Изучение содержания короткоцепочечных жирных кислот при хронических гепатитах в стадии цирроза печени (ЦП), осложненных печеночной энцефалопатией (ПЭ); их значение в диагностике и мониторинге печеночн тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Елизарова, Наталья Анатольевна

• Елизарова, Наталья Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Елизарова, Наталья Анатольевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Определение понятия.

1.2. Современные методы диагностики печеночной энцефалопатии.

1.3. Возможность использования короткоцепочечных жирных кислот в диагностике печеночной энцефалопатии.

1.4. Принципы лечения печеночной энцефалопатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение содержания короткоцепочечных жирных кислот при хронических гепатитах в стадии цирроза печени (ЦП), осложненных печеночной энцефалопатией (ПЭ); их значение в диагностике и мониторинге печеночн»

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - это потенциально обратимое нарушение функции головного мозга, возникшее в результате острой или хронической печеночной недостаточности и (или) портосистемного шунтирования крови (1,10,18,37,49). Клинические симптомы ПЭ складываются из психических и нервно-мышечных расстройств (10,37,49,80,83,87,94).

Патогенез ПЭ до сих пор является предметом дискуссии. В основе развития ПЭ лежат снижение печеночного клиренса образующихся в кишечнике веществ как вследствие печеночноклеточной недостаточности, так и за счет портосистемного сброса, а также нарушения метаболизма аминокислот (37,49). При хронических формах поражения печени, например при циррозе, кровь из воротной вены минует печень по большим естественным коллатералям. В настоящее время наиболее распространена метаболическая теория развития ПЭ, в которой основная повреждающая роль отводится эндогенным нейротоксинам и нейротрансмиттерам - аммиаку, биогенным аминам и ГАМК, имеющим в основном бактериальное происхождение (24,37,49,59,68,124).

В настоящее время диагностика ПЭ осуществляется только на 2-3 стадии портальной гипертензии, когда появляются клинические и инструментальные признаки портосистемного сброса. На 1 стадии портальная гипертензия может быть зафиксирована только путем прямого измерения давления в портальной системе, что является инвазивным и трудно выполнимым в широкой практике методом (62,85), Диагностика ПЭ основывается прежде всего на клинических данных, что, однако, практически неосуществимо у больных с латентной стадией (37,85). Для объективизации психоневрологических изменений при ПЭ 0-2 стадии уже несколько десятилетий применяются различные психометрические тесты. Однако, в связи с тем, что в диагностике применяются разнообразные тесты, возникают сомнения насчет унифицированности тестовых процедур (45,49). Кроме того, оценивая положительную динамику течения ПЭ на основании психометрических тестов, необходимо учитывать влияние тренингового эффекта, который значительно затрудняет объективную оценку тестов (13). Следует также принять во внимание, что психометрические тесты не являются строго специфичными для ПЭ, и могут отражать энцефалопатию иного генеза. Дополнительные методы диагностики: определение уровня аммиака, проведение ЭЭГ, магнитно-резонансной спектроскопии и др. обладают либо низкой чувствительностью и специфичностью в отношении ПЭ, либо высокой стоимостью исследования (37,49,50,124,126,136). Поэтому данные методы не могут быть использованы для оценки динамики ПЭ на фоне лечения.

При хронических заболеваниях печени, ведущих к печеночной недостаточности и портосистемному шунтированию (уже на 1 стадии портальной гипертензии), метаболиты толстокишечной микрофлоры попадают в системный кровоток, где могут быть обнаружены в различных концетрациях (4,6,32,91). Принимая во внимание бактериальное происхождение короткоцепочечных жирных кислот - КЖК ( также как аммиака и других биогенных аминов, роль которых в развитии ПЭ доказана) можно предположить связь между их концетрацией в сыворотке крови и кале и наличием у больного ПЭ (2,3,120,140).

В последние годы получил распространенность метод газожидкостной хроматографии (ГЖХ-анализ) для определения короткоцепочечных жирных кислот, позволяющий получать их как непосредственно в том или ином биотопе, так и проследить абсорбируемые метаболиты в различных биологических жидкостях, в том числе сыворотке крови (2,3,111,133). Метод обладает высокой разрешающей способностью, дешевой стоимостью исследования, быстротой получения ответа.

Принимая во внимание все изложенное выше, исследование состава и спектра КЖК у больных с ЦП представляет интерес для диагностики ПЭ, в том числе на ранней доклинической стадии, и для оценки эффективности проводимого лечения ПЭ.

Цель работы: изучить содержание КЖК у больных ЦП с ПЭ в сыворотке крови и кале методом ГЖХ-анализа; оценить их диагностическое и тактическое значение.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание и профиль КЖК у больных ХГ и ЦП с ПЭ в сыворотке крови и кале, оценить взаимосвязь между изучаемыми показателями и наличием шунтового сброса.

2. Оценить взаимосвязь между содержанием и спектром КЖК в различных биосубстратах и стадиями печеночной энцефалопатии (в том числе латентной).

3. Изучить динамику исследуемых показателей у больных ЦП с ПЭ на фоне лечения, оценить возможность их использования как теста выбора варианта лечебной коррекции ПЭ.

4. Установить специфичность и чувствительность исследования КЖК методом ГЖХ для диагностики ПЭ.

Научная новизна. Впервые продемонстрирована возможность использования метода ГЖХ-анализа для систематического изучения качественного и количественного содержания КЖК в сыворотке крови и кишечном содержимом при ПЭ, обоснована его ценность в диагностике и мониторинге ПЭ.

Установлена связь между содержанием КЖК в сыворотке крови и стадией ПЭ.

Впервые показана возможность использования изучения КЖК методом ГЖХ-анализа в качестве тест-контроля эффективности проводимого лечения ПЭ и для мониторинга больных с ПЭ. Найдены критерии индивидуального подбора варианта лечения ПЭ на основе определения КЖК, обоснована необходимость пролонгированного лечения ПЭ.

Установлена чувствительность и специфичность данного исследования для диагностики ПЭ при циррозе печени.

Практическая значимость работы. На основе полученных результатов создана база данных для диагностики различных стадий ПЭ, в том числе латентной. Предложенное исследование дает возможность своевременно и индивидуально подбирать терапию больных с ПЭ и объективно оценивать ее эффективность в процессе лечения без использования дополнительных дорогостоящих и инвазивных методов. На основе полученных данных отработаны минимальные эффективные дозы лактулозы для пролонгированного лечения ПЭ. Установлена специфичность и чувствительность данного метода в диагностике ПЭ.

Отдельные материалы диссертации доложены и представлены на VII Гастроэнтерологической неделе (Москва 2001г.), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2002г.), XXIX ежегодной научной сессии Центрального НИИ Гастроэнтерологии (Москва 2002г.), XXX Межрегиональной конференции «Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии» (Смоленск 2002г.), IV Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург - Гастро-2002» (Санкт-Петербург 2002г.), XXX ежегодной научной сессии Центрального НИИ Гастроэнтерологии (Москва 2003г.), VIII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва 2003г.), XXXI

Конференции межрегиональной ассоциации гастроэнтерологов (Смоленск 2003г.), V Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург - Гастро-2003» (Санкт-Петербург 2003г.), а также на научно-практических конференциях, организованных Медицинским Центром УДП РФ (Москва 2001-2003гг.).

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем работы: диссертация изложена на страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с обсуждением полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 141 отечественный и зарубежный источники. Материалы диссертации представлены в 62 таблицах, иллюстрированы 5 графиками, 4 схемами и 4 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Елизарова, Наталья Анатольевна

ВЫВОДЫ.

1. Содержание суммы высших кислот, суммы изокислот и отдельно изовалериановой кислоты в сыворотке крови при ЦП с ПЭ являются маркерами портосистемного шунтирования и соотносятся с клинической симптоматикой и результатами психометрического тестирования.

2. Содержание суммы высших кислот, суммы изокислот и отдельно изовалериановой кислоты в сыворотке крови коррелируют со стадией печеночной энцефалопатии. При нарастании стадии ПЭ происходит возрастание данных параметров.

3. Количественный и качественный состав КЖК, профили С2-С4, суммарное количество высших кислот, изокислот и отдельно изовалериановой кислоты достоверно изменяются в процессе лечения.

4. Изучение содержания КЖК в сыворотке крови при ЦП с ПЭ является более специфичным и чувствительным тестом для диагностики и мониторинга ПЭ по сравнению с психометрическим тестированием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Использование метода ГЖХ-анализа для определения КЖК у больных ЦП с ПЭ позволяет работать с малыми количествами исследуемого биоматериала (сыворотка крови до 1 мл, фекальные образцы - до 1 г), так как при используемом режиме работы хроматографа в испаритель вводится 1 мкл образца. Метод обладает большей специфичностью и чувствительностью в отношении ПЭ по сравнению с психометрическим тестированием.

2. Повышение содержания суммы высших кислот, суммы изомеров КЖК и отдельно изовалериановой кислоты в сыворотке крови у больных с патологией печени может расцениваться как проявление портосистемного шунтирования и, следовательно, наличия портальной гипертензии.

3. Изучение содержания КЖК в сыворотке крови может использоваться в дифференциальной диагностике энцефалопатий:

• повышение содержания суммы высших кислот, суммы изомеров КЖК и отдельно изовалериановой кислоты в общем пуле С2-С6, снижение концентрации С2 при повышении концентрации СЗ и С4 в пуле С2-С4 в сыворотке крови указывает на наличие печеночной энцефалопатии;

• повышение содержания суммы высших кислот, суммы изомеров КЖК, неизмененность профиля С2-С4 и повышение уровня отдельно изокапроновой кислоты в сыворотке крови указывает на наличие дисциркуляторной энцефалопатии.

4. Возрастание уровней КЖК в сыворотке крови прямо пропорционально нарастанию степени тяжести ПЭ:

• при латентной стадии ПЭ суммарное относительное количество высших кислот повышено до 0,230+0,002, изокислот - до 0,101±0,002 и отдельно изовалериановой кислоты - до 0,049±0,002;

• при первой стадии ПЭ суммарное относительное количество высших кислот повышено до 0,243±0,003, изокислот - до 0,112+0,003 и отдельно изовалериановой кислоты - до 0,055±0,002;

• при второй стадии ПЭ суммарное относительное количество высших кислот повышено до 0,257±0,002, изокислот - до 0,122±0,002 и отдельно изовалериановой кислоты - до 0,062±0,002;

• при третьей стадии ПЭ суммарное относительное количество высших кислот повышено до 0,272±0,003, изокислот - до 0,131+0,002 и отдельно изовалериановой кислоты - до 0,071±0,002;

• при четвертой стадии ПЭ суммарное относительное количество высших кислот повышено до 0,282+0,005, изокислот - до 0,139+0,003 и отдельно изовалериановой кислоты - до 0,085±0,002.

5. Терапия печеночной энцефалопатии всегда должна быть комплексной, направленной на восстановление функциональной активности печеночной клетки (гепатопротекторы), снижение продукции токсичных метаболитов (лактулоза) и уменьшение их шунтового сброса, то есть степени портальной гипертензии (антагонисты альдостерона).

6. При выборе фармпрепарата для лечения ПЭ следует учитывать изменения качественного состава короткоцепочечных жирных кислот фракции С2-Св с изомерами в сыворотке крови и кале. При повышении содержания суммы высших кислот, изомеров КЖК, изовалериановой кислоты преимущественно в кале целесообразно назначения препаратов, влияющих на продукцию КЖК в кишечнике (Дюфалак); повышение данных параметров в сыворотке крови определяет назначение препаратов, влияющих на их утилизацию клетками печени (гепатопротекторы), при сочетанном повышении данных параметров в сыворотке крови и кале -назначение препаратов, влияющих как на их продукцию, так и на утилизацию клетками печени (Гепатосан).

7. Терапия ПЭ должна быть постоянной и начинаться с момента установления диагноза ЦП. Минимальной эффективной дозой Дюфалака для поддерживающего лечения ПЭ латентной стадии является 15 мл в сутки однократно, ПЭ 1 стадии - 30 мл в сутки однократно.

8. При мониторинге выраженности ПЭ, а также при снижении дозы препарата до поддерживающей и для оценки ее эффективности у больных с ПЭ целесообразно 1 раз в 2 недели в течение месяца, а затем 1 раз в месяц проводится контроль уровня КЖК в сыворотке крови. При положительном эффекте отмечается стабильность или тенденция к улучшению определяемых показателей. Усугубление имевшихся нарушений свидетельствует о неэффективности назначенной дозы и требует коррекции дозы препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Елизарова, Наталья Анатольевна, 2004 год

1. Апросииа З.Г. Хронические диффузные заболевания печени (современные тенденции).// Клиническая фармакология и терапии 1996, т. 5, № 1, с.14-19.

2. Ардатская М.Д. Исследование содержания и профиля низкомолекулярных метаболитов сахаролитической толстокишечной микрофлоры в норме и патологии. Канд диссер., М.: 1996.

3. Ардатская М.Д., Минушкин О.Н., Прихно Н.И., Дубинин A.B. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогностическое значение в гастроэнтерологической клинике.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2000, № 5, с. 63-70.

4. Бабин В. Н., Домарадский И. В., Дубинин А. В., Кондракова О. А., Биохимические и молекулярные аспекты симбиоза человека и его микрофлоры.// Росс. хим. журн. (ЖРХО им. Менделеева). 1994. - Т. 38. - № 6. - С. 66-78.

5. Битти А.Д. Диагностические тесты в гастроэнтерологии.// Перевод с англ. М.: Медицина, 1995, 224 с. (161-170, 186-220)

6. Бондаренко В.М. Общий анализ представлений о патогенных и условно-патогенных бактериях. // Материалы VII съезда Всерос. общ. ЭмиП. Москва, 1997, Т. 1., с 46-49.

7. Бурцев Е.М. Дисциркуляторная энцефалопатия (эпидемиология, варианты клинического течения, классификация, лечение).// В кн.: Проблемы неврологии и нейрохирургии. Сб. научн. Трудов. Иваново,1994, с.93-102

8. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача // Екатеринбург, издательство "Уральский рабочий", 1994, с. 383

9. Бюрроуз Эндрю. Портальная гнпертензия. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001, № 4, с. 74-75.

10. Васильев Ю.В. Печеночная энцефалопатия // Consilium medicum, Приложение Гастроэнтерология, 2002, № 2, с. 14-16.

11. ВерещагинН.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии .// Москва, "Медицина", 1997. -288с.

12. Доморадский И.В. Экология микробных токсинов.// Журнал микробиологии 1993, № 1, с.103-105.

13. Дюфалак (лактулоза). Научная монография. Москва, Изд. Солвей Фарма, 2001,44с.

14. Ермолаева Л.Г., Масевич Ц.Г. Особенности клинико-лабораторных показателей при хронических гепатитах и циррозах печени.// Гастробюллетень. 2001 №1 с. 15-16

15. Жарков О.Б.// Алкогольное поражение сердца и его внесердечные маркеры.// Автореф. на соискание уч. степ. канд. Мед. наук. М-1989, 17с.

16. Златкина А.Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения.- М.: Медицина, 1994.- 336с.

17. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра. // Россиийкий журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2002, т.7, №1 с. 4-9

18. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С. и др. Печеночная энцефалопатия: простой или сложный диагноз? // Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии, 2000, т.Ю, № 5, Приложение № 11, с.80.

19. Калашникова JI.А., Гулевская Т. С., Кадыков A.C., Шахпаронова Н.В. Субкортикарная артериосклеротическая энцефалопатия (Клинико-морфологическое исследование).// Неврологический журнал, 1998, № 2, с.7-13.

20. Калинин A.B.// Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени.// Ж. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии N4, 2001, с. 8-14.

21. Карлов В.А., Куликов Ю.А., Ильина Н.Л., Грабовская Н.В. Дисциркуляторная энцефалопатия у больных артериальной гипертензиеей.// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1997, № 5, с. 21-22.

22. Киценко Е.А. Тактика ведения и медикаментозная терапия больных с портальной гипертензией. // Россиийкий журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1997, т.7, №5 с. 14-18.

23. Комаров Ф.И., Гребенев А.Л. (ред.)// Руководство по гастроэнтерологии: в 3-х томах. М: Медицина, 1995

24. Лебезев В.М., Губский Л.В. Печеночная энцефалопатия при хирургическом лечении больных с портальной гипертензией // Клин. Мед., № 2 (73), 1995, с.37-39.

25. Логинов A.C. Классификация и номенклатура хронических болезней печени.// Рос. Гастроэнтерологический журнал N 2, 1995, с. 3-8.

26. Лопаткина Т.А. Лечение печеночной энцефалопатии при циррозе печени //

27. Клинич. Фармакология и терапия, 1996, № 1, с. 48-50.

28. Маев И.В., Гуревич К.Г. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии гепатопротекторами.// Россиийкий журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2001, №4.

29. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени.// Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологиии N1, 2001, с. 4-9.

30. Маевская М.В. Применение лактулозы в клинической практике: механизмы действия и показания. // Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, № 5, 2000, с. 21-25.

31. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / Практическое руководство. Перевод с нем., Москва, ГЭОТАР медицина, 1999, 432с.

32. Масевич Ц.Г., Ермолаева Л.Г. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Гастробюллетень. № 4, 2001, с 8-11

33. Медицинская микробиология.! Под ред. Покровского В.И., Поздеева У.К. М.:ГЕОТАР Медицина, 1999.-Гл 8,- С.248-268.

34. Минушкин О.Н. Ультразвуковое исследование в клинической гастроэнтерологии.// Диссертация на соискание уч. степ, доктора мед. наук. М. 1986, 373 с.

35. Надинская М.Ю. Латентная печеночная энцефалопатия: как помочь пациенту.// Ж. Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологиии N1, 2001, с.10-16.

36. Надинская М.Ю. Современные подходы к лечению печеночной энцефалопатии. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии, N6, 2001, с. 16-23.

37. Надинская М.Ю., Подымова С.Д.// Гепа-мерц (орнитин-аспартат) в лечении печеночной энцефалопатии при циррозе печени.// Рос. Ж. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии N 1, т. IX, 1999, с 53-58.

38. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей./ Изд. третье, М.,1. Медицина, 1998, 704с.

39. Подымова С.Д. Гепатогенная энцефалопатия.// Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, № 1, 1997, с. 88-91.

40. Подымова С.Д. Печеночная энцефалопатия. Клинические особенности. Диагностика, лечение // Consilium medicum. Приложение Хирургия, 2001, с. 19-22.

41. Подымова С.Д.,. Буеверов А.О., Надинская М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии препаратом Гепа-Мерц.// Тер.архив, 1995, т.67, № 6, с.45-48.

42. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатия.// Пособие для врачей, клинических ординаторов, студентов, Санкт-Петербург, 2002, 33с.

43. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Использование гепасола А в лечении больных хроническими заболеваниями печени с проявлениями системной энцефалопатии.// Рос. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, № 5, 2002.

44. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты.// Изд-е второе. С.-Петербург, 1998, 331с.

45. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России./ Изд. АстраФармСервис-Москва -2002, с. 1600

46. Сюткин В.Е., Волохова Р.Ю., Иваников И.О. Выявление скрытой печеночной энцефалопатии у больных циррозами печени различной этиологии и степени тяжести // Русский медицинский журнал, 2001, т. 9, N12, с. 10.

47. Физиология человека. Под ред. В.М.Покровского, Г.Ф. Коротько в 2-х томах, Москва, Медицина 2000

48. Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени.// ММедицина, 1988, 301с.

49. Харрисон Т.Р.(ред. 1-го изд.) //Внутренние болезни. В 10 книгах./ Книга 7. Под ред. Браунвальда Е., Иссельбахера К.Дж., Петерсдорфа Р.Г., Вилсон Д.Д. и др./ Перевод с английского. М: Медицина, 1996, 720с.

50. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей.: Практич. Рук-во.: Перевод с англ.// Под ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А.- М.: Гэотар Медицина, 1999, 864 с.

51. Элыптейн Н.В. Ошибки в гастроэнтерологической практике. Причины, тенденции, профилактика.//МИА, М 1998, 224 с. (с. 143-151).

52. Яхно Н.Н. Дисциркуляторная энцефалопатия. / Методические рекомендации., с 32, Москва 2000г

53. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистая деменция у пожилых. // Русский медицинский журнал, 1997, т.9, № 2, с. 12-15.

54. Anderson J.W. The impact of SCFAs on systemic metabolism./ SCFAs and metabolism // Short Chain Fatty Acids. Congress Short Report Falk Symposium, сотр. by Scheppach W.- Strasbourg, 1993.- Pp. 27.

55. Aube C., Oberti F., Korali N., et al., Ultrasonographic diagnosis of hepatic fibrosis or Cirrhosis.// J. of Hepatology 30 (3) 1999, p. 472-478.

56. Bacon B.R., Di Bisceglie A.M. (eds.) Liver Disease. Diagnosis and Management.// Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, 48 lp.

57. Badea R., Petrica A., Sparchez Z. Three dimensional angiography in the evaluation of the vasculature in liver diseeses.// Gut 2000; 47 (Sup III): A 168.

58. Ballongue J., Schumann C., Quignon P. Effects of lactulose and lactitol on colonic microflora and enzymatic activity // Scand. J. Gastroenterol., 1997, Vol. 32, suppl. 222, p. 41-44.

59. Baruque S.L., Razquin M., Vazquez A. et al. C-13-Phenylalanin and C-13-Methacetin breath to evaluate functional capacity of hepatocyte in chronic liver disease.// Digestive and Liver Disease 32 (3), 2000, p. 226-232.

60. Basile A.S., Harrison P.M., Hughes R.D. et al. Relationship between plasma benzodiazepine receptor ligand concentration and severity of hepatic encephalopathy // Hepathology, 1994, № 19, p. 112.

61. Bauer T.M., Schwacha H., Steinbruckner B., Brinkmann F.E. Diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis of the liver: poor performance of the glucose breath hydrogen test.// J. of Hepatology 33 (3), 2000, p. 382-386.

62. Bauer T.M., Steinbrueckner B., Brinkmann F., Ditzen A. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrosis.// Gut 2000; 47 (Suppl III): A 168, p. 783-8.

63. Blei A.T. Hepatic Encephalopathy // Ed. N. Kaplowitz Liver and Biliary Diseases, 1996, p. 615-628.

64. Bonacini M., Hadi G., Govindarajian S. et al. Utility of discriminant score for diagnosing advanced fibrosis or cirrosis in patients with chronic hepatitis C virus infection.// Amer. J. Gastroenterol. 1997.- Vol.99,- N4.- p. 1302-1304.

65. Bosch Jaime. Medical Treatment of Portal Hypertension. // J. Digestion, 1998; 59: 547-555.

66. Bosch J., Groszman R.J. (eds). Portal Hypertension: Pathophysiology and treatment. // Oxford, Blackwell, 1994.

67. Brown R.S., Brumage L., Yee H.F. et al. Enterococcal bacteremia after transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS)// American Journal of Gastroenterology 93(4) 1998,p. 636-639

68. Bustamante J., Rimola A., Ventura P-J., Navasa M. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis.// J. of Hepatology 30 (5), 1999, p. 890-895.

69. Butterworth R.E. Portal-sistemic encephalopathy: a disorder of neuron-astrocitic metabolic trafficking // Dev. Neurosci, 1993, № 15, p. 313.

70. Charney A.N., Micic L., Egnor R.W. Nonionic diffusion of short-chain fatty acids across rat colon.// Am. J. Physiol. 1998 Mar; 274(3 Pt 1): G518-24.

71. Cherbut C. Lactulose and colonic motility.//Annales de Gastroenterologie et d'Hepatologie. 1998. - V. 34. - N 2. - Pp. 85-94.

72. Cherbut C., Aube A.C., Blottiere H.M., Galmiche J.P. Effects of short-chain fatty acids on gastrointestinal motility.// Scand. J. Gastroenterology. 1997. - V. 32. -Supp. 222.-Pp. 58-61.

73. Chui H.C., Victoroff J.I., Margolin D. et al. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia, proposed by the State of California Alzheimer ;s Disease Diagnostic and treatment Centers, Neurology, Vol. 42, 1992, p 473-480.

74. Clausen M.R., Mortensen P.B., Bendsen F. Serum levels of short chain fatty acids in cirrhosis and hepatic civa. // Hepatology 1991, V. 14, p. 1040-5.

75. Cohn Robert M., Roth Kart S. Biochemistry and Disease.// Bridging Basic Science and Clinical Practice. Williams & Wilkins 1996, p.587 (238-239).

76. Cummings J.H. Quantitaling short chain fatty acid production in humans.// Proceedings of the 73 Falk Symposium "Short Chain Fatty Acids", Kluwer Academic Publishers 1994, p. 11-19.

77. Desmet V.J. Developments in diagnostic liver pathology. // Gut 2000; 47(Suppl III): A18,p. 121-127.

78. Fabbri A., Margini N., Bianchi G. Et al. Overview of randomized clinical trials of oral branched-chain amino acids treatment in chronic hepatic encephalopathy. // J. Parent. Ent. Nutrit., 1996, № 20, p. 159.

79. Fagan E.A., Harrison T.J. (eds.) Viral Hepatitis. A Handbook for Clinicians and Scientists.// BIOS Scientific Publishers Ltd., Oxford, 2000, p. 311.

80. Ferenci P. Hepatic encephalopathy // New trends in hepatology. Falk symposium №92, St.Peterburg, Russia, June, 1996, p. 46-47.

81. Friedman S.L., Jacquelyn J. Maher, Montgomery Bissel. Mechanism and Therapy of Hepatic Fibrosis: Report of the AASLD Single Topic Basic Research Conference.//Hepatology.-2000.-Vol.32, N6, p 1403-1408.

82. Garcia-Tsao G. Portal hypertension.// Current Opinion in Gastroenterology -16 (3) 2000, -p. 282-289.

83. Gitlin N. Hepatic encephalopathy / Ed.: D. Zakim, T.D.Boyer Hepatology: A Textbook of Liver Disease, Philadelphia: Saunders, 1996, p. 605-617.

84. Grigorov N. Hyperdynamic portal flow in the different stages of liver cirrhosis.// Gut 2000; 47 (Suppl III): A 175, p. 647-8.

85. Groeneweg M., Quero J. C., Bruijn I. et al. Subclinical hepatic encephalopathy impairs daily functioning // Hepatologi, -№7,- 1998.- p. 45-49.

86. Hachinski V.C. ,Iliff L.D.,Zilkha E. et al. Cerebral blood flow in dementia.// Arch. Neurology, p 632-637, Vol. 32,1975.

87. Haussinger D., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie.// Thieme Verlad, 1996. -88 p.

88. Haussinger D., Steeb R, Gerok W. Ammonium and bicarbonate homeostasis in chronic liver diseasese.// Klin. Wochenschr.,1990, № 68, p. 75.

89. Henriksen J.H., Siemssen O., Krintel J.J., Malchow-M0ller A. Dynamics of albumin in plasma and ascitic fluid in patients with cirrhosis.// J. of Hepatology 34 (1),-2001, p. 53-60.

90. Hentges D.J. Human intestinal microflora in health and disease.// New York: Academic Press, 1983.

91. Hodosevich E. Colon bacterial composition and liver function. // Abs. Word Congresses of Gastroenterology September 6-11, 1998, Vienna, Austria. Digestion -1998; 59 (suppl. 3),-p. 693.

92. Hormans Y., Solbreux P.M., Daenens C. Et al. Lactulose improves psychometric testing in cirrhotic patients with subclinical encephalopathy // Aliment Pharmacol Ther.-№ 11,- 1997, -p. 165-170.

93. Hoshida Y., Ikeda K., Kobayashi M., Suzuki Y. Chronic liver disease in the extremely elderly of 80 years or more: clinical characteristics, prognosis and patient survival analysis.// J. of Hepatology 31 (5), - 1999, - p. 860-866

94. Jalan R., Seery I., Taylor-Robinson S. Pathogenesis and treatment of chronic hepatic encephalopathy // Aliment.Pharmacol. Ther., 1996, Vol. 10, № 4, p. 681697.

95. Jenkins D.J.A., Popovich D.G., et al. Metabolic effects of non-absorbed carbohydrates // Scand. J. Gastroenterol., 1997, Vol. 32, suppl. 222, p. 10-13.

96. Kamath P.S., Phillips S.F., Zinsmeister A.R. Short-cain fatty acids stimulate ilealmotility in Humans.// Gastroenterology 1988; 95, p. 1496-1502.

97. Khan K.N., Yamasaki M., Yamasaki K., Inoue O. et al. Proposed abdominal sonographic staging to predict severity of liver diseases Analysis with peritoneoscopy and histology.// Digestive Diseases and Sciencec 45 (3) 2000, p.554-564.

98. Kirchies G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic effecacy of L-ornithine-L-aspartate infusion in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study // Hepatology, 1997, Vol. 26, № 6, p. 13511360.

99. Klein S. Short chain fatty acids and the colon.// Gastroent. 1992. - V.102. -N 34. -P.456-459.

100. Krishnamurthy G., Krishnamurthy S. (eds) Nuclear Hepatology. A Textbook of Hepatobiliary Diseases.// Hardcover Springer Veriag Heidelberg, New York, May 2000, p. 330

101. Kullmann F. Subclinical hepatic encefalopathy: the diagnostic value of evoked patientials.// J.Hepatol.v.l, 1995, p. 101-110.

102. Lai J.C.K., Silk D.B.A., Williams R. Plasma short chain fatty acids in fulminant hepatic failure.// Clin. Chim. Acta. 1977; Vol. 78, p. 305-10.

103. Leevy C.M. et al. Disease of Billiary Tract // Standardization of Nomenclature Diagnostic Criteria and Prognosis (Ed) Commite , New York, 1994, p. 205.

104. Madrid A.M., Valenzuela J.E., Defilippi C. Small bowel abnormalities in liver cirrhosis: relationship to bacterial overgrowth. // Abs. Word Congresses of Gastroenterology September 6-11, 1998, Vienna, Austria. Digestion 1998; 59 (suppl. 3), p. 346.

105. Morgan M.Y. The treatment of chronic hepatic encephalopathy // Hepatogastroenterology, 1995, №78, p. 663.

106. Morson B.C. and Dawson I.M.P. Gastrointestinal pathology.- London, Oxford, 1972.- 676 pp.

107. Mortensen P.B., Clausen M.R.// Short chain fatty acids in the human colon: relation to gastrointestinal health and disease.// Scand. J. Gastroenterol 1995; 31 Suppl 216, p. 132-48.

108. Mortensen P.B., Rasmussen H.S., Holtug K.// Lactulose detoxifies in vitro Short-chain fatty acid production in colonic contents induced by blood: implication for hepatuc coma.// Gastroenterology 1988; 94, p. 750-4.

109. Muto Y., Takahashi Y.// Gas chromatographic determination of plasma short chain fatty acids in diseases of the liver.// J. Jpn. Soc. Int. Med. 1964; Vol 53, pp. 828-39. Cited in Postgrad. Med. 1965; Vol. 37, A158.

110. Nadinskaya M.Ju., Podymova S.D., Ivashkin V.T. L-ornithine-L-aspartate in treatment of overt hepatic encephalopathy. // Gut., Vol. 49, 2001, suppl. 3. 3002.

111. Pavlovic A., Krstic M., Jesic R. et al. Correlation between esophageal varices and portal hypertensive gastropathy in liver cirrhosis.// Gut 2000; 47 (Suppl III): A 176, p. 987-9.

112. Perello A., Escorsell A., Bra C. et al. Wedged hepatic venous pressure adequately reflects portal pressure in hepatitis C virus-related cirrhosis.// Hepatology 30 (6) 1999, p. 1393-1397.

113. Peters S.G., Pomare E.W., Fisher C.A. Portal and peripheral blood short chain fatty acid concentrations after caecal lactulose instillation at surgery.// Gut 1992; 33, p. 1249-52.

114. Plauth M., Egberts E.H., Hamster W. et al. Long-term treatment of latent portosystemic encephaloparty with branched-chain amino acids // J. Hepatol., 1993, № 17, p. 308.

115. Plevirs J.N., Haydon G.H., Simpson K.J. et al. Serum hyaluronan-a non-invasive test for diagnosing liver cirrosis.//Europ. J. Gastroenterol. Hepatol.-2000.-Vol 12, NIO.-p 1121-1127.

116. Poyanli A., Sencer S. Computed tomography scan of liver.// European J. of Radiology 32 (1) 1999, p. 15-20.

117. Rasmussen H.S., Holtug K., Mortensen P.B.// Degradation of amino acids to short chain fatty acids in humans: an in vitro study.// Scand. J. Gastroenterol 1988; 23, p. 178-82.

118. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T. et al Vascular dementia: diagnosticcriteria for research studies.// Report of the NINDS-AIREN International Workshop., Neurology, p. 250-260, Vol. 43, 1993

119. Salminen S., Salminen E. Lactulose, lactic acids bacteria, intestinal microecology and mucosal protection // Scand. J. Gastroenterol., 1997, Vol. 32, suppl. 222, p. 45-48.

120. Samson F.E., Dahl N., Dahl D.R. A study on the narcotic action of the short chain fatty acids.// Am. J. Physiol. 1956; Vol. 35, p. 1291-8.

121. Sanjay Sandhir, MD, Frederick L. Weber, Jr, MD Portal-Systemic Encephalopathy //, Current Practice of Medicine, N2, 1999 Jan., p. 103-108.

122. Sartor R.B., Lichtman S.N. // Hepatic injury and biliary tract diseases associated with small intestinal bacterial overgrowth.// Proceeding of the Falk Symposium 100. Kluwer Academic Publishers, 1998, p. 241-250.

123. Schenker S., Whigham T.E., Bay M.K. Hepatic Encephalopathy .// Ed. M.B. Taylor, Gastrointestinal Emergencies 1996 - p. 329-348.

124. Schiff E., Sorrell M., Maddrey W.(eds) Diseases of the Liver.// Eight edition. Lippincoff-Raven, vol. 1, 1999, p. 943-977.

125. Shaposhnikov A.V. Ascites. New Classification and surgical Treatment XI International Congress of Liver Diseases // Abstracts, Falk Symposium. Basel, 1999-p 356.

126. Short Chain Fatty Acids./ Congress Short Report Falk Symposium, comp. by Scheppach W.- Strasbourg, 1993.- 50 p.

127. Somberg K.A., Riegler J.L., LaBerge J.M. et al. Hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunts: incidens and risk factors.// Am. J. Gastroenterol., 1995, № 90, p. 549.

128. Spicak J., Boyer J., Gilat T. et al. (eds.) Diseases of the Liver and the Bile Ducts.// Falk Symposium 107. Kluwer Academic Publishers,- 1999, p 256.

129. Stauch S., Kircheis G. Adler G. Et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chronic hepatic encephalopathy: resalts of placebo-controlled double-blind study.// J. Hepathology, -Vol. 28 -1998, p. 856-864.

130. Tangerman A., Annie Van Schaik, M.T. Meuwese-Arends et al. Quantitative determination of C2-C8 volatile fatty acids in human serum by vacuum distillation and gas chromatography.// Clinica Chimica Acta, -Vol 133, 1983,- p. 341-348.

131. Tappenden K.A., McBurney M.I. Systemic short-chain fatty acids rapidly alter gastrointestinal structure, function, and expression of early response genes.// Digestive Diseases and Sciences 43(7) - 1998, - p.1526-1536.

132. Tran A., Hastier P., Barjoan E.M. et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver diseases.// Gastroenterol. Clin. Biol. 2000.-Vol.24.-p 626-630.

133. Weissenborn K., Rckert N., Hecker H., Manns M.P. The number connection tests A and B: interindividual variability and use for the assessment of early hepatic encephalopathy.//J. ofHepatology 28 (4), 1998, p. 646-653.

134. White R.P., Samson F.E.// Effect of fatty acid anions on the electroencephalogram of unanesthetized rabbits.// Am. J. Physiol. 1956; Vol. 186, p. 1450-3.

135. Wond F., Blendis L.M. Ascites and portal-systemic encephalopathy as complication of cirrosis // Carrent Opinion is Gastroenterology.-1999.-Vol. 9, N3-p.391-396

136. Zarling E.J., Ruchim M.A.// Protein origin of the volative fatty acids isobutirate and isovalerate in lumen stool.//J. Lab. Clin. Med. 1987, V. 109, p. 566-70.

137. Zieve F.J., Zieve L., Doizaki W.M., et al.// Synergism between ammonia and fatty acids in the production of coma: implications for hepatic coma.// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1974, Vol. 191, p. 10-6.

138. Zieve L.// The mechanism of hepatic coma.// Hepatology 1981, Vol. 1, p. 360-5.

139. Рисунок 1. Хроматограмма разделения КЖК в сыворотке крови.

140. Практически здоров. Нормальное содержание КЖК в сыворотке крови.1002001.I 1и оо300и