Изучение потенциально функционально значимых полиморфизмов ТАТА-боксов промоторов генов липидного метаболизма человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Аркова, Ольга Владимировна

• Аркова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Аркова, Ольга Владимировна

Оглавление

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Характеристика транскрипционного комплекса РНК-полимеразы II

1.2. Базальные транскрипционные факторы II класса

1.3. ТАТА-боксы промоторов генов эукариот

1.4. Взаимодействие ТСБ с ТАТА-боксами

1.5. Однонуклеотидные полиморфизмы ТАТА-боксов и их ассоциация с наследственными заболеваниями человека

1.6. Формирование электронной библиотеки и компьютерный анализ неаннотированных однонуклеотидных полиморфизмов ТАТА-боксов промоторов генов липидного гомеостаза человека

2. Материалы и методы

2.1. Формирование библиотеки неаннотированных ТАТА-боксов промоторов генов липидного метаболизма человека

2.2. Наработка, выделение и очистка ТСБ

Выделение ТАТА-связывающего белка человека

Электрофорез по Лэммли

Анализ активности белка

2.3. Получение меченых 32Р олигодезоксирибонуклеотидов

2.4. Определение кинетических и термодинамических характеристик комплексов ТСБ/ОДН методом задержки ДНК в геле

2.5. Определение кинетических констант комплексов методом флуоресцентной спектроскопии в режиме реального времени

2.6. Разработка плазмидных конструкций для определения активности репортерного гена LUC

Очистка образцов ДНК с помощью гель-фильтрации на Sephadex G100

Получение репортерных конструкций

Выделение геномной ДНК

Получение фрагментов ДНК с использованием ПЦР

Гидролиз и лигирование фрагментов ДНК

Приготовление электрокомпетентных клеток E.coli

Трансформация клеток E.coli

Подтверждение наличия клонированного фрагмента ДНК с помощью

секвенирования

Очистка плазмидной ДНК центрифугированием в двуступенчатом

градиенте хлористого цезия

Трансформация клеточных линий и измерение активности люциферазы

3. Результаты и обсуждение

3.1. Определение кинетических характеристик комплексов ТСБ/ТАТА анцестральных и минорных аллелей с помощью метода EMSA

3.2. Анализ термодинамических характеристик комплексов ТСБ/ТАТА анцестральных и минорных аллелей

3.3. Определение в режиме реального времени кинетических характеристик комплексов ТСБ с ТАТА-содержащими олигонуклеотидами, методами

остановленной струи и резонансного переноса энергии

3.4. Изучение влияния анцестральных и минорных аллелей генов LEP и CYP2A6, на экспрессию репортерного гена LUC

3.5. Анализ возможного фенотипического проявления SNPs в ТАТА - боксах промоторов генов

Заключение

Благодарности

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Приложение 4

Приложение 5

Список сокращений, принятых в работе

SNP - однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism)

ТСБ - ТАТА-связывающий белок

PolII - РНК полимераза II

ПААГ - полиакриламидный гель

TF- транскрипционный фактор

EMSA - метод задержки ДНК в геле (electromobility shift assay) ФРПЭ - Фёрстеровский резонансный перенос энергии (FRET) пн - пара нуклеотидов НК - нуклеиновая кислота

ОДН - олигодезоксирибонуклеотид, содержащий ТАТА-бокс BRE - элемент ДНК, узнающий транскрипционный фактор IIB (TFIIB-recognition element)

Inr - инициаторный элемент (Initiator)

MTE - элемент «мотив десяти» (Motif ten element)

DPE - нижний промоторный элемент (downstream promoter element)

DCE - нижний кор-элемент (downstream core element)

XCPE1 - Х «кор»-промоторный элемент 1 (Х core promoter element 1)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение потенциально функционально значимых полиморфизмов ТАТА-боксов промоторов генов липидного метаболизма человека»

Введение

Актуальность. Выяснение молекулярных механизмов генетической предрасположенности к различным заболеваниям человека является одной из фундаментальных проблем генетики, молекулярной генетики и медицины. Одним из наиболее активно развивающихся направлений в этой области является выявление одно-нуклеотидных полиморфизмов, кандидатных генов, ассоциированных с тем

или иным наследственным заболеванием, и установление связи между определенным вариантом последовательности ДНК и патологией. Оказалось, что кодирующие белки области генома, в которых приводят к аминокислотной замене и нарушению функции белка, гораздо более изучены, чем регуляторные области, в которых могут изменять сайты связывания транскрипционных факторов, следствием чего может быть аллель-специфическая экспрессия генов, различия в чувствительности к факторам внутренней и внешней среды, разная предрасположенность к заболеваниям и чувствительность к терапии и т. п. В связи с этим выявление регуляторных районов генов, в частности, промоторов, и изучение молекулярных механизмов, посредством которых сайтов связывания транскрипционных факторов могут оказывать влияние на фенотипические признаки, является актуальным и перспективным направлением.

Осуществление проекта «1000 геномов» выявило десятки миллионов в регуляторных районах генов, что привело к обострению проблемы их аннотации - определению фенотипических проявлений и повышенной предрасположенности к тем или иным наследственным заболеваниям. Очевидно, что без компьютерного анализа такого огромного количества данных не обойтись. Он ускорит поиск биомедицинских маркеров, что будет большим ресурсом в биомедицинских исследо-

ваниях и разработке лекарственных препаратов. В последнее время вопросам аннотации SNPs уделяется все больше внимания, но значительного прорыва не происходит, так как компьютерным методам не хватает надежной экспериментальной верификации, чтобы предотвратить очень дорогостоящую во всех отношениях проверку ложно-положительных прогнозов о связи SNPs с заболеваниями. Важность и актуальность проблемы явилась причиной для проведения нами комплексного компьютерно - экспериментального изучения однонуклеотидных полиморфизмов ТАТА-боксов промоторов генов человека.

Специфические последовательности промоторной ДНК являются кодом, который во многом определяет где, когда и с какой эффективностью будет транскрибироваться и затем экспрессироваться ген. ТАТА-бокс является одним из наиболее изученных промоторных элементов. От последовательности ТАТА-бокса зависит сродство к нему ТАТА-связывающего белка (ТСБ), в составе базального фактора транскрипции TFПD или самостоятельно связывающегося со своим мишеневым участком и запускающим сборку транскрипционного комплекса на ТАТА-содержащих промоторах II класса. Во многих работах с помощью молекулярно-биологических и клинических методов показано, что SNPs в ТАТА-боксе и окружающих его последовательностях ассоциируются с повышенным риском возникновения сложных наследственных заболеваний: сердечно-сосудистых, онкологических, артрита, рассеянного склероза и др. Иногда SNPs являются причиной моногенных заболеваний, таких синдром Жильбера, Коппок-подобная катаракта, бэта-талассемии различной тяжести и др.

Ранее в cекторе молекулярно-генетических механизмов белок-нуклеиновых взаимодействий ИЦиГ были получены экспериментальные данные о зависимости

аффинности ТСБ к ТАТА-боксам некоторых генов эукариот от последовательностей ТАТА-боксов (Савинкова и др., 2007), которые были проанализированы в лаборатории теоретической генетики ИЦиГ СО РАН под руководством Пономаренко М.П. В результате анализа в 2008 г. была разработана модель и уравнение пошагового связывания ТСБ c ТАТА-боксом (Пономаренко и др., 2008), позволяющее прогнозировать сродство ТСБ/ТАТА, основанное на анализе последовательности ДНК ТАТА-боксов. Затем была собрана электронная коллекция SNPs ТАТА-боксов (с фланкирующими последовательностями), ассоциированных с наследственными заболеваниями, которые были подтверждены клинически и молекуляр-но-биологически, и с помощью разработанного уравнения сделаны прогнозы изменения сродства ТСБ/ТАТА. А в нашем секторе проведена экспериментальная верификация сделанных прогнозов. Эксперименты показали высокую корреляцию экспериментальных результатов с прогнозами, сделанными in silico. Коэффициент линейной корреляции, г = 0.822 при а <10-7 (Savinkova et al., 2013).

Полученные результаты позволили нам приступить к решению следующей задачи - компьютерному формированию библиотеки неаннотированных SNPs ТА-ТА-боксов промоторов генов человека, отобранных из доступных баз данных, анализу in silico последовательностей ДНК ТАТА-боксов с помощью разработанного на основании уравнения пошагового связывания (Пономаренко и др., 2008) Web-сервиса SNP_TATA Comparator (Рассказов и др., 2013), отбору наиболее подходящих примеров, и затем экспериментальному подтверждению in vitro и ex vivo (на культуре клеток) сделанных прогнозов in silico по влиянию SNPs на сродство ТСБ/ТАТА.

Цель работы заключалась в анализе in silico, in vitro и ex vivo неанноти-

рованных SNPs ТАТА-боксов промоторов генов человека для выявления потенциально функционально значимых SNPs.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Формирование электронной библиотеки и компьютерный анализ неаннотиро-ванных однонуклеотидных полиморфизмов ТАТА-боксов промоторов генов липидного метаболизма человека;

2. Определение кинетических и термодинамических характеристик комплексов ТСБ/ТАТА анцестральных и минорных аллелей с помощью метода EMSA;

3. Анализ термодинамических характеристик комплексов ТСБ/ТАТА анцестраль-ных и минорных аллелей;

4. Определение в режиме реального времени кинетических характеристик комплексов ТСБ/ТАТА методами остановленной струи и резонансного переноса энергии;

5. Получение плазмидных конструкций с анцестральными аллелями и минорными, SNP-содержащими ТАТА-боксами промоторов генов LEP и CYP2A6, и изучение их влияния на экспрессию репортерного гена LUC.

6. Анализ возможного фенотипического проявления SNPs в ТАТА-боксах промоторов генов.

Научная новизна

Впервые в мире проведено компьютерно-экспериметальное исследование,

включающее поиск и экстракцию из баз данных неаннотированных SNPs ТАТА-

боксов промоторов генов человека, компьютерный анализ последовательностей с использованием разработанного в ИЦиГ СО РАН Web сервиса SNP_TATA_Comparator и экспериментальную верификацию in vitro и ex vivo на культуре клеток. Экспериментальная верификация in vitro с использованием метода задержки ДНК в геле, метода остановленной струи и флуоресцентного резонансного переноса энергии, и ex vivo на культуре клеток показала высокую корреляцию опыт/прогноз (r=0.89). В работе впервые получены кинетические характеристики комплексов ТСБ с олигодезоксинуклеотидами, идентичными ТАТА-боксам с фланкирующими нуклеотидами анцестральных и минорных аллелей ряда генов липидного метаболизма человека, которые по прогнозам могут быть ассоциированы с повышенным риском возникновения нарушения липидного метаболизма.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Экспериментальная верификация показала эффективность использования Web сервиса SNP_TATA_Comparator для предсказания новых потенциально функционально значимых мутаций ТАТА-боксов.

2. Мутации ТАТА-боксов, изменяющие сродство ТАТА-связывающего белка, влияют на экспрессию генов, находящихся под регуляцией этих ТАТА-бокс-содержащих промоторов.

3. Формирование комплексов ТАТА-связывающего белка с ТАТА-боксами в режиме реального времени происходит как по прямому пути, так и через промежуточные стадии, количество которых возрастает с увеличением концентрации ТА-ТА-связывающего белка и длины олигонуклеотида.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость работы заключается в том, что экспериментально доказана возможность использования разработанного компьютерного метода SNP_TATA_Comparator для предсказания потенциально значимых мутаций ТАТА-боксов промоторов генов человека. Теоретическое значение работы также заключается в том, что определен механизм реализации мутационных изменений ТАТА-боксов реальных промоторов генов липидного метаболизма человека.

Практическая значимость исследований заключается в том, что полученные данные могут использоваться для доклинической проверки врачами кандидатных SNP-маркеров ТАТА-боксов в предиктивно-превентивной персонализированной медицине.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 10 статей в журналах из перечня ВАК. Результаты работы были представлены на научных конференциях: «BGRS-2014» (Новосибирск, 2014), Актуальные проблемы вычислительной и прикладной математики 2015 (AMCA 2015) (Новосибирск, 2015), 7 съезд Российского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015), «BGRS-2016» (Новосибирск, 2016).

Основные публикации

1. Ponomarenko M., Rasskazov D., Chadaeva I., Sharypova E., Ponomarenko P., Arkova O., Kashina E., Ivanisenko N., Zhechev D., Savinkova L., Kolchanov N. SNP_TATA_Comparator: genomewide landmarks for preventive personalized medicine.

// Front Biosci (Schol Ed). 2017. V. 9. N. 2. P.276-306. PMID: 28410120. DOI: 10.2741/S488.

2. Arkova O., Kuznetsov N., Fedorova O., Savinkova L. A real-time study of the interaction of TBP with a TATA box-containing duplex identical to an ancestral or minor allele of human gene LEP or TPI. // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 2016; 25:1-20. IF = 2.300.

3. Ponomarenko M.P., Arkova O., Rasskazov D., Ponomarenko P., Savinkova L., Kolchanov N. Candidate SNP Markers of Gender-Biased Autoimmune Complications of Monogenic Diseases Are Predicted by a Significant Change in the Affinity of TATA-Binding Protein for Human Gene Promoters. // Front Immunol. 2016; 7:130. IF = 5.695.

4. Chadaeva I.V., Ponomarenko M.P., Rasskazov D.A., Sharypova E.B., Kashina E.V., Matveeva M.Y., Arshinova T.V., Ponomarenko P.M., Arkova O.V., Bondar N.P., Savinkova L.K., Kolchanov N.A. Candidate SNP markers of aggressiveness-related complications and comorbidities of genetic diseases are predicted by a significant change in the affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. // BMC Genomics. 2016;17 (Suppl 14): S3, IF = 3.867.

5. Arkova O.V., Ponomarenko M.P., Rasskazov D.A., Drachkova I.A., Arshinova T.V., Ponomarenko P.M., Savinkova L.K., Kolchanov N.A. Obesity-related known and candidate SNP markers can significantly change affinity of TATA-binding protein for human gene promoters. // BMC Genomics. 2015;16 Suppl 13. IF = 3.867.

6. Ponomarenko M., Rasskazov D., Arkova O., Ponomarenko P., Suslov V., Savinkova L., Kolchanov N. How to Use SNP_TATA_Comparator to Find a Significant Change in Gene Expression Caused by the Regulatory SNP of This Gene's Promoter via

a Change in Affinity of the TATA-Binding Protein for This Promoter. Suslov V, Sav-inkova L, Kolchanov N. // Biomed Res Int. 2015; 5:359835. IF = 1.579.

7. Arkova O.V., Kuznetsov N.A., Fedorova O.S., Kolchanov N.A., Savinkova L.K. Real Time Interaction between TBP and the TATA box of the Human Triosephosphate Isomerase Gene promoter in the Norm and Pathology. // Acta Naturae. 2014;6(2):36-40, IF = 1.777.

8. Турнаев И.И., Рассказов Д.А., Аркова О.В., Пономаренко М.П., Пономарен-ко П.М., Савинкова Л.К., Колчанов Н.А. Гипотетические SNP-маркеры, значимо изменяющие оценки сродства TATA-связывающего белка к промоторам онкогенов VEGFA, ERBB2, IGF1R, FLT1 KDR, MET - мишеней для химиотерапии. // Мол. биол. 2016. 50(1), 161-73, РИНЦ =0.786.

9. Аркова О.В., Драчкова И.А., Аршинова Т.В., Рассказов Д.А., Суслов В.В., Пономаренко П.М., Пономаренко М.П., Колчанов Н.А., Савинква Л.К. Прогноз и верификация влияния SNP rs367781716 на взаимодействие ТАТА-связывающего белка с промотором гена АВСА9 человека. // Вавилов. журн. генет. и селекции. 2015, 19(6), 675-681.

10. Аркова О.В., Пономаренко М.П., Аршинова Т.В., Савинкова Л.К. Механизм влияния полиморфизмов кор-промоторов генов пищевого поведения человека на взаимодействие с ТАТА-связывающим белком. Медицинская генетика, 2015, т. 14, №2, с. 10-11.

Вклад автора

Основные результаты получены автором самостоятельно. Автор принимал личное участие в планировании, проведении и обсуждении всех экспериментов, по результатам которых написана диссертация.

Биоинформационный анализ нуклеотидных последовательностей проводился совместно с к.б.н. М.П. Пономаренко. Выращивание химически компетентных клеток и их трансформация проводились совместно с И.А.Драчковой. Оценка взаимодействия ТСБ с ТАТА-боксами с помощью FRET проводилась совместно с к.х.н. Н.А. Кузнецовым. Плазмидные конструкции получены совместно с Е.Б. Шарыповой. Результаты по влиянию плазмидных конструкций на активность гена люцифе-разы в культуре клеток получены Е.В. Кашиной.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов, обсуждения и приложения. Диссертация включает также заключение, выводы и спискок литературы. Работа изложена на 188 страницах, содержит 21 рисунок, содержит 10 таблиц и 4 схемы, а также 5 приложений. Список цитируемой литературы включает 243 ссылки.

1. Обзор литературы

1.1. Характеристика транскрипционного комплекса РНК-полимеразы II

Нормальное функционирование многоклеточных организмов зависит от правильного сочетания регулирующих экспрессию генов событий, которые обеспечивают необходимый уровень экспрессии в нужное время, в нужном месте и на нужном уровне. В связи с бесчисленными взаимодействиями генетических факторов и факторов внутренней и внешней среды, описание заболеваний является большой проблемой для биомедицинских исследований. Классические генетические заболевания, как правило, возникают из-за изменения в одном гене или аллеле и называются моногенными. Заключаются такие генетические изменения, в основном, в замене одного нуклеотида на другой, вставки нуклеотида или его делеции. Почти все моногенные заболевания наследуются согласно классическим законам Менделя. Примером моногенных заболеваний, возникших в результате однонук-леотидной замены, являются серповидно-клеточная анемия, талассемии, фенилке-тонурия, врожденная катаракта и др. Комплексные заболевания, в отличие от моногенных, порой трудно описать и поставить диагноз, так как они возникают в результате сочетанного взаимодействия множества факторов. Известно, что многие комплексные (или многофакторные) заболевания, такие как сердечно-сосудистые и гипертония, болезнь Альцгеймера, рак, сахарный диабет второго типа и др. с повышенной частотой развиваются среди близких родственников. Это свидетельствует о том, что генетические факторы играют главную роль в патогенезе болезней, помимо факторов внутренней и внешней среды и индивидуального поведения.

Использование биоинформатических методов и подходов с возможностью анализа больших объемов данных способствует выявлению и более полной характеристике комплексных заболеваний. Анализ in silico позволяет проследить и выбрать из множества факторов внешней среды те, которые влияют на фенотип заболевания, на чувствительность к терапии, выяснить взаимоотношения между ними и дать практические рекомендации для медицины.

Большинство регуляторных событий происходит на уровне транскрипции и опосредуется взаимодействием транскрипционных факторов с регуляторными участками ДНК, которые сосредоточены в промоторной области гена, расположенной слева от стартового участка транскрипции. Экспрессия большинства генов различается между разными клетками и тканями, на разных стадиях развития организма и при различных физиологических состояниях.

Известно, что РНК-полимераза II (Pol II) работает со всеми белок-кодирующими генами и генами большинства малых ядерных РНК, микро РНК и 5 S РНК. Регуляторные элементы генов — это специфические цис-действующие последовательности ДНК, которые узнаются транс-действующими транскрипционными факторами. При этом у многоклеточных эукариот цис-регуляторные элементы обычно делят в зависимости от расстояния от старта транскрипции на «ближние» или промоторные элементы, и дистальные, т.е. действующие на больших расстояниях (Рис. 1). Под промотором гена обычно предполагают совокупность цис-регуляторных элементов, расположенных только вблизи сайта старта транскрипции TSS (transcription start site), и необходимых либо для инициации транскрипции, либо для увеличения частоты инициации транскрипции. Под промоторной областью гена обычно подразумевают набор из корового промотора и проксимальных

промоторных элементов (Allison, 2007) (Рис. 1), расположение которых может сильно различаться. На сегодняшний день под понятием коровый промотор РНК полимеразы II принято учитывать два дополняющих друг друга определения - что это либо самый минимальный участок непрерывной последовательности ДНК, который достаточен для точной инициации транскрипции этой полимеразой (Butler, Kadonaga, 2002; Juven-Gershon et al., 2006), либо это область ДНК, расположенная на расстоянии ~ 40 нуклеотидов слева (вверх) и справа (вниз) от старта транскрипции гена, на которой сконцентрировано вариабельное количество регуляторных участков (Baumann et al., 2010), таких как ТАТА-бокс, BRE (TFIIB-recognition element), Inr (Initiator), MTE (Motif ten element), DPE (downstream promoter element), DCE (downstream core element) и XCPE1 (Х core promoter element 1) (Juven-Gershon, Kadonaga, 2010).

Исторически так сложилось, что под коровым промотором предполагался транскрипционный элемент, функционирующий повсеместно и взаимодействующий в разных комбинациях с различными энхансерами, находящимися в разнообразном окружении. На сегодняшний день под промоторами подразумевают структурно и функционально разнообразные транскрипционные регуляторные элементы (Juven-Gershon and Kadonaga, 2010), что актуально при анализе активности генов, когда необходимо учитывать наличие всех специфических компонентов корового промотора.

специфичные транскрипционные факторы

базальные транскрипционные факторы

-5 т.нт

-100

+100

Энхансер

Проксимальный Коровый

промотор промотор

50 нт

Рисунок 1. Цис-действующие регуляторные последовательности ДНК у эука-риот. На рисунке указана организация и расположение дистального регуляторного элемента (энхансера), а также проксимального и корового промотора (Ohler, Wassarman, 2010). На рисунке схематично изображено, что с проксимальными промоторными элементами и дистальными регуляторными областями взаимодействуют сиквенс-специфичные транскрипционные факторы, а с коровым промотором взаимодействуют базальные транскрипционные факторы.

По разным источникам в геноме многоклеточных эукариот на белки, участвующие в регуляции транскрипции, приходится от 5 до 10% кодирующих последовательностей. Таких белков в геноме дрожжей закодировано около 300, у Drosophila 1000, а у человека количество белков может достигать 3000. Белки, участвующие в регуляции транскрипции, делят на три основных класса:

1. Белки аппарата базальной транскрипции. Так как сама по себе полимера-за не может узнавать коровый промотор, то для процесса узнавания требуется наличие общих, или базальных, факторов транскрипции (GTFs - general transcription factors или basal transcription factors), которые функционируют не универсально во всех коровых промоторах (Thomas and Chiang, 2006). Считается, что присутствие общих факторов транскрипции (GTFs) необходимо и может быть до-

статочным условием для обеспечения точной инициации транскрипции in vitro (Thomas and Chiang, 2006). Факторы базальной транскрипции включают TFIIA (transcription factor, RNA polymerase II, A), TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF и TFIIH. TFIID представляет собой мультибелковый комплекс, состоящий из ТСБ (или TBP - TATA-box binding protein) и ассоциированных с ним факторов (TBP-associated factors, TAFs). В начале транскрипции на коровом промоторе собирается преини-циаторный комплекс транскрипции (preinitiation complex, PIC), состоящий из ба-зальных факторов и РНК-полимеразы II. После окончания сборки PIC, при наличии субстратов (четырех нуклеозидтрифосфатов) происходит процесс инициации транскрипции, после чего полимераза переходит в стадию элонгации, удлиняя синтезированную молекулу РНК.

2. Транскрипционные факторы: это ДНК-связывающие регуляторные белки, являющиеся ДНК-специфическими и работающие путем связывания с промоторами генов или дистальными регуляторными элементами, и опосредующие транскрипционную активацию или репрессию, специфичную для генов. Активаторы, как правило, стимулируют формирование PIC, но могут также и увеличивать скорость элонгации транскрипции, и обеспечивать множественные раунды транскрипции, а также направлять модификации хроматина (Weake and Workman, 2010).

3. Транскрипционные коактиваторы и корепрессоры: К этой группе относят белки, изменяющие транскрипционную активность генов без прямого взаимодействия с ДНК, а только за счет белок-белковых взаимодействий. Коактиваторы и ко-репрессоры могут привлекать белки с различными энзиматическими активностями в отношении структуры хроматина, но также они и сами могут выполнять эту функцию. Такие белки регулируют связывание и движение транскрипционной ма-

шины через хроматин и состоят из комплексов белков ремоделинга и модификации хроматина (Allison, 2007). Для транскрипции, осуществляемой Pol II, наиболее необходимым и значимым коактиватором является мультибелковый комплекс Mediator (Kim et al., 1994), взаимодействующий с С-концевым доменом Pol II.

Базальный транскрипционный комплекс состоит из РНК-полимеразы II и ба-зальных факторов транскрипции, и сборка базального транскрипционного комплекса на ТАТА-содержащих промоторах начинается с узнавания и связывания ТАТА-бокса ТАТА-связывающим белком (ТСБ). Такое связывание приводит к изгибанию ДНК, причем, чем сильнее изгиб ДНК, тем более активной будет последующая транскрипция (Starr et al., 1995).

После образования комплекса «ТСБ/ТАТА» к нему присоединяется базальный фактор транскрипции TFIIA. Он укрепляет комплекс «ТСБ/ТАТА», к которому затем присоединяется TFIIB, связываясь с участками, прилегающими к ТАТА-боксу слева и справа. Присоединение TFIIB регулирует транскрипционную активность (Kim et al., 2005). Затем к субкомплексу «ТАТА-ТСБ-TFПА-TFПB» присоединяется РНК-полимераза II, чаще всего находящаяся в комплексе с TFIIF. Завершает сборку базального комплекса присоединение к образовавшемуся ансамблю базальных факторов TFIIE и TFIIH, при добавлении субстратов ведущее к эффективной инициации транскрипции - это последовательный путь сборки PIC (Lagrange et al., 1998). Следует отметить, что путь сборки преинициаторного комплекса до сих пор точно не ясен. Недавно с помощью метода флуоресцентной микроскопии одной молекулы показано (Horn et al., 2016), что активность транскрипции зависит от ба-зальных транскрипционных факторов - ТСБ, IIB и IIF, которые могут образовывать комплексы между собой. Авторы работы (Horn et al., 2016) показали, что IIB

может присоединяться к подкомплексу (ТСБ+ДНК) только до добавления IIF, который препятствует его контакту с подкомплексом. Без труда образуются комплексы между Pol II и ДНК-дуплексами, но для транскрипционной активности этих комплексов необходимы базальные факторы ТСБ, IIB и частично IIF.

Известен альтернативный путь сборки - голоферментный. Он заключается в том, что к промотору присоединяется большой голоферментный комплекс, включающий гипофосфорилированную форму РНК-полимеразы II, преассоциирован-ную с вариабельным количеством факторов, чаще всего с базальными факторами транскрипции TFIIF, TFIIE и TFIIH, а также с компонентами мультисубъединично-го медиаторного комплекса, хроматин-ремодулирующими белками, ферментами репарации ДНК и процессинга мРНК (Buratowski et al., 1989).

1.2. Базальные транскрипционные факторы II класса

Раньше считалось, что строение базального транскрипционного комплекса инвариантно для разных типов клеток, а сейчас показано существование семейства факторов, родственных ТСБ - TRF (TBP-related factors), и семейства факторов, ассоциированных с ТСБ - TAFs (Malik, Roeder, 2000). Если с ТАТА-направляемых промоторов транскрипцию инициирует РНК-полимераза II в ансамбле с базальны-ми факторами TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIF, TFIIE и TFIIH, то с DPE-направляемых промоторов транскрипция не может инициироваться этим набором базальных факторов (Maldonado, 1996), так как ТСБ инициирует ТАТА-зависимую и репрессирует DPE-зависимую транскрипцию (Tora, 2010). Поэтому для инициации транскрипции с DPE-направляемых промоторов необходимы NC2 (negative cofactor 2) и Motl

(АТРаза, которая удаляет ТСБ с ДНК), которые блокируют функцию ТСБ и инициируют DPE-зависимую транскрипцию (Tora, 2010). DPE вместе с Inr работает как заменитель ТАТА-бокса (Veenstra, Wolfe, 2001) и как единая кор-промоторная единица. Таким образом, регуляция транскрипции белок-кодирующих генов обеспечивается не только разнообразием энхансеров, но и разным составом кор-промоторных элементов (Smale, Kadonaga, 2003), существованием ткане- и ген-специфических вариантов базальной транскрипционной машины РНК-полимеразы II.

Транскрипция с корового промотора осуществляется аппаратом базальной транскрипции. Существование множества типов коровых промоторов приводит к наличию разных механизмов базальной транскрипции (Kadonaga, 2012). Так как транскрипция любого белок-кодирующего гена РНК-полимеразой II начинается со сборки базального транскрипционного комплекса на кор-промоторе, то исследование паттернов инициации транскрипции обнаружило два разных способа инициации транскрипции - с одного сильного стартового участка (способ инициации транскрипции называют фокусированным, когда транскрипция начинается с единственного нуклеотида или в пределах кластера нескольких нуклеотидов) или с нескольких слабых сайтов старта транскрипции (диспергированный способ инициации транскрипции), расположенных в области 50-100 нуклеотидов (Smale, Kadonaga, 2003). Регулируемые гены транскрибируются, в основном, с фокусированных промоторов, а конститутивные - с диспергированных. Хотя встречаются и комбинированные промоторы, имеющие много стартовых участков, из которых один наиболее сильный (Juven-Gershon, Kadonaga, 2010).

Наиболее древним типом промоторов считаются фокусированные промоторы, которые часто содержат ТАТА-бокс ^иуеп^е^оп et а1., 2008) и являются консервативными от архей до позвоночных. Характерной чертой дисперсных промоторов является сверхпредставленность CpG-островков. Под контролем дисперсных промоторов находятся большинство генов высших эукариот. Например, у позвоночных дисперсные промоторы имеют до 70% генов. Считается, что у генов с регулируемой экспрессией (индуцируемых) есть фокусированные промоторы, а дисперсные промоторы в основном используются генами с конститутивной экспрессией, т. н. гены «домашнего хозяйства» (Рис. 2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аркова, Ольга Владимировна, 2017 год

Список литературы

1. Васильева Л.А. Статистические методы в биологии, медицине и сельском хозяйстве. - Новосибирск: ИЦиГ СО РАН, НГУ, 2007. - С. 127.

2. Горизонтов П.Д. Гомеостаз. - М.: Медицина, 1976. - С. 464.

3. Драчкова И.А., Аршинова Т.В., Пономаренко П.М., Меркулова Т.И., Колчанов Н.А., Савинкова Л.К. Влияние полиморфизмов ТАТА-бокса промотора гена бета-глобина человека, ассоциированный с бета-талассемией, на взаимодействие ТАТА-связывающего белка //Информационный вестник ВОГИС. - 2010. - Вып. 14. - № 4. - С. 698-705.

4. Драчкова И.А., Аршинова Т.В., Пономаренко П.М., Меркулова Т.И., Савинкова Л.К., Колчанов Н.А. Изменение сродства ТАТА-связывающего белка к олиго-нуклеотидам, соответствующим ТАТА-боксам промоторов генов человека, несущим полиморфизмы, ассоциированные с наследственными заболеваниями //Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2011. - Вып. 15. - № 3. - С. 439447.

5. Драчкова И.А., Шеховцов С.В., Пельтек С.Е., Пономаренко П.М., Аршинова Т.В., Пономаренко М.П., Меркулова Т.И., Савинкова Л.К., Колчанов Н.А. Изучение взаимодействия ТВР человека с ТАТА-элементом промотора гена NOS2A с использованием метода поверхностного плазмонного резонанса //Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2012. - Вып. 16. - № 2. - С. 391-396.

6. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. - М.: Высшая школа, 1992. -С. 105.

7. Мохорт Т.В., Забаровская З.В., Шепелькевич А.П. Клиническая эндокринология. - Минск: Выш. шк., 2013. - С. 415.

8. Петунина Н.А., Трухина Л.В., Синицына Е.И., Шестакова М.В. Глюкагон и а-клетки - новая терапевтическая мишень в лечении сахарного диабета //Сахарный диабет. - 2013. - № 3. - С. 35-40.

9. Пономаренко П.М., Пономаренко М.П., Драчкова И.А., Лысова М.В., Аршинова Т.В., Савинкова Л.К., Колчанов Н.А. Прогноз изменения аффинности ТАТА-связывающего белка к ТАТА-боксам в результате полиморфизмов ТАТА-боксов промоторов генов человека //Молекуляр. биология. - 2009. - No. 43. - P. 512-520.

10. Пономаренко П.М., Савинкова Л.К., Драчкова И.А., Лысова М.В., Аршинова Т.В., Пономаренко М.П., Колчанов Н.А. Пошаговая модель связывания ТВР/ТАТА бокс позволяет предсказать наследственные заболевания человека по точечным полиморфизмам //Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2008. -Vol. 419. - P. 88-92.

11. Рассказов Д.А., Гунбин К.В., Пономаренко П.М., Вишневский О.В., Пономаренко М.П., Афонников Д.А. SNP_TATA_COMPARATOR: Web-сервис применения уравнения равновесия ТВР/ТАТА-комплекса в сравнительной оценке SNPs промоторов генов, связанных с болезнями человека //Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2013. - Vol. 17. - No. 4/1. - P. 599-606.

12. Савинкова Л.К., Драчкова И.А., Пономаренко М.П., Лысова М.В., Аршинова Т.В., Колчанов Н.А. Взаимодействие рекомбинантного ТАТА-связывающего белка с ТАТА-боксами промоторов генов млекопитающих //Экологическая генетика. - 2007. - Vol. 5. - No. 2. - P. 44-49.

13. Cавинкова Л.К., Пономаренко М.П., Пономаренко П.М., Драчкова И.А., Лысова М.В., Аршинова Т.В., Колчанов Н.А. Полиморфизмы ТАТА-боксов промоторов

генов человека и ассоциированные с ними наследственные патологии //BIOCHEMISTRY-MOSCOW+. - 2009. - Vol. 74. - No. 2. - P. 117-129.

14. Скоупс Р. Методы очистки белков. - М.: Мир, 1985. - С. 54.

15. Торшин И.Ю, Громова А.О., Никонов А.А. Гены и цереброваскулярная патология (ассоциативные исследования) //Ж. Неврологии и психиатрии. - 2009. - T. 109. - № 5. - C. 77-85.

16. Allison L.A. Fundamental Molecular Biology. - Wiley-Blackwell.: 1st edn., 2007. -P.101-130.

17. Altshuler D.M., Gibbs R.A., Peltonen L. et al. International HapMap 3 Consortium. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations //Nature. - 2010. - Vol. 467. - No. 7311. - P. 52-58.

18. Antonarakis S.E., Irkin S.H., Cheng T.C. et al. Beta-thalassemia in American Blacks: novel mutations in the "TATA" box and an acceptor splice site //Proc.Natl. Acad. Sci. USA. - 1984. - V. 81. - No. 4. - P. 1154-1158.

19. Arkova O.V., Ponomarenko M.P., Rasskazov D.A., Drachkova I.A. et al. Obesity-related known and candidate SNP markers can significantly change affinity of TATA-binding protein for human gene promoters //BMC Genomics. - 2015. - Suppl. 13.

20. Arkova O., Kuznetsov N., Fedorova O., Savinkova L. A real-time study of the interaction of TBP with a TATA box-containing duplex identical to an ancestral or minor allele of human gene LEP or TPI //J Biomol Struct Dyn. - 2016. - No. 25. - P. 1-12.

21. Arkova O.V., Kuznetsov N.A., Fedorova O.S., Kolchanov N.A., Savinkova L.K. Real-Time Interaction between TBP and the TATA Box of the Human Triosephosphate Isomerase Gene Promoter in the Norm and Pathology //Acta Naturae. - 2014. - Vol. 6. - No. 2. - P. 36-40.

22. Arnaud E., Barbalat V., Nicaud V., Cambien F. et al. Polymorphisms in the 5' regulatory region of the tissue factor gene and the risk of myocardial infarction and venous thromboembolism: the ECTIM and PATHROS studies. Etude Cas-Témoins de l'Infarctus du Myocarde. Paris Thrombosis case-control Study //Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. - Vol. 20. - No.3. - P. 892-8.

23. Arroyo A., Laughlin G.A., Morales A.J., Yen S.S. Inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome: influence of adiposity //J Clin Endocrinol Metab. -1997. - Vol. 82. - No. 11. - P. 3728-33.

24. Badens C., Jassim N., Martini N. et al. Characterization of a new polymorphism, IVS-I-108 (TC), and a new beta-thalassemia mutation, -27 (AT), discovered in the course of a prenatal diagnosis //Hemoglobin. - 1999. - Vol. 23. - No. 4. - P. 339-344.

25. Baecklund F., Foo J.N., Bracci P., Darabi H. et al. A comprehensive evaluation of the role of genetic variation in follicular lymphoma survival //BMC Med. Genet. - 2014.

- No. 15. - P.113.

26. Baicy K., London E.D., Monterosso J., Wong M.L., Delibasi T., Sharma A., Licinio J. Leptin replacement alters brain response to food cues in genetically leptin-deficient adults //Proc Natl Acad Sci U S A. - 2007. - Vol. 104. - No. 46. - P.18276-9.

27. Barber M.D., Powell J.J., Lynch S.F., Fearon K.C., Ross J.A. A polymorphism of the interleukin-1 beta gene influences survival in pancreatic cancer //Br J Cancer. - 2000.

- Vol. 83. - No. 11. - P. 1443-7.

28. Barber T.M., McCarthy M.I., Wass J.A., Franks S. Obesity and polycystic ovary syndrome //Clin Endocrinol (Oxf). - 2006. - Vol. 65. - No. 2. - P. 137-45.

29. Bartsch H., Dally H., Popanda O., Risch A., Schmezer P. Genetic risk profiles for cancer susceptibility and therapy response //Recent Results Cancer Res. - 2007. -Vol. 174. - P. 19-36.

30. Baumann M., Pontiller J., Ernst W. Structure and basal transcription complex of RNA polymerase II core promoters in the mammalian genome: an overview //Mol Biotech-nol. -2010. - Vol. 45. - No. 3. - P. 241-7.

31. Beeri M.S., Silverman J.M., Davis K.L., Marin D., Grossman H.Z., Schmeidler J., Pu-rohit D.P., Perl D.P., Davidson M., Mohs R.C., Haroutunian V. Type 2 diabetes is negatively associated with Alzheimer's disease neuropathology //J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2005. - Vol. 60. - No. 4. - P. 471-5.

32. Beltowski J. Central vs. peripheral leptin excess in the pathogenesis of obesity-associated hypertension //J Hypertens. - 2008. - Vol. 26. - No. 4. - P. 827-828.

33. Birnboim H.C., Doly J. A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant plasmid DNA //Nucleic Acids Res. - 1979. - Vol. 7. - No. 6. - P. 1513-23.

34. Bjornsdottir G., Myers L.C. Minimal components of the RNA polymerase II transcription apparatus determine the consensus TATA box //Nucl. Acids Res. - 2008. -Vol. 36. - No. 9. - P. 2906-2916.

35. Blair R.H., Goodrich J.A., Kugel J.F. Single-molecule fluorescence resonance energy transfer shows uniformity in TATA binding protein-induced DNA bending and heterogeneity in binding kinetics //Biochemistry. - 2012. - Vol. 51. - No. 38. - P. 744455.

36. Boldt A.B., Culpi L., Tsuneto L.T., de Souza I.R., Kun J.F., Petzl-Erle M.L. Diversity of the MBL2 Gene in Various Brazilian Populations and the Case of Selection at the

Mannose-Binding Lectin Locus //Human Immunology. - 2006. - Vol. 67. - No. 9. -P. 722-734.

37. Booth T., Royle N.A., Corley J., Gow A.J. et al. Association of allostatic load with brain structure and cognitive ability in later life //Neurobiol Aging. - 2015. - Vol. 36. - No. 3. - P. 1390-9.

38. Brakenhoff R.H., Henskens H.A., van Rossum M.W., Lubsen N.H., Schoenmakers J.G. Activation of the gamma E-crystallin pseudogene in the human hereditary Cop-pock-like cataract //Hum Mol Genet. - 1994. - Vol. 3. - No. 2. - P. 279-83.

39. Brown J.R., Daar I.O., Krug J.R., Maquat L.E. Characterization of the functional gene and several processed pseudogenes in the human triosephosphate isomerase gene family //Mol. Cell. Biol. - 1985. - Vol. 5. - No. 7. - P. 1694-1706.

40. Bruehl H., Wolf O.T., Sweat V., Tirsi A., Richardson S., Convit A. Modifiers of cognitive function and brain structure in middle-aged and elderly individuals with type 2 diabetes mellitus //Brain Res. - 2009. - No. 1280. - P. 186-94.

41. Buratowski S., Hahn S., Guarente L., Sharp P.A. Five intermediate complexes in transcription initiation by RNA polymerase II //Cell. - 1989. - Vol. 56. - No. 4. - P. 54961.

42. Burgner D., Rockett K., Ackerman H., Hull J. et al. Haplotypic relationship between SNP and microsatellite markers at the NOS2A locus in two populations //Genes Immun. - 2003. - Vol. 4. - No. 7. - P. 506-14.

43. Butler J.E., Kadonaga J.T. The RNA polymerase II core promoter: a key component in the regulation of gene expression //Genes Dev. - 2002. - Vol. 16. - No. 20. - P. 2583-2592.

44. Cai S.P., Zhang J.Z., Doherty M., Kan Y.W. A new TATA box mutation detected at prenatal diagnosis for beta-thalassemia //Am. J. Hum. Genet. - 1989. - Vol. 45. - No. 1. - P.112-114.

45. Carbone A., Bigoloni A., Galli L., Spagnuolo V., Gianotti N., Lazzarin A., Castagna A. Glucose tolerance in HIV-1 treated patients who switched from boosted-protease inhibitors to etravirine //AIDS. - 2013. - Vol. 27. - No. 16. - P. 2661-3.

46. Carninci P., Sandelin A., et al. Genome-wide analysis of mammalian promoter architecture and evolution //Nat Genet. - 2006. - Vol. 38. - No. 6. - P. 626-35.

47. Caron C., Rousset R., Beraud C., Moncollin V., Egly J. M., and Jalinot P. Functional and biochemical interaction of the HTLV-I Tax1 transactivator with TBP //EMBO J. - 1993. - Vol. 12. - No. 11. - P. 4269-4278.

48. Caron C., Goudemand J., Marey A., Beague D. et al. Are haemostatic and fibrinolytic parameters predictors of preeclampsia in pregnancy-associated hypertension? //Thromb Haemost. - 1991. - Vol. 66. - No. 4. - P. 410-4.

49. Chakravarti A. Population genetics--making sense out of sequence //Nat Genet. -1999. - Vol. 21. - 1 Suppl. - P. 56-60.

50. Chan J.M., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men //Diabetes Care. -1994. - Vol.17. - No. 9. - P. 961-9.

51. Chang M.L., Artymiuk P.J., Wu X., Hollan S., Lammi A., Maquat L.E. Human tri-osephosphate isomerase deficiency resulting from mutation of Phe-240 //Am J Hum Genet. - 1993. - Vol. 52. - No. 6. - P. 1260-9.

52. Colonna V., Ayub Q., Chen Y., Pagani L., Luisi P., Pybus M., McVean G.A. 1000 Genomes Project Consortium //Genome Biology. - 2014. - No. 15.

53. Comings D.E., Gade R., Muhleman D., Chiu C., Wu S. et al. Exon and intron variants in the human tryptophan 2,3-dioxygenase gene: potential association with Tourette syndrome, substance abuse and other disorders //Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6. - No. 4. - P. 307-18.

54. Davis N.A., Majee S.S., Kahn J.D. TATA box DNA deformation with and without the TATA box-binding protein //Journal of Molecular Biology. - 1999. - Vol. 291. -P. 249-265.

55. Dean M., Allikmets R. Complete characterization of the human ABC gene family //J. Bioenerg. Biomembr. - 2001. - Vol. 33. - No. 6. - P. 475-479.

56. Delgadillo, R.F., Whittington, J.E., Parkhurst, L.K., Parkhurst, L.J. The TATA-binding protein core domain in solution variably bends TATA sequences via a three-step binding mechanism //Biochemistry. - 2009. - Vol. 48. - P. 1801-1809.

57. Derijk R.H., Schaaf M.J., Turner G., Datson N.A. et al. A human glucocorticoid receptor gene variant that increases the stability of the glucocorticoid receptor betaisoform mRNA is associated with rheumatoid arthritis //J Rheumatol. - 2001. - Vol. 28. - No. 11. - P.2383-8.

58. Drachkova I., Savinkova L., Arshinova T., Ponomarenko M., Peltek S., Kolchanov N. The mechanism by which TATA-box polymorphisms associated with human hereditary diseases influence interactions with the TATA-binding protein //Human Mutation. - 2014. - No. 35. - P. 601-608.

59. Dravecka I., Lazurova I., Kraus V. Obesity is the major factor determining an insulin sensitivity and androgen production in women with anovulary cycles //Bratisl Lek Listy. - 2003. - Vol. 104. - No. 12. - P. 393-9.

60. Dreos R., Ambrosini G., Perier R.C., Bucher P. The Eukaryotic Promoter Database: expansion of EPD new and new promoter analysis tools //Nucleic Acids Res. - 2015.

- Vol. 43(Database issue). - D 92-6.

61. Faiger H., Ivanchenko M., Cohen I., Haran T.E. TBP flanking sequences: asymmetry of binding, long-range effects and consensus sequences //Nucleic Acids Res. - 2006.

- Vol. 34. - No. 1. - P. 104-19.

62. Farooqi I.S., O'Rahilly S. 20 years of leptin: human disorders of leptin action //J Endocrinol. - 2014. - Vol. 223. - No. 1. - P. 63-70.

63. Fei Y.J., Stoming T.A., Efremov G.D. et al. Beta-thalassemia due to a T-A mutation within the ATA box //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1988. - Vol.153. - No. 2.

- P. 741-747.

64. Frederickson R., Hagglund M., Olszewski P.K., Stephansson O., Jacobsson J.A., Ol-szewska A.M. et al. The obesity gene, FTO, is of ancient origin, up-regulated during food deprivation and expressed in neurons of feeding-related nuclei of the brain //Endocrinology. - 2008. - Vol. 149. - No. 5. - P. 2062-71.

65. Friedman J. M. Leptin and the regulation of body weight //Keio J Med. - 2011. - Vol. 6. - No. 1. - P. 1-9.

66. Galanello R., Origa R. Beta thalassemia //Orphanet J. of Rare Diseases. - 2010. -5:11.

67. Gannon F., O'Hare K., Perrin F., LePennec J.P. et al. Organisation and sequences at the 5' end of a cloned complete ovalbumin gene //Nature. - 1979. - Vol. 278. - 428434.

68. Garred P., Larsen F., Seyfarth J., Fujita R., Madsen H.O. Mannose-binding lectin and its genetic variants //Genes and Immunity. - 2006. - Vol. 7. - P. 85-94.

69. Gietl A., Holzmeister P., Blombach F., Schulz S., von Voithenberg L.V., Lamb D.C., Werner F., Tinnefeld P., Grohmann D. Eukaryotic and archaeal TBP and TFB/TF(II)B follow different promoter DNA bending pathways //Nucleic Acids Research. - 2014. - Vol. 42. - P. 6219-6231.

70. Goldberg M.L. Sequence Analysis of Drosophila Histone Genes. Ph.D. - Thesis, Stanford University, CA: 1979. - 159 pp.

71. Gordon D.J., Rifkind B.M. High-density lipoprotein--the clinical implications of recent studies //N Engl J Med. - 1989. - Vol. 321. - No.19. - P. 1311-6.

72. Guo Y.I., Qian Y., Gong Y.I., Pan C., Shi G., Wan H.. A predictive model for the development of chronic obstructive pulmonary disease //Biomed Rep. - 2015. - Vol. 3. - No. 6. - P. 853-863.

73. Hahn S. Structure and mechanism of the RNA polymerase II transcription machinery //Nat Struct Mol Biol. - 2004. - Vol. 11. - No. 5. - P. 394-403.

74. Hahn, S., Buratowski, S., Sharp, P., Guarente, L. Yeast TATA-binding protein TFIID binds to TATA elements with both consensus and nonconsensus DNA sequences //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1989. - Vol. 86. - P. 5718-5722.

75. Hall J.E., da Silva A.A., do Carmo J.M., Dubinion J., Hamza S., Munusamy S. et al. Obesity-induced hypertension: role of sympathetic nervous system, leptin and mela-nocortins //J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285. - No. 23. - P. 17271-6.

76. Halushka M.K., Fan J.B., Bentley K., Hsie L., Shen N., Weder A., Cooper R., Lip-shutz R., Chakravarti A. Patterns of single-nucleotide polymorphisms in candidate genes for blood-pressure homeostasis //Nat Genet. - 1999. - Vol. 22. - No. 3. - P. 239-47.

77. Harrow J., Frankish A., Gonzalez J.M., Tapanari E. et al. GENCODE: the reference human genome annotation for The ENCODE Project //Genome Res. - 2012. - Vol. 22. - No. 9. - P. 1760-1774.

78. Hayashi Y., Yamamoto M., Mizoguchi H., Watanabe C., Ito R. et al. Mice deficient for glucagon gene - derived peptides display normoglycemia and hyperplasia of islet {alpha}-cells but not of intestinal L-cells //Mol Endocrinol. - 2009. - Vol. 23. - No. 12. - P. 1990-9.

79. He Y., Chen H., Quon M.J., Reitman M. The mouse obese gene. Genomic organization, promoter activity, and activation by CCAAT/enhancer-binding protein alpha //J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270. - No. 48. - P. 28887-28891.

80. Hedditch E.L., Gao B., Russell A.J., Lu Y. et al. ABCA transporter gene expression and poor outcome in epithelial ovarian cancer //J. Natl. Cancer Inst. - 2014. - Vol. 106. - No. 7. - P. 149.

81. Hendig D., Langmann T., Kocken S., Zarbock R. et al. Gene expression profiling of ABC transporters in dermal fibroblasts of pseudoxanthoma elasticum patients identifies new candidates involved in PXE pathogenesis //Lab. Invest. - 2008. - Vol. 88. -No. 12. - P. 1303-1315.

82. Hernandez N. TBP, a universal eukaryotic transcription factor? //Genes & Development. - 1993. - Vol. 7(7B). - P. 1291-308.

83. Hernandez N. TBP, a universal eukaryotic transcription factor? //Genes Dev. - 1993. - Vol. 7. - No. 7B. - P. 1291-308.

84. Hieb A.R., Gansen A., Böhm V., Langowski J. The conformational state of the nucle-osome entry-exit site modulates TATA box-specific TBP binding //Nucleic Acids Research. - 2014. - Vol. 42. - No. 12. - P. 7561-76.

85. Hieb A.R., Halsey W.A., Betterton M.D., Perkins T.T., Kugel J.F., Goodrich J.A. TFIIA changes the conformation of the DNA in TBP/TATA complexes and increases their kinetic stability //Journal of Molecular Biology. - 2007. - Vol. 372. - P. 619-32.

86. Higashi E., Fukami T., Itoh M. et al. Human CYP2A6 Is Induced by Estrogen via Estrogen Receptor //Drug Metab Dispos. - 2007. - Vol. 35. - No. 10. - P. 1935-41.

87. Hoffman A., Sinn E., Yamamoto T., Wang J. et al. Highly conserved core domain and unique N terminus with presumptive regulatory motifs in a human TATA factor (TFIID) //Nature. - 1990. - Vol. 346. - P. 387-390.

88. Holvoet P. Relations between metabolic syndrome, oxidative stress and inflammation and cardiovascular disease //Verh K Acad Geneeskd Belg. - 2008. - Vol. 70. - No. 3. - P. 193-219.

89. Hoopes B.C., LeBlanc J.F., Hawley D.K. Kinetic analysis of yeast TFIID-TATA box complex formation suggests a multi-step pathway //Journal of Biological Chemistry. -1992. - Vol. 267. - P. 11539-11547.

90. Horikoshi M., Yamamoto T., Ohkuma Y., Weil P.A., Roeder R.G. Analysis of structure-function relationships of yeast TATA box binding factor TFIID //Cell. - 1990. -Vol. 61. - P. 1171-1178.

91. Horn A.E., Kugel J.F., Goodrich J.A. Single molecule microscopy reveals mechanistic insight into RNA polymerase II preinitiation complex assembly and transcriptional activity //Nucleic Acids Res. - 2016. - Vol. 44. - No. 15. - P. 7132-7143.

92. Hsu J.Y., Juven-Gershon T., Marr M.T. 2nd, Wright K.J., Tjian R., Kadonaga J.T. TBP, Mot1, and NC2 establish a regulatory circuit that controls DPE-dependent versus TATA-dependent transcription //Genes Dev. - 2008. - Vol. 22. - No. 17. - P. 2353-8.

93. Hubacek J.A., Pitha J., Adamkova V., Skodova Z., Lanska V., Poledne R. Apolipo-protein E and apolipoprotein CI polymorphisms in the Czech population: almost complete linkage disequilibrium of the less frequent alleles of both polymorphisms //Physiol Res. - 2003. - Vol. 52. - No. 2. - P. 195-200.

94. Huggins C.J., Gill M., Andrulis I.L. Identification of rare variants in the hLIMD1 gene in breast cancer //Cancer Genet Cytogenet. - 2007. - Vol. 178. - No. 1. - P. 3641.

95. Humphries A., Ationu A., Wild B., Layton D.M. The consequence of nucleotide substitutions in the triosephosphate isomerase (TPI) gene promoter //Blood Cells Mol Dis. - 1999. - Vol. 25. - No. 3-4. - P. 210-217.

96. Humphries A., Ationu A., Lalloz M.R., Layton D.M. Ancestral origin of variation in the triosephosphate isomerase gene promoter //Hum Genet. - 1999. - Vol. 104. - No. 6. - P. 486-91.

97. Inoue H., Nojima H., Okayama H. High efficiency transformation of Escherichia coli with plasmids //Gene. - 1990. - Vol. 96. - No. 1. - P. 23-8.

98. Jack D.L., Klein N.J., Turner M.W. Mannose-binding lectin: targeting the microbial world for complement attack and opsonophagocytosis //Immunological Reviews. -2001. - Vol. 180. - P. 86-99.

99. Janjgava S., Zerekidze T., Uchava L., Giorgadze E., Asatiani K. Influence of testosterone replacement therapy on metabolic disorders in male patients with type 2 diabetes mellitus and androgen deficiency //Eur J Med Res. - 2014. - No. 19. - P. 56.

100. Juven-Gershon T., Hsu J.Y., Kadonaga J.T. Perspectives on the RNA polymerase II core promoter //Biochem Soc Trans. - 2006. - Vol. 34. - Pt. 6. - P. 1047-1050.

101. Juven-Gershon T., Hsu J.Y., Theisen J.W., Kadonaga J.T. The RNA polymerase II core promoter -the gateway to transcription //Current opinion in cell biology. - 2008.

- Vol. 20. - No. 3. - P. 253-259.

102. Juven-Gershon T., Kadonaga, J.T. Regulation of gene expression via the core promoter and the basal transcriptional machinery //Developmental biology. - 2010. -Vol. 339. - No. 2. - P. 225-229.

103. Kabashi E., Valdmanis P.N., Dion B.P., Rouleau G.A. Oxidized/Misfolded superoxide dismutase-1: the cause of all amyitrophic lateral sclerosis //Ann Neurol. - 2007.

- Vol. 62. - P. 553-559.

104. Kadonaga J.T. Perspectives on the RNA polymerase II core promoter. Wiley interdisciplinary reviews //Developmental biology. - 2012. - Vol. 1. - No. 1. - P. 4051.

105. Kaniwa N., Kurose K., Jinno H. et al. Racial variability in haplotype frequencies of UGT1A1 and glucuronidation activity of a novel single nucleotide polymorphism 686C> T (P229L) found in an African-American //Drug Metabolism and Disposition.

- 2005. - Vol. 33. - No. 3. - P. 458-465.

106. Kayatekin C., Zitzewitz J.A., Matthews C.R. Zinc binding modulates the entire folding free energy surface of human Cu,Zn superoxide dismutase //J Mol Biol. -2008. - Vol. 384. - No. 2. - P. 540-55.

107. Kim J. L., Nikolov D. B., Burley S. K. Co-crystal structure of TBP recognizing the minor groove of a TATA element //Nature. - 1993. - Vol. 365. - P. 520-527.

108. Kim T., Barrera L., Zheng M., Qu C., Singer M.A., Richmond T.A., Wu Y., Green R.D., Ren B. A high-resolution map of active promoters in the human genome //Nature. - 2005. - Vol. 436. - P. 876-880.

109. Kim T.H., Barrera L.O., Zheng M., Qu C. et al. A high-resolution map of active promoters in the human genome //Nature. - 2005. - Vol. 436. - No. 7052. - P. 876880.

110. Kim Y., Geiger J. H., Hahn S., Sigler P. B. Crystal structure of a yeast TBP/TATA-box complex //Nature. - 1993. - Vol. 365. - P. 512-520.

111. Kim Y.J., Bjorklund S., Li Y., Sayre M.H., Kornberg R.D. (1994). A multiprotein mediator of transcriptional activation and its interaction with the C-terminalrepeat domain of RNA polymerase II //Cell. - 1994. - Vol. 77. - No. 4. - P. 599-608.

112. Kokosov AN. Chronic bronchitis and obstructive lung disease: analytical assay //Ter Arkh. - 2000. - Vol. 72. - No. 3. - P. 75-7.

113. Kuzma-Kozakiewicz M., Kwiecinski H. The genetics of amyotrophic lateral sclerosis //Neurol Neurochir Pol. - 2009. - Vol. 43. - No. 6. - P. 538-549.

114. Kuzmic P. Program DYNAFIT for the analysis of enzyme kinetic data: application to HIV proteinase //Anal Biochem. - 1996. - Vol. 237. - No. 2. - P. 260-73.

115. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. - 1970. - Vol. 227. - No. 5259. - P. 680-5.

116. Lagrange T., Kapanidis A.N., Tang H., Reinberg D., Ebright R.H. New core promoter element in RNA polymerase II-dependent transcription: sequence-specific DNA binding by transcription factor IIB //Genes Dev. - 1998. - Vol. 12. - No. 1. - P. 34-44.

117. Lander E.S. The new genomics: global views of biology //Science. - 1996. - Vol. 274. - No. 5287. - P. 536-9.

118. Laughlin G. A., Dominguez C. E., Yen S. S. Nutritional and endocrine-metabolic aberrations in women with functional hypothalamic amenorrhea //J Clin Endocrinol Metab. - 1998. - Vol. 83. - No. 1. - P. 25-32.

119. Lavie C.J., Milani R.V., Ventura H.O. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss //J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 53. -No. 21. - P. 1925-32.

120. Lee E.B., Mattson M.P. The neuropathology of obesity: insights from human disease //Acta Neuropathol. - 2014. - Vol. 127. - No. 1. - P. 3-28.

121. Lee Y.H., Bang H., Kim D.J. How to Establish Clinical Prediction Models //Endocrinol Metab (Seoul). - 2016. - Vol. 31. - No. 1. - P. 38-44.

122. Levings P.P., Bungert J. The human beta-globin locus control region //Eur J Bio-chem. - 2002. - Vol. 269. - P. 1589-99.

123. Li S.S., Kendall C.W., de Souza R.J., Jayalath V.H. et al. Dietary pulses, satiety and food intake: a systematic review and meta-analysis of acute feeding trials //Obesity (Silver Spring). - 2014. - Vol. 22. - No. 8. - P. 1773-80.

124. Librizzi M.D., Brenowitz M., Willis I.M. The TATA element and its context affect the cooperative interaction of TATA-binding protein with the TFIIB-related factor, TFIIIB70 //J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - No. 8. - P. 4563-8.

125. Lifton R.P., Goldberg M.L., Karp R.W., Hogness D.S. The organization of the his-tone genes in Drosophila melanogaster: functional and evolutionary implications //Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 1978. - Vol. 42. - Pt. 2. - P. 1047-51.

126. Liu Z., Wong J., Tsai S.Y., Tsai M.J., O'Malley B.W. Sequential recruitment of steroid receptor coactivator-1 (SRC-1) and p300 enhances progesterone receptor-

dependent initiation and reinitiation of transcription from chromatin //Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol. 98. - No. 22. - P. 12426-31.

127. Liu C., Xuan Z. Prioritization of Cancer-Related Genomic Variants by SNP Association Network //Cancer Inform. - 2015. - No. 14. - P. 57-70.

128. Machado J.C., Pharoah P., Sousa S., Carvalho R. et al. Interleukin 1B and inter-leukin 1RN polymorphisms are associated with increased risk of gastric carcinoma //Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121. - No. 4. - P. 823-9.

129. Madsen H.O, Satz M.L, Hogh B., Svejgaard A., Garred P. Different molecular events result in low protein levels of manna-binding lectin in populations from Southeast Africa and South America //J Immunol. - 1998. - Vol. 161. - No. 6. - P. 316975.

130. Maldonado E., Shiekhattar R., Sheldon M., Cho H. et al. A human RNA polymerase II complex associated with SRB and DNA-repair proteins //Nature. - 1996. - Vol. 381. - No. 6577. - P. 86-9.

131. Malik S., Roeder R.G. Transcriptional regulation through Mediator-like coactiva-tors in yeast and metazoan cells //Trends Biochem Sci. - 2000. - Vol. 25. - No. 6. -P. 277-83.

132. Mallal S., Nolan D., Witt C., Masel G., Martin A.M., Moore C., Christiansen F.T. Association between presence of HLA-B 5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir //Lancet. - 2002. -No. 359. - P. 727-732.

133. Manco L., Machado P., Lopes D., Nogueira F. et al. Analysis of TPI gene promoter variation in three Sub-Saharan Africa population samples //A. J. Human Biol. -2009. - Vol. 21. - P. 118-120.

134. Markewitz B.A., Owens M.W., Payne D.K. The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease //Am J Med Sci. - 1999. - Vol. 318. - No. 2. - P. 74-8.

135. Masters K.M., Parkhurst K.M., Daugherty M.A., Parkhurst L.J. Native human TATA-binding protein simultaneously binds and bends promoter DNA without a slow isomerization step or TFIIB requirement //J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. -No. 34. - P. 31685-90.

136. Masuzaki H., Ogawa Y., Sagawa N. et al. Non-adipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans //Nature Med. - 1997. - Vol. 3. - No. 9. - P. 11029-33.

137. McMullin M.F. The molecular basis of disorders of red cell enzymes //J Clin. Pathol. - 1999. - Vol. 52. - P. 241-244.

138. Meisterernst M., Roeder R.G. Family of proteins that interact with TFIID and regulate promoter activity //Cell. - 1991. - Vol. 67. - P. 557-567.

139. Minematsu N., Nakamura H., Iwata M., Tateno H. et al. Association of CYP2A6 deletion polymorphism with smoking habit and development of pulmonary emphysema //Thorax. - 2003. - Vol. 58. - No. 7. - P. 623-8.

140. Mironova V.V., Omelyanchuk N.A., Ponomarenko P.M., Ponomarenko M.P., Kolchanov N.A. Specific/nonspecific binding of TBP to promoter DNA of the auxin response factor genes in plants correlated with ARFs function on gene transcription (activator/repressor) //Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2010. - No. 433. - P. 191-196.

141. Mogno I., Vallania F., Mitra R.D., Cohen B. TATA is a modular component of synthetic promoters //Genome Res. - 2010. - Vol. 20. - No. 10. - P. 1391-1397.

142. Molina C., Grotewold E. Genome wide analysis of Arabidopsis core promoters //BMC Genomics. - 2005. - Vol. 6. - P. 25

143. Mondal M., Choudhury D., Chakrabarti J., Bhattacharyya D. Role of indirect readout mechanism in TATA box binding protein-DNA interaction //Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2015. - Vol. 29. - P. 283-95.

144. Mondal M., Mukherjee S., Bhattacharyya D. Contribution of phenylalanine side chain intercalation to the TATA-box binding protein-DNA interaction: molecular dynamics and dispersion-corrected density functional theory studies //Journal of Molecular Modeling. - 2014. - Vol. 20. - P. 2499.

145. Muncie H.L., JR., Campbell J.C. Alpha and beta thalassemia //A. Fam. Pfysician.

- 2009. - Vol. 80. - No. 4. - P.339-344.

146. Niemann S., Broom W.J., Brown R.H. Analysis of a genetic defect in the TATA box of the SOD1 gene in a patient with familial amyotrophic lateral sclerosis //Muscle Nerve. - 2007. - Vol. 36. - No. 5. - P. 704-7.

147. Nikolov D.B., Chen H., Halay E.D., Hoffman A., Roeder R.G., Burley S.K. Crystal structure of a human TATA box-binding protein/TATA element complex //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -1996. - Vol. 93. - P. 4862-4867.

148. Nteeba J., Ganesan S., Keating A.F. Impact of obesity on ovotoxicity induced by 7,12-dimethylbenz[a]anthracene in mice //Biol Reprod. - 2014. - Vol. 90. - No. 3. -P. 68.

149. Ohler U., Wassarman D.A. Promoting developmental transcription //Development.

- 2010. - Vol. 137. - No. 1. - P. 15-26.

150. Oram J., Vaughan A. ATP-Binding cassette cholesterol transporters and cardiovascular disease //Circ. Res. - 2006. - Vol. 99. - No. 10. - P. 1031-1043.

151. Orkin S.H., Sexton J.P., Cheng T.C. et al. TATA box transcription mutation in be-ta-thalassemia //Nucleic Acids Res. - 1983. - V. 11. - No. 14. - P. 4727-4734.

152. Orosz F., Olah J., Ovadi J. Reapprasial of triosephosphate isomerase deficiency //Eur J Haemotol. - 2010. - Vol. 86. - P. 265-267.

153. Orosz F., Olah J., Ovadi J. Triosophosphate isomerase deficiency fact and doubts //IUBMB Life. - 2006. - Vol. 58. - No. 12. - P. 703-715.

154. Parkhurst K.M., Brenowitz M., Parkhurst L.J. Simultaneous binding and bending of promoter DNA by the TATA binding protein: real time kinetic measurements //Biochemistry. - 1996. - Vol. 35. - No. 23. - P. 7459-7465.

155. Parkhurst, K.M., Richards, R.M., Brenowitz, M., Parkhurst, L.J. Intermediate species possessing bent DNA are present along the pathway to formation of a final TBP-TATA complex //Journal of Molecular Biology. - 1999. - Vol. 289. - No. 5. - P. 1327-1341.

156. Patikoglou G.A., Kim J.L., Sun L., Yang S.H. et al. TATA element recognition by the TATA box-binding protein has been conserved throughout evolution //Genes & Development. - 1999. - Vol. 13. - P. 3217-30.

157. Pelkonen O., Rautio A., Raunio H., Pasanen, M. CYP2A6: a human coumarin 7-hydroxylase //Toxicol. - 2000. - V. 144. - P. 139-147.

158. Piehler A., Kaminski W.E., Wenzel J., Langmann T., Schmitz G. Molecular structure of a novel cholesterol-responsive A subclass ABC transporter, ABCA9 //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 295. - No. 2. - P. 408-416.

159. Pipeleers D.G., Schuit F.C., in't Veld P.A., Maes E. et al. Interplay of nutrients and hormones in the regulation of insulin release //Endocrinology. - 1985. - Vol. 117. -No. 3. - P. 824-33.

160. Pitarque M., Rodriguez-Antona C., Sundberg I. Transcriptional Regulation of the Human CYP2A6 Gene //J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - Vol. 313. - No. 2. - P. 81422.

161. Pitarque M., Richter O., Oke B., Berkkan H., Oscarson M., Sundberg I. Identification of a single nucleotide polymoephism in the TATA box of the CYP2A6 Gene: Impairment of its promoter activity //Biochem Biophys Res Com. - 2001. - Vol. 284. - P. 455-460.

162. Poncz M., Ballantine M., Solowiejczyk D. et al. Beta-thalassemia in a Kurdish Jew. Single base changes in the T-A-T-A box //J. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 257. -No. 11. - P. 5994-5996.

163. Ponjavic J., Lenhard B., Kai C., Kawai J. et al. Transcriptional and structural impact of TATA-initiation site spacing in mammalian core promoters //Genome Biol. -2006. - Vol. 7. - No. 8. - R. 78.

164. Ponomarenko M., Mironova V., Gunbin K., Savinkova L. Hogness Box. - Eds S. Maloy, & K. Hughes. Brenner's Encyclopedia of Genetics (2nd ed.). San Diego: Acad. Press, Elsevier Inc. - 2013a. - No. 3. - P. 491-494.

165. Ponomarenko M., Savinkova L., Kolchanov N. Initiation Factors. - S. Maloy, & K. Hughes (Eds.) Brenner's Encyclopedia of Genetics (2nd ed.). San Diego: Acad. Press, Elsevier Inc. - 2013b. - No. 4. - P. 83-85.

166. Ponomarenko M.P., Ponomarenko Y.V., Frolov A.S., Podkolodny N.L., Savinkova L.K., Kolchanov N.A., Overton G.C. Candidate SNP Markers of Chronopatholo-

gies Are Predicted by a Significant Change in the Affinity of TATA-Binding Protein for Human Gene Promoters //Bioinformatics. - 1999. - Vol. 15. - P. 687-703.

167. Ponomarenko M.P., Suslov V.V., Gunbin K.V., Ponomarenko P.M., Vishnevsky O.V., Kolchanov N.A. Identification of the relationship between variability of expression of signaling pathway genes in the human brain and affinity of TATA-binding protein to their promoters //Vavilov Journal of Genetics and Breeding. - 2014. -No.18. - P. 1219-1230.

168. Ponomarenko P.M., Ponomarenko M.P. Sequence-based prediction of transcription up-regulation by auxin in plants //Journal of Bioinformatics and Computational Biology. - 2015. - Vol. 13. - No. 1.

169. Ponomarenko P.M., Ponomarenko M.P., Drachkova I.A., Lysova M.V., Arshinova T.V., Savinkova L.K., Kolchanov N.A. Prediction of the affinity of the TATA-binding protein to TATA boxes with single nucleotide polymorphisms //Molecular Biology (Moscow). - 2009. - Vol. 43. - No. 3 - P. 512-520.

170. Ponomarenko P.M., Suslov V.V., Savinkova L.K., Ponomarenko M.P., Kolchanov N.A. A precise equation of equilibrium of four steps of TBP binding with the TATA box for prognosis of phenotypic manifestation of mutations //Biophysics (Moscow). -2010. - No. 55. - P. 358-369.

171. Powell R., Parkhurst K., Parkhurst L. Comparison of TATA-binding protein recognition of a variant and consensus DNA promoters //Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277. - P. 7776-7784.

172. Proudfoot N.J. Eukaryotic promoters? //Nature. - 1979. - Vol. 279. - No. 5712. -P. 376.

173. Pugh B.F. Control of gene expression through regulation of the TATA binding protein //Gene. - 2000. - Vol. 255. - No. 1. - P. 1-14.

174. Pugh B.F. Purification of the human TATA-binding protein, TBP //Methods Mol Biol. -1995. - No. 37. - P. 359-67.

175. Purdham D.M., Zou M.X., Rajapurohitam V., Karmazyn M. Rat heart is a site of leptin production and action //Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287. - No. 6. - P. 2877-84.

176. Rashidzadeh H., Khrapunov S., Chance M.R., Brenowitz M. Solution structure and interdomain interactions of the Saccharomyces cerevisiae "TATA binding protein" (TBP) probed by radiolytic protein footprinting //Biochemistry. - 2003. - Vol. 42. - No. 13. - P. 3655-65.

177. Raunio H., Rautio A., Gullsten H., Pelkonen O. Polymorphisms of CYP2A6 and its practical consequences //Br J Clin Pharmacol. - 2001. - Vol. 52. - No. 4. - P. 35763.

178. Reeve J.N. Archaeal chromatin and transcription //Mol Microbiol. - 2003. - Vol. 48. - No. 3. - P. 587-98.

179. Reeves G.K., Pirie K., Beral V., Green J., Spencer E., Bull D. et al. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study //BMJ. - 2007. - Vol. 335. - No. 7630. - P. 1134.

180. Reijnen M.J., Sladek F.M., Bertina R.M., Reitsma P.H. Disruption of a binding site for hepatocyte nuclear factor 4 results in hemophilia B Leyden //Proc Natl Acad Sci U S A. - 1992. - Vol. 89. - No. 14. - P. 6300-3.

181. Rhee H.S., Pugh B.F. Comprehensive genome-wide protein-DNA interactions detected at single-nucleotide resolution //Cell. - 2011. - Vol. 147. - No. 6. - P. 1408-19.

182. Rodriguez C., Calle E.E., Fakhrabadi-Shokoohi D., Jacobs E.J., Thun M.J. Body mass index, height, and the risk of ovarian cancer mortality in a prospective cohort of postmenopausal women // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2002. - Vol. 11. -No. 9. - P. 822-8.

183. Rubin E.M., Krauss R.M., Spangler E.A., Verstuyft J.G., Clift S.M. Inhibition of early atherogenesis in transgenic mice by human apolipoprotein AI //Nature. - 1991. - Vol. 353. - No. 6341. - P. 265-7.

184. Sandelin A., Carninci P., Lenhard B., Ponjavic J., Hayashizaki Y., Hume D.A. Mammalian RNA polymerase II core promoters: insights from genome-wide studies //Nat Rev Genet. - 2007. - Vol. 8. - No. 6. - P. 424-36.

185. Sassone-Corsi P., Corden J., Kedinger C., Chambon P. Promotion of specific in vitro transcription by excised "TATA" box sequences inserted in a foreign nucleotide environment //Nucleic Acids Res. - 1981. - Vol. 9. - No. 16. - P. 3941-58.

186. Savinkova L., Drachkova I., Arshinova T., Ponomarenko P., Ponomarenko M., Kolchanov N. An experimental verification of the predicted effects of promoter TATA-box polymorphismsassociated with human diseases on interactions between the TATA boxes and TATA-binding protein //PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - No. 2. - P. 22-23.

187. Schechter A.N. Hemoglobin research and the origins of molecular medicine //Blood. - 2008. - Vol. 112. - No. 10. - P. 3927-3938.

188. Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., Baker J., Phan L., Smigielski E.M., Sirot-kin K. dbSNP: the NCBI database of genetic variation //Nucleic Acids Res. - 2001. -Vol. 29. - No. 1. - P. 308-11.

189. Shimada T., Yamazaki H., Guengerich F.P. Ethnic-related differences in coumarin 7-hydroxylation activities catalyzed by cytochrome P4502A6 in liver microsomes of Japanese and Caucasian populations //Xenobiotica. - 1996. - Vol. 26. - No. 4. - P. 395-403.

190. Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isoforms and single nucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene: implications for human reproduction //Hum Reprod Update. - 2002. - Vol. 8. - No. 5. - P. 413-21.

191. Sisen D.P, Minchinton R.M. Impact mannose-binding lectin on susceptibility to infection diseases //Clin Infect Dis. - 2003. - Vol. 37. - No. 1. - P. 1496-505.

192. Skvortsova V.I., Limborska S.A., Slominsky P.A. et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis associated with the D90A CuZn-superoxide dismutase mutations in Russia //European Journal of Neurology. - 2001. - Vol. 8. - P. 167-172.

193. Smale S.T., Kadonaga J.T. The RNA polymerase II core promoter //Annu Rev Bi-ochem. - 2003. - Vol. 72. - P. 449-79.

194. Sobhani I., Bado A., Vissuzaine C., Buyse M., Kermorgant S. et al. Leptin secretion and leptin receptor in the human stomach //Gut. - 2000. - Vol. 47. - No. 2. - P. 178-183.

195. Starr D.B., Hawley D.B. TFIID binds in the minor groove of the TATA box //Cell. - 1991. - Vol. 67. - P. 1231-1240.

196. Starr D.B., Hoopes B.C., Hawley D.K. DNA bending is an important component of site-specific recognition by the TATA binding protein //J Mol Biol. - 1995. -Vol.250. - No.4. - P. 434-46.

197. Stewart J.J., Fischback J.A., Chen X., Stargell L.A. Non optimal TATA element exibit diverse mechanistic consequences //J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - No. 32. - P. 22665-22673.

198. Stewart J.J., Stargell L.A. The stability of the TFIIA-TBP-DNA complex is dependent on the sequence of the TATAAA element //J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - No. 32. - P. 30078-30084.

199. Stothard K.J., Tennant P.W., Bell R., Rankin J. Maternal overweight and obesity and the risk of congenital anomalies: a systematic review and meta-analysis //JAMA.

- 2009. - Vol. 301. - No. 6. - P. 636-50.

200. Strahs D., Barash D., Qian X., Schlick T. Sequence-dependent solution structure and motion of 13 TATA/TBP (TATA-box binding protein) complexes// Biopolymers.

- 2003. - Vol. 69. - P. 216-244.

201. Suslov V.V., Ponomarenko P.M., Efimov V.M., Savinkova L.K., Ponomarenko M.P., Kolchanov N.A. SNPs in the HIV-1 TATA box and the AIDS pandemic. Journal of Bioinformatics and Computational Biolog. - 2010b. - No. 8. - P. 607-625.

202. Suslov V.V., Ponomarenko P.M., Ponomarenko M.P., Drachkova I.A., Arshinova T.V., Savinkova L.K., Kolchanov, N.A. TATA box polymorphisms in genes of commercial and laboratory animals and plants associated with selectively valuable traits //Russian Journal of Genetics. - 2010a. - No. 46. - P. 394-403.

203. Takihara Y., Nakamura T., Yamada H., et al. A novel mutation in the TATA box in a Japanese patient with beta +-thalassemia //Blood. - 1986. - Vol. 67. - P. 547550.

204. Tallack M.R., Whitington T., Yuen W.S. et al. A global role for KLF1 in erythro-poiesis revealed by ChIP-seq in primary erythroid cells //Genome Res. - 2010. - Vol. 20. - P. 1052-63.

205. Teufel A., Krupp M., Weinmann A., Galle P.R. Current bioinformatics tools in genomic biomedical research (Review) //Int J Mol Med. - 2006. - Vol. 17. - No. 6. -P. 967-73.

206. Thein S.L. Genetic modofiers of the ß-haemoglobinopathies //British J. Haemotol. - 2008. - Vol. 141. - P. 357-366.

207. Thomas M.C., Chiang C.M. The general transcription machinery and general co-factors //Critical reviews in biochemistry and molecular biology. - 2006. - Vol. 41. -No. 3. - P. 105-178.

208. Tolic-Norrelykke, S.F., Rasmussen, M.B, Pavone, F.S, Berg-S0rensen, K., Odder-shede, L.B. Stepwise bending of DNA by a single TATA-box binding protein //Biophysical Journal. - 2006. - Vol. 90. - No. 10. - P. 3694-3703.

209. Tora L., Timmers H.T. The TATA box regulates TATA-binding protein (TBP) dynamics in vivo //Trends Biochem Sci. - 2010. - Vol. 35. - No. 6. - P. 309-14.

210. Torekov S.S., Ma L., Grarup N., Hartmann B., Hainerova I.A. et al. Homozygous carriers of the G allele of rs4664447 of the glucagon gene (GCG) are characterised by decreased fasting and stimulated levels of insulin, glucagon and glucagon-like peptide (GLP)-1 //Diabetologia. - 2011. - Vol. 54. - No. 11. - P. 2820-3.

211. Tournamille C., Colin Y., Cartron J.P., Le Van Kim C. Disruption of a GATA motif in the Duffy gene promoter abolishes erythroid gene expression in Duffy-negative individuals //Nat Genet. - 1995. - Vol. 10. - No. 2. - P. 224-8.

212. Traeger-Synodinos J., Vrettou C., Kanavakis E. Rapid detection of fetal Mendeli-an disorders: thalassemia and sickle cell syndromes //Methods Mol Biol. - 2008. -Vol. 444. - P. 133-145.

213. Trovato G.M. Sustainable medical research by effective and comprehensive medical skills: overcoming the frontiers by predictive, preventive and personalized medicine //EPMA Journal. - 2014. - No. 5. - P. 14.

214. Tumer N., Erdos B., Matheny M., Cudykier I., Scarpace P.J. Leptin antagonist reverses hypertension caused by leptin overexpression, but fails to normalize obesity-related hypertension //J Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - No. 12. - P. 2471-8.

215. Valentin C., Pissard S., Martin K. et al. Triose phosphate isomerase deficiency in 3 French families: two novel null alleles, a frameshift mutation (TPI Alfortville) and an alteration in the initiation codon (TPI Paris) // Blood. - 2000. - V. 96. - No. 3. - P. 1130-1135.

216. Vassall K.A, Stubbs H.R., Primmer H.A. et al. Decreased stability and increased formation of soluble aggregates by immature superoxide dismutase do not account for disease severity in ALS //Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108. - No. 6. - P. 210-215.

217. Veenstra G.J., Wolffe A.P. Gene-selective developmental roles of general transcription factors //Trends Biochem. Sci. - 2001. - Vol. 26. - No. 11. - P. 665-71.

218. Vonk W.I., Klomp L.W. Role of transition metals in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis //Biochem Soc Trans. - 2008. - Vol. 36. - P. 1322-8.

219. Waga C., Iwahashi K. CYP2A6 gene polymorphism and personality traits for NEO-FFI on the smoking behavior of youths //Drug Chem Toxicol. - 2007. - Vol. 30. - No. 4. - P. 343-9.

220. Wang X., Lu Y., Yang J., Shi Y., Lan M. et al. Identification of triosephosphate isomerase as an anti-drug resistance agent in human gastric cancer cells using functional proteomic analysis //JCancer Res Clin Oncol. - 2008. - Vol. 134. - No. 9. - P. 995-1003.

221. Wasylyk B., Derbyshire R., Guy A., Molko D. et al. Specific in vitro transcription of conalbumin gene is drastically decreased by single-point mutation in T-A-T-A box homology sequence //Proc Natl Acad Sci U S A. - 1980. - Vol. 77. - No. 12. - P. 7024-7028.

222. Watanabe M., Zingg B.C., Mohrenweiser H.W. Molecular analysis of a series of alleles in humans with reduced activity at the triosephosphate isomerase locus //Am. J. Hum.Genet. - 1996. - V. 58. - P. 308-316.

223. Weake V.M., Workman J.L. Inducible gene expression: diverse regulatory mechanisms //Nature reviews. - 2010. - Vol. 11. - No. 6. - P. 426-437.

224. Welter D., MacArthur J., Morales J., Burdett T., Hall P. et al. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations //Nucleic Acids Res. - 2014. -No. 42(Database issue). - P. D1001-6.

225. Whittington J.E., Delgadillo R.F., Attebury T.J., Parkhurst L.K., Daugherty M.A., Parkhurst L.J. TATA-binding protein recognition and bending of a consensus promoter are protein species dependent //Biochemistry. - 2008. - Vol. 47. - No. 27. - P. 7264-7273.

226. Wobbe C.R., Strahl K. Yeast and human TATA-binding proteins have nearly identical DNA sequence requirements for transcription in vitro //Mol. Cell. Biol. - 1990. -Vol. 10. - No. 8. - P. 3859-3867.

227. Wobbe C. R., Struhl K. Yeast and human TATA-binding proteins have nearly identical DNA sequence requirements for transcription in vitro //Mol Cell Biol. -1990. - Vol. 10. - No. 8. - P. 3859-3867.

228. Wolner B.S., Gralla J.D. TATA-flanking sequences influence the rate and stability of TATA-binding protein and TFIIB binding //J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - No. 9. - P. 6260-6.

229. Wu J., Parkhurst K.M., Powell R.M., Brenowitz M., Parkhurst L.J. DNA bends in TATA-binding protein-TATA complexes in solution are DNA sequence-dependent //Journal of Biological Chemistr. - 2001. - Vol. 276. - P. 14614-14622.

230. Yamada K., Santo-Yamada Y., Wada E., Wada K. Role of bombesin (BN)-like peptides/receptors in emotional behavior by comparison of three strains of BN-like peptide receptor knockout mice //Mol Psychiatry. - 2002. - Vol. 7. - No. 1. - P. 1137.

231. Yang C., Bolotin E., Jiang T., Sladek F.M., Martinez E. Prevalence of the initiator over the TATA box in human and yeast genes and identification of DNA motifs enriched in human TATA-less core promoters //Gene. - 2007. - Vol. 389. - No. 1. - P. 52-65.

232. Ye D., Hoekstra M., Out R., Meurs I., Kruijt J.K., Hildebrand R.B., Van Berkel T.J.C., Van Eck M. Hepatic cell-specific ATP-binding cassette (ABC) transporter profiling identifies putative novel candidates for lipid homeostasis in mice //Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196. - No. 2. - P. 650-658.

233. Yokoyama J.S., Wang Y., Schork A.J., Thompson W.K., Karch C.M., Cruchaga C., et al. Association between genetic traits for immune-mediated diseases and Alzheimer disease //JAMA Neurol. - 2016. - Vol. 73. - No. 6. - P. 691-7.

234. Yoo S.S., Jin C., Jung D.K., Choi Y.Y., Choi J.E., Lee W.K., Park J.Y. Putative functional variants of XRCC1 identified by RegulomeDB were not associated with lung cancer risk in a Korean population //Cancer Genetics. - 2015. - No. 208. - P. 1924.

235. Yoshida R., Nakajima M., Nishimura K. et al. Effects of polymorphism in promoter region of human CYP2A6 gene (CYP2A6*9) on expression level of messenger ribonucleic acid and enzymatic activity in vivo and in vitro //Clin Pharmacol Ther. -2003. - V. 74. - No. 1. - P. 69-76.

236. Zampieri T.T., Ramos-Lobo A.M., Furigo I.C., Pedroso A.B., Buonfiglio D.C., Donato J. Jr. SOCS3 deficiency in leptin receptor-expressing cells mitigates the development of pregnancy-induced metabolic changes //Mol Metab. - 2015. - Vol. 4. -No. 3. - P. 237-45.

237. Zeidan A., Broman J., Hellstrand P., Sward K. Cholesterol dependence of vascular ERK1/2 activation and growth in response to stretch: role of endothelin-1 //Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2003. - Vol. 23. - No. 9. - P. 1528-34.

238. Zhang L., Song H., Ge Y., Ji G., Yao Z. Temporal relationship between diet-induced steatosis and onset of insulin/leptin resistance in male Wistar rats //PLoS One. - 2015. - Vol.10. - No. 2. - e0117008.

239. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J.M. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue //Nature. - 1994. -Vol. 372. - No. 6505. - P. 425-432.

240. Zhao Y.Y., Liu L., Zhou T., Zhou N.N. et al. A retrospective analysis of the clini-copathological and molecular characteristics of pulmonary blastoma // Onco Targets Ther. - 2016. - No. 9. - P. 6915-6920. - eCollection.

241. Zhao Y.Y., Zhou J., Narayanan C.S., Cui Y., Kumar A. Role of C/A polymorphism at -20 on the expression of human angiotensinogen gene //Hypertension. -1999. - Vol. 33. - No. 1. - P. 108-15.

242. Zheng Z., Park J.Y., Guillemette C., Schantz S.P., Lazarus P. Tobacco carcinogen-detoxifying enzyme UGT1A7 and its association with orolaryngeal cancer risk //J Natl Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93. - No. 18. - P.1411-8.

243. Zukunft J., Lang T., Richter T. et al. A natural CYP2B6 TATA box polymorphism (-82T^ C) leading to enhanced transcription and relocation of the transcriptional start site //Mol. Pharmacol. - 2005. - Vol. 67. - P. 1772-1782.