Изучение состава и функциональных свойств продуктов экстракции и трансформации в субкритической воде вторичных растительных метаболитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хизриева Салима Салимовна

• Хизриева Салима Салимовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Хизриева Салима Салимовна

Содержание

стр.

ВВЕДЕНИЕ---------------------------------------------------------------------------------------------------5

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР-----------------------------------------------------------------13

1.1 Традиционные и современные методы экстракции вторичных растительных метаболитов-----------------------------------------------------------------------------------------------14

1.2 Современные «зеленые» методы экстракции вторичных растительных метаболитов из растительного сырья, основанные на свойствах субкритической воды------------------18

1.2.1 Влияние давления, температуры, времени и органических добавок (модификаторов) на экстракцию вторичных растительных метаболитов в среде субкритической воды-----------------------------------------------------------------------------------23

1.3 Вторичные растительные метаболиты и их производные с ценными терапевтическими свойствами: полифенолы, тритерпеновые кислоты и алкалоиды —

1.3.1 Полифенолы - флавоноиды: рутин, кверцетин и их функциональные свойства —

1.3.2 Пентациклические тритерпеновые кислоты и их комплексообразующие и фармакологические свойства--------------------------------------------------------------------------28

1.3.3 Изохинолиновые алкалоиды группы апорфина и их секо-производные аналоги—

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА И ИЗУЧЕНИЕ ЭКОЛОГИЧЕСКИ ЧИСТЫХ МЕТОДОВ ЭКСТРАКЦИИ И ХИМИЧЕСКОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ВТОРИЧНЫХ РАСТИТЕЛЬНЫХ МЕТАБОЛИТОВ В СРЕДЕ СУБКРИТИЧЕСКОЙ ВОДЫ--------------37

2.1 Экстракция и химическая трансформация модельных полифенолов в среде субкритической воды

2.2 Оценка потенциала «one-pot» методов экстракции и химической трансформации в среде субкритической воды на примере получения полифенолов из софоры японской (Sophora japónica L.)------------------------------------------------------------------------------------40

2.3 Оценка потенциала «one-pot» методов экстракции полифенолов из листьев гинкго (Ginkgo biloba L.)----------------------------------------------------------------------------------------44

2.4 Оценка потенциала «one-pot» методов экстракции и химической трансформации полифенолов из растений рода Горец

2.5 «One-pot» экстракция олеаноловой кислоты из листьев оливы (Olea europaea L.) в среде субкритической воды----------------------------------------------------------------------------52

2.6 «One-pot» трансформация апорфиновых алкалоидов болдина в среде субкритической воды-----------------------------------------------------------------------------------57

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ СОСТАВА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ (БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ) КОМПОЗИЦИЙ ВТОРИЧНЫХ РАСТИТЕЛЬНЫХ МЕТАБОЛИТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ В СРЕДЕ СУБКРИТИЧЕСКОЙ ВОДЫ-----------------63

3.1 Определение антиоксидантной и анти-ацетилхолинэстеразной активности апорфиновых алкалоидов глауцина и болдина и их фенантреновых секо-изомеров-----64

3.2 Изучение количественного содержания полифенолов, антиоксидантной и антихолинэстеразной активности экстрактов, полученных из листьев оливы европейской (Olea europaea L.)----------------------------------------------------------------------------------------73

3.3 Изучение количественного содержания полифенолов, анти-ацетилхолинэстеразной ("анти-альцгеймерной") активности экстрактов, полученных в среде субкритической воды из бутонов софоры (Sophora japonica L.)----------------------------------------------------77

3.4 Изучение количественного содержания полифенолов, антиоксидантной и анти-ацетилхолинэстеразной активности экстрактов, полученных в среде субкритической воды из листьев гинкго двулопастного (Ginkgo biloba L.)--------------------------------------79

3.5 Изучение суммарного содержания полифенолов, анти-ацетилхолинэстеразной активности экстрактов, полученных в среде субкритической воды из травы горца перечного (Polygonum hydropiper L.) и горца почечуйного (Polygonum aviculare L.)-----83

3.6 Изучение суммарного содержания фенолов и ингибирующей ацетилхолинэстеразу активности экстрактов, полученных из шелухи красного лука (Allium cepa L.)-----------87

ГЛАВА 4. СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСОВ ВТОРИЧНЫХ РАСТИТЕЛЬНЫХ МЕТАБОЛИТОВ, ЭКСТРАГИРУЕМЫХ В СРЕДЕ СУБКРИТИЧЕСКОЙ ВОДЫ С МОДЕЛЬНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ--------------------------------------90

4.1 Синтез и изучение комплексов антибиотика стрептомицина с тритерпеном солодки -глицирретиновой кислотой

4.2 Синтез и изучение комплексов российского антивирусного препарата камфецина с пентациклическими тритерпенами солодки

4.3 Синтез и изучение комплексов российского антивирусного препарата камфецина с модельными биофлавоноидами: кверцетином и рутином------------------------------------

ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ-----------------------------------------------------

5.1 Материалы и реактивы---------------------------------------------------------------------------

5.2 Используемое оборудование--------------------------------------------------------------------

5.3 Описание методик получения экстрактов и вторичных растительных метаболитов

5.3.1 Методики получения экстрактов, содержащих вторичные растительные метаболиты (рутин и кверцетин) из бутонов софоры традиционной и СБВ-экстракцией (one-pot метод)------------------------------------------------------------------------------------------113

5.3.2 Методики получения экстрактов из листьев оливы традиционной и СБВ-экстракцией (one-pot метод)-------------------------------------------------------------------------

5.3.3 Методики получения экстрактов из листьев гинкго билоба традиционной и СБВ-экстракцией (one-pot метод)-------------------------------------------------------------------------

5.3.4 Методики получения экстрактов из травы горца перечного и почечуйного традиционной и СБВ-экстракцией (one-pot метод)---------------------------------------------

5.3.5 Методики получения экстрактов из шелухи красного лука традиционной и СБВ-экстракцией (one-pot метод)-------------------------------------------------------------------------116

5.3.6 One-pot методика получения фенантреновых алкалоидов из апорфиновых в среде

субкритической воды на примере болдина-------------------------------------------------------

5.4 Методы исследования----------------------------------------------------------------------------

5.4.1 Методики определения суммы полифенолов и флавоноидов в экстрактах--------117

5.4.2 Методики определения антиоксидантной активности индивидуальных вторичных растительных метаболитов и экстрактов в тест-реакции со стабильным радикалом дифенилпикрилгидразилом--------------------------------------------------------------------------

5.4.3 Анализ анти-ацетилхолинэстеразной активности экстрактов вторичных растительных метаболитов--------------------------------------------------------------------------

5.4.4 Определение антиоксидантной активности алкалоидов в биолюминесцентном тесте------------------------------------------------------------------------------------------------------122

5.5 Описание методик получения комплексов вторичных растительных метаболитов. Анализ их комплексообразования физико-химическими методами------------------------

5.5.1 Синтез комплексов глицирретиновой кислоты со стрептомицином, глицирретиновой и глицирризиновой кислот с камфецином и анализ их комплексообразования--------------------------------------------------------------------------------

5.5.2 Синтез комплексов биофлавоноидов рутина и кверцетина с камфецином и анализ их комплексообразования----------------------------------------------------------------------------

ВЫВОДЫ--------------------------------------------------------------------------------------------------

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ-----------------------------------------------------------------------------

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ-------------------------------------------------------------------------------

ПРИЛОЖЕНИЕ-------------------------------------------------------------------------------------------

Хроматограммы экстрактов травы горца---------------------------------------------------------

Масс-спектры болдина и секо-болдина

Спектры ЯМР изученных соединений------------------------------------------------------------

UV-спектры (DAD) болдина и секо-болдина----------------------------------------------------

Хроматограммы исследуемых алкалоидов-------------------------------------------------------

ИК-спектры исследуемых алкалоидов------------------------------------------------------------

Определение суммы полифенолов. Градуировочные графики------------------------------

Кривые «доза-ответ» для определения анти-АХЭ активности экстрактов----------------

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение состава и функциональных свойств продуктов экстракции и трансформации в субкритической воде вторичных растительных метаболитов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы. Рост численности населения планеты, увеличение потребления энергии, нехватка ресурсов и проблемы с окружающей средой неизбежно требуют создания инновационных, практичных «зеленых» технологических процессов, основанных на использовании возобновляемых источников и рециркуляции отходов. Возобновляемым источником ресурсов, созданным самой природой, является, безусловно, растительный мир. На протяжении веков растительный материал интенсивно используется в качестве надежных источников пищевых, вкусовых, агрохимических и фармацевтических продуктов. При этом основой для таких применений являются вторичные растительные метаболиты (ВРМ) - промежуточные продукты или продукты метаболизма, которые не являются необходимыми для роста и жизни растений-продуцентов, но они обеспечивают взаимодействие растений с окружающей средой и образуются в ответ на стресс. Их антиоксидантные, антибиотические, противогрибковые и противовирусные свойства защищают растение от патогенов. Именно уникальные особенности ВРМ, такие как их антиоксидантные свойства, профиль безопасности, многоцелевой спектр действия и «сходство метаболитов», привели к созданию многочисленных фармпрепаратов (до 2/3 от количества официально разрешенных) на их основе. С другой стороны, недавние исследования продемонстрировали значительный потенциал экстрактов ВРМ как инструмента «зелёного» синтеза наночастиц металлов и их оксидов. В материаловедении «зеленый» синтез привлек большое внимание как надежный, устойчивый и экологически чистый протокол для синтеза широкого спектра материалов/наноматериалов, включая наноматериалы на основе оксидов металлов, гибридные материалы и биоматериалы [1].

Поэтому разработка и изучение экологически безопасных методов извлечения из различного растительного сырья ВРМ, а также их химической модификации представляет все больший интерес. С этой точки зрения, для нашей страны с ее богатейшей флорой, разработка инновационных подходов к получению ВРМ из растительных объектов и изучение их физико-химических и функциональных свойств остаётся чрезвычайно актуальной задачей и, несомненно, имеет большое практическое значение для получения новых материалов.

Для процессов экстракции и трансформации ВРМ широко применяется в последние годы субкритическая вода (СБВ) - вода в жидкой фазе при температурах от 100 до 374°С, и давлении ниже 22,064 МПа, т.е. ниже своей критической точки. В этих условиях вода имеет гораздо более низкую диэлектрическую проницаемость (£), чем при комнатной температуре, что позволяет использовать эту среду в качестве экстрагента, подобного органическим растворителям, традиционно используемых для извлечения ВРМ (например, при Т = 25°С для метанола £=32,6, а £ воды при Т = 225°С составляет 30. С другой стороны, при повышении температуры воды происходит изменение структуры водородных связей и, соответственно, увеличение ионного произведения воды - К№ (константа диссоциации) примерно на три порядка выше вблизи критической точки (в диапазоне температур от 220°С до 270°С), чем значение К№ жидкой воды при 25°С. Т.е. увеличивается концентрация и ионов гидроксония (Н30+), и гидроксид-ионов (ОН-). По этой причине СБВ может выступать в этом температурном интервале и как экстрагент, и как кислотный или основной катализатор. В этой связи СБВ можно рассматривать как «зеленый» растворитель, что вызывает интерес с точки зрения утилизации отходов и биомассы растительного сырья в продукты с высокой добавленной стоимостью. Как отмечал в 2005 году академик РАН Лунин В.В.: «...в конце 20-го и начале этого века химия жидкостей в суб- и суперкритических состояниях - одна из

самых бурно развивающихся областей химической науки» [2]. Динамика патентования транснациональными компаниями (BASF, DuPont, Exxon и другими) технологий процессов экстракции ВРМ, проводимых в суб- и сверхкритических средах подтверждает лавинообразный рост интереса к подобным исследованиям. Начиная с 2005 года в НИИФОХ ЮФУ (РГУ), стартовали работы по использованию СБВ для экстракции и химической модификации биологически активных ВРМ. Данное направление является перспективным, поскольку демонстрирует практический и инновационный потенциал, обусловленный экологической чистотой и доступностью воды по сравнению с токсичными и легковоспламеняющимися, а сегодня и дорогостоящими органическими растворителями.

Цель работы. Направленная экстракция и синтез целевых ВРМ в среде СБВ для поиска новых субстанций и композиций, которые могут быть перспективны в разработке отечественных лекарств, а также изучение состава, физико-химических и функциональных свойств полученных продуктов современными физико-химическими методами.

Основные задачи исследования:

1. Разработать и изучить экологически чистые техники экстракции и получения, в том числе с химической трансформацией в среде СБВ, модельных композиций ВРМ (флавоноиды, тритерпены, алкалоиды) с целью разработки новых перспективных фармацевтических, косметологических и пищевых субстанций.

2. Изучить современными физико-химическими методами (ЯМР-, ИК-, масс-спектроскопии, UV/Vis-спектрофотометрии и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ)) зависимости от температуры СБВ состава, физико-химических и функциональных свойств полученных продуктов.

3. Получить в среде СБВ наборы экстрактов, обогащенные антиоксидантами, прежде всего полифенолами, и изучить их как

потенциальные продукты с высокой добавленной стоимостью и многоцелевым спектром биологической активности.

4. Изучить состав и функциональные свойства, включая антиоксидантную и анти-ацетилхолинэстеразную ("анти-альцгеймерную") активность полученных в СБВ продуктов.

5. Синтезировать и изучить молекулярные комплексы модельных ВРМ солодки, а именно её тритерпенов: глицирризиновой кислоты (ГК) и ее агликона - глицирретиновой кислоты (ГЛК); полифенолов: рутина и его агликона - кверцетина с произведенными в РФ антибиотиками и новым российским противовирусным препаратом Камфецином (КФ) для оценки возможности использования этих комплексов при разработке новых лекарственных форм с улучшенной биодоступностью.

Научная новизна.

1. Разработаны и изучены экологически чистые, пожаробезопасные и недорогие «one-pot» (одношаговые) методики экстракции и химической модификации в среде СБВ растительных метаболитов, имеющих фармацевтический потенциал.

2. Определены состав, физико-химические свойства и биологическая активность СБВ - продуктов с использованием современных физико-химических методов (UV/Vis-спектрофотометрии, ИК-, ЯМР-, масс-спектроскопии и ВЭЖХ).

3. Впервые в среде СБВ получены наборы растительных экстрактов листьев оливы европейской (Olea europaea L.), гинкго билоба (Ginkgo biloba L.), бутонов софоры японской (Sophora japonica L.), травы горца перечного (Polygonum hydropiper L.) и горца почечуйного (Polygonum aviculare L.). Изучен их полифенольный профиль, антиоксидантная и анти-ацетилхолинэстеразная активности. Продемонстрированы корреляции «состав - свойства» между полифенольным составом СБВ-экстрактов и их функциональными свойствами.

4. Впервые синтезированы и изучены молекулярные комплексы модельных ВРМ: тритерпеновых кислот солодки - ГК и ГЛК; полифенолов -рутина и кверцетина с российскими антибиотиками и новым противовирусным препаратом КФ.

Научная и практическая значимость работы. По результатам данной работы разработаны и изучены «one-pot» методики получения в среде СБВ экстрактов, содержащих ценные ВРМ из растительного сырья. Представлены наборы композиций растительных метаболитов, полученных традиционным способом экстракции и СБВ-экстракцией. Изучено суммарное содержание полифенольных соединений (в том числе флавоноидов) в полученных экстрактах.

Показаны преимущества метода СБВ-экстракции перед традиционными способами экстракции органическими растворителями для получения экстрактов с высоким суммарным содержанием полифенольных ВРМ и высокой антиоксидантной и анти-ацетилхолинэстеразной активностью.

Полученные результаты открывают перспективы для разработки соответствующих «зеленой» химии и недорогих технологий получения ВРМ, которые могут быть востребованы в фармацевтической, пищевой и косметической промышленности, а также для проведения «зелёного» синтеза широкого спектра новых функциональных материалов (в том числе для получения наночастиц металлов).

Методология и методы исследования. При решении сформулированных в работе задач использовались следующие методы:

для извлечения ВРМ из модельного растительного материала использована как экстракция в среде субкритической воды, так и традиционная водно-спиртовая экстракция;

для установления состава, свойств и структуры полученных СБВ продуктов использовались современные физико-химические методы

исследования (UV/Vis-спектрофотометрия, ИК-, ЯМР-, масс-спектроскопия и ВЭЖХ);

для оценки суммарного содержания полифенолов и флавоноидов в полученных экстрактах использовались спектрофотометрические методы (метод Фолина-Чокальтеу);

спектрофотометрические методы использованы для определения антиоксидантной (тест-реакция со стабильным свободным радикалом дифенилпикрилгидразилом) и анти-ацетилхолинэстеразной (метод Эллмана) активности исследуемых объектов in vitro;

для определения антиоксидантной активности исследуемых объектов in vivo использован биолюминесцентный метод (биотест на окислительный стресс с использованием биосенсорных штаммов E. coli MG1655).

Положения, выносимые на защиту:

1) «One-pot» методики экстракции и химической модификации ВРМ в среде субкритической воды:

- экстракция ВРМ из объектов растительного сырья (бутонов софоры японской, листьев оливы, листьев гинкго билоба, травы горца перечного и почечуйного) с использованием СБВ;

- синтез фенантреновых алкалоидов (на примере секо-болдина) из широко представленных в природе апорфиновых алкалоидов в среде СБВ.

2) Результаты определения суммарного содержания полифенолов и изучения функциональных свойств (антиоксидантной и анти-ацетилхолинэстеразной активности) полученных СБВ-экстрактов.

3) Результаты изучения (с использованием UV/Vis- и масс-спектрометрии) комплексообразования модельных ВРМ: ГК и ее агликона -ГЛК, флавоноидов рутина и кверцетина с российскими антибиотиками и новым противовирусным препаратом КФ.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждались на Международных и Всероссийских

конференциях: Mendeleev 2019 - XI International Conferenceon Chemistry for Young Scientists (September 9-13, 2019, Saint Petersburg, Russia); VI Междисциплинарная конференция «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» МОБИ-ХимФарма2020 (27-30 сентября 2020, г. Нижний Новгород, Россия); IV Всероссийская конференция «Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез» с международным участием (с 27 сентября по 3 октября 2020 года, с. Ольгинка, Краснодарский край, Россия); VIII конференция с международным участием «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (5-9 октября 2020 г., ФГБОУ ВО «Алтайский государственный университет», г. Барнаул, Россия); «IV Международная конференция Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM2020) (16 - 20 ноября 2020 года, УрФУ, Екатеринбург, Россия); XXVIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2021» (г. Москва, МГУ, 12-23 апреля 2021 г.); VI Всероссийская научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Химия: достижения и перспективы» (г. Ростов-на-Дону, 21-22 мая 2021 г.); XI Научно-практическая конференция с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации» (г. Новосибирск, 21 - 25 июня 2021 г.); Первая всероссийская школа по медицинской химии для молодых ученых «MedChemSchool-2021» (г. Новосибирск, 4 - 9 июля 2021 г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, из них 8 статей в рецензируемых научных изданиях, цитируемых в базах данных «Scopus» и «Web of Science» и 10 тезисов докладов.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц и 101 рисунок, состоит из введения, пяти глав: литературного обзора (глава 1), обсуждения

результатов (главы 2-4) и экспериментальной части (глава 5), общих выводов, списка использованных сокращений, списка цитируемой литературы, включающей 207 библиографических источника и приложений.

Личный вклад. Соискатель участвовала в разработке экологически чистых методик экстракции и модификации ВРМ в среде СБВ, а также изучила и использовала ранее разработанные в НИИ ФОХ «one-pot» методики для получения серии новых модельных композиций ВРМ, изучала их состав и функциональные свойства. Кроме того, диссертант участвовала в интерпретации и анализе экспериментальных данных, в подготовке докладов и выступлениях на конференциях, внесла вклад в обобщение полученных результатов, формулирование научных выводов, подготовку и написание научных публикаций.

Благодарности. Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Внутреннего гранта ЮФУ ВнГр-07/2017-04, гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Государственное задание в сфере научной деятельности, проект № 0852-2020-0031) и гранта Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ № 19-33-90211-Аспиранты) с использованием научного оборудования лаборатории «Суб- и суперкритических флюидных технологий» НИИ ФОХ и ЦКП ФГАОУ ВО «ЮФУ». За постоянный интерес и существенную помощь в успешной реализации тематики диссертационной работы выражаю благодарность и глубокую признательность научному руководителю, зав. лабораторией ЮФУ, г.н.с., д.х.н. Борисенко Н.И., а также научным сотрудникам НИИ ФОХ ЮФУ: н.с. Максименко Е.В., с.н.с., к.б.н. Ветровой Е.В., н.с. Лекарь А.В., с.н.с., к.х.н., Борисенко С.Н., за оказанную помощь и содействие. За помощь и поддержку в проведении экспериментов выражаю благодарность г.н.с., к.х.н. Бородкину Г.С. и сотрудникам лаборатории ЯМР НИИ ФОХ ЮФУ, а также с.н.с., к.х.н. Поповой О.С. за снятие и обработку масс-спектров.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Важной задачей в современной медицинской химии является экстракция биологически активных соединений - вторичных растительных метаболитов (ВРМ) из растительных объектов с целью получения продуктов с фармакологической активностью. Все возрастающее количество отходов, содержащих ВРМ, которые являются побочным результатом переработки продукции сельского хозяйства и других отраслей промышленности, диктует необходимость развития эффективных и экологически чистых методик извлечения ВРМ из растительной матрицы. Показано, что различные виды отходов, полученных переработкой из фруктов [3], овощей [4], зерновых [5] и других продуктов пищевой промышленности, могут быть использованы в качестве потенциального источника ВРМ и нутрицевтиков. Так в обзоре [6] обобщены различные методы экстракции ВРМ и витаминов из пищевых отходов. Показано, что для каждой растительной матрицы и извлекаемых из нее целевых ВРМ оптимальные параметры экстракции должны быть оценены экспериментально. При этом важно учитывать при подборе параметров экстракции низкую стоимость, высокую эффективность и селективность метода, а также стабильность извлекаемых соединений [7].

Следует отметить, что при производстве фармпрепаратов довольно трудно удалить полностью остатки органических растворителей, что в свою очередь создает опасность для здоровья потребителей [8]. Альтернативой этим растворителям может стать субкритическая вода, способная заменить такие токсичные растворители как метанол, дихлорметан, ацетон и др., которые обычно используются для экстракции органических веществ из различных (в том числе растительных) матриц [2].

Цель данного обзора - анализ возможностей применения воды в субкритическом состоянии как среды для химической трансформации и экстракции ВРМ, так называемая субкритическая водная экстракция (СБВЭ)

[9, 10], и её сравнение с традиционными методами экстракции, а также описание строения и функциональных свойств исследуемых ВРМ.

Как видно из рисунка 1, интерес к исследованиям, ориентированным на использование субкритической воды как экстрагента или среды для реакции с каждым годом лавинообразно растет, что говорит об актуальности данного направления исследований. Так, в ряде работ [9-16], опубликованных за последние десятилетия (рис. 1), предложена и развита идея применять субкритическую воду в качестве экстрагента для извлечения ВРМ из такого природного объекта как растительное сырье (лекарственные травы, овощи, фрукты, зерна и побочные продукты питания).

Рисунок 1 - Количество публикаций по ключевым словам: «subcritical water» или «superheated water» или «pressurised hot water» (анализ проведен в БД Dimensions) [17]

1.1 Традиционные и современные методы экстракции вторичных растительных метаболитов

Помимо первичного, в растительных клетках имеет место вторичный метаболизм. К первичным метаболитам относят химические соединения, которые являются интермедиатами (промежуточными веществами) различных метаболических реакций и играют важную роль в процессах жизнедеятельности растений [18]. Помимо этих соединений в растениях

также присутствуют вещества, которые не участвуют в основном метаболизме, а образуются в большинстве случаев в результате адаптации растения к условиям среды - вторичные метаболиты. Последние, как правило, отличаются высокой биологической активностью.

Для извлечения ВРМ из растений можно применять различные методы экстракции (рис. 2): классические, или так называемые традиционные (экстракция растворителем, гидродистилляция, экстракция по Сокслету и др.) и современные (экстракция субкритической водой, сверхкритическая жидкостная экстракция, экстракция с помощью ультразвука или микроволнового излучения, экстракция с импульсным электрическим полем и др.) [19, 20].

Методы получения ВРМ

✓ V

Традиционные:

Экстракция органическими растворителями

Прессование (горячее и холодное)

Водно-паровая экстракция (гидродистилляция)

Мацерация

Экстракция по Сокслету Метод перколяции (вытеснения) Реперколяция

Современные:

■ Экстракция субкритической водой

■ Сверхкритическая экстракция

■ Метод вихревой экстракции (турбоэкстракции)

■ Вакуумно - импульсная экстракция

■ Ультразвуковой метод

■ Экстракция с помощью раствора метанола при высоком давлении и др.

Рисунок 2 - Методы получения ВРМ: традиционные и современные

Настаивание (или мацерация) - один из наиболее старых методов экстрагирования, принцип которого заключается в следующем: измельченный до требуемой степени материал помещают в экстрактор-настойник [21]. Преимуществами мацерации являются доступность и простота экстрагирования, а основными недостатками - неполное экстрагирование действующих веществ и длительность процесса извлечения.

Другой классический метод - экстракция прессованием осуществляется без использования растворителя. Экстракция прессованием является низкоэффективным процессом, который используется в некоторых отраслях, например, в сельском хозяйстве при получении масел [22]. Существует два метода прессования: холодное и горячее. Среди двух методов предпочтительным является холодное прессование, которое используется в большинстве отраслей. Причина в том, что этим способом можно получить продукт более высокого качества.

Метод перколяции (вытеснения) - основной метод изготовления настоек и экстрактов [21]. Перколяция более эффективна, чем мацерация, поскольку это непрерывный процесс, в котором насыщенный растворитель постоянно заменяется свежим растворителем. Экстракция с обратным холодильником более эффективный метод извлечения, чем мацерация или перколяция, требующий меньше временных затрат и растворителя для экстракции. Однако, этот метод нельзя использовать для экстракции термолабильных натуральных продуктов. Метод экстракции Сокслета объединяет в себе преимущества экстракции с обратным холодильником и перколяции, в которых используется принцип обратного потока и сифонирования для непрерывной экстракции свежим растворителем [23].

Традиционная экстракция растворителем (ТЭР), или твердожидкостная экстракция основана на прямой экстракции высушенного растительного материала подходящим растворителем с использованием гомогенизатора в течение определенного времени [4]. Растворитель может быть полярным либо неполярным. Обычно используются гексан, этанол, метанол, хлороформ, диэтиловый эфир, петролейный эфир и ацетон [22].

Преимуществом традиционных методов является их четко отработанная схема, однако по эффективности и производительности они уступают современным [23]. Традиционные методы экстракции имеют ряд ограничений и недостатков: неэффективное использование энергии, более

длительные периоды экстракции и относительно низкие выходы [22], а также потенциальное загрязнение окружающей среды из-за больших объемов используемого органического растворителя, необходимого для этих методов. Вследствие этого обычные методы экстракции заменяются современными.

В настоящее время широко используется один из современных методов извлечения ВРМ - ультразвуковая экстракция. Суть метода заключается в увеличении диффузии за счет воздействия ультразвуковых (УЗ) волн на растительное сырье в процессе экстрагирования. При использовании УЗ-метода не только значительно ускоряется производственный процесс, но и увеличивается выход основного продукта по сравнению с другими методами. Недостатком метода является то, что высокие частоты УЗ-излучения могут влиять на химическую структуру соединений, вызывать образование свободных радикалов, что неприемлемо для экстрагирования ВРМ [24].

В растительных тканях существует широкий спектр фитохимических веществ, связанных с полисахаридами или лигнином, которые не могут быть извлечены с помощью стандартной процедуры. Поэтому в последние годы приобрела популярность экстракция с помощью ферментов (целлюлаза, а-амилаза и др.), которые увеличивают выход за счет высвобождения связанных компонентов и облегчают экстракцию биомассы [25].

Другим современным методом извлечения ВРМ - вихревой экстракцией в турбулентном потоке экстрагента можно получить экстракты из свежих растений [26]. Ещё одним методом, получившим широкое применение в последние годы является сверхвысокочастотная (СВЧ) экстракция [27]. В этом методе целью является нагрев микроволнами того незначительного количества влаги, которое присутствует в растительной клетке. За счет нагрева создается давление в клетке, что приводит к разрушению клеточной стенки и выходу фитокомпонентов из разорванной клетки (увеличивается выход экстракции).

В последние годы «зеленые» методы экстракции приобретают все большее значение во многих областях прикладной химии, биологии и технологий. В этих технологиях обычно используются растворители, соответствующие требованиям Generally Recognized As Safe (GRAS), т.е. общепризнаны безопасными, такие как вода, CO2 или этанол [28]. Один из таких эффективных методов экстракции - сверхкритическая флюидная экстракция (СФЭ), в котором в качестве растворителя чаще всего используется сверхкритический CO2. Сверхкритическим называют такое состояние вещества (достигается при давлениях и температурах выше критических параметров), при котором исчезает граница раздела между жидкой и газообразной фазами. Эта технология разделения широко используется для выделения и очистки активных ингредиентов из сырья как в лабораторных, так и в промышленных масштабах [29]. Недостатком чистого диоксида углерода в методе СФЭ является малая растворимость в нем полярных соединений [24].

Замена традиционных технологий на современные для экстракции ВРМ, как правило, дает многочисленные преимущества, включая сокращение времени, экологичность и увеличение эффективности экстракции в полном соответствии с концепцией «зеленой» химии [30].

1.2 Современные «зеленые» методы экстракции вторичных растительных метаболитов из растительного сырья, основанные на свойствах субкритической воды

На сегодняшний день накоплено большое количество экспериментальных данных по исследованию различных веществ, при давлениях и температурах близких к критическому состоянию. Среди них, особенно интересна перегретая (или субкритическая) вода [2, 31].

Субкритическая вода (СБВ) — это вода в жидком состоянии, находящаяся под давлением и температурой в диапазоне от обычной точки

кипения (100°C) до критической (т.е. ниже критических параметров воды: Ткрит = 374 °C, Ркрит = 218 атм). Также употребляют термины подкритическая или докритическая вода, а в англоязычной литературе обычно используют следующие: superheated water, subcritical water или pressurized hot water [32].

Области параметров, в которых различные вещества термодинамически стабильны в определенном фазовом состоянии, принято изображать в виде фазовых диаграмм [31]. Для описания состояний воды в зависимости от термодинамических параметров (Т и Р) на рисунке 3 приведена её фазовая диаграмма, на которой показаны области существования твердой, жидкой и газовой фаз, а также отделяющие эти фазы друг от друга границы фазового перехода [33].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хизриева Салима Салимовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 'Green'synthesis of metals and their oxide nanoparticles: applications for environmental remediation / J. Singh, T. Dutta, K. H. Kim // Journal of nanobiotechnology. - 2018. - Т. 16. - № 84. - С. 1-24.

2. Галкин, А. А. Вода в суб-и сверхкритическом состояниях -универсальная среда для осуществления химических реакций / А. А. Галкин, В. В. Лунин// Успехи химии. - 2005. - Т. 74. - № 1. - С. 24-40.-URL:https://www.elibrary.ru/item.asp?id=9085795

3. Cai, H. Novel extraction methods and potential applications of polyphenols in fruit waste: a review / H. Cai, S. You, Z. Xu // Journal of Food Measurement and Characterization. - 2021. - Т. 15. - № 4. - С. 3250-3261.

4. Sagar, N. A. Fruit and vegetable waste: Bioactive compounds, their extraction, and possible utilization / N. A. Sagar, S. Pareek, S. Sharma // Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety. - 2018. - Т. 17. - № 3.

- С. 512-531.

5. Jena, S. Agricultural crop waste materials - A potential reservoir of molecules / S. Jena, R. Singh // Environmental Research. - 2022. - Т. 206. - С. 112284.

6. Food waste: a potential bioresource for extraction of nutraceuticals and bioactive compounds / K. Kumar, A. N. Yadav, V. Kumar // Bioresources and Bioprocessing. - 2017. - Т. 4. - № 1. - С. 1-14.

7. de Mello, J. C. P. 4. Extraction, Isolation / J. C. P. de Mello, L. Valone // Phytotechnology: A Sustainable Platform for the Development of Herbal Products.

- 2022. - С. 85.

8. Борисова, Д. Р. Проточное сорбционно-жидкостно-хроматографическое определение фенолов и фталатов с использованием углеродного сорбента и субкритической воды : специальность 02.00.02 «Аналитическая химия» : диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук /

Борисова Дина Рашидовна. - Моск. гос. ун-т им. М.В. Ломоносова - Москва, 2017. - 146 с. - Библиогр.: с. 11-22. URL:https://viewer.rsl.ru/ru/rsl01008932970

9. Дмитриева, А. Ю. Анализ и оценка эффективности извлечения антоцианов из плодов рябины черноплодной в субкритических условиях / А. Ю. Дмитриева, И. А. Платонов, Н. В. Никитченко// Современные научные исследования и разработки. - 2017. - № 2. - С. 298-301.

10. Singh, P. P. Subcritical water extraction of phenolic compounds from potato peel / P. P. Singh, M. D. Saldana// Food Research International. - 2011. - Т. 44. -№ 8. - С. 2452-2458.

11. Novel eco-friendly "One-Pot" facile strategy for production of the natural quercetin from the plant: A model study / E. V. Maksimenko, A. V. Lekar, S. S. Khizrieva // Journal of Natural Science, Biology and Medicine. - 2018. - Т. 9. - № 2. - С. 278-281.-URL: https: //j nsbm. com/j nsbmsite/wp-content/uploads/2021/07/JNatScBiolMed-9-2-278.pdf

12. New fast "One-pot" Technique for the Production of Glycyrrhetinic Acid from the Roots of licorice (Glycyrrhiza glabra) / A. V. Lekar, S. N. Borisenko, E. V. Vetrova // Natural Product Communications. - 2018. - Т. 13. - № 7. - С. 823826.

13. Synthesis of Phenanthrene alkaloids from herbal Aporphine alkaloids in subcritical water using synthesis of Seco-Glaucine as an example / E. V. Vetrova, S. V. Kurbatov, S. N. Borisenko // Russian Journal of Physical Chemistry B. -2017. - Т. 11. - № 8. - С. 1255-1259.

14. Khizrieva, S. S. New" one-pot" technology for producing oleanolic acid from plant raw materials by subcritical water (SBW) / S. S. Khizrieva, N. I. Borisenko, E. V. Maksimenko // Mendeleev 2019. - 2019. - С. 274-274.

15. Хизриева, С. С. Разработка «One-pot^-техники получения вторичных растительных метаболитов в среде субкритической воды / С. С. Хизриева, Н.

И. Борисенко// Сверхкритические флюидные технологии в решении экологических проблем. - 2020. - С. 22-26.

16. Субкритическая вода как среда для экстракции растительных метаболитов с антиоксидантной и нейропротекторной (антихолинэстеразной) активностью / Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Борисенко Н.И. // Химия: достижения и перспективы : сборник научных статей по материалам VI Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, Ростов-на-Дону, 21-22 мая 2021 года. - Ростов-на-Дону ; Таганрог : Издательство Южного федерального университета, 2021. - С. 675678.

17. Dimensions AI : [сайт]. - 2022. - URL: https://app.dimensions.ai/analytics/publication/overview

18. Борисова, Г. Г. Основы биохимии вторичного обмена растений: учебно-методическое пособие / Г. Г. Борисова, А. А. Ермошин, М. Г. Малева; под общ. ред. Г. Г. Борисовой; М-во образования и науки Рос. Федерации, Урал. федер. ун-т. — Екатеринбург : Изд-во Урал. ун-та, 2014. — 128 с. — ISBN 978-5-7996-1296-2. - URL: https://elar.urfu.ru/bitstream/10995/29020/1/978-5-7996-1296-2 2014.pdf#1

19. Smith, R. M. Superheated water: the ultimate green solvent for separation science / R. M. Smith// Anal Bioanal Chem. - 2006. - Т. 385. - №3. - С. 419421.

20. Kumar, S. Sub-and Supercritical Hydrothermal Technology: Industrial Applications / S. Kumar, F. Barla (ed.). - CRC Press, 2019. - 233 p. -ISBN-13: 978-138-08509-1.

21. Минина, С. А. Химия и технология фитопрепаратов : монография / С. А. Минина, И. Е. Каухова. - Москва : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 560 с.: ил. -ISBN: 5-9231-0439-3.

22. A review on extraction techniques and its future applications in industry / C. H. Geow, M. C. Tan, S. P. Yeap // European Journal of Lipid Science and

Technology. - 2021. - Т. 123. - № 4. - С. 2000302. - URL: https://doi.org/10.1002/ejlt.202000302

23. Максименкова, О. А. Всесторонний обзор различных методов экстракции / О. А. Максименкова, А. А. Герц// Качество продукции: контроль, управление, повышение, планирование. - 2020. - С. 209-211.

24. Методы экстракции биологически активных веществ из растительного сырья (обзор) / И. А. Абашкин, Ю. А. Елеев, Е. Н. Глухан// Химия и технология органических веществ. - 2021. - Т. 18. - № 2. - C. 43-59.

25. Jha, A. K. Extraction of bioactive compounds from plant materials using combination of various novel methods: A review / A. K. Jha, N. Sit// Trends in Food Science & Technology. - 2022. -Т. 119. - С. 579-591.

26. Традиционные и современные методы экстракции биологически активных веществ из растительного сырья: перспективы, достоинства, недостатки / А. С. Коничев,П. В. Баурин, Н. Н. Федоровский // Вестник Московского государственного областного университета. Серия: Естественные науки. - 2011. - № 3. - С. 49-54.

27. Bagade, S. B. Recent advances in microwave assisted extraction of bioactive compounds from complex herbal samples: A review / S. B. Bagade, M. Patil // Critical Reviews in Analytical Chemistry. - 2021. - Т. 51. - № 2. - С. 138-149.

28. Dai, J. Plant phenolics: extraction, analysis and their antioxidant and anticancer properties / J. Dai, R. J. Mumper// Molecules. - 2010. - Т. 15. - № 10. - С. 7313-7352.

29. Modern extraction methods for medicinal plant raw material / S. S. Belokurov, I. A. Narkevich, E. V. Flisyuk // Pharmaceutical Chemistry Journal -2019. - Т. 53. - № 6. - С. 559-563.

30. Катанаева, Ю. А. Извлечение экстрактивных веществ из растительного сырья методом субкритической водной экстракции / Ю. А. Катанаева, С. А. Соколов // Инновационные направления интеграции науки, образования и производства. - 2021. - С. 211-214.

31. Синев, М. Ю. Физическое состояние и возможности практического использования водных флюидов в различные областях параметров состояния / М. Ю. Синев, О. В. Шаповалова // Сверхкритические флюиды: Теория и практика. - 2020. - Т. 15. - № 3. - С. 87-102.

32. Борисенко, Н. И. Развитие методологии использования субкритической воды для получения физиологически активных субстанций : специальность 02.00.04 «Физическая химия» : диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук / Борисенко Николай Иванович ; Южный федеральный университет. - Ростов-на-Дону, 2014. - 284 с. - Библиогр.: с. 30-42. - mL:https://hub.sfedu.ru/media/diss/d04fö555-b352-4fc8-b128-74baa6e9384dBorisenkoNI.pdf

33. Горбачев, Н. С. Аномальная растворимость органических и неполярных молекул в сверхкритической воде и ее применение при решении экологических проблем / Н. С. Горбачев// Международный студенческий научный вестник. - 2021. - № 2. - С. 202-202. URL:https://www.elibrary.ru/item.asp?id=45692062

34. Кочетков, А. В. Фазовая диаграмма воды / А. В. Кочетков, П. В. Федотов // Вестник евразийской науки. - 2016. - Т. 8. - № 4 (35). - С. 1-14.

35. Симонян, Г. С. Представление об аномальных и специфических свойствах воды / Г. С. Симонян, Н. М. Арутюнян// Наука и образование сегодня. - 2018. - Т. 27. - № 4. С. 1-3.

36. Recent advances in the extraction of bioactive compounds with subcritical water: A review / J. Zhang,C. Wen, H. Zhang // Trends in Food Science & Technology. - 2020. - Т. 95. - С. 183-195.

37. Еремеев, Д. Н. Факторы, влияющие на отстаивание (сгущение) частиц твердой фазы / Д. Н. Еремеев // Металлургия легких и тугоплавких металлов. Материалы Межд. научно-техн. конф. - 2008. - С. 41-53.

38. Vargaftik, N. B. International tables of the surface tension of water / N. B. Vargaftik, B. N. Volkov, L. D. Voljak// J. Phys. Chem. Ref. Data 12. - 1983. -C. 817-820.

39. Plaza, M. Pressurized hot water extraction of bioactives / M. Plaza, C. Turner // TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 2015. - T. 71. - C. 39-54.

40. Subcritical water extraction as a cutting-edge technology for the extraction of bioactive compounds from chamomile: Influence of pressure on chemical composition and bioactivity of extracts / A. Cvetanovic, J. Svarc-Gajic, Z. Zekovic //Food chemistry. - 2018. - T. 266. - C. 389-396.

41. Antioxidant activities of Sagittaria sagittifolia L. polysaccharides with subcritical water extraction / J. Zhang, C. Wen, M. Chen // International journal of biological macromolecules. - 2019. - T. 134. - C. 172-179.

42. Comparison of gas chromatography-mass spectrometry and capillary electrophoresis in analysis of phenolic compounds extracted from solid matrices with pressurized hot water /J. Kronholm, P. Revilla-Ruiz, S. P. Porras // Journal of Chromatography A. - 2004. - T. 1022. - № 1-2. - C. 9-16.

43. Evaluation of the extraction temperature influence on polyphenolic profiles of vine-canes (Vitis vinifera) subcritical water extracts / O. Dorosh, M. M. Moreira, Pinto D// Foods. - 2020. - T. 9. - № 7. - C. 872.

44. The influence of the extraction temperature on polyphenolic profiles and bioactivity of chamomile (Matricaria chamomilla L.) subcritical water extracts /A. Cvetanovic, J. Svarc-Gajic, Z. Zekovic // Food Chemistry. - 2019. - T. 271. - C. 328-337.

45. Subcritical water extraction of flavanones from defatted orange peel /D. Lachos-Perez, A. M. Baseggio, P. C. Mayanga-Torres// The Journal of Supercritical Fluids. - 2018. - T. 138. - C. 7-16.

46. Green and efficient extraction of polysaccharides from brown seaweed by adding deep eutectic solvent in subcritical water hydrolysis / P. S. Saravana, Y. N.

Cho, H. C. Woo // Journal of cleaner production. - 2018. - Т. 198. - С. 14741484.

47. Essien, S. O. Recent advances in subcritical water and supercritical carbon dioxide extraction of bioactive compounds from plant materials / S. O. Essien, B. Young, S. Baroutian // Trends in Food Science & Technology. - 2020. - Т. 97. -С. 156-169.

48. Subcritical water extraction of organic acids from chicken manure / S. Sushkova, T. Minkina, V. Chaplygin // Journal of the Science of Food and Agriculture. - 2021. - Т. 101. - № 4. - С. 1523-1529.

49. Influence of temperature on the subcritical water extraction of Actinidia arguta leaves: A screening of pro-healthy compounds / A. M. Silva, A. S. Luis, M. M. Moreira // Sustainable Chemistry and Pharmacy. - 2022. - Т. 25. - С. 100593.

50. Вода в субкритическом состоянии: применение в химическом анализе /Д. Р. Борисова, М. А. Статкус, Г. И. Цизин // Журнал аналитической химии. - 2017. - Т. 72. - № 8. - С. 699-713.

51. Extraction of clove using pressurized hot water /S. Rovio, K. Hartonen, Y. Holm // Flavour and Fragrance Journal. - 1999. - Т. 14. - № 6. - С. 399-404.

52. Ginkgo biloba: Biology, Uses and Health Benefits. New York : Nova Science Publishers, 2016. ISBN 978-1-63484-460-4.

53. Mukherjee, C. Study of dietary polyphenols from natural herbal sources for providing protection against human degenerative disorders / C. Mukherjee, S. Chakraborty// Biocatalysis and Agricultural Biotechnology. - 2021. - Т. 33. - С. 101956.

54. Polyphenol scaffolds in tissue engineering / X. Zhang, Z. Li, P. Yang // Materials Horizons. - 2021. - Т. 8. - № 1. - С. 145-167.

55. Alara, O. R. Extraction of phenolic compounds: A review / O. R. Alara, N. H. Abdurahman, C. I. Ukaegbu // Current Research in Food Science. - 2021. - Т. 4. - С. 200-214.

56. Selyutina, O. Y. Glycyrrhizic acid as a multifunctional drug carrier - From physicochemical properties to biomedical applications: A modern insight on the ancient drug / O. Y. Selyutina, N. E. Polyakov// International journal of pharmaceutics. - 2019. - Т. 559. - С. 271-279.

57. Натуральные ингредиенты [сайт]. - URL: http: //www. naturalingredients. ru

58. A role for quercetin in coronavirus disease 2019 (COVID-19) /G. Derosa, P. Maffioli, A. D'Angelo // Phytotherapy Research. - 2021. - Т. 35. - № 3. - С. 1230-1236.

59. Pathophysiological substantiation of the effectiveness of quercetine use in coronavirus disease (COVID-19) therapy / I. A. Zupanets, S. K. Shebeko, N. P. Bezugla // Pathologia. - 2020. - С. 93-101.

60. Rodriguez, G. B. Flavonoids in onion cultivars (Allium cepa L.) / G. B. Rodriguez, R. E. M. Rodriguez, R. C. Diaz// Journal of food science. - 2008. - Т. 73. - № 8. - С. 599-605.

61. Health benefits and limitations of rutin-A natural flavonoid with high nutraceutical value / R. Semwal, S. K. Joshi, R. B. Semwal // Phytochemistry Letters. - 2021. - Т. 46. - С. 119-128.

62. Rutin prevents tau pathology and neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer's disease / X. Y. Sun, L. J. Li, Q. X. Dong // Journal of neuroinflammation. - 2021. - Т. 18. - № 1. - С. 1-14.

63. Tigrine, C. Rutin ability to reduce hematological toxicity induced by cytarabine in mice (Preventive effects of rutin towards hematological toxicity of cytarabine) / C. Tigrine, H. Bouriche, A. Kameli// Der Pharma Chemica. - 2016. -Т. 8. - № 20. - С. 344-349.

64. Huk, I. Bioflavonoid quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study / I. Huk, V. Brovkovich, I. Nanobashvili // Br. J. Surg. - 1998. - Т. 85. - С. 1080-1085.

65. Novel extraction, rapid assessment and bioavailability improvement of quercetin: A review /M. F. Manzoor, A. Hussain, A. Sameen// Ultrasonics Sonochemistry. - 2021. - Т. 78. - С. 105686.

66. Ursolic Acid and Related Analogues: Triterpenoids with Broad Health Benefits /H. N. Nguyen, S. L. Ullevig, J. D. Short // Antioxidants. - 2021. - Т. 10. - № 8. - С. 1161.

67. Яковишин, Л. А. Молекулярные комплексы тритерпеновых гликозидов с биологически активными веществами: получение, химико-фармацевтические свойства и биологическая активность: специальность 14.04.02 : диссертация на соискание ученой степени д.х.н./Яковишин Леонид Александрович. - Казан. нац. исслед. технол. ун-т -Казань, 2018. - 351 с. -URL: https: //viewer.rsl .ru/ru/rsl01009826436

68. Yakovishin, L. A. Ivy and licorice triterpene glycosides: promising molecular containers for some drugs and biomolecules / L. A. Yakovishin, V. I. Grishkovets// Studies in natural products chemistry. - Elsevier. - 2018. - Т. 55. -С. 351-383.

69. Glycyrrhizic Acid in the Treatment of Liver Diseases: Literature Review / J. Li, H. Cao, P. Liu // BioMed Research International. - 2014. - Т. 2014. - С. 1-15.

70. Толстикова, Т. Г. На пути к низкодозным лекарствам / Т. Г. Толстикова, А. Г. Толстиков, Г. А. Толстиков // Вестник Российской академии наук. - 2007. - Т. 77. - №. 10. - С. 867-874.

71. Therapeutic potential of glycyrrhetinic acids: a patent review (2010-2017) / H. Hussain, I. R. Green, U. Shamraiz // Expert Opinion on Therapeutic Patents. -2018. - Т. 28. - № 5. - С. 383-398.

72. Antibacterial Effects of Glycyrrhetinic Acid and Its Derivatives on Staphylococcus aureus / K. Oyama, M. Kawada-Matsuo, Y. Oogai // PLoS ONE. -2016. - Т. 11. - № 11. - С. 1-17.

73. The antiviral and antimicrobial activities of licorice, a widely-used Chinese herb / L. Wang, R. Yang, B. Yuan// Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2015. - Т. 5. -№ 4. - С. 310-315.

74. Synthesis and biological activity of new 18p-glycyrrhetinic acid derivatives / M. O. Radwan, M. A.H. Ismail, S. El-Mekkawy // Arabian Journal of Chemistry. - 2016. - Т. 9. - № 3. - С. 390-399.

75. Горлова, О. С. Экология и фармакологические свойства вахты трехлистной / О. С. Горлова// Ученые записки УО ВГВАМ. - 2016. -Т. 52. -№ 3. - С. 30-32.

76. Shanmugam, M. K. Oleanolic acid and its synthetic derivatives for the prevention and therapy of cancer: Preclinical and clinical evidence / M. K. Shanmugam// Cancer Lett. -2014. - Т. 346. - С. 206-216.

77. Improvement of ursolic and oleanolic acids' antitumor activity by complexation with hydrophilic cyclodextrins / C. Oprean, M. Mioc, E. Csanyi // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2016. - Т. 83. - С. 1095-1104.

78. Перспективные направления расширения ассортимента мармеладных изделий / О. Л. Ладнова, Л. С. Большакова, Е. Г. Меркулова // Вестник ОрелГИЭТ. - 2017. - № 1. - С. 122-127.

79. Determination of major bioactive compounds from olive leaf / A. Guinda, J. M. Castellano, J. M. Santos-Lozano // LWT-Food Science and Technology. -2015. - Т. 64. - № 1. - С. 431-438.

80. Oleanolic acid alters multiple cell signaling pathways: implication in cancer prevention and therapy / L. Ziberna, D. Samec, A. Mocan // International journal of molecular sciences. - 2017. - Т. 18. - № 3. - С. 643.

81. Anti-inflammatory effects of oleanolic acid on LPS-induced inflammation in vitro and in vivo / W. Lee, E.J. Yang, S.K. Ku // Inflammation. - 2013. - Т. 36. -№ 1. - С. 94-102.

82. Hepatoprotective properties of oleanolic and ursolic acids in antitubercular drug-induced liver damage / A. Gutierrez-Rebolledo, A. Gabriel, G. Siordia-Reyes // Asian Pacific journal of tropical medicine. - 2016. - T. 9. - № 7. - C. 644-651.

83. Rodríguez, J. A. Oleanolic acid promotes healing of acetic acid-induced chronic gastric lesions in rats / J.A. Rodriguez, L. Astudillo, G. Schmeda-Hirschmann// Pharmacological Research. - 2003. - T. 48. - № 3. - C. 291-294.

84. Han, B. Anti-HIV triterpenoid components / B. Han, Z. Peng// J. Chem. Pharm. Res. - 2014. - T. 6. - C. 438-443.

85. Synthesis of oleanolic acid analogues and their cytotoxic effects on 3T3 cell line / S. Tuncay, H. Senol, E.M. Guler// Medicinal Chemistry. - 2018. - T. 14. -№ 6. - C. 617-625.

86. Zhu, Y. Y. Anticancer and apoptotic activities of oleanolic acid are mediated through cell cycle arrest and disruption of mitochondrial membrane potential in HepG2 human hepatocellular carcinoma cells / Y. Y. Zhu, H. Y. Huang, Y. L. Wu// Molecular Medicine Reports.-2021.- T. 23. - № 6.

87. In vitro antioxidant activities of phenols and oleanolic acid from mango peel and their cytotoxic effect on A549 cell line / X. Bai, T. Lai, T. Zhou // Molecules.

- 2018. - T. 23. - № 6. - C. 1395.

88. Antimicrobial activity of oleanolic and ursolic acids: an update / J. A. Jesus, J.H. Lago, M.D. Laurenti // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2015. - T. 2015. - C. 14.

89. Oleanolic acid controls allergic and inflammatory responses in experimental allergic conjunctivitis / C. Córdova, B. Gutiérrez, C. Martínez-García // PLoS One.

- 2014. - T. 9. - № 4. - C. e91282.

90. Hypolipidemic effect of oleanolic acid is mediated by the miR-98-5p/PGC-1p axis in high-fat diet-induced hyperlipidemic mice / S. Chen, X. Wen, W. Zhang // The FASEB Journal. - 2017. - T. 31. - № 3. - C. 1085 -1096.

91. Ursolic and Oleanolic Acids: Plant Metabolites with Neuroprotective Potential / E. Gudoityte, O. Arandarcikaite, I. Mazeikiene // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Т. 22. - № 9. - С. 4599.

92. Орехов, А. П. Химия алкалоидов / А. П. Орехов - М.: Академия наук, 1955. - 868 c.

93. Физер, Л. Химия природных соединений фенантренового ряда / Л. Физер, М. Физер - Москва - Ленинград: Госхимиздат, пер. с англ, 1953. - 641 с.

94. Boldine Alkaloids and Prospects of Their Utilization / A. Host'alkova, T. Siatkaa, J. Chlebeka // Chem. Listy. - 2015. - №109. - С. 846-855.

95. Разработка метода получения дес-глауцина в среде субкритической воды / С. Н. Борисенко, А. В. Бичеров, О. В. Павлюк // Сверхкритические флюиды: Теория и практика. - 2009. - Т. 4. - №. 3. - С. 3-6.

96. Изучение антиоксидантной активности апорфинового алкалоида глауцина и полученного в субкритической воде фенантренового алкалоида дес-глауцина / Е. В. Ветрова, Н. И. Борисенко, С. С. Хизриева // Химия растительного сырья. - 2017. - № 1.- С. 85-91.

97. PubChem : [сайт]. - 2022. - URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih. gov/compound/16754#section=Top

98. Моисеев, Д. В. Динамика накопления глауцина в мачке желтом в течение вегетационного периода / Д. В. Моисеев// Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2013. - № 1. - С. 190-194. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=20162515

99. Cinnamoyl- and hydroxycinnamoyl amides of glaucine and their antioxidative and antiviral activities / M. Spasova, S. Philipov // Bioorg Med Chem. - 2008. - Т.16. - № 15. - С. 7457-7461.

100. Проблемы и перспективы создания лекарственных препаратов ВИЛАР на основе алкалоидов / О. Н. Толкачев, Н. И. Сидельников // Научно-

практический журнал «Фармацевтический бюллетень». - 2014. - № 3-4. - С. 6-32.

101. "One-pot''-метод трансформации апорфинового растительного алкалоида болдина в фенантреновый секо-болдин в субкритической воде / Лекарь А.В., Максименко Е.В., Борисенко С.Н., Хизриева С.С., Борисенко

H.И., Минкин В.И. // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2019. - Т. 14. - №. 4. - С. 34-41 ["One-Pot" Technique for Transformation of the Aporphine Alkaloid Boldine into Phenanthrene Seco-Boldine with Subcritical Water / Lekar' A.V., Maksimenko E.V., Borisenko S.N., Khizrieva S.S., Borisenko N.I., Minkin V.I. // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2020. -Vol.14. - № 7. - P. 1153-1157. - DOI: 10.1134/S199079312007012X].

102. PubChem : [сайт]. - 2022. - URL: https://pubchem.ncbi.nlm.nih. gov/compound/10154#section=Top

103. Lau, Y. Boldine ameliorates vascular oxidative stress and endothelial dysfunction: therapeutic implication for hypertension and diabetes / Y. Lau// Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2015. - Т. 65. - № 6. - С. 522-531.

104. Муравьева, Д. А. Тропические и субтропические лекарственные растения / Д. А. Муравьева - М.: Медицина, 1983. - 196 с.

105. Nmedik.org - Рецепты здоровья. Сайт о лечении заболеваний с помощью традиционных средств и методов : [сайт]. - 2022. - URL: http : //nmedic. info/story/boldo

106. Protective effects of boldine against free radical-induced erythrocyte lysis /

I. Jiménez, A. Garrido, R. Bannach // Phytother Res. - 2000. - Т. 14. - № 5. - С. 339-343.

107. A novel alkaloid antioxidant, Boldine and synthetic antioxidant, reduced form of RU486, inhibit the oxidation of LDL in-vitro and atherosclerosis in vivo in LDLR (-/-) mice / N. Santanam, M. Penumetcha, H. Speisky // Atherosclerosis. -2004. -Т. 173. - № 2. - С. 203-210.

108. Effect of boldine, secoboldine, and boldine methine on angiotensin II-induced neutrophil recruitment in vivo / R. Estellés, L. Milian // J. Leukoc Biol. -2005. -Т. 78. - № 3. - С. 696-704.

109. Synthesis and reactive oxygen species scavenging activity of halogenated alkaloids from boldine / L. Milián, R. Ballesteros, M.J. Sanz // Medicinal Chemistry Research. - 2012. - Т. 21. - № 10. С. 3133-3139.

110. Hayashi Y. Time and pot economy in total synthesis / Y. Hayashi// Accounts of Chemical Research. - 2021. - Т. 54. - № 6. - С. 1385-1398.

111. Разработка одностадийной методики получения антиоксиданта кверцетина из бутонов софоры японской (Sophora japonica L.) в среде субкритической воды / Максименко Е.В., Лекарь А.В., Борисенко С.Н., Хизриева С.С., Ветрова Е.В., Борисенко Н.И., Минкин В.И. // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2018. - Т. 13. - №. 2. - С. 15-23 [The development of a one-step method for production of the antioxidant quercetin from flower buds of the Sophora japonica (Sophora japonica L.) in a subcritical water medium / Maksimenko E.V., Lekar A.V., Borisenko S.N., Khizrieva S.S., Vetrova E.V., Borisenko N.I., Minkin V.I. // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2018. - Vol. 12. - № 8. - P. 1269-1275. -D0I:10.1134/S1990793118080092].

112. Chua, L. S. A review on plant-based rutin extraction methods and its pharmacological activities / L. S. Chua// Journal of ethnopharmacology. - 2013. -Т. 150. - № 3. - С. 805-817.

113. Mihaylova, D. Antioxidant and stabilization activity of a quercetin-containing flavonoid extract obtained from Bulgarian Sophora japonica L / D. Mihaylova, S. Schalow // Brazilian Archives of Biology and Technology. - 2013. - Т. 56. - С. 431-438.

114. Preparing Approaches of Concretes and Rutin from Sophora Japonica L. Flowers / J. Yin, W. Shi, Q. Xu.- 2008. - C. 1-2. -URL:https://www.researchgate.net/publication/266282606

115. Naczk, M. Phenolics in cereals, fruits and vegetables: Occurrence, extraction and analysis / M. Naczk, F. Shahidi// Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2006. - Т. 41. - № 5. - С. 1523-1542.

116. Allium cepa: A Treasure of Bioactive Phytochemicals with Prospective Health Benefits / A. J. Chakraborty, T. M. Uddin, M. Zidan // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2022. - Т. 2022.

117. Chemicals and value added compounds from biomass using sub-and supercritical water / Z. Knez, M. K. Hrncic, M. Colnik // The Journal of Supercritical Fluids. - 2018. - Т. 133. - С. 591-602.

118. Извлечение биофлавоноидов из шелухи лука в среде субкритической воды / А.В. Лекарь, О.В. Филонова, С.Н. Борисенко // Сверхкритические флюиды: Теория и практика. - 2012. - Т. 7. - № 4. - С. 4-15.

119. Экстракция антиоксидантов рутина и кверцетина из бутонов софоры японской (SophorajaponicaL.) в среде субкритической воды / Е.В. Ветрова, Е.В. Максименко, С.Н. Борисенко // Сверхкритические флюиды: Теория и практика. - 2016. - Т. 11. - № 4. - С. 73-79.-URL: https: //www.elibrary.ru/item.asp?id=27634652

120. Извлечение биофлавоноида - кверцетина из растительного сырья в среде субкритической воды / А.В. Лекарь, С.Н. Борисенко, Е.В. Максименко // Сверхкритические флюиды. Теория и практика. - 2008. - Т. 3. - № 2. - С. 33-36.

121. A simple way for the preparation of natural antioxidant quercetin from rutin by subcritical water / E. V. Vetrova., E. V. Maksimenko, S. S. Khizrieva // Journal of natural science, biology, and medicine. - 2017. - Т. 8. - № 2. - С. 213-215.

122. Bui, T. T. Ethanolic extract of Sophora japonica flower buds alleviates cognitive deficits induced by scopolamine in mice / T. T. Bui, H. T. Nguyen // Oriental Pharmacy and Experimental Medicine. - 2017. - Т. 17. - № 4. - С. 337344.

123. Яцевич, О. В. Гинкго билоба. Мезозойский реликт-«серебрянный абрикос» / О. В. Яцевич// Журнал «Мезотерапия». - 2010. - № 2.

124. Sasaki, K. Chemistry and biological activities of Ginkgo biloba / K. Sasaki, K. Wada, M. Haga// Studies in natural products chemistry. - 2003. - Т. 28. - С. 165-198.

125. Medicinal plants and Alzheimer's disease: integrating ethnobotanical and contemporary scientific evidence / E. K. Perry, A. T. Pickering, W. W. Wang // Journal of Alternative and Complementary Medicine. - 1998. - № 4. - С. 419428.

126. Разработка и исследование фитоэкстрактов, содержащих флавоноиды / Огай М.А.// Научные результаты биомедицинских исследований. - 2018. - Т. 4. - № 2. - С. 90-103.

127. Natarajan, S. Plants traditionally used in age-related brain disorders (dementia): an ethanopharmacological survey /S. Natarajan, K. P. Shunmugiah, P. D. Kasi// Pharmaceutical biology. - 2013. - Т. 51. - № 4. - С. 492-523.

128. Acetylcholinesterase inhibitory activities of flavonoids from the leaves of Ginkgo biloba against brown planthopper / X. Ding, M. A. Ouyang, X. Liu // Journal of Chemistry. - 2013. - Т. 2013.

129. Буланкин, Д. Г. Исследование по стандартизации и разработке лекарственных средств на основе листьев гинкго двулопастного (GinkgobilobaL.): специальность 14.04.02 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия»: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Буланкин Денис Георгиевич; ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России. - Самара, 2011. - 23 с. - Библиогр.: с. 8-20. - Место защиты: ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития.

130. Leistner, E. Ginkgo biloba and ginkgotoxin / E. Leistner, C. Drewke // Journal of natural products. - 2010. - Т. 73. - № 1. - С. 86-92.

131. Determination of ginkgolides and bilobalide in Ginkgo biloba leaves and phytopharmaceuticals / T. A.Van Beek, H. A. Scheeren, T. Rantio// Journal of Chromatography A. - 1991. - Т. 543. - С. 375-387.

132. Разработка методик стандартизации сухого экстракта и лекарственных препаратов гинкго двулопастного / М. А. Марченко, И. Н. Зилфикаров, Т. А. Ибрагимов// Фармация и фармакология. - 2017. - Т. 5. - № 3. - С. 222-241.

133. Геропротекторные свойства биологически активных веществ из гинкго билоба (Ginkgo biloba L.) /А. М. Федорова, Л. С. Дышлюк, Н. В. Изгарышева // Актуальные вопросы современной медицины. - 2021. - С. 273-277.

134. Оценка полифенольного состава и активности ингибирования ацетилхолинэстеразы экстрактов листьев гинкго билоба (Ginkgo biloba L.), полученных в субкритической воде / Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Жаркова Г.В., Борисенко Н.И., Минкин В.И. // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2021. - Т. 16. - №. 4. - С. 70-82. - DOI: 10.34984/SCFTP.2021.16.4.007 [Evaluation of the Polyphenol Composition and Acetylcholinesterase Inhibitory Activity of Ginkgo Biloba Leaf Extracts Produced in Subcritical Water / Khizrieva S.S., Borisenko S.N., Maksimenko E.V., Zharkova G.V., Borisenko N.I., Minkin V.I. // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2022. - Vol. 16. - №7. - P. 1-7. - DOI: 10.1134/S1990793122070090 (in press)].

135. Разработка проекта Фармакопейной статьи на свежую траву горца птичьего (Polygonum aviculare L.) / Т. Л. Киселева, О. А. Прохоренко, Л. Н. Фролова // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2014. - № 4. - С. 71-77.

136. Телятьев, В. В. Целебные клады Восточной Сибири / В. В. Телятьев // Иркутск: Вост.-Сиб. кн. изд-во, 1976. - 447 с.

137. A review on the ethnopharmacology, phytochemistry and pharmacology of Polygonum hydropiper Linn / J. Bairagi, P. J. Saikia, F. Boro // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2022.

138. Kim, H. J. A novel lignan and flavonoids from Polygonum aviculare / H. J. Kim, E. R. Woo, H. Park// Journal of natural products. - 1994. - Т. 57. - № 5. - С. 581-586.

139. LC method for analysis of three flavonols in rat plasma and urine after oral administration of Polygonum aviculare extract / F. Xu, H. Guan, G. Li // Chromatographic - 2009. - Т. 69. - № 11. - С. 1251-1258.

140. Hsu, C. Y. Antioxidant activity of extract from Polygonum aviculare L / C. Y. Hsu// Biological research. - 2006. - Т. 39. - № 2. - С. 281-288.

141. Червяковский, Е. М. Характеристика качественного состава полифенольных соединений из наружной чешуи лука Allium сера / Е. М. Червяковский, А. А. Гилеп, Т. М. Власова // Молодежь в науке (прил. к журн. Вес. Нац. акад. навук Беларуси 2008. В 4 ч. Ч. 3: серия химических наук) - 2007. - С. 338.

142. Markham K. R. etal. Techniquesofflavonoididentification. - Academicpress, 1982.

143. Antioxidant flavonoids from leaves of Polygonum hydropiper L. / Z. F. Penga, D. Strackb, A. Baumertb// Phytochemistry. - 2003. - № 62. - С. 219-228.

144. One-Pot Synthesis of Glycyrrhetinic Acid from Licorice Root in Subcritical Water /A. V. Lekar, E. V. Maksimenko, S. N. Borisenko // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2019. - Т. 13. - № 7. - С. 1150-1154.

145. One-Pot Technique for Production of Oleanolic Acid from the Roots of Aralia Mandshurica with Subcritical Water /A. V. Lekar, E. V. Maksimenko, S. N. Borisenko // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2019. - Т. 13. - № 8. - С. 1273-1278.

146. Получение олеаноловой кислоты и ее производных гидролизом аралозидов аралии маньчжурской в субкригической воде / О. В. Филонова, А. В. Лекарь, С. Н. Борисенко // Сверхкритические флюиды: Теория и практика. - 2015. - Т. 10. - № 2. - С. 31-39.

147. §ahin, S. Valorization of a biomass: phytochemicals in oilseed by-products /S. §ahin, E. A. A Elhussein// Phytochemistry Reviews. - 2018. - T. 17. - № 4. -C. 657-668.

148. Polyphenols benefits of olive leaf (Olea europaea L) to human health /P. Vogel, I. K. Machado, J. Garavaglia // Nutricionhospitalaria. - 2015. - T. 31. - № 3. - C. 1427-1433.

149. Phenolic compounds and antioxidant activity of Olea europaea L. fruits and leaves / S. Silva, L. Gomes, F. Leitao // Food science and technology international.

- 2006. - T. 12. - № 5. - C. 385-395.

150. Pentacyclic triterpenoids from olive fruit and leaf / A. Guinda, Rada M., T. Delgado// Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2010. - T. 58. - № 17. -C. 9685-9691.

151. Rada, M. Determination of triterpenic acids in human serum by highperformance liquid chromatography: triterpenoid interaction with serum protein / M. Rada, V. Ruiz-Gutierrez, A. Guinda// Journal of agricultural and food chemistry. - 2011. - T. 59. - № 6. - C. 2308-2313.

152. Bayraktar O. Silk fibroin nanofibers loaded with hydroxytyrosol from hydrolysis of oleuropein in olive leaf extract /O. Bayraktar// Textile & Leather Review. - 2018. - T. 1. - № 3-4. - C. 90-98.

153. Effect of different extraction techniques on quantification of oleanolic and ursolic acid in Lamii albiflos /M. Wojciak-Kosior, I. Sowa, R. Kocjan // Industrial Crops and Products. - 2013. - T. 44. - C. 373-377.

154. Chiou, C. M. «Litebamine N-Homologues: Preparation and Anti-Acetylcholinesterase Activity» / C. M. Chiou, J. J. Kang, S. S. Lee// J. Nat. Prod. -1998. - № 6. - C. 46-50

155. Recyclization of glaucine as a new route to litebamine derivatives / A. A. Zubenko, A. S. Morkovnik, L. N. Divaeva// Mendeleev Communications. - 2018.

- T. 28. - № 1. - C. 58-60.

156. Preparation of secolycorines against acetylcholine-esterase / S. S. Lee, U. Venkatesham, C. P. Rao // Bioorganic & medicinal chemistry. - 2007. - Т. 15. -№ 2. - С. 1034- 1043.

157. Preparation of phenanthrene alkaloids via solvolysis of 2-hydroxyaporphines / S. S. Lee, C. M. Chiou, H. Y. Lin// Tetrahedron letters. - 1995. - Т. 36. - № 9. -С. 1531-1532.

158. Хизриева, С. С. Трансформация апорфиновых алкалоидов в фенантреновые секо-алкалоиды в среде субкритической воды / С. С. Хизриева, Н. И. Борисенко, Е. В. Максименко // Сборник тезисов докладов Шестой Междисциплинарной конференции "Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии", Нижний Новгород, Российская Федерация, 27-30 сентября 2020 года. - Москва : Перо, 2020. - С. 111.

159. Субкритическая вода как среда для синтеза фенантреновых алкалоидов / Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Хизриева С.С., Борисенко Н.И., Минкин

B.И. // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы VIII Всероссийской конференции с международным участием, 5-9 октября 2020 г. / под ред. Н.Г. Базарновой, В.И. Маркина. -Барнаул: Издательство Алтайского государственного университета, 2020. -

C. 159-160.

160. Anti-acetylcholinesterase, anti-a-glucosidase, anti-leishmanial and antifungal activities of chemical constituents of Beilschmiedia species /A. Mollataghi, E. Coudiere, A.H.A. Hadi // Fitoterapia. - 2012. - Т. 83. - № 2. - С. 298-302.

161. Key fragmentation patterns of aporphine alkaloids by electrospray ionization with multistage mass spectrometry / C. Stevigny, J. L. H. Jiwan, R. Rozenberg // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2004. -Т. 18. - № 5. - С. 523-528.

162. ВЭЖХ - изучение экологически чистого метода трансформации изохинолиновых алкалоидов в их фенантреновые аналоги в среде субкритической воды / Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Максименко Е.В.,

Борисенко Н.И. // Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез : материалы IV Всероссийской конференции с международным участием, [Краснодар, 27 сентября - 3 октября 2020 г.]. - Краснодар, 2020. -С. 70.

163. Current research therapeutic strategies for Alzheimer's disease treatment / J. Folch, D. Petrov, M. Ettcheto// Neural plasticity. - 2016. - Т. 2016.

164. Бачурин, С. О. Препараты для лечения болезни Альцгеймера по данным клинических испытаний и основные тенденции в подходах к поиску новых лекарственных средств / С. О. Бачурин // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2016. - Т. 116. - № 8. - С. 77-87.

165. Edward, A. Chapter 18 - Neuromuscular Physiology and Pharmacology /A. Edward, J. A. Bittner, M. Jeevendra // Pharmacology and Physiology for Anesthesia. - 2013. -С. 309-324.

166. Zavilgelsky, G. B. Action of 1,1-dimethylhydrazine on bacterial cells is determined by hydrogen peroxide / G. B. Zavilgelsky, V. Y. Kotova, I. V. Manukhov// MutationResearch. - 2007. - Т. 634. - С. 172-176.

167. Чистяков, В. А. Биохимические механизмы неспецифической защиты клетки от окислительного стресса: специальность 03.01.04 «Биохимия»: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук / Чистяков Владимир Анатольевич. - Ростов-на-Дону, 2011. - 44 с. - Библиогр.: с. 8-16. - Место защиты: ФГАОУ ВПО ЮФУ.

168. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity /G. L. Ellman, K. D. Courtney, Jr. V. Andres // Biochemical pharmacology. -1961. - Т. 7. - № 2. - С. 88-95.

169. Хизриева, С.С. Ингибирующая фермент ацетилхолинэстеразу (анти-АХЭ) активность растительных апорфиновых алкалоидов и их фенантреновых производных / С. С. Хизриева // Ломоносов- 2021. Секция "Химия" : материалы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных, 12-23 апреля 2021. - Москва : Перо, 2021. - С.

1208.-URL:

https://lomonosov2021.chem.msu.ru/uploads/Proceedings chemlomo2021.pdf

170. Olive Wastes as a High-Potential by-Product: Variability of Their Phenolic Profiles, Antioxidant and Phytotoxic Properties /A. Ladhari, A. Zarrelli, M. Ghannem// Waste and Biomass Valorization. - 2021. - Т. 12 - № 7 - С. 36573669.

171. Biophenols: Enzymes (P-secretase, Cholinesterases, histone deacetylase and tyrosinase) inhibitors from olive (Olea europaea L.) / S. H. Omar, C. J. Scott, A. S. Hamlin // Fitoterapia. - 2018. - Т. 128. - С. 118-129.

172. In silico exploration the phenolic compound of olive leaves as acetylcholinesterase enzyme (AChE) inhibitor for Alzheimer's disease therapy /N. J. Mubarakati, O. R. Puspitarini, T. Rahayu // BerkalaPenelitian Hayati. - 2019. -Т. 24. - № 2. - С. 84-89.

173. Субкритическая вода как инструмент для получения олеаноловой кислоты из листьев оливы (Olea europaea L.) / Максименко Е.В., Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Лекарь А.В., Борисенко Н.И., Минкин В.И. // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2020. - Т. 15. - №. 4. - С. 67-72 [Subcritical Water Extraction as a Means of Isolating Oleanolic Acid from an Olive Leaf (Olea europaea L.) / Maksimenko E.V., Khizrieva S.S., Borisenko S.N., Lekar' A.V., Borisenko N.I., Minkin V.I. // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2021. - Vol. 15. - № 7. - P. 1196-1199. -DOI:10.1134/S1990793121070083].

174. Изучение состава и анти-ацетилхолинэстеразной активности экстрактов, полученных в субкритической воде из листьев оливы (Olea europaea L.) / Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Борисенко Н.И., Минкин В.И. // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2021. - Т. 16. - №. 2. - С. 33-43. - DOI: 10.34984/SCFTP.2021.16.2.004 [Study of the Composition and Anti-Acetylcholinesterase Activity of Olive Leaf (Olea europea L.) Extracts Obtained in Subcritical Water / Khizrieva S.S., Borisenko S.N.,

Maksimenko E.V., Borisenko N.I., Minkin V.I. // Russian Journal of Physical Chemistry B. - 2021. - Vol. 15. - №8. - P. 1286-1290. -DOI:10.1134/S1990793121080108].

175. Alagendran, S. Phytochemical and Acetyl cholinesterase activity in leaf extract of Ginkgo biloba L. /S. Alagendran, N. Pushpa// International Journal of Pharmaceutics and Drug Analysis. - 2018. - C. 328-331.

176. Anti-Alzheimer's studies on P-sitosterol isolated from Polygonum hydropiper L / M. Ayaz, M. Junaid, F. Ullah // Frontiers in pharmacology. - 2017. - T. 8. - Article 697 - C. 1 -16.

177. Slimestad, R. Onions: a source of unique dietary flavonoids / R. Slimestad, T. Fossen, I. M. Vagen// Journal of agricultural and food chemistry. - 2007. - T. 55. - № 25. - C. 10067-10080.

178. Comparison of the main bioactive compounds and antioxidant activities in garlic and white and red onions after treatment protocols / S. Gorinstein, H. Leontowicz, M. Leontowicz // Journal of Agricultural and Food Chemistry. -2008. - T. 56. - № 12. - C. 4418-4426.

179. Economical and environmentally-friendly approaches for usage of onion (Allium cepa L.) waste / K. Sharma, N. Mahato, S. H. Nile // Food & function. -2016. - T. 7. - № 8. - C. 3354-3369.

180. Bernela, M. Enhancement of anti-inflammatory activity of glycyrrhizic acid by encapsulation in chitosan-katira gum nanoparticles / M. Bernela, M. Ahuja, R. Thakur// European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2016. - T. 105. - C. 141-147.

181. Design, synthesis, and biological evaluation of the novel glycyrrhetinic acid-cinnamoyl hybrids as anti-tumor agents / W. Guo, M. Yan, B. Xu // Chemistry Central Journal. - 2016. -T. 10. - № 78.

182. A Mass Spectrometry Study of the Self-Association of Glycyrrthetinic Acid Molecules / S. N. Borisenko, A. V. Lekar', E. V. Vetrova // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2016. - T. 42. - № 7. -C. 32-36.

183. Mass spectrometry of self-organizing supramolecular structures of glycyrrhetic acid and levomycetin / E. V. Vetrova, A. V. Lekar', O. V. Filonova // Chemistry of Natural Compounds. - 2015. - Т. 51. - № 3. - С. 500-504.

184. Effect of streptomycin on melanogenesis and antioxidant status in melanocytes / D. Wrzesniok, A. Beberok, M. Otreba // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2013. - Т. 383. - № 1-2. - С. 77-84.

185. Масс-спектрометрия супрамолекулярных комплексов глицирризиновой кислоты и стрептомицина / Е. В. Ветрова, А. В. Лекарь, Е. В. Максименко // Химия растительного сырья. - 2016. - № 3. - С. 27-34.

186. Combination of extracts from Aristolochia cymbifera with streptomycin as a potential antibacterial drug / W. F. Silva, S. G. Cecilio, C. L. Magalhaes // Springer Plus. - 2013. - Т. 2. - № 430.

187. Host-guest complexes of carotenoids with p-glycyrrhizic acid /N. E. Polyakov, T. V. Leshina, N. F. Salakhutdinov //The Journal of Physical Chemistry B. - 2006. - Т. 110. - № 13. - С. 6991-6998.

188. Del Valle, E. M. M. Cyclodextrins and their uses: a review / E. M. M Del Valle// Process biochemistry. - 2004. - Т. 39. - № 9. - С. 1033-1046.

189. Alechaga, E. Simultaneous analysis of kasugamycin and streptomycin in vegetables by liquid chromatography-tandem mass spectrometry / E. Alechaga, E. Moyano, M. T. Galcerana// Analytical Methods. - 2015. - Т. 7. - С. 3600-3607.

190. Зарубаев, В. В. Противовирусная активность глицерретовой и глицирризиновой кислот / В. В. Зарубаев, В. Б. Аникин, В. С. Смирнов// Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т. 6. - № 3. -C. 199-206.

191. Antiviral potential of medicinal plants against HIV, HSV, influenza, hepatitis, and coxsackievirus: A systematic review / M. Akram, I. M. Tahir, S. M. A. Shah // Phytother Res. - 2018. - Т. 32. - № 5. - С. 811-822.

192. Medicinal and Therapeutic Potential of Herbs and Plant Metabolites / K. Dhama, K. Karthik, R. Khandia // Curr Drug Metab.- 2018. -Т. 19. - № 3. - С. 236-263.

193. Glycyrrhizic acid derivatives as influenza A/H1N1 virus inhibitors / L. A. Baltina, V. V. Zarubaev, L. A. Baltina // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - Т. 25. - № 8. - С. 1742-1746.

194. Drug Delivery Strategies for Antivirals against Hepatitis B Virus / L. Singh, S. Indermun, M. Govender // Viruses. - 2018. -Т. 10. - № 5. - С. 267.

195. Масс-спектрометрия комплексов глицирретиновой кислоты со стрептомицином / Е. В. Ветрова, Н. И. Борисенко, А.В. Лекарь // Химия растительного сырья. - 2019. - № 1. - С. 119-126.

196. Broad range of inhibiting action of novel camphor-based compound with anti-hemagglutinin activity against influenza viruses in vitro and in vivo / V. V. Zarubaev, A. V. Garshinina, T. S. Tretiak // Antiviral Research. - 2015. -Т. 120. -С. 126-133.

197. Synthesis and study of complexes of the novel Russian antiviral drug Camphecene with Plant's Flavonoids / Khizrieva S.S., Vetrova E.V., Borisenko S.N., Maksimenko E.V., Borisenko N.I.// Chimica Techno Acta. -2021. -Vol. 8. -№ 2. - Art. no20218202. - DOI: 10.15826/chimtech.2021.8.2.02.

198. Synthesis and study of complexes of the novel Russian antiviral drug Camphecene with pentacyclic triterpenes of licorice / Khizrieva S.S., Vetrova E.V., Borisenko S.N., Maksimenko E.V., Borisenko N.I. // Chimica Techno Acta. -2020. -Vol 7.-№ 4.-P. 192-198. - DOI: 10.15826/chimtech.2020.7.4.10.

199. Синтез и изучение комплексов глицирризиновой кислоты с российским антивирусным препаратом камфецином / Хизриева С.С., Ветрова Е.В., Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Борисенко Н.И. // IV Международная конференция "Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов" (MOSM 2020), Екатеринбург, 16-20 ноября 2020 года : сборник тезисов. - Екатеринбург: Индивидуальный предприниматель Шестакова Е. В., 2020. - С. OR-51.

200. Синтез в среде субкритической воды фенантреновых алкалоидов и изучение их антиоксидантной и анти - ацетилхолинэстеразной активности /

Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Ветрова Е.В., Борисенко Н.И. // XI Научно-практическая конференция с международным участием "Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации", 21-25 июня 2021 г., г. Новосибирск: тезисы докладов : [сборник]. - Новосибирск : ИК СО РАН, 2021. -С. 232-235.

201. Макарова, Н. В. Исследование антиоксидантной активности яблок различных сортов / Н. В. Макарова, А. В. Зюзина // Известия высших учебных заведений. Пищевая технология. - 2011. - Т. 5-6. - № 323-324. - С. 24-25.

202. Состав и анти-ацетилхолинэстеразная активность экстрактов листьев оливы (Olea europaea L.), полученных в среде субкритической воды / Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Ветрова Е.В., Борисенко Н.И. // XI Научно-практическая конференция с международным участием "Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации», 21-25 июня 2021 г., г. Новосибирск: тезисы докладов : [сборник]. - Новосибирск : ИК СО РАН, 2021. - С. 327-330.

203. Оценка суммы полифенолов и антиацетилхолинэстеразной активности листьев оливы при различных методах экстракции / Хизриева С.С., Борисенко С.Н., Максименко Е.В., Борисенко Н.И. // Первая всероссийская школа по медицинской химии для молодых ученыхMedChemSchool-2021, г. Новосибирск, 4-9 июля 2021 г. - Новосибирск, 2021. - С. 136.

204. Антиоксидантные свойства и эффекты апорфиновых алкалоидов и их фенантреновых секо-изомеров на ацетилхолинэстеразную активность / С. С. Хизриева, С. Н. Борисенко, Е. В. Максименко // Химия растительного сырья. - 2021. - №2. - С. 237-246.

205. Волков, В. А. Сравнительный анализ содержания антирадикальных компонентов в экстрактах некоторых лекарственных растений / В. А. Волков, П. М. Пахомов// Вестник Тверского государственного университета. Серия: Биология и экология. - 2007. - № 5. - С. 64-67.

206. Субкритическая вода как инструмент получения продуктов с высокой антиоксидантной активностью из отходов производства на примере листьев оливы (Olea europaea L.) / С. С. Хизриева, С. Н. Борисенко, Е. В. Максименко//Химия растительного сырья. - 2022. - №. 2. - С. 137-146.

207. Acetylcholinesterase inhibition in electric eel and human donor blood: an in vitro approach to investigate interspecies differences and human variability in toxicodynamics / E. E. J. Kasteel,S. M. Nijmeijer, K. Darney // Archives of toxicology. - 2020. - Т. 94. - № 12. - С. 4055-4065.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Хроматограммы экстрактов травы горца

Типичные хроматограммы продуктов экстракции горцев представлены на рисунках 71,72.

Рисунок 71 - Хроматограмма экстракта травы горца почечуйного СБВ 120°С (этанольная фракция: ЯТ=53,44 мин. - кверцетин; КГ=30,26-32,13 мин. - гликозиды (254 нм); ЯТ=45,3-50,21 мин. (320 нм) - фенолокарбоновые кислоты)

Рисунок 72 - Хроматограмма экстракта травы горца почечуйного СБВ 180°С СБВ (этанольная фракция: КГ=43,2 мин.- кверцетин; КТ=27,74-30,52 мин. - гликозиды (254 нм); ЯТ=44,52, 45,16, 46,42 мин. (320 нм) -фенолокарбоновые кислоты)

Масс-спектры болдина и секо-болдина

Рисунок 73 - Масс-спектры отрицательных ионов болдина

Рисунок 74 - Масс-спектры положительных ионов болдина

Рисунок 75 - Масс-спектры отрицательных ионов секо-болдина, полученного в результате химической трансформации болдина в среде субкритичекой воды

Рисунок 76 - Масс-спектры положительных ионов секо-болдина, полученного в результате химической трансформации болдина в среде субкритичекой воды

Спектры ЯМР изученных соединений

Рисунок 77 - Спектр ЯМР болдина в СОС13

В спектре болдина (рис. 77) присутствуют сигналы следующих групп протонов: 1Н-ЯМР (СБСЬ); 3.569 (1), 3.889 (3Н, б, СН3О-10), 6.61 (Н, б, Н-3), 6.808 (1Н, Б, Н-8), 7.87 (1Н, б, Н-11).

Рисунок 78 - Н1-ЯМР спектр молекулы болдина (600 МГц, ЭМБО)

ЯМР-спектр секо-болдина представлен на рис. 79.

Рисунок 79 - Н1 ЯМР-спектры секо-болдина, (СБВ).

UV-спектры (DAD) болдина и секо-болдина

Исследование проводилось на жидкостном хроматографе «Agilent 1200 LC-МС» в обращено-фазовом варианте, оснащенном UV-детектором (DAD), работающем в диапазоне длин волн от 195 до 950 нм.

Апорфиновый алкалоид болдин имеет в UV-области спектра максимум поглощения на 220 нм, а его фенантреновый аналог на 262 нм. На рис. 80 приложен UV-спектр болдина, где наблюдается три максимума: 220, 280 и 302 нм, причем наибольший при 220 нм.

Рисунок 80 -UV-спектр стандарта болдина с максимумом на 220 нм.

На рис. 81 также представлен ЦУ-спектр секо-болдина с максимумом на 262 нм.

Рисунок 81 -ЦУ-спектр секо-болдина с максимумом на 262 нм.

ЦУ-спектры исследуемых веществ (сняты на спектрофотометре СПЕКС)

Рисунок 82 -ЦУ-спектр болдина (0,1 мМ этанольный раствор)

Рисунок 83 -ЦУ-спектр секо-болдина (0,1 мМ этанольный раствор)

Хроматограммы исследуемых алкалоидов

На рис. 84 представлена хроматограмма аналитического стандарта бол дин а при измерении на длине волны 280 и 264 нм.

[тАУ]

280 нм

264 нм

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Пте[тт]

2 00 .

1 50

1 00

0 .

Рисунок 84 - Хроматограмма стандартного раствора болдина (КГ= 6,25

мин.)

На рис. 85 представлены хроматограммы секо-болдина при измерении на дойне волны 280 и 264 нм.

[mAU]

fV

264нм

280 нм

1 8 Time [min]

(а)

4 00 -

3 00 -

2 00

1 00

0 .

0

4

(б)

Рисунок 85 - Хроматограмма стандартного раствора секо-болдина (RT=12,81 мин.) (а) и секо-болдина, полученного в СБВ (б)

Рисунок 86 - Хроматограммы продуктов обработки болдина в среде СБВ при температурах: а) 100°С, б) 120°С и в) 140°С

ИК-спектры исследуемых алкалоидов

Рисунок 88 - ИК-спектр секо-болдина

Определение суммы полифенолов. Градуировочные графики

Рисунок 89 - Градуировочная кривая для определения суммы полифенолов по галловой кислоте

Рисунок 90 - Градуировочная кривая для определения суммы полифенолов по рутину

Рисунок 91 - Градуировочная кривая для определения суммы флавоноидов по рутину

Кривые «доза-ответ» для определения анти-АХЭ активности экстрактов

Рисунок 92 - Кривые «доза-ответ» для экстрактов листьев оливы, полученных традиционным способом и в среде СБВ

Рисунок 93 -Кривая «доза-эффект» для раствора СБВ-экстракта 120°С, полученного из бутонов софоры японской

Рисунок 94 -Кривая «доза-эффект» для раствора СБВ-экстракта 220°С, полученного из бутонов софоры японской

Рисунок 95- Кривая «доза-эффект» для традиционного экстракта шелухи лука красного лука.

Рисунок 96- Кривая «доза-эффект» для раствора СБВ-экстракта 130°С, полученного из шелухи лука красного

С, иг/нл

Рисунок 97- Кривая «доза-эффект» для раствора СБВ-экстракта 220°С, полученного из шелухи лука красного

0 1 2 3 4 5 6 С, мг/Ял

Рисунок 98 - Кривая «доза-эффект» для традиционного экстракта травы горца перечного

Рисунок 99- Кривая «доза-эффект» для раствора СБВ-экстракта 100°С, полученного из травы горца перечного

Рисунок 100 - Кривая «доза-эффект» для раствора СБВ-экстракта 190°С, полученного из травы горца перечного

Рисунок 101 - Кривая «доза-эффект» для раствора СБВ-экстракта 220°С, полученного из травы горца перечного