). Выявленные различия дают основание считать, что увеличение МПК в зонах ЯЗ и Я5 группы лечения связано только с приемом алендроната, а не с плотностью диафизарной подгонки, при которой [81] увеличение МПК кортикальной кости связано с перемещением нагрузки из метафизарной области на диафиз. Анализ характера изменений МПК этих зон в сравниваемых группах выявил, что алендронат нивелирует влияние нагрузки на интенсивность резорбции. Так, в контрольной группе, в отличие от группы лечения, в зоне испытывающей при нагрузке воздействие большей силы (действует сила на «сжатие»), прирост МПК оказался менее выраженным, чем в зоне ИЗ,где действует сила «на растяжение».

Следует также отметить влияние алендроната на зону Я4. Сохранение к 15 месяцу дефицита только в этой зоне (общая группа пациенток) или его большая выраженность (мужчины и пациентки с сопутствующим остеопорозом) в группах, получавших алендронат, является, по нашему мнению, примером ранее описанного феномена «перераспределения» МПК. В этих случаях происходит уменьшение массы кости в менее заинтересованных участках, как, например, зоне Ы4, на ремоделирование которой наличие эндопротеза оказывает минимальное влияние, и ее увеличение в участках, непосредственно контактирующих с эндопротезом. «Перераспределение» направлено на компенсацию потери МПК в проблемных зонах, где интенсивность ремоделирования выше. Ранее было показано [20], что при переломах костей предплечья на фоне иммобилизации МПК увеличивалась в лучевой кости на стороне повреждения и уменьшалась в неповрежденной лучевой кости другой руки. При адекватном лечении пациентов с остеомаляцией [15] наблюдалось увеличение МПК в нагружаемых сегментах скелета (голень), при одновременном снижении

МПК костей менее нагружаемого сегмента (предплечье). Полагаем, что особенности динамики зоны 1*4 в сравниваемых группах подтверждают позитивное влияние алендроната на течение адаптивной перестройки при эндопротезировании.

Известно [40], что при обследованиях на рентгеновских денситометрах (ДХА) ошибка воспроизводимости увеличивается по мере уменьшения площади исследования, поэтому наряду с оценкой МПК отдельных зон Груена проводился анализ средней МПК всех зон, исключая 1*4. Оценка средней суммарной для всех зон МПК (была обозначена как 1*1* %) позволила выявить статистически значимый эффект применения алендроната спустя 12 месяцев с момента операции, т.е. раньше, чем анализ МПК отдельных зон, и она достоверно подтверждала эффективность лечения алендронатом. Исходя из того, что снижение ошибки воспроизводимости за счет увеличения зоны анализа (проводилось только в рамках стандартной программы) позволяло выявить эффективность лечения в более ранние сроки, можно полагать, что при большем числе наблюдений статистически значимые различия по отдельным зонам Груена также будут определяться в более ранние сроки.

Близкие к линейным изменения динамики МПК отдельных зон, выявленные на временном интервале 3-15 месяцев, позволили рассчитать средний ежемесячный прирост МПК (%).Установлено, что на фоне приема алендроната в промежутке 6-15 месяцев ежемесячный прирост МПК максимальным оказался именно в зоне 1*6 (1.86% в месяц). Так как зона 1*6 играет важную роль в обеспечении вторичной (биологической) стабильности при любом типе фиксации ножки [43,78], то полученные данные, по нашему мнению, могут служить серьезным аргументом в пользу того, что под влиянием алендроната в период адаптивной перестройки повышается вероятность формирования стабильности эндопротеза .

Не менее интенсивно на фоне лечения восстанавливалась и МПК других проксимальных зон. Так, прирост в зонах 1*7 и 1*1, представленных губчатой костью, составил, соответственно 1.57% и 1.54% в месяц. Восстановление массы костной ткани этих зон имеет, по мнению некоторых исследователей [99], принципиальное значение для профилактики асептической нестабильности имплантата. Позитивное влияние алендроната на остеоинтеграцию подтверждалось и величиной ежемесячного прироста показателя RR ,который был выше, чем в группе контроля, более чем в 2 раза: 1.3% против 0.59%.

Таким образом, сравнительный анализ не выявил влияния алендроната на величину потери МПК в течение первых 6 месяцев после операции, более того, в зоне R7 потеря оказалась достоверно больше, чем в группе контроля. В то же время отмечено, что после достоверного относительно базовых величин снижения МПК к 6-му месяцу во всех зонах Груена в группе пациенток, получавших алендронат, происходило восстановление массы костной ткани, которая к 12-15-му месяцу не только достигала базовых значений, но и превышала их. В контрольной группе восстановление МПК в сроки 6-15 месяцев также имело место, но происходило менее интенсивно, а в некоторых зонах (зона R6) дефицит МПК за указанный временной промежуток не только увеличился с 1% до 5%, но и стал достоверным относительно базовых значений.

Известные данные об усилении интенсивности резорбции в возрасте пре - и ранней менопаузы [12,102] стали основанием для сравнения эффективности алендроната у пациенток двух возрастных групп: в возрасте <55 лет (43 пациентки: 12 из них получали алендронат, 31-составили контрольную группу) и >55 лет (73 женщины: из них 18 получали алендронат, 55 - вошли в контрольную группу). В этих группах сравнивалась частота сохранения дефицита МПК к 15 месяцу после операции. Проведенный анализ по совокупности отдельных зон R2, R3, R5, R6 (тест Кохрана-Мантела и таблицы 4x2) показал, что использование препарата эффективнее у лиц <55 лет, различия между группами оказались близкими к статистически значимым (р=0.055). В то же время при сравнении двух возрастных групп контроля тенденция к увеличению частоты дефицита в возрастной группе >55 лет наблюдалась только в зоне 1*6 (р=0.087). Полученные данные позволяют считать, что алендронат снижает риск формирования дефицита в большей степени в проксимальных зонах и у лиц <55. Подтверждалось это сравнением и такого показателя, как ежемесячный прирост МПК на интервале 6-15 месяцев. Лучшие результаты отмечены у женщин возрастной группы <55 лет, соответственно: 1.51% против 1.16% в группе >55. Выявленное различие эффективности препарата связываем с более высоким уровнем ремоделирования у лиц группы <55, что обуславливает не только большую интенсивность резорбции, но и, соответственно, более интенсивное костеобразование.

Подтверждением разной интенсивности ремоделирования у женщин возрастной группы до <55 лет и >55 лет (А1ЧОУА) является анализ средних значений 1*1* во временном интервале 3-15 месяцев. Так, при сопоставлении групп контроля отмечено следующее: у женщин <55 лет среднее значение 1*1* в различных временных точках достоверно отличались (р=0.003), что свидетельствовало об исходном высоком уровне ремоделирования. В противоположность этому, в возрастной группе >55 лет различия средних значений 1*11 во временных точках отсутствовали, что, по нашему мнению, отражало крайне низкую интенсивность ремоделирования. Подобное состояние в медицине нередко описывается как «ленивая кость». Отмеченное [15] в такой ситуации нарушение костеобразования, полагаем, снижает возможность адекватной остеоинтеграции на границе «имплантат-кость». Алендронат нивелировал возрастную зависимость интенсивности: значения МПК в исследуемых временных точках в возрастной группе женщин >55, как и у лиц <55 достоверно отличались друг от друга (р<0.001), что доказывало переход ремоделирования на более высокий уровень и повышало шанс на восстановление МПК.

Такое же изменение ремоделирования под влиянием алендроната отмечено и у пациентов, которым эндопротезирование тазобедренного сустава проводилось на фоне системного остеопороза. В общей группе таких пациенток оказалось 32 (15 из них получали алендронат, 17 составили контрольную группу). К 6 месяцу после операции в группе, получавшей бисфосфонат, достоверная относительно базовых значений потеря МГЖ выявлялась во всех зонах Груена, в группе контроля - только в зоне 1*2 и 1*7. При сравнении показателя 1*1* были отмечены и межгрупповые различия: потеря превалировала в группе лечения (р=0.046, АЫОУА). Однако в последующие 6-15 месяцев в группе лечения, в отличие от группы контроля, наблюдался интенсивный прирост костной массы. К 12 месяцу МПК в группе лечения восстановилась до исходных значений или даже (недостоверно) превышала их, в группе же контроля, наоборот, дефицит МПК увеличивался. В этот период в группе лечения достоверно выше оказались МПК в зонах 1*3 и 1*5 (представлены кортикальной костью) и показатель 1*1*. Указанные различия между показателями в разных группах стали еще одним подтверждением способности алендроната изменять интенсивность ремоделирования не только губчатой, но и кортикальной кости.

Анализ значений 1*1* на интервале 6-15 месяцев (дисперсионный анализа АКЮУА) в сравниваемых группах пациенток, оперированных на фоне остеопороза, показал, что в контрольной группе изменения МПК во времени носили хаотический характер, несвойственный нормальному течению ремоделирования: различия значений были недостоверны (р<0.06), в то время как в группе, получавшей бисфосфонат, значения 1*1* в исследуемых временных точках достоверно отличались (р<0.000). Сравнение ежемесячного прироста МПК на интервале 6-15 месяцев подтверждало переход ремоделирования в группе лечения на более высокий уровень: 1.28% против 0.16% в группе контроля.

Аналогичный анализ, проведенный в группе пациенток, оперированных на фоне деформирующего артроза, не выявил таких отличий: средние значения показателя 1*1* в исследуемых временных точках достоверно отличались как в группе, получавшей бисфосфонат (р<0.000), так и в группе контроля (р=0.031). Однако в группе, получавшей алендронат, ежемесячный прирост оказался выше, соответственно: 1.31% против 0.70%. Как видно из сравнений (г=0.18, р=0.006), средний ежемесячный прирост МПК в группе контроля оказался ниже почти в 2 раза.

Таким образом, несмотря на то, что при деформирующем артрозе, в отличие от остеопороза, исходное ремоделирование костной ткани нарушено в меньшей степени, восстановление МПК в группе контроля в интервале 615 месяцев проходило менее интенсивно, чем в группе лечения, о чем свидетельствовала более низкая величина ежемесячного прироста. То, что при сравнении частот сохранения дефицита МПК к 15 месяцу среди оперированных на фоне остеопороза и деформирующего артроза (использовались 4-польные таблицы, точный критерий независимости Фишера) не удалось отметить достоверных или даже близких к достоверности различий между сравниваемыми группами, подтверждает, по нашему мнению, способность алендроната нивелировать разнонаправленные нарушения ремоделирования.

Исходя из известных данных [4,31,121] о влиянии пола на течение адаптивной перестройки костной ткани, прилежащей к эндопротезу, проведено сравнительное исследование эффективности алендроната при эндопротезировании тазобедренного сустава у мужчин: алендронат получали 12 пациентов, а в группу контроля вошло 36 мужчин.

У мужчин, как и у женщин, во всех зонах сравниваемых групп к 6 месяцу выявлялась потеря МПК, но более выраженной оказалась в контрольной группе. Это отличие объесняется большим разбросом исходных данных, что при небольшом числе включенных в группу лечения (контрольная группа была больше) не могло не отразиться на показателях. МПК в группе лечения снижалась вплоть до 9-го месяца во всех зонах, кроме Я1, и восстанавливалась, как и у женщин, к 15 месяцу (недостоверное превышение базовых значений).

К 15 месяцу в группе мужчин, получавших бисфосфонат, дефицит МГПС достоверный (р<0.01) относительно базовых значений, как и у женщин, выявлялся только в зоне R4, в остальных недостоверно их превышал. В группе контроля, наоборот, дефицит МГЖ относительно базовых значений выявлялся во всех зонах, причем в R3 и R5 достоверный, соответственно: р<0.01 и 0.05>р>001. В этих же зонах были отмечены достоверные различия между группами. Показатель RR как в группе лечения, так и в группе контроля достоверно превышал базовые значения, соответственно: р=0.024 и р=0.034. Тем не менее, различия показателя RR (выше в группе лечения) в сравниваемых группах были достоверными.

В группе, получавший бисфосфонат (дисперсионный анализ, ANOVA), значения показателя RR в исследуемых временных точках достоверно отличались друг от друга (р<0.047, метод Welch), в то время как в группе контроля различий не наблюдалось (р=0.7). Отсутствие различий, как отмечалось нами ранее, объясняется низкой интенсивностью ремоделирования. Характер изменений кривой МПК в интервале 6-15 месяцев в группе контроля имел сходство с кривыми контрольных групп женщин, оперированных на фоне остеопороза, и лиц >55 лет. Так же, как и у женщин аналогичных групп, у мужчин прием алендроната, увеличивая интенсивность ремоделирования, приближал его уровень к норме, что обеспечивало больший, чем в контроле, прирост массы костной ткани. Однако эффективность алендроната у мужчин оказалась неоднозначной для проксимальных зон Груена (Rl, R2, R6 и R7). Так, более выраженным ОР оказался в зонах, испытывающих при циклической нагрузке действие силы «на растяжение» (Rl, R2): 0.19 и 0.17 против 0.86 и 0.48 в зонах действия силы «на сжатие» (R7h R6). Для зон R 7и R6 оказался и более высоким шанс сохранения дефицита МПК. Выявленные различия могли быть связаны только с величиной нагрузки. В связи с этим полагаем, что физическая активность в послеоперационном периоде может быть и отрицательным фактором, действие которого полностью не нивелируется назначением алендроната.

Таким образом, несмотря на небольшое число наблюдений и дисперсию показателей МПК у отдельных пациентов, проведенное сравнение с группой контроля убедительно доказало эффективность использования алендроната у мужчин в период адаптивной перестройки для оптимизации ее течения.

Что касается действия алендроната на механизмы ремоделирования костной ткани, то можно предположить, что некоторое увеличение потери МПК обусловлено, как показали изменения МПК через 12 и 15 месяцев после операции, обеспечить более интенсивный прирост массы костной ткани. Известно, что процессы резорбции и костеобразования как в норме, так и при патологических состояниях остаются взаимообусловленными [83] и изменение одного из них неизбежно приводит к аналогичному изменению другого. В первые месяцы после операции эндопротезирования одновременно с увеличением маркеров резорбции было отмечено и увеличение маркеров костеобразования [26]. Подобное изменение механизмов ремоделирования исследователи рассматривали как обязательный компонент процесса остеоинтеграции.

Полагаем, что интенсивность ремоделирования под влиянием алендроната переходит на другой уровень. Однако это усиление не выходит за пределы физиологического, что подтверждается большим приростом МПК в исследуемой группе и после прекращения приема препарата. Более того, спустя 3 месяца после прекращения приема препарата МПК зон Груена в группе пациенток, получавших алендронат, продолжала увеличиваться с большей интенсивностью, чем в группе контроля: ежемесячный прирост МПК по отдельным зонам (за исключением Я4) превышал этот показатель контрольной группы в 2 раза и более. Интенсивный и продолжительный прирост костной массы в группе лечения свидетельствует в пользу влияния алендроната и на процесс костеобразования. Это подтверждалось линейной корреляцией показателей прироста МПК с фактором времени, отмеченной на интервале 6-15 месяцев. В контрольной группе корреляция была выражена слабее: к 15 месяцу после операции коэффициент корреляции составил 0.15 против 0.51 в группе лечения, что подтверждает большую вероятность остеоинтеграции на границе «имплантат—кость» в группе, получавшей алендронат. Ранее в экспериментальных исследованиях [66] была показана способность алендроната оказывать анаболический эффект на остеобласты -пролиферацию и созревание клеток.

Таким образом, применение алендроната в течение первых 12 месяцев после операции эндопротезирования (период адаптивной перестройки ) создает оптимальные условия для формирования вторичной (биологической) стабильности имплантата. Это подтверждается тем, что во всех зонах Груена у женщин общей группы, в том числе и при остеопорозе (за исключением Я2), и у мужчин (кроме зоны ЯЗ) показатель СОР превышал 50%, а показатель ОР также по всем зонам, кроме Я4, был ниже 1,0 (от 0,31 до 0,47). Согласно представлениям доказательной медицины [21], это возможно только при клинически значимой эффективности применения препарата.

Пациентам, как группы лечения, так и группы контроля, старше 50 лет и независимо от пола дополнительно назначался альфакальцидол в суточной дозе 0.5 мкг, что было связано с известными данными [63,110] о возрастных нарушениях его метаболизма. Целесообразность комбинированного назначения бисфосфонатов с активными метаболитами уж показана при лечении системного остеопороза [104]. По известным данным [25], назначение витамина ДЗ в комбинации с этидронатом улучшает результаты эндопротезирования. Отмеченный в последние годы [108] рост числа лиц в популяции с дефицитом витамина ДЗ, с одной стороны, и известные данные о его роли в регуляции ремоделирования - с другой [37], полагаем, являются основанием для обязательного использования при эндопротезировании, независимо от возраста, комбинации алендроната с активными метаболитами витамина ДЗ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тургумбаев, Тимур Нуржанович, 2010 год

1. Буачидзе О.Ш., Волошин В.П., Зубиков B.C., Оноприенко Г.А.,

2. Мартыненко Д.В. Тотальное замещение тазобедренного сустава при тяжелых последствиях его повреждений. // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова 2004. - №2 - с. 13-17

3. Загородний Н.В., В.А. Дирин, Х.М. Магомедов, В.В. Соколов, А.Л.

4. Логунов, А.П. Малютин, Н.В. Ремизов, Ухоботина И.А. Эндопротезирование тазобедренного сустава эндопротезами нового покаления. Сборник научных трудов к 60 летию ГКБ №13 "Актуальные вопросы практической медицины". // Москва: РГМУ.- 2000. С.377-387.

5. Ключевский В.В. Гильфанов С.И., Даниляк В.В., Белов М.В.,

6. Худайбергенов М.А., Ключевский И.В. Эндопротезирование при переломах шейки бедренной кости. // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова 2009. - №3 - с. 21-26

7. Клюшниченко И.В. Независимые от имплантата факторы риска развитияасептической нестабильности эндопротезов тазобедренного сустава. // Авт. дисс. на соискание уч. ст. к.м.н. 2008 г. С.-34.

8. Корнилов Н.В. Состояние эндопротезирования крупных суставов в

9. Российской Федерации. Российский НИИ травматологии и ортопедии им. P.P. Вредена, Санкт-Петербург Доклад на симпозиуме с международным участием «эндопротезирование крупных суставов» // 17-19 мая 2000 года. ГУН ЦИТО им. H.H. Приорова, Москва. с. 49-52.

10. Корнилов Н.В., Войтович A.B., Машков В.М., Эпштейн Г.Г.

11. Хирургическое лечение дегенеративно-дистрофических поражений тазобедренного сустава // Санкт-Петербург: ЛИТО-Синтез 1997. - с. 292.

12. Кудинов O.A. Клинико-рентгенологические и патоморфологическиесопоставления при дегенеративно-дистрофических заболеванияхтазобедренного сустава в клинике эндопротезирования. //Авт. дисс. на соискание уч. ст. к.м.н. 2000. С. - 25

13. Лазарев А.Ф., Рагозин А.О., Солод Э.И., Какабадзе М.Г. Особенностиэндопротезирования тазобедренного сустава при переломах шейки бедренной кости. // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова 2003- №2- с. 3-8.

14. Миронов С. П., Родионова С. С., Андреева Т. М. Организационныеаспекты проблемы остеопороза в травматологии и ортопедии // Вестник травматологии и ортопедии имени Н. Н. Приорова. 2009. — N 1. —с. 3-7.

15. Ю.Миронов С.П., Родионова С.С., Колондаев А.Ф. Схемы назначения фарм. препаратов, регулирующих интенсивность стрессового ремоделирования вокруг импланта, при эдопротезировании тазобедренного сустава. // Пособие для врачей. Москва 2001 - С.-14.

16. П.Неверов, В. А. Закари С.М. Ревизионное эндопротезирование тазобедренного сустава // Санкт-Петербург: Образование 1997.-С. 112.

17. Нуждин В.И., Троценко В.В., Попова Т.П., Каграманов С.В Ревизионное эндопротезирование тазобедренного сустава // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 2001. - № 2. - С.66-71

18. Прохоренко В.М. Ревизионное вмешательства при эндопротезирование тазобедренного сустава: Авто-реф. дис. д-ра. мед. наук.- Новосибирск. -1999-С. 34

19. Родионова С.С. Метаболические остеопатии, системный остеопороз и остеомаляция у взрослых. // Автореф. докт. дисс. Москва. 1992.- С. 27

20. Родионова С.С. с соавт. Фармакологическая коррекция потери костной массы при эндопротезировании на фоне остеопороза // Третий Российский симпозиум по остеопорозу: Тезисы докладов. Санкт-Петербург. 2000, - с. 129.

21. Родионова С.С., Нуждин В.И., Клюшниченко И.В. и др. Курение и злоупотребление алкоголем как фактор риска развития нестабильности эндопротезов тазобедренного сустава // Вестн. РАМН. — 2008. — N 9. — С. 6-12.

22. Свешников A.A. и др. Содержание минералов кости по данным фотонной абсорбциометрии при лечении переломов методом чрескостного остеосинтеза. // Ортоп., травматолог, и протезир. 1985. -№1.-с. 40-41.

23. Флетчер Р. Флетчер С. Вагнер Э. Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины). // Медиа сфера. Москва 2004. с.347.

24. Цваймюллер К., с соавт. Эндопротезирование крупных суставов. // Материалы симпозиума с международным участием Москва. 2000-С.121-129

25. Цваймюллер К. Современные технологии в травматологии и ортопедии. // Тезисы докладов Москва. - 2005. - с. 310-311

26. Эшли Дж.ЭЙТС (GB). Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедичесикх протезов. // Патент Российской Федерации, № 2161032, 17.04.1995.

27. Arabmotlagh M, Rittmeister M, Hennigs T. Alendronate prevents femoral periprosthetic bone loss following total hip arthroplasty: prospective randomized double-blind study. // J Orthop Res. 2006 - Jul vol - 24(7) - p.- 1336-41.

28. Arabmotlagh M., Hennigs Т., Warzecha J., Rittmeister M.: Bone strength influences periprosthetic bone loss after hip arthroplasty. // Clin. Orthop. Relat. Res. 2005 - vol.440 - p. 178-83

29. Archibeck M.I., Jacobs I.A., Roebuck K.A., Giant T.T. The basic science of periprothetic osteolysis.// J.Bone Joint Surgery 2000. - vol. 82-A. - № 10. -p. 1478-1489.

30. Archibek M.J., Jacobs J.J., Black J. Alternative bearing surfaces in total joint arthroplasty: biologic considerations. // Clin Orthop 2000. - №379 - p. 1221.

31. Bhandari M. Bajammal LS Guyatt Gh et al. Effect of bisphosphonates on periprosthetic bone mineral density after total joint arthrolasty:a metaanalysis // J Bone Joint Surg (Am) 2005 - vol. 87A -p. 293-301.

32. Bobyn JD, Mortimer ES, Glassman AH, Engh CA, Miller JE, Brooks CE.// Producing and avoiding stress shielding. Laboratory and clinical observations of noncemented total hip arthroplasty. // Clin Orthop Relat Res.- 1992 vol. 274 - p. 79-96.

33. Bragdon CR, Doherty AM, Jasty M, Rubash H, Harris WH. Effect of oral alendronate on net bone ingrowth into canine cementless total hips. // J Arthroplasty. 2005 - vol. 20(2) - p. 258-63.

34. Bugbee WD, Culpepper WJ 2nd, Engh CA Jr, Engh CA Sr. Long-term clinical consequences of stress-shielding after total hip arthroplasty without cement. // J Bone Joint Surg 1997 - 79A(7) - p. 1007-12

35. Capello WN, D'Antonio J A, Jaffe WL, Geesink RG, Manley MT, Feinberg JR.: Hydroxyapatite-coated femoral components: 15-year minimum followup. // Clin Orthop Relat Res. 2006 - № 453 - p. 75-80.

36. Casado M., Martin M., Munoz A., Bemal J. Vitamin D3 inhibits proliferation and increases c-myc expression in fibroblasts from psoriatic patients. // J Endocrinol Invest 1998 - vol. 21 - p. 520-5

37. Ching-Jen Wang, Jun-Wen Wang, Jih-Yang Ko, Lin-Hsiu Weng, and Chung-Cheng Huang Three-Year Changes in Bone Mineral Density Around the Knee After a Six-Month Course of Oral Alendronate Following Total Knee

38. Arthroplasty. A Prospective, Randomized Study. // J. Bone Joint Surg. -2006 88A - vol. - p. 267-272.

39. Cohen B, Rishton N. Accuracy of DEXA measurements of bone mineral density after total hip arthroplasty. // J bone Joint Surg 1995 - vol. 77B -p. 479-83.,

40. Compston JE, Cooper C, Kanis JA. Bone densitometry in clinical practice. // Br Med J 1995 - vol. 310 - p. 1507-10.

41. Effenberger H, Bohm G, Huber M, Lintner F, Hofer H Experimental study of bone-implant contact with a parabolic acetabular component (Hober-Imhof) // Arch. Orthop. Traum. Surgery 2000 - vol. 120(3-4) - p. 160-5;

42. Engh C. A., McAuley J. P., Sychterz C. J., Sacco M. E., and C. A. Engh, Sr. The accuracy and reproducibility of radiographic assessment of stress-shielding. A postmortem analysis. // J Bone Joint Surg. 2000 - vol. 82A -p. 1414-1420.

43. Epstein S. The roles of bone mineral density, bone turnover, and other properties in reducing fracture risk during antiresorptive therapy. // Mayo Clin Proc. 2005 - vol. 80(3) - p. 379-388

44. Espehaug В., Havelin L.I., Engesaeter L.B. et al. Patient-related risk factorfor early revision of total hip replacement (A population register-based case-control study of 674 revised hips): Acta Orthop. — 1997.— Vol. 68. — P. 207-215.

45. Follet H., Li J., Phipps R.J., Hui S., Condon K., Burr D.B. Risedronate and alendronate suppress osteocyte apoptosis following cyclic fatigue loading. // Bone. 2007. - vol.40(4) - p. 1172-7.

46. Garcia Araujo C, Fernandez Gonzalez J, Tonino A. Rheumatoid arthritis and hydroxyapatite-coated hip prostheses: five-year results. International ABG Study Group. // J Arthroplasty. 1998. - 13 (6) - p. 660-7.

47. Geesink RG, Hoefnagels NH. Six-year results of hydroxyapatite-coated total hip replacement. // J Bone Joint Surg 1995 - vol. 77B(4) - p. 534-47;

48. Glassman A.H., Bobyn J.D., Tanzer M. New femoral designs: do they influence stress shielding? // Clin Orthop Relat Res. 2006 - № 453 - p. 6474.

49. Hallan G., Lie S.A., Havelin L.I. High wear rates and extensive osteolysis in 3 types of uncemented total hip arthroplasti. // Acta orthopaedica 2006 - vol. 77(4) - p. 575-584.

50. Harris W.H. Traumatic arthritis of hip after dislocation and acetabular fractures: Treatment by mold arthroplasty. An end result study using a new method of result evaluation // J. Bone Jt Surg. 1969. - vol. 51A - p. 737755.

51. Heekin R.D., Callaghan J.J., Hopkinson W.J., Savory C.G., Xenos J.S. The porous-coated anatomic total hip prosthesis, inserted without cement. Results after five to seven years in a prospective study. // J. Bone Joint Surg. 1993 -75A(1) - p. 77-91.

52. Hilding M., Ryd L., Toksvig-Larsen S., Aspenberg P. Clodronate prevents prosthetic migration: a randomized radiostereometric study of 50 total knee patients // Acta Orthop. Scand. — 2000. — Vol. 71. — P. 553-557;

53. Hochberg M., Rizzoli R. Long-term experience with alendronate in the treatment of osteoporosis. Expert Opin Pharmacother 2006 7(9) 1201-1210)

54. Holick M.F., Matsuoka L.Y., Wortsman J. Age, vitamin D and solar ultraviolet // Lancet. — 1989. — Vol. 2. — P. 1104-1105.

55. Horowitz S.M. Particulate debris and osteolysis. In revision total knee arthroplasty. Edited by Lotke P.A. and Garino J.P. // Philadelphia Lippincott -Raven-1999-p. 31-41.

56. Inoue K., Ushiyama T., Tani Y., Hukuda S. Sociodemographic factors and failure of hip arthroplasty. // Int Orthop. 1999 - vol. 23(6) - p. 330-3.

57. Jakobsen T., Kold S., Bechtold J., Elmengaard B., Soballe K., Effekt of Topical Alendronate treatment on fixation of implants inserted with bone compaction. // Clinical orthopedics and related research. 2006.-N 444. - p. 229-234.

58. Jurvelin JS, Miettinen HJ, Suomalainen OT, Alhava EM, Kroger HPJ. Effect of alendronate on periprosthetic bone loss after total knee arthroplasty: a one-year, randomized, controlled trial of 19 patients. // Calcif Tissue Int. -2002 -vol.71 (6) -p.472-7

59. Karrholm J, Borseen B, Lowenhielm G, Snorasson F. Does early micromotion of femoral stem prostheses. // J Bone Joint surg 1994 - vol. 76B - p. 912917.

60. Kim Y.H., Oh J.H., Oh S.H. Cementless total hip arthroplasty in patients with osteonecrosis of the femoral head. // Clin Orthop Relat Res. 1995. - № 320 - p. 73-84;

61. Kiratli B.J., Heiner J.P., McBeath A.A., Wilson M.A. Determination of bone density by dual x-ray absorptiometry in patients with uncemented total hip arthroplasty // J. Orthop. Res. — 1992. — N 10. — P. 836-844.

62. Kobayashi S., Takaoka K., Saito N., Hisa K. Factors affecting aseptic failure of fixation after primary Charnley total hip arthroplasty. Multivariate survival analysis. // J Bone Joint Surg 1997 - vol. 79A(11) - p. 1618-27.

63. Kold S., Bechtold J., Mouzin O., Elmengaard B., Chen X., Soballe K. Fixation of revision implants is improved by surgical technique to crack the sclerotic bone rim. // Clin. Orthop. Relat .Res. 2005 - №432 - p. 160-166.

64. Korovessis P., Petsinis G., Repanti M. Zweymuller with metal-on-metal articulation: clinical, radiological and histological analysis of short-term results. // Arch. Orthop. Trauma Surg. 2003. - vol.123 - p. 5-11.

65. Korovessis P, Piperos G, Michael A. Periprosthetic bone mineral density after Mueller and Zweymueller total hip arthroplasties. II Clin Orthop Relat Res. 1994-№309-p. 214-21

66. Korovessis P., Piperos G., Michael A. et al. Bone mineral density changes around stable uncemented Zweymuller total hip arthroplasty // Int. Orthop. — 1997. — Vol. 5. — P. 389-396.

67. Lai K, Shen W, Yang C, et al. The use of alendronate to prevent early collapse of the femoral head in patients with nontraumatic osteonecrosis. // J Bone Joint Surg 2005. - vol.87A - p. 2155-2159.,

68. Laine HJ, Puolakka TJ, Moilanen T, Pajamaki KJ, Wirta J, Lehto MU. The effects of cementless femoral stem shape and proximal surface texture on 'fit-and-fill' characteristics and on bone remodeling. // Int Orthop. 2000 -vol. 24(4)-p. 184-90.

69. Lilian I Plotkin,l,2 Virginia Lezcano,3 Jeff Thostenson,4 Robert S Weinstein,! Stavros C Manolagas,! and Teresita Bellido, Connexin 43 Is

70. Required for the Anti-Apoptotic Effect of Bisphosphonates on Osteocytes and Osteoblasts In Vivo. // J Bone Miner Res. 2008 - vol.23(ll) - p. 1712-1721.

71. Little D.G., Ramachandran M., Schindeler A. The anabolic and catabolic responses in bone repair. // J.Bone Joint Surg 2007 - vol.89B. - p. 423-33.

72. Matsuo K, Hirohata T, Sugioka Y, Ikeda M, Fukuda A. Influence of alcohol intake, cigarctte smoking and occupational status on idiopathic osteonecrosis of the femoral head. // Clin Orthop. 1988. - №234 - p. 115-23.

73. McLaughlin JR, Lee K.R. Total hip arthroplasty in young patients. 8 to 13 years results using an uncemented stem. // Clin Orthrop. Relat. Res. 2000. -№373-p. 153-163

74. Meraw S., Reeve C.M. Qualitative analysis of peripheral peri-implant bone and influence of alendronate sodium on early bone regeneration // J Periodontal 1999 - vol. 70 - p. 1228-1233

75. Millett P.J., Alen M.J., Bostrom M.P. Effects of alendronate on particle induced osteolysis in a rat model. // J Bone Joint Surg 2002 - vol. 84A - p. 236-249

76. Murphy S.B., Ecker T.M., Tannast M. Two- to 9-year clinical results of alumina ceramic-on-ceramic THA. // Clin Orthop Relat Res. 2006 - №453 -p. 97-102;

77. Naidu A, Dechow PC, Spears R, Wright JM, Kessler HP, Opperman LA. The effects of bisphosphonates on osteoblasts in vitro. // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008. - vol.l06(l) - p. 5-13.

78. Nishil T., Sugano N., Masauhara K., et.al., Longitudinal evaluation of time related bone remodelling after cementless total hip arthroplasty // Clin Orthop. 1997 - №339 - p. 121-131)

79. Nishioka T., Yagi S., Mitsuhashi T. et al. Alendronate inhibits periprosthetic bone loss around uncemented femoral components // J. Bone Miner. Metab. — 2007. — Vol. 25, N 3. — P. 179-183.

80. Oh K.J., Imrie S., Hwang K., Ramachandran R., Shegog M., Goodman S.B. Total hip arthroplasty using the miniature Anatomic Medullary Locking stem. // Clin Orthop Relat Res. 2006 - № 447 - p. 85-91

81. Pedersen AB, Johnsen SP, Overgaard S, S0balle K, S0rensen HT, Lucht U. Total hip arthroplasty in Denmark: incidence of primary operations and revisions during 1996-2002 and estimated future demands. // Acta Orthop. -2005-vol. 76(2)-p. 182-9.

82. Peterson K. Biomarkers for alcohol use and abuse. // Alcohol Research and Health. 2005 - vol.28 - p. 30-7.

83. Piepkorn B., Dress Ph., Ekhardt A., Beyer H., Kann P. Hole Osteoporose-Inzidenz bei Arthrose-Patienten Untersuchung der Knochendiche sowie mechanischer. // Eigenschaften des Knochens Osteologie. - 2000 - vol.9 - P 46. ISSN 1019- 1291

84. Radi R, Aigner C, Hungerford M, Pascher A, Windhager R. Proximal femoral bone loss and increased rate of fracture with a proximally hydroxyapatite-coated femoral component. // J Bone Joint Surg 2000 - vol. 82(8) - p. 1151-5.

85. Ramaniraka N.A., Rakotomanana L.R., Leyvraz P.F. The fixation of the cemented femoral component. Effects of stem stiffness, cement thickness and roughness of the cement-bone surface. // J Bone Joint Surg Br. 2000 -vol. 82(2)-p. 297-303

86. Rissanen I.P., Suominen M.I., Oksaea R. et al. The ratio of osteoclast activity osteoclast number (CTX TRACD 58) is a useful parameter in experimental rat models of osteoporosis. // Osteoporosis International -2006 vol. 17 - supp. 2 - p.209

87. Rizzoli et al. Two-Year Results of Once-Weekly Administration of Alendronate 70 mg for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis // J Bone Mineral Research -2002 Nov. 17(11) - p. 1988-96.

88. Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. // Curr Pharm Des. 2003. - vol. 9 - p. 2643-58.

89. Rosenthall L., Bobyn J.D., Brooks C.E. Temporal changes of periprosthetic bone density in patients with a modular noncemented femoral prosthesis // J. Arthrplasty. — 1999. — Vol. 14. — P. 71-76.

90. Rubash H.E., Dorr L.D., Jacobs J. Maloney, W., Saag K., Malbecq, W., and1.ung, A. et.al. Does alendronate inhibit the progressions of periprosthetic osteolysis? // Trans ORS 29 - p. 1492.

91. Sambrook, P. N. Anabolic Therapy in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.

92. NEJM 2007. - vol. 357 - p. 2084-2086.

93. Sarmiento A, Ebramzadeh E, Gogan WJ, McKellop HA. Total hiparthroplasty with cement. A long-term radiographic analysis in patients who are older than fifty and younger than fifty years. // J Bone Joint Surg -1990. vol. 72B(10) - p. 1470-6.

94. Shanbhag A.S., Hasselman C.T., Rubash H.E. The John Charnley Award:ingibition of wear debris mediated osteolysis in a canine total hip arthrophlasty modyl. // Clin Orthop. 1997. - №344 - p. 33-34

95. Shetty N., Hamer A.J., Stockley I., Eastell R., Willkinson J.M. Clinical andradiological outcome of total hip replacement five years after pamidronate therapy. A trial extension. // J Bone Joint Surg 2006 - vol. 88B(10) - p. 1309-15.

96. Shimshi M, Abe E, Fisher EA, Zaidi M, Fallon JT. Bisphosphonates induceinflammation and rupture of atherosclerotic plagues in apolipoprotein-E null mice. // Biochem Biophys Res Commun. 2005. - vol. 328 - p. 790793.

97. Soballe K, Hansen ES, Brockstedt-Rasmussen H, Btinger C. Hydroxyapatitecoating converts fibrous tissue to bone around loaded implants. // J Bone Joint Surg 1993. - vol. 75B(2) - 270-8

98. Soininvaara TA, Jurvelin JS, Miettinen HJ, Suomalainen OT, Alhava EM,

99. Kroger HPJ. Effect of alendronate on periprosthetic bone loss after total knee arthroplasty: a one-year, randomized, controlled trial of 19 patients. // Calcif Tissue Int. 2002. - vol. 71(6) - p. 472-7

100. Stephen Meraw S. Reeve C.M. Qualitative analysis of peripheral periimplant bone and influence of alendronate sodium on early bone regeneration. // J Periodontol. 1999. - vol. 70 - p. 1228-1233.

101. Suva L.J., Seedor J.G., Endo N., Quartuccio H.A.,Thompson D.D., Bab I.,

102. Rodan G.A. Pattern of gene expression following rat tibial marrow ablation. // J. Bone Miner Res 1993. - p. 8:379-388

103. Sychterz CJ, Engh CA. // The influence of clinical factors on periprostheticbone remodeling. // Clin Orthop Relat Res. 1996 - № 322 - p. 285-92.

104. Tanzer M., Kantor S., Rosenthall L., Bobyn J.D. Femoral remodeling afterporous-coated total hip arthroplasty with and without hydroxyapatite -tricalcium phosphate coating :a prospective randomized trial. // J Arthrplasty. 2001. - vol. 16 - p. 552-558

105. Tonino AJ, Therm M, Doyle C. Hydroxyapatite-coated femoral stems. Histology and histomorphometry around five components retrieved at post mortem. // J Bone Joint Surg 1999 - vol. 81B(1) - p. 148-54;

106. Venesmaa P.K., Kroger H.P., Miettinen H.J. et al. Alendronate reducesperiprosthetic bone loss after uncemented primary total hip arthroplasty: a prospective randomized study // J. Bone Mine.r Res. — 2001. — Vol. 16, N 11. —P. 2126-2134.

107. Venesmaa PK, Kroger HP, Miettinen HJ, Jurvelin JS, Suomalainen OT,

108. Alhava EM. Monitoring of periprosthetic BMD after uncemented total hip arthroplasty with dual-energy X-ray absorptiometry-a 3-year follow-up study. // J Bone Miner Res. 2001 - vol. 16(6) - p. 1056-61

109. Wettstein M, Mouhsine E, Argenson JN, Rubin PJ, Aubaniac JM, Leyvraz

110. PF. Three-dimensional computed cementless custom femoral stems in young patients: midterm follow-up. // Clin Orthop Relat Res. 2005 - № 437-p. 169-75;

111. Wilkinson JM, Stockley I, Peel NF, et al. Effect of pamidronate inpreventing local bone loss after total hip arthroplasty: a randomized double-blind, controlled trial. // J Bone Miner Res. 2001. - vol. 16 - p. 556-564.;

112. Yamaguchi K., Masuhara K., Ohzono K., Sugano N., Nishii T., Ochi T.

113. Evaluation of periprosthetic bone remodeling after cementless total hip arthroplasty. The influence of the extent of porous coating. // J Bone Joint Surg. - 2000. - vol. 82A(10) - p. 1426-31

114. Zilkens K.W., Wolff J.M., Interleukin-6: a potential inflammatory marker after total joint replacement. // Int. Orthop. 2000. - vol.24(4) - p. 194-196