Изучение особенностей артериальной гипертонии у больных с различным функциональным состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и разработка подходов к эффективной гипотензивной терапии с учет тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Лебедева, Наталия Викторовна

• Лебедева, Наталия Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лебедева, Наталия Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА X. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Представление о РААС.

1.1.1. Циркулирующая и тканевая РАС.

1.1.2. Пути образования АН.

1.1.3. Эффекты, опосредуемые АТ-рецепторами.

1.2. Состояние РААС у больных АГ: патофизиологические особенности и патоморфологические изменения в сердечно-сосудистой системе.

1.3. Пути медикаментозного воздействия на РАС у больных АГ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы исследования параметров РААС и активности химазы в плазме крови.

2.2.2. Методика проведения суточного мониторирования АД.

2.2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика больных.

3.2. Изучение функционального состояния РААС у больных АГ в сопоставлении с контрольной группой здоровых лиц.

3.3. Изучение путей образования АИ у больных АГ.

3.4. Оценка эффективности антигипертензивной терапии эналаприлом и эпросартаном у больных АГ с различным функциональным состоянием

РААС.

3.4.1.Антигипертензивный эффект терапии эпросартаном и его влияние на РААС у больных АГ.

3.4.2. Эффективность эпросартана у больных АГ с различным функциональным состоянием РААС.

3.4.3. Эффективность эпросартана у больных АГ в зависимости от преобладающего пути образования АН.

3.4.4. Сравнительный анализ антигипертензивного действия эналаприла и эпросартана в целом по группе у больных АГ.

3.4.5. Сравнительный анализ антигипертензивного действия эналаприла и эпросартана у больных АГ в зависимости от исходного функционального состояния РААС.

3.4.6. Сравнительный анализ антигипертензивного действия эналаприла и эпросартана у больных в зависимости от степени тяжести АГ.

3.4.7. Сравнительный анализ антигипертензивного действия эналаприла и эпросартана у больных АГ в зависимости от преобладающего пути образования АН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение особенностей артериальной гипертонии у больных с различным функциональным состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и разработка подходов к эффективной гипотензивной терапии с учет»

Как известно, ренин-ангиотензиновая система (РАС) является ведущей прессорной системой [129, 61, 81]. Ее активация ведет к вазоконстрикции артерий, к повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), к снижению эластических свойств артерий и способствует повышению и стабилизации АД. Актуальность изучения функционального состояния РАС у больных артериальной гипертонией (АГ) определяется тем многообразием воздействий на сердечно-сосудистую систему которые оказывает главный эффекторный пептид - ангиотензин II (А II) [32, 29, 14].

В последние годы установлено существование двух путей образования АН, что важно учитывать для обеспечения эффективного антипрессорного воздействия при активации РАС. Помимо основного пути образования АН под действием ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), существует альтернативный, нерениновый путь, в котором роль АПФ выполняют сериновые протеазы, главным образом химотрипсиноподрбные протеиназы (катепсин G и химазы). Таким образом, продуцирование АН может осуществляться за счет других ферментативных превращений, независимо от ренина и АПФ [50, 60, 7].

До недавнего времени, при активации РАС у больных АГ предпочтение отдавалось ингибиторам АПФ. Вместе с тем, применение препаратов нового поколения - блокаторов AII-рецепторов, обладающих высокой селективностью к рецепторам типа AT], может иметь ряд преимуществ. В отличии от ингибиторов АПФ, которые не влияют на независимый от АПФ путь образования АН, препараты этой группы оказывают более специфическое действие на РАС и устраняют эффекты АН независимо от пути его образования: с участием АПФ или сериновых AII-генерирующих ферментов, что способствует более эффективному снижению АД [39, 19, 139].

Перспективным представляется изучение эффективности блокаторов рецепторов ATi при различном функциональном состоянии РАС, то есть не только у больных с повышенной, но и с низкой активностью ренина плазмы (АРП). Анализ данных литератературы свидетельствует о том, что клинические исследования, направленные на выявление преобладания основного или альтернативного пути образования All у больных А Г с активацией и супрессией РАС, до сих пор не проводились. В связи с этим до настоящего времени при подборе гипотензивных препаратов больным АГ пути образования АН не учитывались.

Цель работы:

Выявить особенности АГ у больных с активацией и супрессией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и разработать подходы к адекватной лечебной тактике с учетом возможных путей образования ангиотензина II.

Задачи исследования:

1. Изучить характер изменений показателей ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и активность химотрипсиноподобных протеаз у больных АГ в сопоставлении с группой здоровых лиц.

2. Сопоставить выявленные изменения с функциональным состоянием РААС, исследованным в условиях покоя и после ортостатической нагрузки.

3. Сопоставить выявленные изменения с характеристиками суточного профиля АД.

4. Оценить гипотензивный эффект пробы с каптоприлом и изучить изменения активности химотрипсиноподобных протеаз и показателей РААС с целью возможного выявления доминирующих механизмов образования АН у обследуемых больных.

5. Сопоставить тяжесть течения АГ и показатели РААС с преобладающим путем образования АН.

6. Оценить антигипертензивную эффективность терапии эналаприлом и эпросартаном в динамике на протяжении 8 недель как у больных с гипертонической болезнью, так и с некоторыми вторичными формами артериальной гипертонии различной степени тяжести.

7. Сопоставить характер гипотензивного эффекта терапии эналаприлом и эпросартаном в пределах установленных сроков лечения с исходным функциональным состоянием РААС и ее изменениями в динамике, а также с преобладающим путем образования АН.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в клинических условиях предпринята попытка определения и оценки доминирующих путей образования АН у больных АГ с различным функциональным состоянием РААС в сопоставлении с клиническими характеристиками и с эффективностью антигипертензивной терапии, что, в свою очередь, может способствовать целенаправленному назначению антигипертензивной медикаментозной терапии. Подобные клинические исследования у больных артериальной гипертонией до настоящего времени не проводились.

Впервые установлена взаимосвязь активности химазы и тяжести АГ. Показано, что у больных тяжелой формой артериальной гипертонии выявляется высокая активность химазы плазмы на фоне низкой активности ренина. У данной категории больных преобладают альтернативный и смешанный пути образования АН.

Также впервые проанализирована антигипертензивная эффективность эналаприла и эпросартана в зависимости от исходного функционального состояния РААС и показано преимущество антигипертензивной терапии блокатором АТ]-рецепторов эпросартаном по сравнению с ингибитором АПФ эналаприлом у больных с низкорениновыми формами АГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявлено, что при повышенных показателях пульсового АД и при недостаточном снижении АД в ночное время предпочтительнее назначение блокатора АТГ рецепторов эпросартана, чем ингибитора АПФ эналаприла. Продемонстрировано, что степень снижения среднего АД на фоне приема каптоприла может быть использована для построения индивидуального прогноза эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом. Доказано более эффективное антигипертензивное действие эпросартана по сравнению с эналаприлом у больных с низкорениновыми формами АГ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Лебедева, Наталия Викторовна

ВЫВОДЫ

1. У обследованных нами больных артериальной гипертонией выявлена в среднем меньшая степень активации РААС на фоне часового ортостатического теста и более высокая активность химотрипсиноподобных протеиназ плазмы крови по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.

2. По оценке влияния часового ортостатичесекого теста на состояние РААС установлено, что что у 61% больных имела место низкорениновая, а у 39% больных норморениновая форма АГ. Низкорениновую форму артериальной гипертонии, при сопоставлении с норморениновой, характеризует более высокий уровень АД, повышенные показатели пульсового АД, повышенная вариабельность и нарушение суточного ритма АД.

3. Критериями при определении преобладающего пути образования АН у больных артериальной гипертонией могут служить степень снижения АД на фоне пробы с каптоприлом и исходная активность химазы плазмы крови. У 13% обследованных преобладал классический, АПФ-зависимый путь образования АН, у 27,8% -альтернативный, химазозависимый путь, а у большинства больных (59,2%) - смешанный путь, то есть образования АН происходило по двум путям.

4. У больных тяжелой формой артериальной гипертонии выявлена высокая активность химазы на фоне низкой АРП, причем у данной категории больных преобладают альтернативный и смешанный пути образования АН. У больных с мягкой артериальной гипертонией химазозависимый путь образования АН не выявлялся. В группе больных с умеренной артериальной гипертонией оба пути образования АН были равнозначны.

5. Терапия эпросартаном и эналаприлом оказывает достоверный и сопоставимый антигипертензивный эффект у больных гипертонической болезнью и симптоматическими артериальными гипертониями; целевой уровень АД был достигнут у 26(68,4%) больных, получавших эпросартан, и у 23(60,5%) больных, получавших эналаприл. Независимо пути образования АН эпросартан достоверно более эффективно снижал пульсовое АД, чем эналаприл.

6. Сравнение эффективности гипотензивного действия эналаприла и эпросартана в сопоставлении с функциональным состоянием РААС свидетельствует о том, что оба препарата оказывают достаточный гипотензивный эффект не только у больных с нормальной АРП, но и у больных с низкорениновыми формами артериальной гипертонии, причем у больных с низкорениновой формой артериальной гипертонии на фоне терапии эпросартаном целевого уровня достигло 66,7% больных, в то время, как на терапии эналаприлом -52,4%.

7. При анализе антигипертензивной эффективности эпросартана и эналаприла в зависимости от пути образования АН установлено, что эффективность эпросартана была в равной мере выражена во всех группах больных, тогда как применение эналаприла было достоверно менее эффективно у больных с химазозависимым путем образования АН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для пациентов с повышенным пульсовым АД и недостаточной степенью ночного снижения АД предпочтительнее назначение блокатора рецепторов АН эпросартана, чем иАПФ эналаприла.

2. Степень снижения среднего АД на фоне приема каптоприла может быть использована для построения индивидуального прогноза эффективности длительной терапии иАПФ эналаприлом.

3. У больных с низкорениновыми формами АГ для достижения адекватного антигипертензивного эффекта целесообразно применение блокатора рецепторов АН эпросартана: в виде монотерапии или в комбинации с гипотиазидом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лебедева, Наталия Викторовна, 2005 год

1. Алмазов В.А., ШляхтоЕ.В. Симптоматические артериальные гипертонии. Руководство по внутренним болезням. / Под ред. Чазова Е.И. М.: Медицина, 1997. С. 340-353.

2. Арабидзе Г.Г. Бюл. Всесоюзн. кардиол. научн. центра. 1978. - С. 118-127.

3. Арабидзе Г.Г. Гипертоническая болезнь. Руководство по внутренним болезням. / Под ред. Чазова Е.И. М.: Медицина, 1992. С. 197-204.

4. Арабидзе Г.Г., Белова Л.А., Чихладзе Н.М., Шапкина Л.С., Оглоблина О.Г., Кухарчук В.В. Активность химотрипсиноподобных протеиназ у больных ИБС, АГ, неспецифическим аорто-артериитом. // Тер. архив. 2000. - № 11. -С. 39-43.

5. Арабидзе Г.Г., Чихладзе Н.М., Сергакова Л.М., Яровая Е.Б. Структурное и функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных с первичным альдостеронизмом. // Тер. архив. 1999. - № 9. - С. 13-19.

6. Арутюнов Г.П., Рылова А.К. Клинические эффекты блокады альдостерона. Журнал Сердечная недостаточность. 2002. - Т. 3, № 5. - С. 234-236.

7. Белова Л.А. Ангиотензин П-образующие ферменты. // Биохимия. 2000. -Т. 65, вып. 12. - С. 1589-1599.

8. Березин А.Е., Фуштейн И.М. Лозартан непептидный антагонист AII-рецепторов в лечении сердечной недостаточности. // Клин. мед. - 1998. - № 1-С. 12-15.

9. Гогин Е.Е. Артериальная гипертония. М., 1999. С. 186-201. Ю.Данн М.Дж. Почечная эндокринология. М. - 1987. - С. 157-388. П.Дядык А.И., БагрийА.Э., Яровая Н.Ф., ЩукинаЕ.В. Влияние иАПФ на

10. ГЛЖ сердца у больных артериальными гипертониями.// Тер. архив. 1997. -№ 6. - С.24-27.

11. Елисеева Ю.Е. Структурно-функциональные особенности АПФ. // Биоорганическая химия 1998. - Т. 24, № 4. - С. 262-270.

12. З.Карпов Ю. А. Клинические последствия ингибирования тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ишемической болезни сердца. // Кардиология. 2002. - Т. 42, № 6. - С. 8691.

13. Н.Карпов Ю.А., Деев А.Д. Российское исследование по оценке эффективности и безопасности ингибитора анигиотензин-превращающего фермента квинаприла у больных артериальной гипертонией. // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 6. - С. 28-32.

14. Красникова Т.Л. Лозартан блокатор AII-рецепторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии. // Клин. мед. - 1996. - № 3. - С. 1721.

15. Кукес В.Г., Теплоногова Е.В. ИАПФ в кардиологии: место трандолаприла. // Клин, фармакол. и терапия. 1999. - Т. 8, № 3 - С. 53-58.

16. Лазебник Л.Б., Милюкова И.А. Блокаторы рецепторов АН. // Межведомственный научный совет по геронтологии и гериатрии РАМН и МЗ РФ-2001.

17. Леонова М.В., ТхостоваЭ.Б. Клиническая фармакология эпросартана -нового антагониста рецепторов АН. / Под ред. Белоусова Ю.Б. М., 2000.

18. Мареев В.Ю. Новые возможности в лечении сердечной недостаточности. Полная блокада нейрогуморальных систем. //Кардиология 1999. -№ 12. -С. 4-9.

19. Мареев В.Ю. Разгрузочная терапия у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. // Consil. medicum. 2000. - Т. 2, № 11. - С. 477-484.

20. Метелица В.И. Блокаторы рецепторов АН. // Тер. архив. 1996. - № 8. - С. 64-67.

21. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Ингибиторы АПФ в лечении поражения почек различной этиологии. // Русский мед. журнал. 1998. - Т. 6, № 24. - С.1533-1540.

22. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Романова Н.Е., Шатунова И.М. Клиническая фармакология основных классов антигипертензивных препаратов. // Consil. medicum. 2000. - Т. 2, № 3 - С. 99-127.

23. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В., Иосова И.К. Физиология и фармакология РАС. // Кардиология. 1997. -№11.- С.92-99.

24. Ратнер Н.А. Артериальная гипертония. // М.: Медицина, 1974.

25. Рогоза А.Н., Никольский В.П., ОщепковаЕ.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). / Под редакцией Арабидзе Г.Г., Атькова О.Ю. М. 1997. - С. 21-30.

26. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы AT. ангиотензиновых рецепторов. Серия «Практическая кардиология». — М. 2001.

27. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикина Н.В. Фармакотерапия гипертонической болезни. // Русский мед. журнал. -1998. Т. 6, № 24. — С.1542-1548.

28. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Соплевенко А.В., и др. Кандесартан новый блокатор AT.-ангиотензиновых рецепторов: особенности фармакологии и опыт использования при артериальной гипертензии. // Кардиология. - 2004. - № 1. - С. 55-64.

29. Чазова И.Е. Российская многоцентровая программа ПРИЗ изучение антигипертензивной эффективности периндоприла в широкой клинической практике. // Consil. medicum. - 2002. - Т. 4, №3. - С. 125-130.

30. ЗЗ.Чихладзе Н.М. Минералокортикоидная артериальная гипертония: функциональные и структурные особенности сердца, надпочечников и почек. Диссертация на соискание ученой степени докт. мед. наук, М., 1996.

31. Чихладзе Н.М. Новые перспективы медикаментозного воздействия на РАС и симпатическую нервную системы у больных артериальной гипертонией. // Тер. архив. 2000. - № 12. - С. 67-69.

32. Шевцов М.Ю. Блокаторы рецепторов АН — первый опыт и перспективы применения в нефрологии. // Тер. архив.'- 2000. № 12 - С. 91-93.

33. Шхвацабая И.К., ЧихладзеН.М. Гиперальдостеронизм и артериальная гипертония. // М.: Медицина, 1984. С.32-74.

34. AlamM., BarriY. Systolic blood pressure is the main etiology for poorly controlled hypertension. // Am. J. Hypertens. 2003. - V. 16. - P. 140-143.

35. Antonaccio M.J., Cushman D.W. Drugs inhibiting the renin-angiotensin system. // Fed. proceed. 1981. - V. 40, № 8 - P. 186-191.

36. ArakawaK. Serine protease angiotensin II systems. // J. Hypertens. 1996. - V. 14, Suppl. 5.-P. 3-7.

37. AsmarR., SafarM., QueneauP. Pulse pressure: an important tool in cardiovascular pharmacology and therapeutics. // Drugs. 2003. - V. 63, № 10. -P.927-932.

38. Ayodele O., Alebiosu C., Salako B. Differential control of systolic and diastolic blood pressure in blacks with essential hypertension. // J. Natl. Med. Assoc. -2004. V. 96, № 3 - P. 310-314.

39. Benetos A., Safar M.,Rudnichi A., et al. Pulse pressure. A predictor of long-term cardiovascular mortality in French male population. // Hypertension. 1997. - V. 30.-P. 1410-1415.

40. Biolaz J., Brunner H.R., Gavras I., Waeber В., Gavras H. Antihypertensive therapy with MK 421: angiotensin II rennin relationships to evaluate efficacy of converting enzyme blockade. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1982. - V. 4, № 6. -P. 966-972.

41. Boffa J., Tharaux P., Plocier S., Ardoillou R., Dussaul J., Chatziantoniou Ch. All activates collagen type I gene in the renal vasculature of transgenic mice during inhibition of nitric oxide syntesis. // Circulation. 1999. - V. 100 - P. 19011908.

42. Bonner G. Risk evaluation and therapeutical implications of pulse pressure in primery arterial hypertension. // Dtsch. Med. Wochenschr. 2002. - V. 8, № 127 -P. 2396-2399.

43. BuhlerF., Bolli P., Kiowski W., Erne P. et al. Renin profiling to select antihypertensive baseline drugs. Renin inhibitors for high-renin and calcium entry blockers for low-renin patients. // Am. J. Med. 1984. - V. 20., № 77 - P. 36-42.

44. Campbell D.J. Circulating and tissue angiotensin systems. // J. Clin. Invest. -1987.-V. 79.-C.1-6.

45. Chapelsky M.C., Martin D.E., Tenero D.M., et al. A dose proportionality study of eprosartan in healthy male volunteers. // J. Clin Pharmacol. 1998. - V. 38. - P. 34-39.

46. Conlin P.R., Moore T.J., Swartz S.L., BarrE., GazdickL., Fletcher Ch. Effect of Indomethacin on blood pressure lowering by Captopril and Losartan in hypertensive patients. // Hypertension. 2000. - V. 36. - P. 461-465.

47. Danilov S., SavoieF., Lenoir В., et al. Development of enzyme-linked immunoassays for human angiotensin I converting enzyme suitable for large-scale studies. // J. Hypertens 1996. - V. 14, № 6. - P. 19-29.

48. De Leeuw P.W. Ренин-ангиотензиновая система. // Тер. архив. 1997. — № 8.- С. 69-72.

49. DellTtalia L.J., Balcels Е., Meng Q.C.,et al. Volume-overload cardiac hypertrophy is unaffected by ACE inhibitor treatment in dogs. // Am. J. Physiol.- 1997. V. 273.-P. 961-970.

50. Drayer J.I., Weber M.A., Sealey J.E., Laragh J.H. Low and high renin essential hypertension: a comparison of clinical and biochemical characteristics. // Am. J. Med. Sci. 1981. -V. 281, № 3. - P.135-142.

51. Dzau V., Horiuchi M. Differential expression of angiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis. // Eur. Heart J. 1996. - V. 17. - P. 978-980.

52. Dzau V.J. Editorial review multiple pathways of angiotensin production in the blood vessel wall: evidence, possibilities and hypotheses. // J. Hypertens. 1986. -V. 7.-P. 933-936.

53. Dzau V.J. Multiple pathwasys of angiotensin production in the blood vessel wall: evidence, possibilities and hypotheses. // J. Hypertens. 1989. - V.7, № 12. - P. 933-936.

54. DzauVJ., Pratt R.E., Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. // Handbook of experimental cardiology. / Eds. E. Haber, H. Morgan, A. Katz, M.Fosard. New York, Raven Press. - 1986. - P. 16311661.

55. Ertl G. Antiishemic potential of drugs related to the RAS. // J. Cardiovasc. Pharmacol.-2001.-V. 37, Suppl. l.-P. 11-20.

56. Ferguson R.K., Vlasses P.H., SwansonB.N., Mojaverian P., KoplinJ.R. Comparison of the effects of captopril, diuretic and their combination in low- and normal-renin essential hypertension. // Life Sci. 1982. - V. 4, № 30(1). - P. 5965.

57. Fielitz J., Hein S., Mitrovic V., Preglar R., et al. Activation of the cardiac RAS and increased myocardial collagen expression in human aortic valve disease. // J. Am. Coll. Cardiol 2001. - V. 37, № 5. - P.1443-1449.

58. Gradman A.H., Gray J., Maggiacomo D.O. et al. Assessment of once-daily eprosartan, an angiotensin II antagonist, in patients with systemic hypertension. // Clin Ther. 1999. -V. 21. - P. 442-453.

59. Griendling K.K. Molecular biology of the RAS. // Circulation. 1993. - V. 87. -P. 1816-1826.

60. Guillevin L., Lardox M., Corvolo P. Effect of captopril on blood pressure, electrolytes and certan hormones in hypertension. // Clinical Pharm. and Ther. -1981. V. 29, № 6. - P. 699-704.

61. Hender Т., Himmelman A. for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension. //J. Hypertens. 1999. -V. 17, № 1. -P. 129-136.

62. Hollenberg N.K. Indications of species difference for clinical investigation: studies on the R-A-S. // Hypertension. 2000. - V. 35. - P. 150-154.

63. Hollenberg N.K. The past, present and future of hypertension management: a potential role for ATI-receptor antagonists. // J. RAAS. 2000. - V. 1. - P. 5-10.

64. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Pathways for All generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of renin system. // Hypertension. 1998. - V. 32, № 3. - P. 387-392.

65. Jackson Т.К. Garrison J.C. The pharmacological basis of therapeut. / Eds. J.G. Hardman et al. New York, 1996. P 733-758.

66. Jamerson K.A. Rationale for angiotensin II receptor blockers in patients with low-renin hypertension. // Am. J. Kid. Dis. 2000. - V. 36, Suppl. 1. - P. 24-30.

67. Kang S.H., Fuchs M.S. An improvement in the Hummel chymotrypsin assay. // Anal. Biochem. 1973. - V. 54, № 1. - P.262-265.

68. Kario K., Pickering Т., Matsuo Т., et al. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in olderhypertensives. // Hypertension. 2001. - V. 38. - P. 852-857.

69. Kifor I., Dzau V .J. Endothelial renin-angiotensin pathway: evidence for intracellular synthesis and secretion of angiotensins. // Circ. Res. 1987. - V. 60. 422-428.

70. Laragh J.H. When is it useful to inhibit the RAS to treating. // J. Cadiovasc. Pharmacol. 1985. -V. 7, Suppl.4. -P.86-91.

71. Levine B. Effects of eprosartan and enalaprilin in the treatment of black hypertensive patients: subgroup analysis of a 26-week, double-blind, multicentre study. // Curr. Med. Res. Opin. 1999. - V. 15, № 1. - P. 25-32.

72. Liao Y., Husain A. The chymase-angiotensin system in humans: biochemistry, molecular biology and potential role in cardiovascular diseases. // Can. J. Cardiol. 1995. - V. 11, Suppl. F. - P. 13-19.

73. LiuL.S. The value of the captopril on renal function. // J. Hum. Hypertens. -1990. V. 4, № 2. - P. 138-140.

74. Lu Z.W., Liu L.S. The value of the captopril test and the effect of captopril on renal function. // J. Hum. Hypertens. 1990. - V. 4, Suppl. 2. - P. 138-140.

75. Mahmud A., Feely J. Favourable effects on arterial wave reflection and pulse pressure amplification of adding angiotensin II receptor blockade in resistant hypertension. // J. Hum. Hypertens. 2000. - V. 14. - P. 541-546.

76. Mallion J.M., Gaudmaris R.D., et al. Day and night blood pressure values in normotensive and essential hypertensive subjects assessed by twenty-foure-hour ambulatory monitoring. // J Hypertens. 1990. - V. 8. - P. 49-55.

77. Mento P., Wilkes B. Plasma ACE and blood pressure during converting enzyme inhibition. // Hypertension. 1997. - V.9. - P. 42-48.

78. Miura S. Ideishi M. Sacai Т., Motoyama M., Kinoshita A., Saguri M., Tanaka H., Shindo M, Arakawa K. Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans. // J.Hypertens. 1994. - V. 12 - P. 1177-1181.

79. Miyazaki M., Takai S. Role of chymase on vascular proliferacion. // J. RAAS -2000.-V. 1 P. 23-26.

80. Muller D.N., Luft F.C. The RAS in the vessel wall. // Basic Res. Cardiol. 1998. -V.93, Suppl. 2. - P.7-14.

81. Muller F.B., SealeyJ. E., CaseD.B., Atlas S.A., Pickering T.G., Pecker M.S., Preibisz J .J., Laragh J.H. The captopril test for identifying renovascular disease in hypertensive patients. // Amer. J. Med. 1986. - V. 80. - P.633-644.

82. Mullins J., Mitchell K., Jacinto S. Proximal tubular fluid, kidney, and plasma levels of angiotensin II in hypertensive ren-2 transgenic rats. // Am. J. Physiol. -1997.-V. 273.-P. 246-253.

83. Nacayama S., Urata H., Arakawa K. Pathophysiological roles of human chymase. //NipponRinsho.-l997.-V. 55, №8.-P. 1903-1908.

84. Nussberger J., Brunner D., Weaber B. et al. Specific measurement of angiotensin metabolites and in vitro generated angiotensin in plasma. // Hypertension. 1996. -V.8.-P. 476-482.

85. Okunishi H., Miyazaki M., TodaN. Tissue angiotensin II system and human chymase. // J. Hypertens. 1984. - V.2. - P. 277-284.

86. Oparil S. Eprosartan versus enalapril in hypertensive patients with angiotensin converting enzyme ingibition-induced cough. // Curr. Ther. Res. 1999. - V. 60, № l.-P. 1-14.

87. Padmanabhan N., Alan G., Jardine et al. ACE-independent Contraction to AI in Human Resistance Arteries. // Circulation. 1999. -V. 99 - P. 2914-2920.

88. Postma C.T., Van der Steen P.H., Hoefnagels W.H. The captopril test in the renovascular disease in hypertensive patients. // Arch. Intern. Med. 1990. - V. 150, №3,-P. 625-628.

89. Rahman S.T., Lauten W.B., Khan Q.A., Navalkar S., Parthasarathy S., KhanB.V. Effects of eprosartan versus hydrochlorthiazide on markers of vascular oxidation and inflammation and blood pressure. // Am. J. Cardiol. -2002. V. 15, № 89. - P. 686-690.

90. Roks A. Angiotensin (1-7) is modulator of the human RAS. // Hypertension. -1999.-V. 8.-P. 276-282.

91. RoksA., BuikemaH., DonckierJ. et al. The renin-angiotensin system and vascular function. The role of All, ACE and alternative conversion of AI. // Heart Vessel. 1997. - Supl. 12 - P. 119-124.

92. RosendorffC. The RAS and vascular hypertrophy. // J. Am. Coll Cardiol. -1996.-V. 28.-P. 803-812.

93. Rosental J., BuehlerG, Koening W., Rangoonwala B. Effect of iACE on human tissue renin. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - V. 18, Suppl. 2. - P. 122-124.

94. RothermundL., Paul M. Hypertension and the RAS-evidence from genetic and transgenic studies. // Basic Res. Cardiol. 1998 - V. 93, Suppl. 2. - P.24-27.

95. Safar M., London G. Therapeutic studies and arterial stiffness in hypertension: recommendations of European Society of Hypertension. // J. Hypertens. 2000. -V.18.-P. 1527-35.

96. SamaniN.J. Molecular biology of the RAS: implications for hypertention. // J.Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - V. 18, Suppl. 2. - P 1-6.

97. SchnaithE., BeyrauR., BucknerB., Klein R., RickW. Optimized determination of angiotensin I-converting enzyme activity with hippuryl-L-histidil-L-leucin as substrate. // Clin. Chim. Acta. 1994. - V. 227. - P. 145-58.

98. Schuncert H., Danser A.H., Hense H.W., Derkx F.H. et al. Effects of estrogen replacement therapy on the renin-angiotensin- system in postmenopausal women. // Circulation. 1997. - V. 7 (95), № 1 - P. 39-45.

99. SegaR. Efficacy and safety of eprosartan in sever hypertension. // Blood Press. 1999. - V. 8. - P. 114-121.

100. Staessen J., LijnenP., FagartR., Verchueren L J., AmeryA. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. // J. Endocrinol. 1981. -V. 91, № 3-P. 457-465.

101. Takai S., Jin D., Miyazaki M. Pathophysiological roles of chymase and effects of chymase inhibitor. // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1999. - V. 114, Suppl. 1. -P. 41-47.

102. TharauxP., Chatziantonioul C., FakhouriF., Dussaule J. Angiotensin II activates collagen I gene through a mechanism involving the MAP/ER kinase pathway. // Hypertension. 2000. - V. 36. - P. 330-336.

103. The Asociation of Black Cardiologist (ABC) Candesartan Study .Group. Evaluation of candesartan cilexetil in black patients with systemic hypertension: ABC Trial. // Heart Dis. 2000. - V. 2, № 6. - P. 392-399.

104. Theodor L., Goodfriend M., Mary E. et al. Angiotensin Receptors and their antagonists. // Drug Therapy. 1996. - V. 334, № 25. - P.455-459.

105. Unger Т., Gohlke P. ACE inhibition in the tissues. // Clin. Physiol. Biochem.- 1992. V.9, № 3. - P.89-93.

106. Unger Т., Gohlke P. Tissue RAS in heart and vasculature: possible involvement in the cardiovascular actions of converting enzyme inhibitors. // Am. J. Cardiol. 1990. - V. 65. - P.31-101.

107. Unger Т., Gohlke P., Martini P., Retting R. Tissuen RAS: fact or fiction? // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - V. 18, Suppl. 2. - P. 20-25.

108. Urata H., Hoffman S., Ganten D. Tissue angiotensin II system in human heart. //Eur. Heart J. 1994. -V. 15, Suppl. D.-P. 68-78.

109. UrataH., KinoshitaA., MisonoK.S., BumpusF.M., HusainA. Identification of a highly specific chymase as the major All- forming enzyme in heart. // J. Biol. Chem. 1990. - V. 265, № 36. - P. 22348-22357.

110. Vallotton M.B. The renin-angiotensin system. // Trends Pharmacol. Sci. -1987.-V. 8. -P.69-74.

111. Van Bortel L., Struijker-Boudier H., Safar M. Pulse pressure, arterial stiffness and drug treatment of hypertension. // Hypertension. 2001. - V. 38. - P. 914921.

112. Voors A.A., Pinto Y.M., Urata H. Dual pathway for All formation in human internal mammary arteries. // Br. J. Pharmacol. 1998. - V. 125, № 5. - P. 10281032.

113. Weber M. Efficasy and safety of eprosartan in patients with essential hypertension: results of an 8 week, double blind, placebo-controlled, multicenter trial. // J. Hypertens. 1998. - V. 16, Suppl. 2. - P.245.

114. WeberM.A. Interrupting the RAS: the role of iACE and angiotensinll receptor antagonists in the treatment of hypertension. // Am. J. Hypertens. -1999.-V.12.-P. 189-194.

115. WeirM.R., DzauV.J. The RAAS: a specific target for hypertension managment. // Am. J. Hypertens. 1999. - V. 12 - P. 205-213.

116. WeirM.R., Saunders E. Renin status does not predict the anti-hypertensive response to iACE in African-Americans. Trandolapril Multicenter Study Group. //J. Hum. Hypertens. 1998. -V. 12, № 3. p. 189-194.

117. White W. Analysis of ambulatory blood pressure date in antihypertensive drug trials. // J Hypertens. 1991. - V. 9. - P.27-32.

118. White W. Relevance of bfooa pressure variation in the circadian on set of cardiovascular events. // J. Hypertens. 2003. - V.21, Suppl. 6. - P. 9-15.

119. Wolny A., Clozel J., Rein J., Могу P., Fischli W. Functional and biochemical analysis of All-forming pathways in the human heart. // Circ. Res. 1997. - V. 80, № 2 -P.219-227.

120. ZozayaJ.L., ViloriaM.P., Castro A. The effect of age on the renin-angiotensin-aldosterone system and other physiological variables in normal subjects. // Res. Commun Chem. Pathol. Pharmacol. 1983. - V. 42, № 3. - P. 463-470.