Изучение свойств глутаматных рецепторов АМПА-типа мозга крысы на модели эпилепсии, вызванной имплантацией кобальта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Гранстрем, Олег Константинович

• Гранстрем, Олег Константинович
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гранстрем, Олег Константинович

ОГЛАВЛЕНИЕ:

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1 ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И

ИХ ФУНКЦИИ В ЦНС

1.1. Свойства семейства глутаматных рецепторов и их роль в ЦНС

1.2. Классификация глутаматных рецепторов

1.3. Молекулярная организация глутаматных рецепторов

1.4. Распределение и локализация глутаматных рецепторов в ткани 24 мозга • - ,

1.5. Функциональная роль глутаматных рецепторов в мозге 25 Глава 2 РОЛЬ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В

ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС

2.1. Роль глутаматных рецепторов в эпилептогенезе

2.2. Участие глутаматных рецепторов в развитии ишемии, алкоголизма, 35 шизофрении, и болезни Альцгеймера

2.3. Экспериментальные модели эпилепсии у животных

2.4. Изменение экспрессии генов ОЫЯб при эпилепсии

2.5. Особенности ЭКоГ при эпилепсии 44 Глава 3 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика модельных животных

3.2. Выделение синаптических мембран из мозга крыс

3.3. Выделение ГМБ из синаптических мембран мозга крыс

3.3.1. Солюбилизация мембранных белков

3.3.2. Аффинная хроматография ГМБ на глутамат-сефарозе

3.3.3. Выделение субъёдиниц АМРА рецептора методом 50 препаративного электрофореза

3.4. Аналитический электрофорез

3.4.1. Электрофорез в денатурирующих условиях

3.4.2. Окраска гелей при помощи Кумасси R-250

3.4.3. Окраска гелей серебром

3.4.4. Аналитический электрофорез ДНК

3.5. Техника выполнения Вестерн блота

3.5.1. Перенос белков на нитроцеллюлозную мембрану

3.5.2. Выявление фракций белка с использованием специфичных 57 антител после электропереноса на нитроцеллюлозную мембрану

3.6. Техника выполнения ДОТ блота. 58 3.6.1. Перенос белков и пептидов на нитроцеллюлозную мембрану

3.7. ELISA. ;.■

о

3.8. Определение специфического связывания [°Я] АМРА с фракциями 59 GluRs

3.9. Определение концентрации белка в растворе

3.10.Выделение тотальной мРНК из мозга крыс 62 3.10.1 .Очистка препарата мРНК от примесей ДНК

3.11. Методика проведения прямой ЯТ-РСЯ

3.12. Количественный анализ продуктов ЯТ-РСЯ

3.13.. Иммуноцитохимическое окрашивание

3.13.1. Предварительная подготовка ткани

3.13.2. Приготовление и окрашивание срезов

3.14. Имплантация кобальта и регистрация ЭКоГ

3.15. Методы статистического анализа результатов исследования

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Глава 4 ВЫДЕЛЕНИЕ И ИДЕНТИФИКАЦИИ СУБЪЕДИНИЦ АМРА РЕЦЕПТОРА

4.1 Выделение глутаматсвязывающих мембранных белков и 71 субъединиц АМРА рецептора из мозга крысы

4.2. Идентификация субъединиц АМРА рецептора

4.3. Сравнение иммунологических свойств субъединицы 01иЯ1 из

мозга крысы и синтетического №концевого пептида- фрагмента С1иШ Глава 5 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ, ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬ И

ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ СУБЪЕДИНИЦ АМРА РЕЦЕПТОРА В КОРЕ И ГИППОКАМПЕ КРЫС С ЭПИЛЕПСИЕЙ, ВЫЗВАННОЙ ИМПЛАНТАЦИЕЙ КОБАЛЬТА

5.1. Иммунореактивность субъединиц АМРА рецептора в мозге крыс

5.2. Распределение субъединиц АМРА рецептора в гиппокампе и коре 84 мозга

5.3. Экспрессия гена 01иШ в мозге крыс 85 Глава 6 СОПОСТАВЛЕНИЕ ДИНАМИКИ ОШЮ АУТОАНТИТЕЛ В

СЫВОРОТКЕ КРОВИ КРЫС С ЭПИЛЕПСИЕЙ, ВЫЗВАННОЙ ИМПЛАНТАЦИЕЙ КОБАЛЬТА, И ДАННЫХ ЭКоГ 6.1 ЭКоГ мониторинг у крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией 89 кобальта

6.2. Динамика накопления ОЫШ аутоантител в крови крыс с 90 эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта

6.3. Сравнение изменений уровня ОШИ аутоантител у различных 94 моделей эпилепсии: генетической, аудиогенной и индуцированной электрическими стимулами

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аАТ - аутоантитела

GluRs - глутаматные рецепторы

ГМБ - глутаматсвязывающий мембранный белок

ЦНС - центральная нервная система

АМРА - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксолпропионат

NMDA - N-метил D-аспартат

PCR - полимеразная цепная реакция,

РТ - PCR одновременные обратнотранскриптазная и полимеразная цепная реакции

TS - тотальный солюбилизат

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ЭЭГ - электроэнцефалография

ЭКоГ - электрокортикография

ЯМР - ядерномагнитный резонанс

PBS - физиологический фосфатный буфер

DOX - дезоксихолат натрия

ДВП - долговременная потенциация

КА - каинатные рецепторы

ТМД - трансмембранный домен

SDS - додецил сульфат натрия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение свойств глутаматных рецепторов АМПА-типа мозга крысы на модели эпилепсии, вызванной имплантацией кобальта»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Глутаматные рецепторы являются одними из самых распространенных рецепторов возбуждающих аминокислот, ответственных за передачу сигналов в более чем в 80% синапсов ЦНС (Hollman, Heineman, 1994). Наиболее изученными среди них являются ионотропные рецепторы глутамата, так называемые NMDA- и не-NMDA рецепторы (Meldrum, 1994). Последние подразделяются на АМРА и каинатный типы глутаматных рецепторов (Monoghan, Wenthold, 1997).

. Установлено, что АМРА тип рецепторов вносит преимущественный вклад в механизмы гипервозбудимости, лежащие в основе патогенеза эпилепсии (Meldrum, 1995, McNamara, 1995). Было показано, что антитела к АМРА рецепторам способны их активировать и приводить к судорожным состояниям у животных и возникновению электрических разрядов in vitro (Twaiman et al., 1995). Однако, детальные механизмы процессов, происходящих в нервной ткани на уровне рецепторов, остаются пока еще малоизученными.

В Институте Мозга человека РАН под руководством проф. Дамбиновой С. А. в течение ряда лет проводятся исследования участия ионотропных рецепторов глутамата, в том числе, АМРА-рецепторов, в развитии пароксизмальных состояний головного у человека и животных. Выдвинута концепция об участии аутоиммунных процессов в развитии эпилепсии, в частности, отмечено появление аутоантител (аАТ) к субъединицам АМРА

рецептора (Громова, Дамбинова и др., 1997). В связи с этим целесообразным методологическим подходом для изучения конкретных молекулярных событий, предшествующих появлению пароксизмальной активности в мозге, могли бы оказаться экспериментальные исследования эпилепсии у животных. Тем более что различные варианты течения клинических форм эпилепсии достаточно полно представлены среди известных в настоящее время экспериментальных моделей этого заболевания. Одной из наиболее интересных и хорошо изученных с электрофизиологической точки зрения является модель эпилепсии, вызванной имплантацией кобальта на dura mata крыс (Dawson et al., 1967; Fisher et al., 1989). Эта модель эпилепсии хорошо имитирует' генерализованные, фокальные судороги, наступление которых разворачивается во времени, а спайковая активность контролируется с помощью ЭКоГ мониторинга (Tourov et al., 1996).

Для того чтобы понять вклад АМРА рецепторов в механизмы развития эпилепсии были определены ключевые вопросы, ответы на которые позволили бы понять молекулярные аспекты развития судорожных состояний. Целесообразным представлялось определить свойства АМРА рецепторов мозга

« " ч*- 1 .

крысы, их иммунореактивность в мозге, изучить динамику накопления аАТ к GluRl рецептору в крови экспериментальных животных, предварительно сравнив антигенные свойства GluRl N-терминального синтетического пептида и выделенной из мозга крысы GluRl субъединицы. Актуальность такого направления исследований определяется, на наш взгляд, не только

теоретической важностью анализируемой проблемы, но и возможностью решения прикладных вопросов и, в частности, диагностики пароксизмальных состояний головного мозга на основе иммуно-биохимического подхода, дополняющего данные уже существующих методов инструментальной диагностики (ЭЭГ, ЭКГ, ЯМР и позитронно-эмиссионная томография).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: Целью настоящей работы является изучение свойств глутаматных АМРА рецепторов мозга крыс на модели эпилепсии, вызванной имплантациеи кобальта.

Конкретные задачи исследования сводились к следующему:

1. Выделить и идентифицировать 01иШ субъединицу АМРА рецептора мозга крысы и сравнить ее иммунологические свойства со свойствами С1иЮ синтетического пептида (ТЧГ-терминальная часть, 241-255 а. о.);

2. Оценить изменение экспрессии гена субъединицы 01иЯ1 в коре и гиппокампе крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта;

3. Изучить распределение и иммунореактивность субъединиц АМРА рецепторов в коре и гиппокампе крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта;

■ 4. Сопоставить динамику накопления • аутоантител (аАТ) к 01и]11 в сыворотке крови и данные ЭЭГ мониторинга у крыс с кобальтовой эпилепсией;

5. Провести сопоставление динамики накопления и 01иЮ аАТ в сыворотке крови крыс с различными формами экспериментальной эпилепсии:

генетической (WAG/Rijn), аудиогенной (КМ), вызванной имплантацией кобальта и электрической стимуляцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ:

1. На репрезентативной модели в работе впервые подтверждена концепция об участии аутоантител к АМРА рецепторам в патогенезе

• S'-

эпилепсии. ,

2. Впервые сопоставлены локальные события на мембранах нейронов, такие как распределение и иммунореактивность АМРА рецепторов, системные биоэлектрические процессы в головном мозге и аутоиммунные реакции организма животного.

3. Установлено, что, наряду с основным компонентом GluRl субъединицы с молекулярной массой 110 кДа, имеется минорный компонент с молекулярной массой 57 кДа.' Доказано', что синтетический N-концевой (241255 а. о.) GluRl пептид проявляет сходные иммунологические свойства с выделенными фрагментами 57 и 110 кДа и может быть использован в качестве антигена для определения уровня аутоантител в крови.

4. У крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта, установлено увеличение экспрессии гена GluRl в коре и гиппокампе, причем впервые установлено значительное раздичие между уровнями GluRl мРНК в правом и левом полушариях. Выявлено усиление GluRl и GluR2/3 иммунореактивности в гиппокампе данных крыс.

V 11

5. Показано, что при экспериментальной эпилепсии аутоантитела к субъединицам АМРА рецептора могут служить маркерами поражения глутаматергических связей в мозге.

6. Обнаружено, что появление аутоантител к 01иШ в крови крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта, предваряет возникновение спайковой. активности, на ЭКоГ.

7. Впервые обоснована5 на экспериментальной модели возможность биохимической диагностики пароксизмальных состояний с использованием в качестве критерия уровня С1иЫ1 аутоантител.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ: Результаты свидетельствуют о первичной дисфункции АМРА рецепторов в мозге и лишь последующем развитии спайковой активности. Наиболее существенным фактом является' выявление корреляции между уровнем аутоантител к вШИ в сыворотке крови крыс и частотой разрядов пик-волна в мозгу крыс, с эпилепсией вызванной имплантацией кобальта. Это позволяет по-новому представить молекулярные механизмы развития эпилепсии, видя в патогенезе болезни не только поражение на уровне нервной ткани, но и системные изменения и реакции организма на них. Исследование выявило наличие тонкого взаимодействия между нервной и иммунной системами в патогенезе эпилепсии, .что открывает новые горизонты в понимании процессов лежащих в основе данного заболевания. Выявленные

закономерности создают рациональную основу для разработки новых адекватных методов диагностики и лечения эпилепсии.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 132-х страницах и состоит из введения, обзора литературы (главы 1,2), материалов и методов исследования (главаЗ), собственных исследований (главы 4 - 6), обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 26 рисунками и содержит 7 таблиц. Список литературы представлен 147 названьями работ на русском и английском языках.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: ■ 1. Выделена и идентифицирована GluRl субъединица АМРА рецептора мозга крысы с молекулярной массой 110 кДа, а также минорный компонент с молекулярной массой 57 кДа. С применением иммуноцитохимического анализа установлены локализация и распределение в коре и гиппокампе АМРА рецепторов.

2. Показано увеличение экспрессии гена GluRl и иммунореактивности GluRl и GluR2/3 субъединиц АМРА рецептора в коре и гиппокампе крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта. Установлено значительное различие между уровнями GluRl мРНК в правом и левом полушариях мозга данных животных.

3. Обнаружено повышение уровня аутоантител к субъединице GluRl АМРА рецептора и синтетическому N-концевому пептиду GluRl в крови крыс

с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта. Динамика накопления аАТ коррелировала с частотой пароксизмальной активности.

4. Динамика накопления 01иШ аутоантител является маркером поражения глутаматэргических путей и отражает состояние мозга крыс с различными формами экспериментальной эпилепсии. При сравнении изученных моделей выявлены индивидуальные особенности накопления аутоантител в крови, зависящие от типа модели и возраста экспериментальных животных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ: Апробация состоялась 29 июля 1998 г. на расширенном научном заседании лаборатории молекулярной нейробиологии (зав. лаборатории - д. б. н. профессор С.А. Дамбинова)

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 в центральной печати, сделаны доклады на симпозиумах и конференциях:

- 33-ем Конгрессе Международного Физиологического Общества (XXXIII ШРв), Санкт- Петербург, 1997 г;

- 16-ом Собрании Международного Нейрохимического Общества, Бостон, 1997 г;

- 2-ом Съезде Российского Биохимического Общества, Москва, 1997г;

- 12-ом Собрании Европейского Нейрохимического Общества, Санкт-Петербург* 1998 г.

ОБЗОР ЛИТЕРАТЕРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Гранстрем, Олег Константинович

выводы

1. Из мозга крыс выделены субъединицы AMP А рецептора с молекулярными о массами 110 и 57 кДа, обладающие способностью связывать [ HJAMPA и имеющие GluRl иммунореактивность.

2. N-концевой синтетический GluRl пептид (241-255 а.к.) обладает сходными иммунологическими свойствами с выделенными из мозга крыс GluRl субъединицей АМРА рецептора и может быть использован для анализа уровня GluRl аутоантител вчсрови.

3. Уровень экспрессии гена GluRl у крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта, через 1 месяц после начала эксперимента повышался на 250% в левой и на 155% в правой частях гиппокампа, в коре изменение уровня экспрессии составляли 470% в. левой части и 170% в правой. Уровень экспрессии гена GluRl имел тенденцию к нормализации по прошествии 2-х месяцев и превышал контрольный на этом сроке на 180% в

V- ' . левой и на 120% в правой частях гиппокампа, на 200% в левой и на 130% в правой частях коры.

4. В гиппокампе крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта, через 1 месяц после операции отмечено увеличение иммунореактивности субъединиц АМРА рецептора GluRl на 60% и GluR2/3 на 90%.

5. Иммуноцитохимическое исследование срезов гиппокампа крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта, показало изменение распределения GluRl и GluR2/3 субъединиц в зонах CAI, СА2 и САЗ гиппокампа, а также наличие нейродегенеративных изменений в коре.

6. Модельная эпилепсия, вызванная имплантацией кобальта, у крыс сопровождается значительным повышением уровня GluRl аАТ в сыворотке крови, который коррелирует с интенсивностью пароксизмальной активности мозга.

• V- «

7. После видимого исчезновения клинических проявлений эпилепсии и пароксизмальной активности на ЭКоГ у крыс с эпилепсией, вызванной имплантацией кобальта, уровень GluRl аАТ в сыворотке крови остается повышенным в течение 3-х месяцев.

8. У крыс с другими экспериментальными моделями также прослеживается тенденция к повышению уровня GluRl аАТ в крови. Так у крыс линии WAG/Rijn установлено уведичение уровня.GluRl аАТ на 96% в возрасте 8 месяцев, что значительно превышает контрольные показатели для этой возрастной группы. У крыс линии Крушинского-Молодкиной отмечено увеличение уровня GluRl аАТ на 110% через 1 неделю после аудиогенных судорог, причем у этих животных уровень GluRl аАТ полностью возвращался к контрольному через 3 недели. У крыс с судорогами, вызванными электрической стимуляцией, установлено возрастание

• v . количества GluRl аАТ в крови на 245% через 2 недели после прекращения стимуляции.

112

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гранстрем, Олег Константинович, 1999 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Беседин В.И., Кузнецов A.C., Дамбинова С.А. Молекулярная организация глутаматчувствительных хемовозбудимых мембран нервных клеток. Изучение фракций глутаматсвязывающих мембранных белков мозга методом встраивания в липосомы // Биохимия - 1985.- Т.50. - Вып.З.- С. 363367.

2. Брагина H.H., Доброхотова Т.А. Функциональные асимметрии человека / Медицина. - 1988. - М.

3. Буреш Я., Петрань М.,v Захар И. Электрофизиологические методы исследования / Издательство иностранной литературы. -1962. - М.

4. Вартанян Г.А., Пирогов А.А Механизмы памяти центральной нервной системы / Под. ред. Г.А. Вартаняна. - 1988. - Л.

5. Гранстрем O.K., Ван Рин Т., Войскил P.A., Дамбинова С.А. Аутоантитела к фрагменту АМРА/квисквалатного типа глутаматного рецептора при модельной эпилепсии у крыс // Нейрохимия - 1997. - т. 14. - No 2. - С. 75-87.

6. Громова Л.Г., Гранстрем ОДС-, Изыкенова Г.А., Дамбинова С.А. Особенности определения в сыворотке крови аутоантител к АМРА/квисквалатным рецепторам головного мозга человека // Нейрохимия - 1997. - т. 14. - No 1. -С. 98-106.

7. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата // Наука. - 1989.- Л.

8. Дамбинова С.А., Беседин В.И. Выделение и очистка белков, специфически связывающих L-глутамат, из мембран головного мозга крысы // Нейрохимия. - 1982.-T.l.-No.4.-С. 543-549.

9. Дамбинова С.А., Беседин В.И., Городинский А.И., Маргулис М.Н., Павлова О.И. Функция глутаматных рецепторов в мембранных везикулах, протеолипосомах и гибридных клетках нейробластомы N18Tg2a // Физиологич.ж.СССР. - 1984.. - Т.70. - No.'7. - С. 952-960

10. Дамбинова С.А., Беседин В.И., Демина М.Н. Молекулярная организация глутаматчувствительных хемовозбудимых мембран нервных клеток: Физико-химические характеристики очищенных глутаматсвязывающих мембранных белков // Биохимия. - 1984. - Т.49. - Вып.2. - С. 216-222.

11. Дамбинова С.А., Городинский А.И., Лекомцева Т.М., Корешонков О.Н. Молекулярная организация глутаматчувствительных хемовозбудимых мембран нервных клеток. Сравнительный анализ свойств глутаматсвязывающих мембранных белков, выделенных из головного мозга крысы и человека//Биохимия.- 1987.- Т.52,- Вып.Ю.- С. 1642-1647.

12. Орлова Е.А., Калантаров Г.Ф., Смирнова Т.М., Дамбинова С.А. Глутаматные рецепторы мозга человека, визуализируемые с помощью моноклональных антител // Бимохимия.- 1989.- Т.307.- Вып.2.- С. 495-497.

13. Ämara SG, Kuhar MJ, Neurotransmitter transporters: recent progress // Annu Rev Neurosci - 1993 - No. 16. - pp. 73-93.

14. Andrews, P. I., Dichter, M. A., Bercovic, S. F., Newton, M. R., McNamara J. O. Plasmapheresis in Rasmussen's encephalitis // Neurology - 1996. - vol. 46 - pp. 242-246.

15. Babb TL, Pretorius JK, Kupfer WR, Crandall PH. Glutamate decarboxylase-immunoreactive neurons are preserved in human epileptic hippocampus // J.Neurosci. - 1989. - No 9 - pp. 2562-74.

16. Bading, H., Greenberg, M.E. // Science - 1991 - No 253 - pp. 912.

17. Bahr B. A., Vodyanoy V., Hall R. A., Suppiramaniam V., Kessler M., Sumikawa K., Lynch G. Functional . Reconstitution of a-Amino-3-Hydroxy-5-Methyllisoxazole-4-Propionate (AMPA) receptors from rat brain. // J.Neurochemistry - 1992.- vol!59 - No. 5,- pp. 1979-1982.

18. Bahr B.A., Hoffman K.B., Kessler M., Hennegriff M., Park G.Y., Yamamoto R.S., Kawasaki B.T., Vanderklish P.W., Hall R.A., Lynch G. Distinct Distribution of a-amino-3-hydroxy-5-metil-4-isoxazolepropionate (AMPA) Receptor subunits and a related 53,000 Mr antigen (GR53) in brain tissue // Neuroscience - 1996. -vol.74 - No3 - pp.707-721,

19.Barinagä M. Antibodies linked to rare epilepsy // Science - 1995 - vol. 268 -No21-pp. 362-363.

20. Bekenstein J, Rempc D, Lothman E. Decrease heterosynaptic and homosynaptic paired pulse inhibition in the rat hippocampus as a chronic sequela to limbic status epilepticus //Brain Res - 1993 - No 601 - pp.111-20.

21. Bekenstein JW, Lothman EW. Dormancy of inhibitory interneurons in a model of

• X-

temporal lobe epilepsy // Science - 1993 - No 259 - pp.97-100.

22. Blackstone, C. D., Moss, S. J., Martin, L. J., Levey, A. I., Price, D. L., Huganir, R. L. Biochemical Characterization and localization of non-N-methyl-D-aspartate glutamat receptor in rat brain. // J. Neurochemistry - 1992 - vol. 58 - No.3 - pp. 1118-1126.

23. Cavazos j. E., Das I., Sutula T. p. Neuronal loss induced in limbic pathways by kindling: evidence for induction of hippocampal sclerosis by repeatit briae seizures. // The J. of Neuroscience - 1994 - No 14. - Vol.5 - pp.3106-3121.

24. Chapman AG, DOmuller N. Hamson BL, Baron BM, Parvez N, Meldrum BS. Anticonvulsant activity of a novel NMDA/glycine site antagonist, MDL 104, 653. against kindled and sound-induced seizures. // Eur J Pharmacol - 1995 - No 274 -pp. 83-88.

25. Chapman AG, Graham JL. Patel S, Meldrum BS. Anticonvulsant activity of two orally active competitive NMDA-antagonists, CGP 37849 and CGP 39551 against sound-induced seizures in DBA/2 mice and photically-induced myoclonus in Papio papio.//Epilepsia - 1991 -No32 -pp.578-87.

26. Chapman AG. Excitatory neurotransmission and antiepileptic drug development: a status report. In: Pedley TA, Meldrum BS, eds. // Recent advances in epilepsy. -1995 -Vol.6.-pp. 1-21.

27. Chapman AG., Smith SE, Meldrum BS. The anticonvulsant effect of the non-NMDA antagonists. NBQX and GYKI 52466, in mice. // Epilepsy Res - 1991b -No 9-pp. 92-96.

28. Coenen A.M., Drinkenburg W.H., Peeters B.W., Vossen J.M., Van Luijelaar E.L. Absence epilepsy and the level of vigilance in rats of the WAG/Rij strein. // Neurosci; Biobehav.- 1991 - No 15 - 259,-263.

29. Cole, A.J., Saffen, D. W., Baraban, J.M., Worley, P.F. Rapid increase of an immediate early gene messenger RNA in hippocampal neurons by synaptic NMDA receptor activation.// Nature - 1989 - No 340 - pp. 474-476

30. Condorelli D.F., Belluardo G., Mudo G., Dell'Albani P., Jiang X., Giufrida-Stella A.M. Changes in gene expression of AMPA-selective glutamate receptor subunits induced by status epilepticus in rat brain. // Neurochem Int. - 1994 - Vol. 25. - No. 4 - pp. 367-376.

31. Consroe P., Picchioni A., Chin L. Audiogenic seizure susceptible rats. // Fed. Proc. - 1979-No 38. - pp. 2411-2416.

32. Croucher MJ, Collins JF, Meldrum BS. Anticonvulsant action of excitatory amino acid antagonists. Science 1982:216: 899-901.

33. Dambinova S. A., Izykenova G. A., Burov S.V., Grigorenko E.V., Gromov S.A. The presence of autoantibodies to N-terminus domain of GluRl subunit of AMPA receptor in the blood serum of patients with epilepsy // J.Neurol.Sci. - 1997 - No 152-pp. 93-97.

34. Dawson G.D., Holmes О. Cobalt applied to the sensorimotor area of the cortex cerebri of the rat. // J. Physiol (Lond) - 1966 - Nol85 - pp.455-470.

35. Delgado-Escueta A.V., Serratosa J., Liu A., Weissbecketr K., Medina M.T., Gee M., Treiman L., Sparkes R. Progress in mapping human epilepsy genes.// Epilepsia - 1994 - No35(Suppl.) - S29-S40.

36. Doble, A. Excitatory amino acid receptors and neurodegeneration. // Therapie -1995 - vol. 50- pp. 319-337.

37. Dugich-Djordjevich, M. M., Tocco, G., Lapchak, P. A., Pasinetti, G. M., Najm, I., Baudry, M., Hefti, F. Regionalspecific and rapid increases in brain-derived neurotrophic factor messenger RNA in the adult rat brain following seizures induced by systemic administration of kainic acid. // Neuroscience - 1992 - No 2 -pp.303-315.

38. During MJ, Mirchandani GR. Leone P, Williamson A, de Lanerolle NC. Geschwind MD, Bergold PJ, Federoff HJ. Direct hippocampal injection of a HSV-I vector expressing GLUR6 results in spontaneous seizures, hyperexcilability in CA1 cells and loss of CA1, hilar and CA3 neurons. // Soc. Neurosci Abstr. - 1993 -No 19 -p.21.

39. During MJ, Spencer DD. Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain. // Lancet - 1993 - No 341 - pp. 1607-1610.

40. Durmuller N. Craggs M, Meldrum B. The effect of the non-NMDA antagonists GYKI 52466 and NBQX and the competitive NMDA receptor antagonist D-

, ■ ' lis

CPPene on the development of amygdala kindling and on amygdala-kindicd seizures. // Epilepsy Res -1994 - No 17 - pp.67-74.

41. Ernfors, P., Bengzon, J., Persson, H., Lindvall, O. Increase levels of messenger RNAs for neurotrophic factors in the brain during kindling epileptogenesis. // Neuron. - 1991 - No 7 - pp. 165-176.

42. Ferri R., Dal Gracco S., Elia M., Musumeci S., Spada R., Stefanini M. Scalp topographic mapping'of middle-latency somatosensory evoked potentials in nornal aging and dementia. // Neurophysiol Clin - 1996 - Vol. 26 - pp. 331-319.

43. Fischer J., Holubar J., Malik V. A new method of producing chronic epileptogenic cortical foci in rats. // Physiologia Bohemoslovaca - 1967 - Vol. 16 -pp. 272-276.

44. Fisher R. S. Animal models of the epilepsies. // Brain Research Review - 1989 -Vol. 14-pp. 245-278. ♦ •

45. Fisher RS, Cysyk BJ, Lesser RP, Pontecorvo MJ, Ferkany JT, Schwerdt PR, Hart J, Gordon B. Dextromethorphan for treatment of complex partial seizures. // Neurology - 1990 - Vol. 40 - pp.547-559.

46. Frey H.H., Loscher W., Reiche R., Schultz D. Anticonvulsant potency of common antiepileptic drugs in the gerbil. // Pharmacology - 1983 - Vol. 27. - pp.330-335.

47. Friedman L. K., Pellegrini-Giampietro D. E., Sperber E. F., Bennet M. V.L., Moshe S. L., Zukin R.S. Kainate-induced status epilepticus alters glutamate and GAB A receptors gene expression in adult rat hippocampus: an in situ

V"^ 119

J i

hybridization study. //Jhe" J. of Neuroscience - 1994 - Vol.14 - No 5 - pp. 26972707.

48. Gall, C.M., Issackson, P.J. Limbic, seizures incrase neuronal production of messenger RNA for nerve growth factor. // Science - 1989 - Vol. 245 - pp. 758761.

49. Garcia-Ladona F.J., Palacios J.M., Probst A., Wieser H. G., Mengod G. Excitatory amino acid AMPA receptor mRNA localization in several regions of normal and neurological disease affected human brain. An in situ hybrrdization histochemistry study. // Molecular Brain Research -1994 - Vol. 21 - pp. 75-84.

50. Gold, S.J., Hennegrriff, M., Lynch, G., Gall, C. M. Relative concentrations and seizure-induced changes in mRNAs encoding three AMPA receptor subunits in hippocampus and cortex. // The J. of Comparative Neurology - 1996 - Vol. 365 -pp. 541-555.

51. Greenamyre, J.T. and Porter, R.H.P. // Neurology -1994 - Vol. 44 - Suppl. 8 - S7.

52. Grigorenko E. V., Glazer S., Bell W., Tytel M., Nosel E., Pons T., Deadwyer S. Changes in glutamate receptor siibunit composition in excised hippocampal and cortical tissues from, patients with refractory epilepsy // J. Neurol.Sci. - 1997 -Vol. 154 - pp.95-101 !

53. Hall, R. A., Kessler, M., Lunch, G. Evidence that high- and low-affinity DL-Amino-3-Hydroxy-5-Methyllisoxazole-4-Propionate (AMPA) binding sites reflect membrane-dependent states of a single receptor. // J. Neurochemistry - 1992 -Vol. 59 - No 6 - pp. 1997-2004.

54. Hayashi T. A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its »application to human clinics. // Jap J Physiol - 1952 -No 3-pp.46-64.

55. Hollmann M. // Nature -1989- Vol. 342 - pp. 643.

56. Hosford D.A., Crain B.J., Cao Z. Increased AMPA-sensitive quisqualate receptor binding and reduced NMDA receptor binding in epileptic human hippocampus. // JNeurosci-1991-No 11-pp.428-434.

57. Houser CR. GABA neurons in seizure disorders: a review of immunocytochemical studies. // Neurochem Res -1991 - Vol. 16 - pp. 295-308.

58. Ikonomidou, Ch., Turski L. Exitotoxity and neurodegenerative diseases. // Current Opinion in Neurology - 1995 - vol. 8 - pp. 487-497.

59. Imaizuma K., Nakano T. Mutant stocks, strain El. // Mouse News Lrtter - 1964 Vol. 31-p. 57.

60. Isackson, P.J., Huntsman, M. M., Murray, K. D., Gall, C. M. BDNF mRNA expression is increased in a^lult rat forebrain after limbic seizures: temporal patterns of induction distinct from NGF. // Neuron. - 1991 - No 6 - pp.937-948.

61. Janjua NA, Itano T, Kugoh T, Hosokawa K, Nakano M, Matsui LH, HataseO. Familial increase in plasma glutamic acid in epilepsy. // Epilepsy Res - 1992 -Noll-pp.37-44.

62. Janjua NA, Kabuto H, Mori A. Increased plasma glutamic acid in a genetic model of epilepsy. // Neurochem Res^- 1992a - Vol. 17 - pp. 293-296.

63. Johnston. M. V. Developmental aspects of epileptogenesis. // Epilepsia - 1996 -Vol. 37 - pp. S2-S9.

64. Keinanen K., Wisden W., Sommer B., Werner P., Herb A., Verdorn T.A., Sakmann B., Seeburg P.H. A family of AMPA-selective glutamate receptors. // Science - 1990 - Vol.249 - pp. 556-560.

65. Kaltschmidt, C., Kaltschmidt, B. and Baeuerle, P.A. // Proc. NatL Acad. Sci. USA - 1995-Vol. 92- p.9618

66. Kalviainen R, Halonen T., Pitkanen A, Riekkinen PJ. Amino acid levels in the cerebrospinal fluids of newly diagnosed epileptic patients:effect of vigabartin and carmazepin monotherapies. // J Neurochem -1993 - Vol. 60 - pp. 1244-1250.

67. Kamphuis W, Gorier JA, Lopes da Silva F. A long-lasting decrease in the inhibitory effect of GAB A on glutamate' responses of hippocampal pyramidal neurons induced by kindling epileptogenesis. // Nenroscience - 1991 - Vol.41 -pp. 425-431.

68. Kamphuis W, Huisman E. Dreijer AMC, Ghijsen WEJM, Verhage M, Lopes da Silva FH. Kindling increases the K+-evoked Ca2+~dependent release of endogenous GAB A in area CAI of rat hippocampus. // Brain Res - 1990 - Vol. 511 -pp, 63-70.

69. Kamphuis W., Hendriksen Hi, Diegenbach P. C., Lopes da Silva F. H. N-methyl-D-aspartate and kainate receptor gene expression in hippocampal pyramidal and granular neurons in the kindling model of epileptogenesis. // Neuroscience - 1995 -Vol. 67-No.3-pp. 55-559.

70. Kapur J, Michelson HB, Butterbaugh GG, Lothman EW. Evidence for a chronic loss of inhibition in the hippocampus after kindling: electrophysiological studies. // Epilepsy Res - 1989 - No 4 - pp. 90-99.

71. Khrestchatisky M., Ferhat L., Charton G., Bernard A., Polard H., Represa A., Ben-Ari Y. Molecular correlats between reactive and developmental plasticity in the rat hippocampus. J! J. of Neurobiology - 1995 - Vol. 26 - No.3 - pp. 426-436.

72. Koella W.P. Animal experiniental methods in the study of antiepileptic drugs. / In: H.-H. Frey and D. Janz (Eds.), Antiepileptic Drugs. Handbook of Experimental Pharmacology - 1985 - Vol. 74 - Springer - Berlin - pp. 282-339.

73. Kohr G, De Koninck Y. Mody 1. Properties of NMDA receptor channels in neurons acutely isolated from epileptic kindled rats. // J Neurosci - 1993 - vol. 13 -pp. 3612-3627.

74. Kraus JE, Yeh G-C, Bonhaus DW, Nadler JV, McNamara JO. Kindling induces the long-lasting expression of a novel population of NMDA receptors in hippocampal region CA3. // J Neurosci - 1994. - Vol. 14 - pp. 4196-4205.

75. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - Vol. 227. - No. 5259. - pp.680-685.

76. Lee S, Miskovsky J, Williamson J, Ho wells R, Devinsky 0, Lothman E, Christakos S. Changes in glutamate receptor and proenkephalin gene expression after kindled seizures. // Mol Brain Res - 1994. - Vol. 24 - p.34.

77. Lerea, L. S., McNamara, J.O. Ionotropic glutamate receptor subtypes activate c-fos transcription by distinct calcium-requiring intracellular signaling pathways. // Neuron-1993 - No 10 - pp. 31-41.

78. Lerea, L.S., Carlson, N.G. and McNamara, J.O. // Mol Pharmacol - 1995 - Vol. 47-pp.1119.

79. Louvel J, Pumain R. N-methyl-D-aspartate-mediated responses in epileptic cortex in man: an in vitro study. In:Engel J. // Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy IV. Amsterdam: Elsevier - 1992 - pp.487-95.

80. Lowry O.H., Rosebrogh N. J., Farr A. L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. - 1951.- Vol. 193. - No. 1. - pp. 265 -275.

81. Martin, L. J., Blackstone, C. D., D. Levey, C. D., Huganir, B. L., Price, D. L.. AMPA glutamate receptor subunits are differentially distributed in rat brain. // Neuroscience - 1993, - Vol. 53 - No 2 - p. 327-358.

82. Maxon S.C., Fine M.D., Ginsburg B.E., Koniecki D.L. A mutant for spontaneous seizures in C57BL/1 OBg mice. // Epilepsia 1983 - Vol. 24 - pp. 15-24.

83. McDonald J.W., Garofalo E.A., Hood T. Altered excitatory and inhibitory amino acid receptor binding in hippocampus of patients with temporal lobe epilepsy. // Ann Neurol - 1994 - Vol. 29 - pp^529-541.

84. Mclntyre D., Kelly M., Armstrong J. Kindling in the perirhnial cortex. // Brain Res - 1993 - Vol. 615 - pp. 1-6. '

85. McNamara J.O. Role of neurotransmitters in seizure mehanisms in the kindling model of epilepsy. // FASEB J 1984;43:2516-20.

86. McNamara JO. Cellular and molecular basis of epilepsy. // J Neurosci - 1994 -Vol. 14-pp. 3413-3422.

87.Meldrum BS. The role of glulamate in epilepsy and other CNS disorders. // Neurology - 1994 - Vol. 44 - Suppl 8 - S14-23.

88. Meldrum BS. Neurotransmission in Epilepsy // Epilepsia - 1995 - Vol. 36 -Suppl. 1 -S30-35.

89. Meldrum BS. Croucher MJ, Badman G, Collins JF. Antiepileptic action of excitatory amino acid antagonists in the photosensitive baboon Papio Papio // Neurosci Lett - 1983 - Vol. 39 -pp.101-104.

90. Meldrum BS. Excitatory amino acids in epilepsy and potential novel therapies. // Epilepsy Res - 1992 - No 2 - pp. 189-196.

91.Michaelis E. K., Chittenden W. L., Johnson B.E., Galton N., Decedue C. Purification, biochemical characterization, binding activity and selectivity of glutamate binding protein from bovine brain. // J. Neurochem. - 1984 - Vol.42 -No.2 - pp.397-406.

92. Michaelis EK. Glutamate Neurotransmission: characteristics ofNMDA receptors in the mammalian brain // Neur. Not. Meg .- 1996 - Vol. II - issue2 - pp.03-11.

93. Minamoto Y, Itano T. Tokuda M, Matsui H. Janjua NA, Hosokawa K, Okada Y. Murakami TH. Negi T, Hatase 0. In vivo microdialysis of amino acid neurotransmitlers in the hippocampus in amygdaloid kindled rat. // Brain Res -1992 Vol. 573 -pp. 345-348.

94. Mody I, Stanton PR, Heinemann U. Activation of N-meth-D-aspartate receptors parallels changes in cellular and synaptic properties of dentate granule cells after kindling. // J Neurophysiol - 1988 - Vol. 59 pp. 1033-1053.

95. Molnar, E., Baude, A., Richmond, S. A., Patel, P. B., Somogyi, P., Mcllhinney, R. A. J. Biochemical and immunochemical characterization of antipeptide antibodies to a cloned GluRl glutamate receptor subunit: cellular and subceluular distribution in the rat forebrain. // Neuroscience - 1993 - Vol. 53 - No 2 - pp. 307326.

96. Monaghan D.T., Wenthold R.T. The Ionotropic Glutamate Receptors. / Humana Press, Totowa, New Jersey, 1997.

97.Monyer, H., Sprengel, R., Schoepfer, R., Herb, A., Higuchi, M., lomeli, H., Bunashev, N., Sakmann, B., Seeburg P. H. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes. // Science - 1992 - vol. 256 - No 22-pp. 1214-1221. ..

98.Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implication for brain function // Science - 1992 - vol.258 - pp. 597-603.

99.Naquet R., Meldrum B.S. Photogenic seizures in baboons. / In: Purpura et al.(Eds.) ExperimentalModels of Epilepsy. A manual for laboratory woker, Raven Press, New York, NY - 1972 - pp.373-406.

100. Olney J.W. Glutamate receptor hypofunction in schizophrenia? // Arch Gen Psychiatry - 1995 Vol. 52 - pp.998-1007. -

101. Obenaus A, Esclapez M, Houser CR. Loss of glutamate decarboxylase mRNA-containing neurons in the rat dentate gyrus following pilocarpinc-induced seizures. // J Neurosci - 1993 - Vol. 13 - 4470-4485.

102. Onozuka M., Imai S. Induction of epileptic seizure activity by a specific protein from cobalt-induced epileptogenic cortex of rats. // Brain Research -1990 - vol. 507 - pp. 143-145. ' '

103. Onozuka, M., Imai S., Ozono S., Sugimura Y. A specific 70 kDa protein induced in the epileptogenic cortex of rats elicits bursting activity and inactivation of potassiym current in snail neurons. // Neuroscience Letters - 1990 - Vol. 115 - pp. 49-54.

104. Onozuka, M., Imai, S., Furuichi, H., Ozono, S. A secific 70 K found in epileptic rat cortex: inuction of bursting activity and negative resistanve by its intracellular application in Euhadra neurons. // Jornal of Neurobiology -1991 - vol. 22 - No.3 -pp. 287-297.

105. Onozuka, M., Imai, S., Ozono, S. The 70 kDa epileptic cortical protein elicits bursting activity accompanied by a reduction of outward current in Euadro. neurons which is inhibited by an antibody against this protein. I I Brain Research, -1990-Vol. 531 -pp. 276-279.

106. Patel S, Chapman AG, Graham JL, Metdrum BS, Frey P. Anticonvulsant activity of the NMDA antagonists, D(-)4-(3-phosphonopropyl) piperazine-2-carboxylic acid (D-CPP) and D(-) (E)-4-(3-phosphonoprop-2-enyl) piperazine-2-carboxylic

acid (D-CPPene) in a rodent and a primate model of reflex epilepsy. // Epilepsy Res - 1990 - No 7 - pp. 3-10.

107. Peeters B.W., Van Rijn C. M., Van Luijtelaar E.L., Coenen A.M. Genetics of abcance epilepsy in rats // Behav. Genet. - 1990 - Vol. 20 - pp. 453-460.

108. Pellegrini-Giampietro. D.E., Bennet M. V., Zukin R.S. Differential expression of three glutamate receptors genes in developing rat brain: an in situ hybridization study. // Proc.Natl.Acad.Sci. - 1991 - USA 88 - 4157-4161.

109. Plioplys, A. V., Greaves, A., Yoshida W. Anti-CNS antibodies in childhood neurologic disease. //Neuropediatrics - 1989 - Vol. 20 - pp. 93-102.

110. Popovici, T., Barbin, G., Ben-Ari, Y. Kainic acid induced seizures increase c-fos like protein in hippocampus. // Eur. J. Pharmacol. 1988 - Vol. 150 - pp. 405-406.

111. Popovici, T., Represa, A., Crepel, V., Barbin, G., Beudoin, M., Ben-Ari, Y. Effect of kainic acid-induced seizures and ischemia on c-fos-like protein in rat brain.//Brain Res.-1990-Vol. 536-pp. 183-194.

112. Pumain R, Louvel J, Gastard M, Kurcewicz I, Vergnes M. Responses to N-methyl-D-aspartate are enhanced in rats with Petit Mal-like seizures. // J Neural Transm - 1992 - 35th Suppl - pp. 97-108!

113. Ribak CE, Hunt CA, Bakay RAE, Oertel WH. A decrease in the number of GABAergic somata is associated with the preferential loss of GABA-ergic terminals at epileptic foci. // Brain Res - 1986 - vol. 136 - pp.78-90.

114. Ribak CE, Joubrari C, Kesslak JP, Bakay RAE. A selective decrease in the number of GABAergic somata occurs in preseizing monkeys with alumina gel granuloma. // Epilepsy Res - 1989 - No 4 - 129-138.

115. Rogawski MA. Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists: channel blockers and 2,3-benzodiaz-epines. // Trends Pharmacot Sci - 1993 - No 14-pp. 325-331.

116. Rogers^ S.W., Andrews, P.IT, Gahring, I..C.; Whisenand, T., Cauley, K., Crain, B.,. Hugjes, T., Heinemann, S. F., McNamara J.O. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen's encephalitis. // Science - Vol. 265 - No 29, pp. 648-651.

117. Romijn HJ, Janszen AWJW, Van den Bogert C. Permanent increase of immunocytochemical reactivity for gamma-aminobulyric acid (GABA), glutamic acid decarboxylase, mitochondrial enzymes, and glial fibrillary acidic protein in

• S'- .

rat cerebral cortex damaged by early postnatal hypoxia-ischemia. // Acta Neuropathology - 1994a - Vol. 87 - pp. 612-627.

118. Romijn HJ, Janszen AWJW, Van Marie J. Quantitative im-munoflourescence data suggest a permanently enhanced GAD67/GAD65 ratio in nerve endings in rat cerebral cortex damaged by early postnatal hypoxia-ischemia: a comparison between two computer-assisted procedures for quantification of confocal laserscanning microscopic immunofluorescence images. // Brain Res - 1994 -Vol. 657-pp. 245-257.

119. Romijn HJ, Van Marie J, Janszen AWJW. Permanent increase of the GAD67/synaptophysin ratio in rat cerebral cortex nerve endings as a result of hypoxic ischemic encephalopathy sustained in early postnatal life: a confocal laser scanning microscopic study. // Brain Res - 1993 - Vol. 630 - pp. 315-329.

120. Sato K., Kiyama H., Tohyama M. The differential expression patterns of messenger RNAs encoding non-NMDA glutamate receptors subunits (GluRl-4) in the rat brain. // J. Neurosci. - 1993 - No 15 - pp. 2707-2719.

121. Scatchard G. The attractions of proteins for smoll molecules and ions// Ann.NJ.Acad.Sci.-1949.-Vol.51-P.660-672.

122. Schoepp, D. D., Conn P. J. Metabotropic glutamate receptors in brain function and patology.// TIPS- 1993 -Vol. 14-pp. 13-20.

123. Serikawa T., Yamada J. Epileptic seizures in rats homozygous for two mutation, zitter and tremor // J. Hered. - 1986 - Vol. 77 - pp. 441-444.

124. Seyfried T.N., Glaser G.M. A review of mouse mutants as genetic models of epilepsy // Epilepsia -1985 - Vol. 26 - pp. 143-150.

125. Sherwin A., Robitaille Y., Quesney F. Exitatory amino acids are elevated in human epileptic cerebral cortex. // Neurology - 1988 - Vol. 38 - pp. 920-923.

126. Simmonds MA, Home AL. Antagonism of excitatory amino acids by

' * ' »

barbiturates. In: Hicks TP, Lodge D. McLcnnan H, eds. Excitatory amino acid transmission. New York: Alan R. Liss. - 1987 pp. 99-105.

127. Sheng M., Cummings J.,Rolau LA.,Jan YN. Changing subunit composition of heteromeric NMDA receptors during development of rat cortex. // Nature - 1994 -Vol. 368 - 144-147. •' v ' . ■■■

128. Shigemoto R., Kinoshita A., Wada E., Nomura S., Mizuno N., Differential presynaptic localization of metabolotropic glutamate receptor subtypes in the rat hippocampus // J. Neuroscience - 1997 - No 17 - pp. 7503-7522.

129. Sloviter RS. Permanently altered hippocampal structure, excitability, and inhibition after experimental status epilepticus in the rat: the "dormant basket cell" hypothesis and its possible relevance to temporal lobe epilepsy. // Hippocampus -

J -

1991-No 1-41-66.

130. Sloviter RS. The functional organization of the hippocampal dentate gyms and its relevance to the pathogenesis of temporal lobe epilepsy. // Ann Neurol - 1994 -Vol. 35-pp. 640-654.

131. Smith SE, Meldrum BS. The glycine-site NMDA receptor antagonist, R-( + )-cis-3-melhyl-3-amino-1 -hydroxypyirrolid-2-one, L-687, 414 is anticonvulsant in baboons..// Eur J Pharmacol -;.1992 - Vol. 211 -109-111.

132. Smith SE., Durmuller N, Meldrum BS. The non-N-methyl-D-aspartate antagonists. GYKI 52466 and NBQX are anticonvulsant in two animal models of reflex epilepsy. // Eur J Pharmacol - 1991 - Vol. 201 - pp. 179-183.

133. Steinhauser, Ch., Gallo, V. News on glutamate receptors in glial cells. // TINS 1996 - Vol. 19 - No 8 - pp. 339-345.

r 131

134. Svcinbjomsdottir S, Sander JWAS, Upton D, Thompson PJ, Patsalos PN, Hirt D, Ernre M, Lowe D. Duncan JS. The excitatory amino acid antagonist DCPP-enc (SDZ EAA-494) in patients with epilepsy. // Epilepsy Res - 1993 - No 16 - pp. 165-174.

135. Tourov A., Ferri R., Del Gracco S., Elia M, Musumeci S.A., Stefannini M. C. Spike morphologgy in PTZ-induced generalized and cobalt-induced partial experimental epilepsy..// Functional neurology -1996 - Vol. XI - No 5 - pp. 237245.

136. Tremblay E., Roisin MP., Represa A., Charriaut-Marlangue, Ben-Ari Y. Transient increased density of NMDA binding sites in the developing rat hippocampus. // Brain Res - 1988 - Vol. 461 - 393-396.

137. Troupin AS, Mendius JR, Cheng F. Risinger MW. MK-801. In: Meldrum BS, Porter RJ, eds. / New anticonvutsanl drugs.. Current problems in epilepsy. - 1986 -Vol. 4. London: John Libbey - 191-201.

138. Tsai C., Gastfriend D.R., Coyle J. T. The glutamatergic basis of human alcoholism. // Am. J. Psychiatry - 1995 - Vol. 152 - No. 3 - pp. 332-340.

139. Twyman, R. E., Gahring, L. C., Spiess, J., Rogers S. W. Glutamate receptor antibodies activate a subset of receptors and reveal an agonist binding site. // Neuron - 1995 - Vol. 14 - pp. 755-762.

140. Van Luijtelaar E. L,, Coeneri A.M. The WAG/Rij model for generalized absence seizures In: J. Manelis et al. (Eds.) / Advances in Epileptology - 1989 - Vol. 17 -Raven Press, New York, NY - pp.78-83.

141. Voskuyl R.A., Dingemanse J., Danhöv M. Determination of the treshold for convulsions by direct cortical stimulation // Epilepsy Res. - 1989 -No 5 - pp. 120129.

142. Washburn M., Nürnberger M., Zhang S., Dingledine R. Diffepential dependence on GluR2 expression of three characteristi features of AMPA receptors. // J. Neurosci.- 1997, No 17-pp. 9393-9406.

143. Wenthold R.T., Yokotani N., Doi K., Wada K. Immunochemichal characterization of non-NMDA glutamate receptor using subunit-specific antibodies - evidence for hetero-oligomeric structure in rat brain // J. Biol. Chem. - 1995-Vol. 267-pp. 501-507.

144. Wisden W, Seeburg PH. GABAA receptor channels: from subunits to functional entities. // Curr Opin Neurobiol - 1992 - No 2 - 263-269.

145. Wuarin J.P., Kim Y.I., Cepeda C. Synaptic transmission in human neocortex removed for treatment of intractable epilepsia in children. // Ann Neurol 1990 -Vol. 28 -pp. 503-510.

146. Yamaguchi S, Donevan SD, Rogawski MA. Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: Comparison of GYKI 52466 and NBQX in maximal electroshock and chemoconvulsant seizure models. // Epilepsy Res - 1993 - No 15: - pp.79-84.

147. Zafra, F., Hengerer, B., Leibrock, J., Thoenen, H., Lindholm, D. Activity dependent regulation of BDNF and NGF mRNAs in the rat hippocampus is mediated by non NMDA glutamate receptors. // EMBO J. - 1990 - No.9 - pp. 3545-555.