Изучение противоопухолевой активности химических соединений среди производных аминотиадиазола, содержащих алкильные и гетероциклические остатки в боковой цепи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, Колесникова, Оксана Александровна

• Колесникова, Оксана Александровна
• 2005

Оглавление диссертации Колесникова, Оксана Александровна

Список сокращений.

Введение .6

Глава 1. Теоретические основы канцерогенеза. Антиметастатическая эффективность цитостатических противоопухолевых средств (обзор литературы).11

1.1. Теоретические основы канцерогенеза.11

1.2. Современные методы лечения и профилактики метастатической болезни.21

Глава 2. Материалы и методы исследования.43

2.1. Материалы и реактивы.

2.2. Экспериментальные методы оценки противоопухолевой и антиметастатической активности химических соединений.43

2.3. Методы изучения механизма действия потенциального противоопухолевого средства ТНБ

2.4. Статистическая обработка результатов

Результаты собственных исследований

Глава 3. Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности химических соединений в ряду производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители.47

3.1. Изучение связи между структурой производных тиадиазола и проявлением противоопухолевых и антиметастатических свойств.48

3.2. Углубленное изучение специфической фармакологической активности химических соединений, выявленных на первичном этапе отбора.53

Глава 4. Исследование противоопухолевой активности ТНБ-1 на моделях перевивных опухолей экспериментальных животных.56

4.1. Изучение противоопухолевой активности ТНБ-1 на расширенном спектре опухолевых штаммов.56

4.2. Изучение противоопухолевой активности ТНБ-1 в зависимости от дозы и режима введения.58

Глава 5. Изучение антиметастатической активности ТНБ-1.62

5.1. Оценка антиметастатической активности ТНБ -1 в зависимости от дозы и способа и схемы введения на модельных системах спонтанного метастазирования опухолей.62

5.2. Изучение антиметастатической активности ТНБ при совместном применении с циклофосфаном.64

5.3. Оценка антиметастатической активности ТНБ -1 в условиях хирургического удаления первичного опухолевого узла.

Глава 6. Изучение комбинированного воздействия ионизирующих излучений и ТНБ-1 на процесс спонтанного метастазирования.66

Глава 7. Экспериментальное изучение отдельных механизмов противоопухолевого действия ТНБ-1.71

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение противоопухолевой активности химических соединений среди производных аминотиадиазола, содержащих алкильные и гетероциклические остатки в боковой цепи»

Актуальность проблемы. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в области диагностики и лечения онкологических заболеваний, каждый год частота заболеваемости различных форм опухолей увеличивается во всех развитых странах на 1-2%. (Weiss W., Eder G., Hanak H., 1989; Schraub S., 1999). Злокачественные новообразования составляют около 3% в структуре общей заболеваемости населения России (Карев В.Е., Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В., 2000). В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (Трапезникова H.H., Аксель Е.М., 1997; Карев В.Е. с соавт., 2000).

Наиболее распространенной формой злокачественных опухолей среди мужчин является рак легкого (26,5%) и рак желудка (12,3%). Среди женщин первое место по частоте занимает рак молочной железы (18,3%) (Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.Н., 2001; Жаворонок C.B., Калинин A.JI. с соавт., 1998).

Наблюдаемое во всем мире увеличение числа онкозаболеваний требует поиска новых более радикальных методов лечения и в первую очередь разработку фармакологических средств и методов защиты организма от метастазирования.

Существующий арсенал противоопухолевых средств в основном цитостатического типа действия не достаточно эффективен в отношении уже сформировавшихся метастазов в силу различной степени чувствительности клеток первичной опухоли и метастазов, отсутствием избирательной цитотоксичности в отношении «дремлющих метастазов».

Одним из способов решения этой сложной задачи является поиск и разработка фармакологических средств, способных, кроме проявления «прямых» цитостатических свойств, блокировать отдельные этапы процесса метастазирования злокачественных опухолей, что позволило бы уменьшить частоту местных рецидивов, снизить частоту отдаленного метастазирования и сохранить функции пораженного органа, а, следовательно, повысить качество жизни больных после проведенного комбинированного лечения (Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998).

В настоящее время химиотерапевтический метод лечения злокачественных опухолей обеспечивает скорее паллиативное, чем радикальное лечение в отношении большинства диссеминированных форм неоплазм, поскольку к моменту обнаружения опухоли в организме больного имеются скрытые метастазы и только системная терапия может адекватно воздействовать на них. Внедрение в онкологическую практику новых противоопухолевых препаратов с антиметастатическим типом действия в значительной степени позволило бы расширить возможности успешного лечения многих форм солидных опухолей (Копнин Б.П., 2000, Якубовская Р.И., 2001).

В связи с этим исследования в области экспериментальной онкофармакологии в настоящее время направлены на получение улучшенных вариантов известных противоопухолевых препаратов, а также на поиски новых соединений с иными механизмами действия. В этом отношении изучение противоопухолевой и антиметастатической активности среди производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители открывают перспективы для поиска и создания в этом ряду нового поколения противоопухолевых препаратов с антиметастатическим типом действия.

Настоящая работа выполнялась в рамах комплексных научно-технических программ 0.74.06.08.Н7 «Разработка эффективных методов диагностики злокачественных новообразований. Поиск новых природных и синтетических средств для профилактики и терапии опухолей».

Тема диссертации утверждена на заседании Ученого Совета ИФАВ РАН (2002 г.).

Цель работы: поиск противоопухолевого средства с антиметастатическим типом действия среди производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители. Задачи исследования:

1. Провести скрининг 28 новых производных аминотиадиазола на выявление противоопухолевой и антиметастатической активности.

2. Установить элементы зависимости фармакологических эффектов исследуемых соединений от химической структуры молекулы.

3. Отобрать на этапе скрининга соединение, обладающее выраженной антиметастатической активностью, определить его эффективную дозу.

4. Определить острую токсичность отдельных производных аминотиадиазола.

5. Оценить антиметастатическую активность выбранного соединения ТНБ-1 на различных моделях экспериментального метастазирования.

6. Изучить эффект комбинированного воздействия ионизирующих излучений, цитостатиков с ТНБ-1 на процесс спонтанного метастазирования.

7. Изучить возможные механизмы антиметастатической активности отобранного соединения ТНБ-1.

Научная новизна исследования. Впервые в сравнительном аспекте изучена противоопухолевая и антиметастатическая активность 28-ми новых производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители. Установлены некоторые закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры. Выявлены активные соединения, обладающие выраженной антиметастатической активностью. Результаты углубленного фармакологического изучения позволили отобрать соединение ТНБ-1 для разработки на его основе нового потенциального противоопухолевого препарата с антиметастатическим типом действия. Показана способность ТНБ-1 повышать терапевтическую эффективность воздействия ионизирующих излучений и цитостатиков. Изучены отдельные механизмы антиметастатического действия соединения ТНБ-1.

Практическая значимость. Результаты работы позволяют рекомендовать химический ряд производных аминотиадиазола как перспективный для дальнейшего синтеза новых соединений с высокой антиметастатической активностью, а также проведение дальнейших исследований ТНБ-1 с целью создания нового противоопухолевого препарата. Полученные результаты изучения специфической фармакологической активности ТНБ-1 представляют основу для составления нормативно-технической документации на новое потенциальное лекарственное средство.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Зависимость фармакологической активности от структуры в ряду производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители.

2. ТНБ-1 - потенциальное фармакологическое средство, обладающее выраженной антиметастатической активностью.

Апробация диссертации. Результаты работы были представлены на: VIII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2002), республиканской конференции «Лекарства-человеку» (Харьков, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), заседании отдела биологических исследований ИФАВ РАН (Черноголовка, 2003).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 научных публикациях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 101 странице машинописного текста, включает 16 таблиц, 11 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования и 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 171 наименование, из них 49 отечественных и 122 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Колесникова, Оксана Александровна

ВЫВОДЫ

1. Производные аминотиадиазола, содержащие в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители представляют перспективный класс химических соединений для поиска веществ с антиметастатической активностью.

2. Результаты фармакологического скрининга на противоопухолевую активность производных аминотиадиазола позволили установить закономерности «структура - активность» среди изученных соединений.

3. Выявлено соединение - ТНБ-1 - 1,3,4-тиодиазолиламид 2-карбоксиме-тил-5-изопрокси-4-пентанолида, обладающее выраженным антиметастатическим действием и способностью ингибировать рост первичной опухоли.

4. По своим параметрам острой токсичности наиболее активные соединения (ХС 12,16,21) относятся к классу практически нетоксичных соединений (V класс токсичности), менее токсичным оказалось ХС 12 -ТНБ-1.

5. Установлена терапевтическая доза ТНБ-1, которая соответствует 75 мг/кг. Разработаны схема и режим лечения. Курсовая доза составляет 300 мг/кг.

6. ТНБ-1 способно повышать терапевтическую эффективность цитостатической и лучевой терапии экспериментальных злокачественных опухолей.

7. Одним из возможных механизмов антиметастатического эффекта ТНБ-1 является его способность ингибировать выработку «факторов ангиогенеза» опухолевыми клетками.

8. ТНБ-1 может быть рекомендовано для дальнейшего доклинического изучения в качестве потенциального противоопухолевого лекарственного препарата антиметастатического типа действия.

Список литературы диссертационного исследования Колесникова, Оксана Александровна, 2005 год

1. Абдылдаев, Т.А. Результаты химиотерапии больных диссеминированными опухолями яичка / Т.А. Абдылдаев, С.А. Тюляндин, C.B. Батов //Вопр.онкологии. 1990. - Т. 36, № 1. - С. 8589.

2. Аксель, Е.М. Статистика рака легкого, желудка и пищевода: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность / Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, Т.И. Ушакова // Вестн. Рос. АМН .-2001-№9. С.-61-65.

3. Ахмедов, Б.П. Метастатические опухоли / Б.П. Ахмедов. М.: Медицина, 1984.-С. 187.

4. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта /М.Л. Беленький. Л.: Медицина, 1963. -С.81.

5. Блохина, Н.Г. Отдаленные результаты профилактического лечения рака толстой и прямой кишок 5-фторурацилом / Н.Г. Блохина //Клинич. медицина. 1976. - № 8. - С. 58-63.

6. Верещак, H.A. Влияние 2-аминотиазола на вирус лейкоза крупного рогатого скота / H.A. Верещак, Г.В. Климова // Тр./ Свердлов, науч.-исслед. вет. станция. 1995. - Вып. 10. -С.74-76

7. Ввозный, Э.К. Лекарственная терапия метастазов рака молочной железы в легкие / Э.К. Возный, Н.Г. Мещерякова, Е.Г. Мелентьева //Сов. медицина. 1990. - № 5. -С. 110-114.

8. Ю.Гарин, A.M. Противоопухолевая химиотерапия: Справочник / A.M. Гарин, А.Б. Сыркин, М.Б. Бычков; Под ред. H.H. Переводчиковой. -М.: Медицина, 1986. 208 с.

9. П.Гарин, A.M. Лечение диссеминированных форм злокачественных новообразований / A.M. Гарин, Д.А. Алиев. -Баку, 1988. 256 с.

10. Гарькавцева, Р.Ф. Молекулярно-генетические аспекты злокачественных новообразований / Р.Ф. Гарькавцева, И.В. Гарькавцев // Вестн. Рос.АМН.-1999.-№2.-С. 38-45.

11. Грибель, Н.В. Противометастатические свойства сока алоэ / Н.В. Грибель, В.Г. Пашинский //Вопр.онкологии. 1986. - Т. 32, № 12. -С. 38-40.

12. Грунтенко, Е.В. Липосомы как носители противоопухолевых химиопрепаратов при неопластических поражениях печени / Е.В. Грунтенко, З.П. Николин, H.A. Матиенко // Докл. АН СССР. 1982. -Т. 256, №1.- С. 225-228.

13. Дейчман, Г.И. Опухолевые антигены и противоопухолевый иммунитет/ Г.И. Дейчман // Канцерогенез / Под ред. Д.Г.Заридзе. -М., 2000.-С. 310-332.

14. Добрынин, Я.В. Химиотерапия опухолей в СССР / Я.В. Добрынин, Т.П. Иванова. 1982. - Вып. 36. - С.54-57.

15. A.Г. Золотарева, В.Н. Николин, Е.В. Грунтенко //Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. -Черноголовка, 1987. Ч. 2. - С. 171-173.

16. Измеров, Н.Р. Параметры токсиметрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Р. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. М.: Медицина, 1977.-197 с

17. Каледин, В.И. Ингибирующее влияние цисдиаминодихлорплатина (ДДП), заключенного в липосомы на лимфогенные метастазы перевиваемой опухоли мышей / В.И. Каледин., H.A. Матиенко, В.Г. Будкер //Докл. АН ССР. 1978. - Т. 242. - С. 473-476.

18. Каледин, В.И. Снижение противометастатического эффекта винбластина при его использовании в липосомах / В.И. Каледин, H.A. Попова, В.П. Николин //Эксперим. онкология. 1988. - Т. 10, № 5. -С. 43-46.

19. Каледин, В.И. Подавление опухолевого роста в печени цисдиаминодихлорплатиной в составе больших олиголамеллярных липосом, приготовленных методом замораживания и оттаивания /

20. B.П. Николин, H.A. Попова //Вопр. онкологии. 1989. - Т. 35, № 5.1. C. 599-602.

21. Кареев, В.Е. Связь хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака / В.Е. Кареев, В.А. Цинзерлинг, Д.В. Комарова//Вопр. онкологии.-2000.- Т. 46, №4. С.429-432.

22. Кинзирский, A.C. Влияние проспидина на развитие легочных метастазов опухоли Льюис у мышей на фоне изменения уровня внеклеточного кальция / A.C. Кинзирский, В.А. Чернов, Л.М. Шаповалова // Вопр.онкологии. 1989. - Т. 35, № 8. С. 961-967.

23. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) / Б.П. Копнин // Биохимия. 2002. - № 65. - С. 5-33.

24. Кулиш, О.П. Способности метастазирования перевивных опухолей в условиях высокогорья / О.П. Кулиш // Эксперим.онкология. 1987. -Т. 9, №5.-С. 73-75.

25. Лейбов, А.И. Автоматическое кодирование химических структур кодом ФКСП / А.И. Лейбов // Итоги науки и техники. 1991.- Т.15.-С. 141-158. - Сер. Информатика.

26. Личиницер, М.Р. Особенности роста и регрессии метастазов злокачественных опухолей яичка в легкие при химиотерапии / М.Р. Личиницер, H.A. Ветрова, A.M. Тахонина // Вопр.онкологии. 1989. -Т. 35, №4.-С. 482-484.

27. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. М.: Мир, 1984. С. 283.

28. Матякин, Е.Г. Химиотерапия опухолей головы и шеи / Е.Г. Матякин,

29. B.C. Алферов // II Ежегод. Рос. онколог, конф. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М., 1998.1. C.54-56.

30. Мосиенко, B.C. Эффективность комплексного действия витаминов А, Е, С с циклофосфаном или адриамицином на рост перевиваемых опухолей у мышей / B.C. Мосиенко, JI.T. Хасанова, В.Н. Суколинский // Эксперим. онкология. 1990. - Т. 12, № 3. - С. 55-57.

31. Переводчикова, Н.И. Результаты применения высоких доз метотрексата при лечении остеогенной саркомы / Н.И. Переводчикова, JI.A. Еремина, JI.B. Манаюк // Вопр. онкологии. -1990. Т. 36, № 6. - С. 667-671.

32. Позин, Е.Я. Исследование перераспределения внутриклеточного кальция в тромбоцитах в процессе агрегации и реакции высвобождения / Е.Я. Позин, Е.Г. Попов, З.А. Габбасов // Бюл. ВКНЦ АМН СССР.-1981. Т. 4, N 2. - С.255-257.

33. Полевая, О.Ю. Конкурентный иммуноноферментный метод количественного определения простагландина F 2а / О.Ю. Полевая, Е.А. Перфильева, JI.A. Селезнева // Иммунология,- 1988.- Т.4.-С.76-79.

34. Поллард, Д. Справочник по вычислительным методам статистики / Д. Поллард. М.,1982.- 344 С.

35. Проскуряков, С.Я. Оксид азота в неопластическом процессе / С.Я. Проскуряков, А.Г. Коноплянников, А.И. Иванников // Вопр. онкологии.-2001. Т. 47,№3.- С.257-267.

36. Соколова, A.C. Влияние фенкарола на противоопухолевую и антиметастатическую активность спиробромина / A.C. Соколова, С.Г. Калистратов, В.А. Чернов // Актуальные проблемы современной химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1987. - Ч. 2. - С. 173-176.

37. Софьина, З.П. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / З.П. Софьина, А.Б. Сыркин, A.A. Голдин. М.: Медицина, 1988. - 195 с.

38. Татосян, А.Г. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках / А.Г. Татосян // Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. М., 2000. - С.50-74.

39. Трапезников, H.H. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них / H.H. Трапезников, Е.М. Аксель. М.-.ОНЦ РАМН, 1997.-302 с.

40. Турусов, B.C. Трансплацентарный и трансгенерационный канцерогенез / B.C. Турусов, Л. Томатис // Арх. патологии.-1997.-№ 5.- С.7-12.

41. Финн, В.К. Правдоподобные рассуждения в экспериментных системах типа ДСМ / В.К. Финн // Итоги науки и техники. М., 1991.-Т.15.- С. 54-101.- Сер. Информатика.

42. Хазановский, К.П. Графический редактор химических структур CHAR как средство создания новых програмных систем по химии / К.П. Хазановский // Итоги науки и техники. М.,1991.- Т.15.- С. 136140. - Сер. Информатика.

43. Юнкер, В.М. Модифицирующее действие циклофосфамида и индометацина на развитие метастазов в легких у мышей / В.М. Юнкер, С.А. Архипов, Н.П. Тараскина //Актуальные проблемыэкспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1987. -4.3.-С. 166-168.

44. Якубовская, Р.И. Современные подходы к биотерапии рака / Р.И. Якубовская // Рос. биотерапевт, журн. 2001. - Т.1, №3. - С.5-14.

45. Alexandrov, V.A. Perinatal and multigeneration Carcinosis / V.A. Alexandrov, J.G. Popovich, V.N. Anisimov; Eds. N.P. Napalcov. -Lyon, 1989.-P.35-50.

46. A11-Ydrissi, H.I. Inhibition of anerobic bacteria as a screen for anti-tumor agents / H.I. All-Ydrissi // J. Int. Med. Res. 1990. - Vol. 18. - P. 425429.

47. Ambarlsumian, N.S. Inhibition of anerobic bacteria as a screen for antitumor agents / N.S. Ambarlsumian, M.S. Grigorian, I.P. Larsen // Oncogene. -1996.-Vol. 13.-P. 1621-1630.

48. Andersen, K. Modelling cancer in the mouse / K. Andersen, G.M. Maelandsmo, E. Hovig // Anticancer Res.- 1998. Vol. 18. - P.3299-3303.

49. Antoine, E. In vitro emergence of a highly metastatic tumorcell line from a rat rhabdomyosarcoma after treatment with an alkilating agent / E. Antoine, C. Pauwels, P. Verrele // Brit.J.Cancer. 1988. - Vol. 57, N 5. -P. 469-474.

50. Belli, F. Velocita di crescita delle metastaasi polmonari da melanoma maligno / F. Belli, E. Leo, M.T. Baldini // G.Chir. 1980. - Vol. 10, N 3. -P. 93-97.

51. Borden, E.C. Randomized comparison of doxorubicin and vindesine to doxorubicin and vindesine to do doxorubicin for patients with metastatic soft-tissue sarcomas / E.C. Borden, D.A. Amato //Cancer. 1990. - Vol. 66,N5.-P. 862-867.

52. Bradner, W.T. Inhibition of anerobic bacteria as a screen for anti-tumor agents / W.T. Bradner, D.A. Crake // Cancer Res. -1958. -Vol. 182.- P. 572.

53. Carr, Y. Lymphatic metastasis, lymphangiochemotherapy of mammary cancer ascitic form of rat mammary adenocarcinoma 13762 / Y. Carr, B. Dreher, J. Carr // Clin. Exp. Met. 1983. - Vol. 1. - P. 29-38.

54. Cerny, T. A simple outpatient treatment with oral Itostamide and oral Etoposide for patients with small cell lung cancer (SCLC) / T.A. Cerny, M. Lind, N. Thatcher // Brit.J.Cancer.- 1989. Vol. 60, N 2. - P. 258-261.

55. Chistofalli, M. Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches / M. Chistofalli, C. Chamsangavej, G.N. Hortobagyi // Nature Reviews. 2002. - Vol. 1. - P. 415-426.

56. Cohen, B. Modelling cancer in the mouse / B. Cohen //Nature. 1999.-Vol.3. - P.249-251.

57. Cortesi, E. Tumori epatici metastatici: trattamento chemioterapico / E. Cortesi, A. Padovani, A. Ribeceo // Fegato. 1986. - Vol. 32, N 1, - P. 157-162.

58. Courtheoux, P. Chimio-embolisation des metastases hepatiques. Etude preliminaire / P. Courtheoux, J.L. Berthelin, Ph. Segol //J.radiol. 1987. -Vol. 68,N4.-P. 247-253.

59. Datta, S. R. Cellular survival: a play in three Akts / S.R. Datta, A. Brunei, W.E. Greenberg // Genes Dev. 1999. - Vol 13. - P. 2905-2927.

60. Deichman, G.I. Cancer and thrombosis / G.I. Deichman, V.A. Matveeva, L.M. Kashkina // Inl. J. Cancer. 1998. - Vol. 75. - P. 277-283.

61. De la Monte, S.M. Altered metastatic behavior of small cell carcinoma of the lung after chemotherapy and radiation / S.M. De la Monte, G.M. Hutchins, G.W. Moore //Cancer. 1988. - Vol. 61, N 11. - P. 2176-2182.

62. Donati, N.B. Cancer and thrombosis / N.B. Donati // Haemostasis.-1994.-Vol.24.-P.128-131.

63. Ellis, L.M. Tumor Angiogenesis / L.M. Ellis // Horizons in Cancer Res. -2002. Vol. 3, N1. - P. 4-22.

64. Erlichman, C. Fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer / C. Erlichman //J.Chemother. 1990. - Vol. 2, N 1. - P. 38-40.

65. Evans, M. Changes in vascular permeability following thorax irradiation in the rat / M. Evans, M. Graham, PA. Mahler // Radiat. Res. 1986,-Vol. 107, N 2.-P. 262-271.

66. Friess, H. Cancer and thrombosis / H. Friess, X.Z. Guo, P. Berberat // Int. J. Cancer. -1998. Vol. 79. - P. 349-355.

67. Gayral, F. Response a une chimiotherapie intra-arterielle hepatique pour metastases de cancer colo-rectal / F. Gayral, D. Edouard, P. Bedossa //Gastroenterol.clin. et biol. 1987. - Vol. 11, N 1. - P. 88-92.

68. Giaccone, G. Teniposide (VM26): an effective treatment for brain metastases of small cell carcinoma of the lung / G. Giaccone, M. Donadio,

69. G. Bonardi //Eur.J.Cancer and Clin. Oncol. 1988. - Vol. 24, N 4. - P. 629-631.

70. Gray, J. W. Genome changes and gene expression in human solid tumors / J. W. Gray, C. Collins // Carcinogenesis . 2000. - Vol. 21. - P. 443-452.

71. Green, D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin / D.R. Green // Cell. -1998.-Vol. 94.-P. 695-698.

72. Green, D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors / D.R. Green // Cell.- 2000. Vol. 102. - P. 1-4.

73. Guo, X.Z. Razoxone, metastasis and adjuvant chemotherapy / X.Z. Guo,

74. H. Friess, F.F. di Mola // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1481-1488.

75. Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis / D. Hanahan, J. Folkman // Cell. 1996. - Vol. 86. -P.353-364.

76. Handler, A.H. Chemotherapy studies on primary tumor grafts and metastases in hamsters and mice / A.H. Handler, T.G. Sarris, C. Willis //Acta Union International Control le cancer. 1964. - Vol. 20. - P. 176179.

77. Hansen, P.V. Vindesin in the treatment of metastatic breas cancer / P.V. Hansen, H. Brincker // Eur.J.Cancer and Clin.Oncol. 1984. - Vol. 20, N 10.-P. 1221-1225.

78. Heldin, C.-H. Signal transduction: multiple pathways, multiple options for therapy/ C.-H. Heldin // Stem Cells. 2001. - Vol. 19. - P. 295-303.

79. Hellmann, K. B. Control of malignant metastases by JCRF 159 / K.B. Hellmann // Nature. 1969. - Vol. 224, N 18. - P. 273-275.

80. Hellmann, K. Drug-induced inhibition of maematogenously spread metastases / K. Hellmann, A.J. Salsbury, K. Burrage // Chemotherapy of cancer dissemination and metastasis.- New York: Raven Press, 1973. P. 355-359.

81. Hellmann, K. Razoxone, metastasis and adjuvant chemotherapy / K. Hellmann //Clin. And Exp. Metastas. 1987. - Vol. 5, N 1. - P. 1-2.

82. Henderson, C. Randomized clinical trial comparing mitoxantrone with doxorubicin in previously treated patients with metastatic breast cancer / C. Henderson, Y. Allegra, T. Woodoock // J.Clin.Oncol. 1989. - Vol. 7, N5.-P. 560-571.

83. Hengartner, M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 770-776.

84. Higashiyama, M. Razoxone, metastasis and adjuvant chemotherapy /M. Higashiyama, K. Kodama, H. Yokouchi // Cancer. 1998. - Vol. 83. - P. 466-474.

85. Hill, D.L. Aminothiadiazole / D.L. Hill // Cancer Chemother. And Puarmacol. -1980.-N 4. -P. 215-220.

86. Hirata, H. Artificial metastases and decrease of fibrinolysis in the nude mice lung after hemithoracle irradiation / H. Hirata, K.Tanaka //Clin, and Exptl. Metastases. -1984. Vol.2, N 4. -P. 311-319.

87. Hoon, D.S.B. Chemoimmunotherapeutic effect of cyclophosphamide on the higly metastatic MAT 13762 tumor / D.S.B. Hoon //Cancer Immunol. And Immunother. 1985. - Vol. 20, N 2. - P. 175-178.

88. Hortobagyi, G.N. A comparative study of doxorubicin and epirubicin in patients with metastatic breast cancer / G.N. Hortobagyi, Yap Hwee-Yong //Amer.J.Clin.Oncol. 1989. - Vol. 12, N 1. - P. 57-62.

89. Huang, C.I. Razoxone, metastasis and adjuvant chemotherapy /C.I. Huang, N. Kohno, E. Ogawa // Am. J, Palhol.- 1998. Vol. 153. - P. 973-983.

90. Jacquillant, C. Chemotherapy by fotemustine in cerebral metastases of disseminated malignant melanoma / C. Jacquillant, D. Khayat, P. Banzet //Cancer Chemother, and Pharmacol. 1990. - Vol. 25, N 4. - P. 263-266.

91. Jamashita, Takashi. Inhibition of pulmonary metastasis by Nocardia rubra cell wall skeleton, with special reference to macrophage activation / Takashi Jamashita, Tsubura Eiro //Cancer Res. 1984. - Vol. 44, N 2. -P. 665-670.

92. Jones, P.A. Extracellular matrix destruction by invasive tumor cells / P.A. Jones, Y.A. De Clerck //Cancer Metastasis Rev. 1982. - Vol. 1 - P. 289.

93. Jouve, M. Chimiotherapie par adriamycine, vindesine, cyclophosphamide et 5 FU / M. Jouve, T. Palaugic, L. Belli // Bull. Cancer. 1989. - Vol. 76, N6.-P. 643-652.

94. Karrer, K. An experimental model for studying factors which influence metastases of malignant tumors / K. Karrer, S.R. Humphreys, A. Goldin //International J. of Cancer. 1967. - Vol. 2. - P. 213-223.

95. Keirsebilck, A. Long-term results with FAMTX in advanced cancer / A. Keirsebilck, S. Bonne, E. Bruyneel, P. Vermassen // Cancer Res. -1998.-Vol. 58.-P. 4587-4591.

96. Kerbel, R.S. Clinical translation of angiogenesis inhibitors / R.S. Kerbel, J. Folkman // Nature. Rev. 2002. - Vol. 2. - P. 727-739.

97. Khandalekar, D.D. Effects of cimetidine combination with cyclophosphamide in transplanted murine tumors / D.D. Khandalekar, U.K. Ganu, S.V. Gokhale // Indian J. Physiol, and Pharmacol. 1989. -Vol. 33,N3-P. 171-174.

98. Khato, Y. Enhanced Lymph node uptake of melphalan following liposomal entrapment and effect on lymph node metastasis in rats / Y. Khato, E.R. Priester // Cancer Treat. Rep. 1982. - Vol. 66. - P. 517-527.

99. Khayat, D. Intra-arterial fotemustine for hepatic metastases of melanoma: comparison of activity and toxicity with in route / D. Khayat, V. Cour, C. Borel // Int.Conf.Adv.Reg. Cancer Therapy. Berchtesgaden,1989.-P. 110.

100. Klein, H.O. Long-term results with FAMTX in advanced cancer / H.O. Klein //Anticancer Res. 1989. - Vol. 9, N 4. - P. 1025.

101. Kozaczka, A. A new chemotherapeutic regimen in the treatment of advanced gastric cancer / A. Kozaczka, M. Machalski //Neoplasma.1990.-Vol. 37,N1.-P. 77-84.

102. Kranoff, LH. Studies of uricogenic effect of substituted thiadiazoles in man / LH. Kranoff, M.E. Balis //J. Clin. Invest. -1959.-Vol. 38.- P. 907914.

103. Krause, U. Regionale kontinuirliche Chemotherapie der leber mit FUDR bei kolorektalen metastasen orgebnisse, komplikationen / U. Krause, E. Gross, M. Schax //Tumor Diagn. And Ther. 1990. - Vol. 11, Nl.-P. 23-28.

104. Kreizschmar, A. Epirubicin weekly in combination chemotherapy with cyclophosphamide and vincristin in untreated small cell lung cancer: A phase 11 trial / A. Kreizschmar, P. Drings //Oncologue. 1990. - Vol. 13, N2.-P. 141-142.

105. Kriajevska, M. Enhanced experimental metastatic capacity of a mirine melanoma / M. Kriajevska, S. Tarabykina, I. Bronstein, // J. Biol. Chem. -Vol. 273.-P. 9852-9856.

106. Law, M.P. Vascular permeability in the ears of rats after X-irradiation / M.P. Law, R.H. Thomlinson //Br. J. Radiol. -1987.- Vol.51, N 723.-P. 895-904.

107. Legha, S.S. A prospective evaluation of a triple-drug regimen containing cisplatin, vinblastine and dacarbazine (CVD) for metastatic melanoma / S.S. Legra, S. Ring, N. Papadoupoulos //Cancer. 1989. -Vol. 64, N 10.- P. 2024-2029.

108. Lengauer, C. Genetic instabilities in human cancers / C. Lengauer, K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Nature. 1998. - Vol. 396. - P. 643-649.

109. Lenk, Y. Phase 11 study of pirarubicin (THP-adriamicin) in metastatic breast cancer patients / Y. Lenk, S. Tanneberger, N. Wiener //Oncology. -1990. Vol. 47, N 2. - P. 97-100.

110. Lloyd, B.H. Enhanced experimental metastatic capacity of a mirine melanoma / B.H. Lloyd, A. Platt-Higgins, P.S. Rudland // Oncogene. -1998.-Vol. 17.-P. 465-473.

111. Loehrer, P.Y. Ifosfamide plus doxorubicin in metastatic adult sarcomas: A multi institutional phase II trial / P.Y. Loehrer, G.W.Sledge //J. Clin. Oncol. - 1989. - Vol. 7, N 11. - P. 1655-1659.

112. Loffler, T.M. Randomisuerter Vergleich 5-PU vs. 5-FU/leukovorin beim fortgeschrittenen tastasierten kolorektalen katzinom / T.M. Loffler, E.W. Korsten, F. Burgardt //Oncologic. 1989. - N 2. - P. 15.

113. Maelandsmo, G.M. Enhanced experimental metastatic capacity of a mirine melanoma / G.M. Maelandsmo, E. Hovig, M. Skrede // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 5490-5498.

114. Marquet, R.L. Combined effect of 5-fluirouracil and interferon on experimental liver metastases of rat colon carcinoma / R.L. Marquet, J. Yukel //J. Cancer Res. And Clin. Oncol. 1985. - Vol. 109, N 2. - P. 156158.

115. Masayuki, O. Effects of total body hypertermia on metastases from experimental mouse tumors / O. Masayuki, K. Shigemasa //Cancer Res. -1985. Vol. 45, N 4. - P. 1532-1535.

116. Mashimo, T. Enhanced experimental metastatic capacity of a mirine melanoma /T. Mashimo, M. Watabe, S. Hirota // Proc. Nath. Acad, Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 11307-11311.

117. McClatchey, A.I. Modeling metastasis in the mouse / A.I. McClachey // Oncogene. 1999. - Vol. 18. - P. 5334-5339.

118. McMillan, T.Y. Enhanced experimental metastatic capacity of a mirine melanoma / T.Y. McMillan, Y.R.Hart //Clin and Exp. Metast. 1986 -Vol. 4,N4.-P. 285-292.

119. Miyamoto, K. Pilot phase 11 study of cis-diamminedichloroplatinum (11) against metastatic gastric cancers / K. Miyamoto, S. Joshida, D. Saito //Jap. J. Clin. Oncol. 1990. - Vol. 20, N 2. - P. 169-176.

120. Montagna, E.D. Is irradiation outdated in the primary treatment of nondissiminated breast cancer ? / E.D. Montagna, G.H. Fletcher //Immunopharmacological effects of Radiat. Therapy.-Raven Press. New York, 1981.- P. 389-397.

121. Miiller, H. Regional chemotherapy of lung tumors and metastases / H. Muller, Y. Walther, K.R. Aiger //Reg. Cancer Treat. 1988. - Vol. 1, N 1. -P. 44-49.

122. Nikiforov, M.A. Enhanced experimental metastatic capacity of a mirine melanoma / M.A. Nikiforov, S.S. Kwek, R. Mehta // Oncogene. 1997. -Vol. 15.-P. 3007-3012.

123. Nomi Shinhachiro. Retardation of postsurgical metastases with the use of extracted tumor-specific transplantation autigens and cyclophosphamide / Nomi Shinhachiro //J.Nat.Cancer Inst. 1984. - Vol. 73, N 4 - P. 943950.

124. Oettgen, H.F. Biological approaches to cancer therapy / H.F. Oettgen //Arzneim-Forsch/Drug Res. 1989. - Vol. 39, N11. - P. 973-979.

125. Oleson, J J. The carcinostatic activity of some 2-amino-1,3,4-thiadiazols / J.J. Oleson, A. Sloloda, W.P. Troy // J.Am.Chem.Soc. 1955. -Vol.77.-P. 6713.

126. Peters, L.J. Effect of lung irradiation on metastases: radiological studies and clinical correlation / L.J. Peters, K.A. Mason, H.R. Withers //

127. Radiation Biology in Cancer Res.- New York: Raven Press, 1980.-P. 515529.

128. Pettigrew, N. Lymphatic metastasis and its treatment / N. Pettigrew, B. Weinerman //Cancer Treat. Res. 1987. - Vol. 14, N 1 - P. 53-64.

129. Pollard, M. In vivo model systems for assessing an anti-cancer drug: responses of autochtonous and implanted prostate tumors to cyclophosphamide / M. Pollard, P.H. Luckert //Anticancer Res. 1990. -Vol. 10, N 1.-P. 33-36.

130. Ponder, B.F. J. Cancer genetics / B.F.J. Ponder // Nature. 2001. -Vol.411.-P. 336-341.

131. Poupon, M.-F. Amplified pulmonary metastases of a rat rhabdomyosarcoma in response to nitrosourea treatment / M.-F. Poupon, F. Pauwels // Cancer Treat. Repts. 1984. - Vol. 68, N 5. P. 749-758.

132. Raju, P.I. Treatment of liver metastases with a combination of chemotherapy and hyperfractionated external radiation therapy / P.I. Raju, J. Maruyame // Amer. J. Clin. Oncol. 1987.-Vol.10, N 1.- P.10-14.

133. Rawis, R.L. In search to control cancer understanding metastasis is crucial / R.L. Rawis //Chem. and Eng News. 1984. - Vol. 63, N 8. - P. 10-14.

134. Reimann, M Ambulance kontinuier liche intraarterielle FUDR-Behandlung mit hilfe externer Pumpen / M. Reimann, D. Herrenhausen, M. Lorenz //Wien. Med. Wochenschr. 1990. - Vol. 140, N 8. - P. 203.

135. Reyes, J.M. Phase 11 study of orally a nd rectally administered tagafur in liver metastases from gastric carcinoma / J.M. Reyes, N. Okazaki // J. Clin. Oncol. 1984. - Vol. 14, N 1. - P. 41-47.

136. Rougier, Ph. Chimiotherapie intra arterielle hepatique / Ph. Rougier, M. Ducreux, D. Elias //Neo-Adjuvant Chemother: Proc. 2nd Int. Cougr., 1988. -P. 733-737.

137. Saaristo, A. Mechanisms of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth and metastasis / A. Saaristo, T. Karpanen, K. Alitalo // Oncogene. 2000. - Vol.19. - P. 6122-6129.

138. Sans-Sabrafen, S. Cancer de mama con metastasis: remision completa de 5 anos de duracion / S. Sand Sabrafen // Med. Clin. - 1984. - Vol. 63, N17.-P. 721-722.

139. Scheithauer, W. Zytostatischa Chemotherapie fortgeschritten Magenkarzinoms / W. Scheithauer, G. Kornek //Chir.Castroenterol. mit interdisziplinar. Gesprach. 1989. - Vol. 5, N 2. - P. 297-302.

140. Schmoll, E. Chemotherapie mit folinsaure (FA)/5-Fluorouracil bei patienten mit nicht resezierbaren tebermetastasen kolorectaler karziinome / E. Schmoll, R. Raab //Onkologie. 1989. - Vol. 12, N 2. - P. 25.

141. Shiio Tsuyoschi. Huxon karaky pexo rakkau graccu / Shiio Tsuyoschi, Yugari Yasumi // Chemotherapy. 1987. - Vol. 35, N 7. - P. 551-556.

142. Shinagowa, K. Epidemiologie des cancers dans le monde / K. Shinagova, M. Ogawa, N. Horikoshi //Jap. J. Cancer Clin. 1989. - Vol. 35, N 5. -P. 581-586.

143. Schmitt, C.A. Apoptosis and therapy / C.A. Schmitt, S.W. Lowe // J. Pathol.- 1999.-Vol. 187.-P. 127-137.

144. Schraub, S. Epidemiologie des cancers dans le monde / S. Schraub // Concours med.-1999.-Vol.24.-P. 1930-1932.

145. Schwartz, M.A. Interactions between mitogenic stimuli, or, a thousand and one connections / M.A. Schwartz, V. Baron // Curr. Opin. Cell Biol.-1999.-Vol. 11.-P. 197-202.

146. Shapiro, D.M. Quantitative biochemical differences between tumor and host as basis for cancer chemotherapy / D.M. Shapiro, M.E. Shills //Cancer Res.-1957.-Vol. 35, N 5. P. 581-586.

147. Sherbet, G.V. Epidemiologie des cancers dans le monde / G.V. Sherbet, M.S. Lakshmi // Anticancer Res. 1998. - Vol. 18. - P. 24152421.

148. Sherr, C.J. Cancer cell cycles / C.J. Sherr // Science. 1996. - Vol. 274.-P. 1672-1677.

149. Sherr, C.J. The Pezcoller Lecture: Cancer Cell Cycles Revisited / C.J. Sherr // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 3689-3695.

150. Sherr, C.J. Cellular Senescence: Mitotic Clock or Culture Shock? / C.J. Sherr, R.A. De Pinho // Cell. 2000. - Vol. 102. - P. 407-410.

151. Sho, M. Chemotherapie protokoll für das metastasierende kolorectale karzinom / M. Sho, M. Adachi, T. Taki //Int. J. Cancer. 1998. -Vol. 79. -P. 509-516.

152. Stabuc, B. Five-year survival of patients with breast cancer and axillary lymph node metastases treated by operative irradiation and adjuvant chemotherapy / B. Stabuc, S. Plesnicar //1989. Vol. 25, N 3. - P. 177182.

153. Takaoka, A. Chemotherapie protokoll für das metastasierende kolorectale karzinom / A. Takaoka, Y. Hinoda, S. Sato // Oncogene. -1998.-Vol.16.-P. 1443-1453.

154. Thürlimann, B. Anthraciycline-carboplatin combination in metastatic breast cancer / B. Thurlimann, H.Y. Senn, W.F. Yungi //J. Cancer Res. And Clin. Oncol. 1990. - Vol. 116, N 1 - P. 13-14.

155. Tomatis, L. Biological approaches to cancer therapy / L. Tomatis, S. Narod, H. Yamasaki // Carcinogenesis.-1992. Vol. 57. - P. 237.

156. Tsuchiya, T. Zytostatischa Chemotherapie fortgeschritten Magenkarzinoms / T. Tsuchiya //Jap. J. Cancer Clin. -1987.- Vol.33, N 13.- P.1684-1686.

157. Tsuruo Takashi. Metastasis after intravenous inoculation of highly metastatic variants of mouse tumors and the effects of several antitumor drugs on the tumors / Tsuruo Takashi //Gann. Jap. J. Cancer res. 1984. -Vol. 75,N2.-P. 193-198.

158. Weiss, W. Epidemiologie des primary Leberkarzinomas in Osterreich / W. Weiss, G. Eider, H. Hanak // Leber-Magen-Darm. -1989.- Bd.7.-S.283-294.

159. Wickramanayake, P. Chemotherapie protokoll für das metastasierende kolorectale karzinom / P. Wickramanayake, H.O. Klein // Dtsh. Med. Wochenschr. 1985. - Vol. 110, N 13. - P. 487-491.

160. Wille, A.G. Biological approaches to cancer therapy / A.G. Wille, B.S. Kasimic //J. Surg. Oncol. 1986. - Vol. 33, N 3. - P. 202-211.

161. Wingen, F. Antimetastatic effects of razoxane in a rat osteosarcoma model / F. Winger, Y. Spring, D. Schmähl //Clin, and Exp. Metastas. -1987. Vol. 5, N 1. - P. 9-16.

162. Yagi Masato. Effect of a thymic factor, thymostimulin, on growth and pulmonary metastases of Lewis lung carcinoma /Yagi Masato, Yamashita Takashi, Tsubura Eiro //Cancer Immunol and Immunother. 1985. - Vol. 19, N3.-P. 198-204.

163. Yakushiji, K. Therapeutic effect of 2-amino-l,3,4-tiadiazole on plant deseases / K. Yakushiji, Y. Okada // Chem. Abst. 1970. - Vol. 73.- P. 54951

164. York, R.M. Bleomycin, vincristine, lomustine and DTIC chemotherapy for metastatic melanoma / R.M. York, A.T. Foltz //Cancer. 1988. - Vol. 61,N 11.-P. 2183-2186.