Изучение повреждения эндотелия сосудистой стенки при нетравматических внутричерепных кровоизлияниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Пастика, Юлия Владимировна

• Пастика, Юлия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пастика, Юлия Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сосудистый эндотелий в норме.

1.2. Основные констикторные факторы, выделяемые эндотелием.

1.3.Основные релаксирующие факторы, выделяемые эндотелием.

1.4. Эндотелий и тромбогенность, тромборезистентность сосудов.

1.5. Атромбогенные факторы, выделяемые эндотелием.

1.6. Эндотелий и фибринолиз.

2. Эндотелий при патологии.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений.

2.2. Методы исследований.

ГЛАВА 3.СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ МАГИСТРАЛЬНЫХ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ НЕТРАВМАТИЧЕСКИХ ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика больных в остром периоде НВК.

3.2. Показатели дисфункции эндотелия у больных в остром периоде НВК.

3.2.1.Состояние эндотелия магистральных сосудов головного мозга в зависимости от этиологии НВК.

3.2.2. Состояние эндотелия магистральных сосудов головного мозга в зависимости от срока с момента НВК.

3.2.3. Показатели дисфункции эндотелия в зависимости от клинической характеристики больных в остром периоде НВК.

3.2.4. Показатели маркеров дисфункции эндотелия у больных в остром периоде НВК в зависимости от наличия осложнений.

ГЛАВА 4.СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ МАГИСТРАЛЬНЫХ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА У БОЛЬНЫХ В ХОЛОДНОМ ПЕРИОДЕ НЕТРАВМАТИЧЕСКИХ ВНУТРИЧЕРЕПНЫХ КРОВОИЗЛИЯНИЙ.

4.1. Клиническая характеристика больных в холодном периоде НВК.

4.2. Показатели дисфункции эндотелия сосудов головного мозга у больных в холодном периоде НВК.

4.2.1. Маркеры дисфункции эндотелия в зависимости от этиологии НВК у больных в холодном периоде.

4.2.2. Маркеры дисфункции эндотелия в зависимости от срока с момента НВК.

4.2.3. Маркеры дисфункции эндотелия в зависимости от клинической характеристики у больных в холодном периоде кровоизлияний.

4.3. Сравнительная характеристика показателей дисфункции эндотелия у больных в остром и холодном периодах НВК.

4.3.1. Характеристика маркеров дисфункции эндотелия в зависимости от тяжести состояния больных.

4.3.2. Сравнительная характеристика маркеров дисфункции эндотелия у больных в остром и холодном периодах кровоизлияния в зависимости от развития констриктивно-стенотической артериопатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение повреждения эндотелия сосудистой стенки при нетравматических внутричерепных кровоизлияниях»

Смертность от цереброваскулярных заболеваний в экономически развитых странах достигает 11-12%. В рамках смертности от сердечнососудистых заболеваний доля сосудистых заболеваний головного мозга достигает 20-30% у мужчин и 30-40% у женщин. Геморрагические инсульты встречаются в 3-5 раз реже ишемических и составляют 18-39% от сосудистых заболеваний головного мозга. Летальность при консервативном лечении достигает 70-85% и снижается при хирургическом лечении до 28-39%, но остается очень высокой в случаях прорыва крови в желудочки мозга, возникающих у 42-48% больных (Одинак М.М., Вознюк И. А., 1998, Виленский Б. С., 2002, Крылов В.В, Лебедев В.В, 2002,. Гусев Е. И, 2003). Такие статистические данные объясняют неослабевающий интерес к изучению патогенетических механизмов, лежащих в основе повреждения мозга, происходящего вследствие нарушения мозгового кровообращения.

Не малую роль в патогенезе нетравматических внутричерепных кровоизлияний играет дисфункция эндотелия, которая регулирует гемостатические процессы, процессы вазоконстрикции и вазодилятации, проницаемости сосудистой стенки, а также ангиогенеза (Карпюк В.Б., 2002, Петрищев Н.Н.,Власов Т.Д., 2003, Frijns J.M., 2002).

Десквамацию эндотлиальных клеток при нетравматических внутричерепных кровоизлияниях наблюдали многие исследователи. В частности Ю.А. Медведев, Ю.Н. Зубков, Ж. Закарявичус (1998) изучали данный процесс при светооптическом и электронно-микроскопическом исследовании артерий, изъятых из зон кровоизлияния, вследствие разрыва мешотчатых аневризм. А.Ю. Зубков с соавт. (2000) при гистологическом и иммунологическом исследовании стенки артерий после САК индуцированного вазоспазма наблюдали апоптоз эндотелиальных клеток.

В 1973г. J.Hladovec опубликовал количественный метод определения эндотелиоцитов в крови. Этот метод нашел широкое применение для прогнозирования тяжести течения многих заболеваний (Айламазян Э.К., Петрищев Н.Н., Мозговая В.В., 2000, Петрищев Н.Н, Власов Т.Д., 2003).

Известно, что напряжение сдвига крови, является одним из факторов, который влияет на образование в эндотелии вазоактивных веществ, а также тромбогенных и атромбогенных факторов, объясняя различия по содержанию этих веществ, в частности фактора Виллебранда в артериальном и венозном кровотоке (Петрищев Н.Н., 2003).

Более углубленное изучение дисфункции эндотелия с применением метода подсчета десквамированных эндотелиоцитов в венозном и артериальном кровотоке, особенно в сочетании с измерением концентрации тромбогенных веществ, позволяет расширить наши представления о патогенетических механизмах, лежащих в основе вторичного ишемического поражения головного мозга, прогнозировать характер течения и исход заболевания, а также корректировать лечение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности дисфункции эндотелия магистральных сосудов мозга при нетравматических внутричерепных кровоизлияниях в остром и холодном периоде и разработать прогностические критерии течения и исхода заболевания с учетом изменений основных маркеров дисфункции эндотелия.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Оценить степень повреждения эндотелия с помощью подсчета десквамированных эндотелиоцитов в притекающей и оттекающей от мозга крови.

2.Уточнить взаимосвязь между количеством десквамированных эндотелиоцитов и концентрацией фактора Виллебранда в притекающей и оттекающей от мозга крови.

3. Определить характер дисфункции эндотелиального слоя сосудистой стенки магистральных сосудов мозга в зависимости от этиологии кровоизлияния, срока заболевания, динамики неврологических нарушений и основных осложнений острого периода нетравматических внутричерепных кровоизлияний.

4.Разработать прогностические критерии течения и исхода нетравматических внутричерепных кровоизлияний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведена подробная оценка степени дисфункции эндотелия с помощью определения количества десквамированных эндотелиоцитов и уровня фактора Виллебранда в притекающей и оттекающей от мозга крови у больных с нетравматическими внутричерепными кровоизлияниями. Установлено, что увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов, сопровождающееся усилением секреции тромбогенных веществ (фВ), начинающееся со второй недели острого периода нетравматических внутричерепных кровоизлияний, запускает процессы восстановления (регенерации) эндотелия и носит компенсаторный характер.

Дисбаланс между процессами повреждения (десквамации) и восстановления (регенерации) эндотелия в остром периоде кровоизлияний рассматривается, как весьма информативный прогностический критерий течения острого периода нетравматических внутричерепных кровоизлияний. Так, регистрация числа клеток в крови из сонной артерии и яремной вены менее 10 на 10*4/л в сочетании с высокой концентрацией фВ свидетельствует о преобладании процессов активации эндотелия над его структурным повреждением. Увеличение числа десквамированных эндотелиоцитов более 30 клеток на 10*4/л в крови из сонной артерии и яремной вены, т.е «гипердесквамация», в сочетании с низкой концентрацией фВ указывает на преобладание повреждения эндотелия, позволяет прогнозировать неблагоприятную динамику острого периода кровоизлияния, степень выраженности неврологической симптоматики, исход заболевания. Установлено также, что процессы повреждения (десквамации) сохраняются в холодном периоде кровоизлияний, но наиболее они выражены уже в бассейне притекающей к мозгу крови.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Разработанная система оценки показателей дисфункции эндотелия в различных сосудистых бассейнах на основании клинико-неврологических данных позволяет прогнозировать динамику и исход нетравматических внутричерепных кровоизлияний, а также предположить возможные сроки срыва компенсаторных процессов активации эндотелия. При этом, большее значение имеет увеличение числа десквамированных эндотелиоцитов, либо уменьшение клеток в крови из сонной артерии и яремной вены.

Показатели дисфункции эндотелия могут быть использованы при определении показаний к назначению препаратов, влияющих на эндотелиальную дисфункцию (антиагрегантов, антикоагулянтов, статинов, антиоксидантов и др.), уточнении оптимальных сроков оперативного лечения, предупреждении осложнений.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ В ЗАЩИТУ

1. В конце острого периода нетравматических внутричерепных кровоизлияний увеличение десквамации эндотелиоцитов в сосудах мозга, определяемое по их количеству в крови из яремной вены, сопровождается активацией секреции тромбогенных факторов и имеет локальный характер.

2. Дисбаланс между процессами повреждения и восстановления эндотелия в остром периоде кровоизлияния является прогностическим критерием течения острого периода нетравматических внутричерепных кровоизлияний.

3. В холодном периоде нетравматических внутричерепных кровоизлияний не происходит полного восстановления эндотелия, недостаточность регенерации, проявляющаяся уменьшением десквамации эндотелиоцитов и угнетением секреторной функции эндотелия, остается максимальной в срок б месяцев от геморрагического периода и может способствовать развитию повторных кровоизлияний.

ПУБЛИКАЦИИ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Практические результаты исследования внедрены в работу отделения хирургии сосудов головного мозга РНХИ им. проф. А.Л Поленова, неврологического отделения больницы им. Святой преподобномученицы Елизаветы, неврологического отделения СПб ФГУ «Научный центр экспертизы трудоспособности им. Альбрехта».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 12 рисунков и 31 таблицу. В указателе литературы приводятся 154 источника: 42 отечественный и 112 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Пастика, Юлия Владимировна

выводы

1. У больных в остром и холодном периодах нетравматических внутричерепных кровоизлияний происходит увеличение числа десквамированных эндотелиоцитов во всех бассейнах по сравнению с нормой (5 клеток 10*4/л), преимущественно в притекающей и оттекающей от мозга крови, более выраженное в остром периоде кровоизлияния.

2. Увеличение количества эндотелиоцитов в крови из яремной вены в конце острого периода коррелирует с содержанием фактора Виллебранда, как одного из основных проагрегантов, что свидетельствует о наличии локального повреждения эндотелия интракраниальных сосудов, наиболее четко прослеживаемого при аневризматической этиологии кровоизлияния и носящего компенсаторный характер.

3. Нарушение равновесия между процессами структурного повреждения и функциональной активации эндотелия является прогностическим критерием течения острого периода. Снижение числа эндотелиоцитов в крови из сонной артерии и яремной вены менее 10 клеток 10*4/л в сочетании с высокой концентрацией фВ, также как повышение числа эндотелиоцитов более 30 клеток 10*4/л при низкой концентрации фВ указывает на срыв компенсаторных эндотелийзависимых реакций и позволяет прогнозировать неблагоприятное течение острого периода кровоизлияния.

4. У пациентов в остром периоде нетравматических внутричерепных кровоизлияний с признаками тромбирования аневризмы отмечается достоверно большее число десквамированных эндотелиоцитов в оттекающей от мозга крови по сравнению больными, у которых признаков тромбирования аневризмы не было. Такие данные свидетельствуют о том, что десквамированные эндотелиоциты, меняя тромбогенный потенциал сосудистой стенки, приводят к тромбированию аневризмы, а также предотвращают повторные кровоизлияния.

5. В холодном периоде нетравматических внутричерепных кровоизлияний в срок 6 месяцев происходит достоверное уменьшение числа десквамированных эндотелиоцитов и концентрации фактора Виллебранда во всех исследованных нами бассейнах, что указывает на истощение секреторных реакций в этот период, и, возможно, может являться причиной повторных кровоизлияний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Простота лабораторного исследования, экономическая доступность и возможность получения результатов в короткий срок при применении метода подсчета циркулирующих в крови эндотелиоцитов позволяют рекомендовать его для более широкого применения в комплексной диагностике и лечении, больных с нетравматическими внутричерепными кровоизлияниями.

Заметное увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов более 30 клеток, в сочетание с низкой концентрацией тромбогенных факторов (фВ), либо регистрация количества клеток менее 10 и высокой концентрации фВ в крови из магистральных сосудов в конце острого периода, позволяет прогнозировать неблагоприятный тип течения острого периода кровоизлияния.

Полученные результаты в сочетании с другими критериями могут быть использованы при определении тактики лечения, сроков оперативного лечения и выборе фармакологических препаратов, что позволит снизить частоту развития осложнений, летальных исходов и инвалидизации больных с нетравматическими внутричерепными кровоизлияниями.

126

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пастика, Юлия Владимировна, 0 год

1. Айламазян, Э.К. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у больных инсулинзависимым СД, имеющих сосудистые осложнения во время беременности / Э.К. Айламазян, Н.Н. Петрищев, Е.В. Мозговая // Акуш. и гин.- 2000. -№3. С.13-15.

2. Арутюнов, А.И. Роль проникающего в субарахнлидальные пространства фибриногена крови в патогенезе спазма / А.И. Арутюнов, М.А. Барон, Н.А. Майорова // II Всесоюз. съезд нейрохир., : Тез. Докл.- М.,-1976.-С.- 65.

3. Баранов, А. А. Антиген фактора Виллебранда у больных ревматоидным васкулитом: метод определения и клиническое значение / А.А Баранов, Е.Л. Насонов, Н.П.Шилкина // Тер.архив. 1993.- №4.- С. 69-72.

4. Баранов, А.А. Антиген фактора Виллебранда при системных васкулитах / А.А Баранов, Н.П.Шилкина, Е.Л. Насонов // Тер.архив. 1994. -№5.-С. 15-19.

5. Бекетова, Т.В. Иммунологические методы оценки активности некротизирующих васкулитов (гранулематоза Вегенера и микроскопического полиартериита) с поражением почек / Т.В. Бекетова, Е.Л. Насонов, Е.Н. Семенкова // Тер.архив. 1996.-№б.-С. 50-52.

6. Вихерт, Т.М. О патогенезе спазма у нейрохирургических больных / Т.М. Вихерт, Л.В. Шишкина, А.Г. Коршунов // IV Всесоюз. съезд нейрохир. М.,:1988.- С.209-210

7. Власов, Т.Д. Системные нарушения микроциркуляции как следствие органной постишемической реперфузии / Т.Д. Власов; под ред. Н.Н.Петрищева // Сб. науч. тр./- СПб., 1998г.- С.90-106.

8. Власов, Т.Д. Микрогемодинамика стенки кишки при шемии и реперфузии / Т.Д. Власов, Д.А. Смирнов // Материалы науч. конф.- СПб.: СПбГМУ им. И.П. Павлова, 1998г.- С.33-34.

9. Власов, Т.Д. Возможная роль NO в регуляции тромбогенных и тромборезистентных свойств при ишемии и постишемической реперфузии головного мозга у крыс / Т.Д.Власов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.- 1999.- Т.85,№3- С.379-382.

10. Власов, Т.Д. Реактивность сосудов и параметров тромбообразова-ния при постишемической реперфузии / Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.-1999.-Т.85,№11- С.1391-1395.

11. Власов, Т.Д. Ишемическая адаптация головного мозга крысы как метод защиты эндотелия от ишемического/реперфузионного повреждения / Т.Д. Власов, Д.Э. Коржевский, Е.А. Полякова // Рос. Физиол. журн. им. И.М Сеченова. 2004. - Т.90,№1. - С.40-48.

12. Ворлоу, Ч.П. Инсульт: Практ. рук-во для ведения больных / Ч.П. Ворлоу, М.С. Деннис, Ж. ван Тейн и соавт.; под. ред. А.А. Скоромца, В.А. Сорокоумова. СПб., 1998. - 629 с.

13. Гусев, А.С. Морфология сосудистого спазма при аневризмати-ческом субарахноидальном кровоизлиянии / А.С. Гусев, С.А. Гусев, В.В. Крылов// Нейрохирургия.-2000.-№3.-С.5-8.

14. Добровольский, Г.Ф Ультраструктура морфологического субстрата ликворэнцефалического барьера при субарахноидальном кровоизлиянии / Г.Ф. Добровольский // Журн. вопр.нейрохир. им. Н.Н.Бурденко 1980. - №5. - С.46-51

15. Закарявичус, Ж.З. Констриктивно-стенотическая ангиопатия мозговых сосудов у больных в геморрагический период церебральных аневризм (клиника, морфология): Дисс. . канд. мед. наук / Ж.З. Закарявичус. СПб., 1995. - 190 с.

16. Калашникова, JI.A. Синдром Снеддона и антиген фактора Виллебранда / JI.A. Калашникова, Е.Л. Насонов, А.А. Баранов // Клин. мед. -1994.- №3. С.29-32.

17. Караганов, Я.Л. Цитоскелет эндотелиальных клеток / Я.Л. Караганов В.А. Миронов, А.А. Миронов и соавт. // Арх.анат. 1981. -Т.81,№9.- С.5-26

18. Карпюк, В.Б. Постгеморрагический церебральный вазоспазм в свете современных представлений о регуляции мозгового кровообращения / В.Б. Карпюк, Ю.С. Черняк, М.Г. Шубич // Журн. вопр. Нейрохир. им. Бурденко.2000.-№1.-С. 30-33.

19. Крылов, В.В. Сосудистый спазм при субарахноидальном кровоизлиянии / В.В. Крылов, С.А. Гусев, Г.П. Титова и соавт. М.,1998. - 190 с.

20. Лебедев, В.В. Клинико-анатомическая характеристика артериального спазма в остром периоде разрыва аневризм головного мозга / Л.С. Зингерман, А.С. Сарибекян // II съезд невропатол. и психиатр. Арм. : Материалы.- Ереван,1987.- С.104-106.

21. Махкамов, К.Э. Ультраструктура астроцитов и эндотелиоцитов гоовного мозга при экспериментальном субарахноидальном кровоизлиянии / К.Э Махкамов, И.М. Байбеков // Журн. вопр. Нейрохир. им. Н.Н.Бурденко.2001. №6.- С.3-8

22. Медведев, Ю.А. Постгеморрагическая констриктивно-стенотическая артериопатия как составная часть церебрального ангиоспазма / Ю.А. Медведев, Ю.Н. Зубков, Ж. Закарявичус // Нейрохирургия 1998,- №1.-С.22-27.

23. Мухарлямов, Н.М. Легочное сердце / Н.М. Мухарлямов; под ред. Н.М. Мухарлямова. М.Медицина, 1973.-264с.

24. Насонов, Е.Л. Антитела к эндотелию, тромбомодулин и натиген фактора Виллебранда при полимиозите и дерматомиозите / Е.Л. Насонов, К.В. Саложин, В.З. Штутман // Клин. мед. 1996. - №6. - С. 32-34

25. Насонов, Е.Л. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, ATvW и ангиотензинпревращающий фермент), клиническое значение / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клин. мед. 1998. - №11. - С. 4-10.

26. Петрищев, Н.Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова-2000.- Т.86,№2.- С. 148-163.

27. Петрищев, Н.Н. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Н.Н. Петрищев, О.А. Беркович, Т.Д. Власов и соавт.// Клин. лаб. Диагност.- 2001. №1. - С. 50-52.

28. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Н.Н. Петрищев; под ред. Н.Н. Петрищева. -СПб.:СПбГМУ, 2003. 148с.

29. Позднев, В.Ф. Синтез и гемодинамические эффекты нового ингибитора эндотелин-превращающего фермента / В.Ф. Позднеев, О.А. Гомазков, М.П. Давыдова и соавт. // Бюл. экспер. биол. и мед. 1998. — 26,№11. - С. 526-529.

30. Рамазанова, Л.И. Ультраструктурные и биохимические особенности ишемического миокарда после реперфузии / Л. И. Рамазанова, Э.А. Бардахчьян// Кардиология 1985. - №2. - С. 82-86.

31. Савчук, А.Н. Морфологические изменения в артериях и веществе головного мозга при травматическом субарахноидальном кровоизлиянии / А.Н. Савчук, Д.В. Свистов, Д.Е. Мацко // Нейрохирургия. 2002. - №1 - С.6-12.

32. Саложин, К.В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии / К.В. Саложин, Е.Л. Насонов, Ю.Н. Беленков // Тер.арх.- 1992.- №3.- С. 150157.

33. Чазова И.Е. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии / И.Е. Чазова, Т.В. Мартынюк, В.П. Масенко и соавт. // Кардиология 2000.-№8.- С.13-15.

34. Чазова, И.Е. Первичная легочная гипертензия: вопросы, требующие ответа / И.Е. Чазова, Ю.В Мареев // Тер. архив.- 1994. №3. - С. 77-80.

35. Шляхто, Е.В. Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева, Е.А. Лясникова и соавт. // Кардиология — 2004.- №4.- С. 20-23.

36. Шутов, А.А. Состояние гемостаза у больных ишемическим инсультом / А.А Шутов, А.А. Чудинов, Ю.В. Каракулова // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 1991. -Т.91,№7. - С. 57-60.

37. Ahlner,J. Organic Nitrate Esters: Clinical Use and Mechanisms of Actions / J. Ahlner, R.G. Andersson // Pharmacol. Rev.- 1991.- Vol.43.- P. 351423.

38. Arnet, U.A. Regulation of endothelial nitric-oxide synthase during hypoxia / U.A. Arnet, A. McMillan, J.L. Dinermann et al. // J. Biol, chem.- 1996.-Vol. 271,№25.- P. 15069-15073.

39. Armstead, V.E. Regulation of P-selectin expression in human endothelial cells by nitric oxide / V.E. Armstead, A.G. Minchenko, R.A. Schuhl et al. // Am. j. physiol.-1997.- Vol.273, №2.-P.740-746.

40. Attkiss, К.J. Ischemic preconditioning of skeletal muscle improves tissue oxygenation during reperfusion / K.J. Attkiss, M. Suski, Т.К. Hunt et al.// J. reconstr. microsurg. -1999. Vol.l5,№3.- P. 223-228.

41. Babbs, C. F. Endothelial superoxide production in the isolated rat heart during early reperfusion after ischemia / C. F. Babbs, M.D. Gregor, J.J. Turek, et al. // Am. j. pathol. 1991.- Vol.139. - P. 1069-1080.

42. Badesch, D.V. Clinical trials in pulmonary hypertension / D.V. Badesch // Annu.rev. med.-1997.-Vol.48.-P.399-408.

43. Battistini, B. Endothelins: circulating plasma levels and presence in other biologic fluids / B. Battistini, P. D'Orleans-Juste, P. Sirois // Lab. invest.-1993.-Vol.68,№6.-P.600-628.

44. Beckman, J.S. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide / J.S. Beckman, T.W. Beckman, J. Chen et al. // P. natl. acad. sci. USA. 1990. -Vol.87. - P.1620-1624.

45. Benoit, J.N. Vascular reactivity following ischemia/reperfusion / J.N. . Benoit, M.S. Taylor//Front, biosci. 1997. - Vol.2. -P.28-33.

46. Bllan, A.D. Von Willebrand factor as a marker of injury to the endothelium in inflammatory vascular disease / A.D. Bllan // J. rheumatol. 1993. -Vol. 20.-P. 1469-1471.

47. Bllan, A.D. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension / A.D. Bllan, T. Nagvi, M. Waite et al. //J. hum. hypertens.- 1993. -Vol. 7.-P. 107.

48. Bllan, A.D. Von Willebrand factor, the endothelium and obesity / D. Bushell, A. Davies // Int. j. obesity. 1993. - Vol. 17. - P. 723.

49. Bllan, A.D. Reduction in cholesterol is associated with reduction in von Willebrand factor / A.D. Bllan, A. Davies, J. P. Miller et al. // Atherosclerosis. -1993.-Vol. 103.-P. 299.

50. Bllan, A.D. Circulating endothelial cell, leucocyte adhesion molecules in atherosclerosis / A.D. Bllan, C.N. McCollum // Thromb. haemostasis. 1994. -Vol. 72.-P. 51.

51. Bllan, A.D. Von Willebrand factor, soluble P selectine, tissue plasminogen activator inhibitor in atherosclerosis / A.D. Bllan, M. Dobrotova, P. Kubisz et al. // Ibid. 1995. - Vol. 74.- P. 626.

52. Boger, R. H. Dietary L-arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits: comparison with lovastatin / R. H. Boger, S.M. Bode-Boger, R.P. Brandes et al. // Circulation. 1997. - Vol.96. - P. 1282-1290.

53. Bogdan, B. Ch. The multiplex function of nitric oxide in (auto)immunity /В. Ch.Bogdan //J. exp. med. 1998. - Vol. 187, N9.-P. 1361- 1365.

54. Bolli, R. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning / R. Bolli, B. Dawn, X.L. Tang et al. // Basic res. cardiol. 1998. - Vol.32. - P.325-338.

55. Boneu, B. Factor VIII complex, fetal growth retardation, and toxaemia / B. Boneu,R. Bierme, A. Fournie et al. // Lancet. 1977. - Vol. 1. - P. 263.

56. Burnett, J.C. Endogenous natriuretic peptides. In Hypertesion Primer. (J.C. Burnett, J.L. Izzo., H.R. Black eds.) / J.C. Burnett, Y. Shenker // Lippincott Williams & Wilkins. 1999.- Vol. 14 - P.42-43.

57. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. res.- 2000. Vol. 87,№10. - P.840-844.

58. Caldwell, P.B. Angiotensin converting enzyme: vascular localization / P.B. Caldwell, B.C. Seegal, K.C. Hsu // Science. 1976. - Vol. 101. - P. 10501051.

59. Campbell, D.G. The kallikrein-kinin system in humans / D.G. Campbell // Clin.exp.pharmacol.physiol. 2001. - Vol.28. - P. 1060-1065.

60. Caulfield, M.P. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors / M.P. Caulfield, N.J.M.Birdsall // Pharmacol, rev. 1998. - Vol.50,№2. - P.279-290.

61. Cines, D.B. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck et al. // Blood.- 1998. -Vol.91,№10. P.3527-3561.

62. Closs, C. Influence of hypoxia and hypoxia-reoxygenation on endothelial P-selectin expression / C. Closs, M. Seigneur, M. Renard et al. // Haemostasis.-1996.-Vol.26,№4.-P. 177-181.

63. Cohen, R.A. Endothelium-dependent hyperpolarization. Beyond NO and cGMP / R.A. Cohen, P.M. Vanhoutte // Circulation.- 1995.- Vol. 92.- P. 33373349.

64. Diamond, S.L. Fluid flow stimulates tissue plasminogen activator secretion by cultured human endothelial cells / S.L. Diamond, S. G. Eskin, L.V. Mclntire // Science.- 1989.- Vol. 243 P. 1483-1485.

65. Dinh-Xuan, A.T. Impairment of endothelium-dependent pulmonary artery relaxation in chronic obstructive lung disease / A.T. Dinh-Xuan, T.W. Higenbottam, C.A. Clelland et al. //N. engl. j. med.-1991.-Vol.324.-P.1539-1547.

66. Dittman, W.A. Structure and function of thrombomodulin: a natural anticoagulant / P.W. Majerus // Blood. 1990. - Vol. 75. - P. 329-336.

67. Dorn, G.W. Dissociation of the contractile and hypertrophic effects of vasoconstrictor prostanoids in vascular smooth muscle / G.W. Dorn, M.W. Becker, M.G. Davis // J.Biol.Chem. 1992.- Vol.267. - P.24897-24905.

68. Dorsch, N. W.C. A review of cerebral vasospasm in aneurismal subarachnoid haemorrhage. / N. W.C. Dorsch // J. clin. neurosci. neurosci.-1994.-Voll,N2.-P. 78-91.

69. Doukas, J. Reversible endothelial cell relaxation induced by oxygen and glucose deprivation / J. Doukas, A. H. Cutler, C.A. Boswell et al. // Am. j. pathol. 1994.-Vol.145.-P.211-219.

70. Drake, T.A. Minimally oxidized low-density lipoprotein induces tissue factor expression in cultured human endothelial cell / T.A. Drake, K. Hannani, H.H. Fei et al. // Am. j. pathol. 1991. - Vol. 138. - P.601 -607.

71. Eldevic, O.P. Subarachnoid haemorrhage and cerebral vasospasm. Morphological study of intracranial arteries based on animal experiments and human autopsies / O.P. Eldevic // J. neurosurg.- 1981.- Vol. 55.- P. 869-876.

72. Faraci, F.M. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels / F.M. Faraci, D.D. Heistad // Physiol, rev.- 1998.-Vol.78,№l.-P. 53-97.

73. Farrell, A.J. Exercise induced release of von Willebrand factor: evidence hypoxic reperfusion microvascular injury in rheumatoid arthritis / A.J. Farrell, R.B. Williams, C.R. Stevens // Ann. rheum, dis. 1992. - Vol. 51. - P. 1117-1122.

74. Fein, J.M. Sequential changes of vascular ultrastructure in experimental cerebral vasospasm. Myonecrosis of subarachnoid arteries / J.M. Fein, S.L. Cohan, J.Parkhurst // J. neurosurg.-1974.-Vol.41.-P. 49-58.

75. Feron, О. Hypercholesterolemia decreases nitric oxide production by promoting the interaction of caveolin and endothelial nitric oxide synthase / O. Feron, C. Dessy, S. Moniotte et al. // J. clin. invest. 1999. - Vol.103. - P.897-905.

76. Ferri, C. Plasma endothelin-1 levels during transient acute myocardial ischemia in men: effects of coronary revascularization / C. Ferri, P. De Marzio, G. Desideri et al. // Eur. j. clin. invest.- 1997.- Vol 27,№6.- P. 526-532.

77. Findlay, J. M. Arterial wall changes in cerebral vasospasm / J. M. Findlay, B.K. Weir, A. Kanamuru // Neurosurgery.- 1989.- Vol. 25.- P.736-746.

78. Frijns, J.M. Endothelial cell activation after subarachnoid hemorrhage / J.M. Frijns, J.E. Rinkel, D.Castigliero et al.// Neurosurgery. 2002. - Vol. 50. -P.1223-1230.

79. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation < of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature.- 1980.-Vol. 288.-P. 373-376.

80. Geggel, R. Von Willebrand factor abnormalities in primary pulmonary hypertensions / R. Geggel, A. Carvalho, L. Hoyer et al. // Amer. rev. resp. dis. -1987.-Vol. 135.-P. 294-299.

81. Gobe, G. Apopstosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G. Gobe, J.Browning, T. Howard et al. // J. struct. biol.-1997.-Vol.l 18.-P. 63-72.

82. Hausi, K. Analisis of cerebrospinal fluid in cerebral vasospasm: HPLC detection of peptide components in CFS from vasospasm patient /. K. Hausi, D.H. Bernanke, R.R. Smith et al. // 63 Annual Meeting AANS.- USA,1995.-P.77.

83. Hirashima, Y. Are tissue factor and thrombin-antithrombin III complex in the cerebrospinal fluid markers of severity of brain damage and prognosis aftersubarachnoid haemorrhage ? / Y. Hirashima // Cerebral vasospasm.- Sydney, 1997.- P.46.

84. Hladovec, J. Circulating endothelial cells in acute myocardial infraction and angina pectoris / J. Hladovec, I. Prerovsky, V. Stanek et al. // Klin. Wochenschr.- 1978.- Vol.56.-P. 1033-1036.

85. Holschermann, H. In situ detection of tissue factor within the coronary intima in rat cardiac allograft vasculopathy / H. Holschermann, R.M. Bohle, H. Zeller et al. // Amer. j. pathol.- 1999.- Vol. 154,№1.-P. 211-220.

86. Hotter,G. Intestinal preconditioning is mediated by a transient increase in nitric oxide / G. Hotter, D. Closa, M. Prados et al. // Biochem. biophys. res. со. -1996.-Vol. 222,№1.-p. 27-32.

87. Ingi, T. Carbon monoxide: an endogenous modulator of the nitric oxide-cyclic GMP signaling system / T. Ingi, J. Cheng, G.V. Ronnet // Neuron.- 1996.-Vol. 16.-P. 835-842.

88. Ishii, H. Soluble thrombomodulin antigen in conditioned medium is increased by damage of endothelial cell / H. Ishii, H. Uchyama, M. Kazama // Ibid. 1991. - Vol. 65. - P. 618-623.

89. Jansson, J.-H. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction / J.-H. Jansson, Т.К. Nilsson, O. Johnson // Brit, heart, j. 1991. - Vol. 66. - P. 351.

90. Jin, J. S. Inhibition of vascular nitric oxide-cGMP pathway by plasma from ischemic hindlimb of rats / J. S. Jin, R.C. Webb, L.G. D'Alecy // Amer. j. physiol.- 1995.-Vol.269,№l.Pt2.-P. 254-261.

91. Kassell, N.G. The international cooperative study on the timing of aneurismal surgery. Part I: Overall management results / N.G. Kassell, J.C. Torner et al. // J. Neurosurg.- 1990.- Vol.73, № 1.- p. 18-36.

92. Kobayashi, H. Cerebral vasospasm and vasoconstriction caused by endotelin / H. Kobayashi, M. Hayashi, S. Kobayashi // Neurosurgery.- 1991.- Vol. 28.-P. 673-679.

93. Kourembanas, S. Oxygen tension regulates the expression of the platelet-derived growth factor-B chain gene in human endothelial cells / S. Kourembanas, R.L. Hannan, D.V. Faller // J. clin. invest.- I990.-Vol. 86,№2.- P. 670-674.

94. Kourembanas, S. Hypoxia induces endothelin gene expression and secretion in cultured human endothelium / S. Kourembanas, P.A. Marsden, L.P. McQuillan et al. //J. clin. invest.- 1991.- Vol.88,№3.-P. 1054-1057.

95. Kraus, G.E. Cerebral fluid endothelin-1 and endothelin-3 levels in normal and neurosurgical patients: a clinical stady and literature review / G.E. Kraus, R. D. Bucholz, K.-W. Yoon // Surg. Neurol.- 1991.- Vol.35.- P. 20-29.

96. Lefer, D.J. Peroxynitrite inhibits leukocyte-endothelial cell interactions and protect against ischemia-reperfusion injury in rats / D.J. Lefer, R. Scalia, B. Campbell et al. // J. clin. invest.- 1997.-Vol. 94,№4.-P. 684-691.

97. Li, G. Protective effects of ischemic preconditioning on donor lung in canine lung transplantation / G. Li, S. Chen, W. Lou et al. // Chest.- 1998.- Vol. 113,№5.-P. 1356-1359.

98. Lombardi, A. Angeotensin converting enzyme a new tool for follow-up endothelial injury in paediatric vasculitidis / A. Lombardi, F. Falcini, A. Pignone // Ibid. 1994. - Vol.33. - P. 1197.

99. Malek, A.M. Endothelial expression of thrombomodulin in reversibly regulated by fluid shear stress / A.M. Malek, R. Jackman, R.D. Rosenberg et al. // Circ. res.- 1994.-Vol. 74,№5.-P. 852-860.

100. Matucci-Cerinic, M. Angeotensin converting enzyme: an in vitro and in vivo marker of endothelial injury / M. Matucci-Cerinic, A. Jaffa, B.M. Kahalch // J. lab. clin. med. 1992. - Vol. 120. - P.428-433.

101. Mayberg, MR. The significance of morphological changes in cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage / MR. Mayberg, T. Okada, D.H. Bark // J. neurosurg.-1990.-Vol.72.-P. 33-626.

102. McQuillan, L.P. Hypoxia inhibits expression of eNOS via transcriptional and post transcriptional mechanisms / L.P. McQuillan, G.K. Leung, P.A. Marsden et al. // Amer. j. physiol.- 1994.- Vol. 267,№5,Pt2.- P. 1921-1927.

103. Mizukami, M. Is angiographic spasm real spasm? / M. Mizukami, H. Kin, G. Araki // Acta neurochir. -Wien,1976.- Vol.34.- P.247-259.

104. Moore, E.E. The postischemic gut serves as a priming bed for circulating neutrophils that provoke multiple organ failure / E.E. Moore, F.A. Moore, R.J. Franciose et al. // J. trauma.- 1994.- Vol. 37,№6.- P. 881-887.

105. Morris, S.M. New insights into the regulation of inducible nitric oxide synthesis / S.M. Morris,T.R. Billiar // Am. j. phyisiol.- endoc. m. 1994. - Vol. 7 -P. E829-E839.

106. Namiki, A. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor in cultured human endothelial cells / A. Namiki, E. Brogi, M. Kearney et al. // J. biol. chem.- 1995.-Vol. 270,№52.-P. 31189-31195.

107. Nazir, M. Serum angiotensin converting enzyme as index of activity in vasculitis / M. Nazir, RJ.Moots, A. Exley // Clin, rheum. 1994. - Vol. 13. - P. 342.

108. Nehls, V. The configuration of fibrin clots determines capillary morphogenesis and endothelial cells migration / V. Nehls, R. Herrmann // Microvasc. res.- 1996.- Vol. 51,№3.- P.347-364.

109. Ohkuma, H. Morphological changes of intraparenchymal arterioles following experimental subarachnoid haemorrhage / H. Ohkuma,S. Shibata, K. Akasaka// Cerebral vasospasm.-Sydney, 1997.-P.90-91.

110. Onoue, H. Altered reactivity of human cerebral arteries after subarachnoid hemorrhage / H. Onoue, N. Kaito, M. Akiyama // J. Neurosurg.-1995.-Vol.83.-P. 510-515.

111. Palmer, R.M.G. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.G. Palmer,A.G. Ferrige, S. Monsada // Nature.- 1987.- Vol. 327,- P. 524-526.

112. Peralta, C. Hepatic preconditioning in rats is defined by a balance of adenosine and xanthine / C. Peralta, D. Closa, C. Xaus et al. /Hepatology. 1998.-Vol.28,№3.-P. 768-773.

113. Peterson, J.W. Eritrocytes, hemoglobin and vasospasm: a brief review / J.W. Peterson // Cerebral vasospasm.- Amsterdam, 1993.-P. 187-190.

114. Pinsky, D.J. Hypoxia-induced exocytosis of endothelial cells weibel-palade bodies / D.J. Pinsky, Y. Naka, H. Liao et al.// J. clin. invest.-1996.- Vol. 97,№2.- P. 493-500.

115. Reidy, M. A. Injury induced increase of von Willebrand factor in rat endothelial cells / M. A. Reidy, M. Chopek, S. Chao // Amer. j. pathol. 1989. -Vol.134.-P. 857-864.

116. Roux, S. The role of endothelin in experimental cerebral vasospasm / S. Roux, В. M. Loffler, G.A. Gray //Neurosurgery.- 1995.- Vol.37. P.78-86.

117. Rubino, A. Ischemic preconditioning of the vasculature: an overlooked phenomenon for protecting the heart? / A. Rubino, D.M. Yellon // Trends Pharmacol, sci.- 2000.- Vol.21,№6.- P. 225-230.

118. Ruggri, Z. The structure and function of von Willebrand factor / Z. Ruggri, J. Ware // Thromb. haemostasis. 1992. - Vol.67. - P. 59-599.

119. Sakaki, T. Pathological stady of late arterial spasm / T. Sakaki, T. Tanigake, K. Kyoi // Neurol, med. chir.- 1979.- Vol.l9.-P.1085-1093.

120. Sixma, J.J. Von Willebrand factor and the blood vessel wall / J.J. Sixma, P.G.de Groot // Mayo clin. proc. 1991. - Vol.66. - P. 628-633.

121. Smith, R.R. Arterial wall Changes in early human vasospasm / R.R. Smith,B.R. Clowre, G.M. Grotendorst // J. neurosurg.-1985.- Vol.16.- P. 171-176.

122. Sobey, G.G. Effect of subarachnoid hemorrhage on dilatation of rat basilar artery in vivo / G.G. Sobey, D.D Heistad, F.M. Faraci // Amer. j. physiol.-heartc.- 1996.-Vol. 271.-P. H126-H132.

123. Tanabe,Y. Cerebral vasospasm and ultrastructural changes in cerebral arterial wall. An experimental study / Y. Tanabe, K. Sakata, H. Yamada // J. neurosurg.-1978.-Vol.49.-P.229-238.

124. Tappy, L. Effects of hypoxia and acidosis on vascular plasminogen activator release in the pig ear perfusion system / L. Tappy, J. Hauert, F. Bachmann // Thromb. res.- 1984.- Vol. 33,№2,- P. 117-124.

125. Traub, O. Laminar shear stress. Mechanism by which endothelial cells transducer an atheroprotective force / O. Traub, B.C. Berk // Ather. thromb. vasc.-1998.-Vol. 18,№5.-P. 677-685.

126. Uichiyma, H. Plasma thrombomodulin is originated by damage of endothelial cell / H. Uichiyma, S. Hiraishi, H. Ohtani // Thromb. haemostasis. -1989.-Vol.62.-P. 276.

127. Vollrath, B.A. Intracellular mechanisms involved in the responses of cerebrovascular smooth-muscle cells to hemoglobin / B.A. Vollrath, B.K. Weir, R.L. Macdonald // Ibid.- 1994.- Vol.80.-P.261-268.

128. Wagner, D.D. Von Willebrand factor and the endothelium / D.D. Wagner, R.Bonfanti // Mayo clin. proc. 1991. - Vol.66. - P. 621-627.

129. Waldman, S.A. Cyclic synthesis and function / S.A. Waldman, F. Murad // Pharmacol, rev. 1987.- Vol. 39. - P. 163-196.

130. Wu, D.-L. Upregulation of endothelial and neural constitutive nitric oxide syntheses in pregnant rats / D.-L. Wu, P.-Y. Martin, J. Jolin // Am., j. physiol. -reg. i. 1996. - Vol. 271. -P. R1739- R1745.

131. Xu, X.P. Hypoxia activates nitric oxide synthase and stimulates nitric oxide production in porcine coronary resistance arteriolar endothelial cells / X.P. Xu, J.S. Pollock, M.A. Tanner et al. // Cardiovasc. Res. 1995.- Vol. 30,№6.- P. 841-847.

132. Yan, S. F. Induction of interleukin 6 (IL-6) by hypoxia in vascular cells. Central role of binding site for nuclear factor IL-6 / S. F, Yan, I. Tritto, D. Pinsky et al. // J.biol.chem.-1995.- Vol. 270, №19, Issue 12.- P. 11463-11471.

133. Zakarevicius, Z. Posthemorragic constrictiv-stenotic arteriopathy-a new name for cerebral vasospasm / Z. Zakarevicius, Yu.N. Zubkov, Yu.A. Medvedev,Yu. Et al. // Congr. polish Neurosurg.- Wroclaw, 1995.- P. 198.

134. Zheng, L. Increased factor VIII related antigen in cerebral thrombosis / L. Zheng // Thromb. res. 1983. - Vol. 32. - P. 321-324.

135. Zuccarello, M. Relaxation of subarachnoid haemorrhage-induced spasm of rabbit basilar artery by the K+ channel activator cromokalim / M. Zuccarello, C.L. Bonasso, A.I. Lewis // Stroke.- 1996.- Vol. 27. P. 311 -316.

136. Zubkov, A.Y. Apoptosis of endothelial cells in vessels affected by cerebral vasospasm / A.Y. Zubkov, K. Ogihara, D.H. Bernanke et al.// Surg, neurol. 2000.- Vol.53.- P. 260-265.

137. Zubkov, Yu.N. Constrictiv-stenotic arteriopathy in haemorrhagic period of cerebral aneurysms (pathomorphologic aspects) / Yu.N. Zubkov, Yu.A. Medvedev, Z. Zakarevicius // Cerebral vasospasm.- Sydney, 1997.- P. 108.

138. Zweier, J.L. Direct measurement of nitric oxide generation in the ischemic heart using electron paramagnetic resonance spectroscopy / J.L. Zweier, P. Wang P., P. Kuppusamy P // J. biol. chem. 1995. - Vol.270. - P. 304-307