Изучение молекулярно-генетических маркеров депрессивных состояний человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рафикова Екатерина Игоревна

• Рафикова Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Рафикова Екатерина Игоревна

СОДЕРЖАНИЕ

Список условных обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Определение понятия «депрессивные расстройства» и подходы к классификации депрессивных расстройств

1.2. Депрессивные расстройства как фактор риска суицида

1.3. Передаются ли депрессия и склонность к суициду по наследству?

1.4. Нейробиология депрессивных расстройств

1.4.1. Отделы мозга, вовлеченные в формирование настроения

1.4.2. Молекулярные механизмы регуляции настроения

1.4.2.1. Роль серотонинергической системы

1.4.2.2. Роль дофаминергической системы

1.4.2.3. Роль других нейромедиаторов и гормонов

1.5. Изучение генетики депрессивных расстройств и суицидального поведения

1.5.1. Исследования генов-кандидатов

1.5.1.1. Гены серотонинергической системы

1.5.1.2. Гены дофаминергической системы

1.5.1.3. Другие гены-кандидаты

1.5.2. Полногеномные исследования

1.5.3. Молекулярно-генетические маркеры

суицидального поведения

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.2.3. Обработка ПЦР-продуктов эндонуклеазами рестрикции

2.2.4. Электрофорез в агарозном геле

2.2.5. Статистическая обработка полученных результатов 73 Глава 3. Результаты исследования

3.1. Молекулярно-генетические маркеры депрессивных расстройств

3.1.1. Ген серотонинового транспортера БЬС6А4 (локусы 5HTTLPR, ^25531 и STin2)

3.1.2. Ген серотонинового рецептора ИТЯ1А (локус ^6295)

3.1.3. Ген серотонинового рецептора ИТЯ2А (локус ^6311)

3.1.4. Ген серотонинового рецептора HTR1B (локус rs6296)

3.1.5. Ген дофаминового транспортера SLC6A3/DAT1 (локус 40 п.н. VNTR)

3.1.6. Ген дофаминового рецептора DRD2 (локус rs1800497)

3.1.7. Ген дофаминового рецептора DRD4 (локусы 120 п.н. In/Del и 48 п.н. VNTR)

3.1.8. Ген катехол - О - метилтрансферазы COMT (локус rs4680)

3.1.9. Ген окситоцинового рецептора OXTR (локус rs53576)

3.2. Анализ молекулярно-генетических маркеров депрессивных расстройств методом логистической регрессии

3.3. Анализ ассоциации изученных локусов с тяжестью симптомов депрессии и тревоги у пациентов с депрессивными расстройствами

3.4. Молекулярно-генетические маркеры суицидального поведения 100 Глава 4. Обсуждение результатов 109 Выводы 115 Список используемой литературы 117 Благодарности

Список условных обозначений

(т.) п.н. - (тысяч) пар нуклеотидов БДР — большое депрессивное расстройство

ВОЗ — всемирная организация здравоохранения

ВОП — вентральная область покрышки

ДЭ — депрессивный эпизод

ИМАО — ингибиторы

моноаминоксидазы

ЛТ — личностная тревога

КТ — компьютерная томография

МКБ — международный

классификатор болезней

МРТ — магнитно-резонансная

томография

ПК — поясная кора

ППК — передняя поясная кора

ПФК — префронтальная кора

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПЯ — прилежащее ядро

РД — рекуррентная депрессия

РЦК — региональный церебральный

кровоток

СИОЗС — селективные ингибиторы обратного нейронального захвата

COMT - катехол-О-

метилтрансфераза

DAT1 — переносчик дофамина

DRD2 — дофаминовый рецептор

D2

DRD4 — дофаминовый рецептор D4

DSM-V — диагностико-статистическое руководство по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации, пятое издание GWAS — полногеномный поиск ассоциаций

HTR1A — серотониновый рецептор 1А

HTR1B — серотониновый рецептор 1В

HTR2A — серотониновый рецептор 2А

In/Del — полиморфизм по типу

инсерция/делеция

МАОА — моноаминоксидаза А

OXTR — окситоциновый

рецептор

SLC6A3 — ген переносчика

серотонина дофамина

СТ — ситуационная тревога SLC6A4 — ген переносчика

СТДР — смешанное тревожное и серотонина

депрессивное расстройство SNP — однонуклеотидный

ТЦА — трициклические полиморфизм

антидепрессанты VNTR — полиморфизм числа

5-HTT - переносчик серотонина тандемных повторов

BDNF — нейротрофический фактор

мозга

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение молекулярно-генетических маркеров депрессивных состояний человека»

Актуальность проблемы.

Согласно данным ВОЗ от 13 сентября 2021 года, более 700 000 человек ежегодно умирают в результате самоубийства. Самоубийство является четвертой по значимости причиной смерти среди 15-29-летних (World Health Organization (WHO), 13 September 2021).

Суицид — один из возможных и худший исход затяжной депрессии. Депрессия является распространенным заболеванием во всем мире, которым, по оценкам, страдает 3,8% населения, в том числе 5,0% среди взрослых и 5,7% среди взрослых старше 60 лет. Приблизительно 280 миллионов человек в мире страдают депрессией (Institute of Health Metrics and Evaluation, 2021). Депрессия является ведущей причиной инвалидности во всем мире и вносит основной вклад в общее глобальное бремя болезней.

Депрессия отличается от обычных колебаний настроения и кратковременных эмоциональных реакций на вызовы повседневной жизни. Депрессия — заболевание, характеризующееся стойким снижением настроения, уменьшением активности, энергичности, способности получать удовольствие, а также нарушениями внимания, сна, аппетита и другими симптомами. В литературе можно встретить термины «большое депрессивное расстройство» (БДР), «большая депрессия», «клиническая депрессия», «униполярная депрессия», обозначающие на самом деле весьма гетерогенное заболевание, которое отличается вариативностью симптомов и этиологии (Kessing L. et al., 2017).

Несмотря на известные эффективные методы лечения психических расстройств, более 75% людей в странах с низким и средним уровнем дохода не получают никакого лечения (Evans-Lacko S. et al., 2018). К препятствиям на пути к эффективной помощи относятся нехватка ресурсов, нехватка квалифицированных медицинских работников и социальная стигма, связанная с психическими расстройствами. В странах с любым уровнем дохода людям,

страдающим депрессией, часто ставят неправильный диагноз, а людям, не страдающим этим расстройством, назначают антидепрессанты.

При этом предрасположенность к депрессии может передаваться по наследству. Согласно близнецовым и семейным исследованиям, наследуемость депрессии составляет в среднем 37% (Sullivan P. et al., 2000). Все это подчеркивает необходимость более глубокого понимания нейробиологии и генетических причин депрессии, которое могло бы поспособствовать разработке более эффективных методов диагностики.

По МКБ-10 депрессивные расстройства относятся к расстройствам настроения и включают депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство, которые в свою очередь делятся на легкий, средний и тяжелый подтипы с психотическими симптомами или без них; также депрессивные расстройства включают дистимию (хроническая депрессия), смешанное депрессивное и тревожное расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство и другие (International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10), 2019). При этом не только заболевания, относящиеся по МКБ-10 к депрессивным расстройствам, отличаются выраженными симптомами депрессии. Например, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, входящее в группу тревожных расстройств, характеризуется симптомами тревоги и депрессии, выраженными примерно в одинаковой степени.

В МКБ-11 предложена новая классификация депрессивных расстройств, которая включает в том числе тревожно-депрессивное расстройство:

- 6A70 Единичный эпизод депрессивного расстройства

- 6A71 Рекуррентное депрессивное расстройство

- 6A72 Дистимическое расстройство

- 6A73 Смешанное депрессивное и тревожное расстройство

- 6A7Y Другие уточненные депрессивные расстройства

- 6A7Z Депрессивные расстройства, неуточненные

Депрессивный эпизод и реккурентное депрессивное расстройство также классифицируются на подтипы в зависимости от периода (текущее

расстройство или ремиссия), тяжести симптоматики и наличия или отсутствия психотических симптомов (international Classification of Diseases, Eleventh Revision (ICD-11), 2019/21).

Большинство исследований, направленных на поиски молекулярно-генетических маркеров депрессии, организованы по модели «случай-контроль», где «случаи» — это пациенты с депрессией, а «контроли» — это общепопуляционная выборка или респонденты, у которых отсутствие симптомов депрессии определено анкетированием. В группу «случаев» чаще всего входят пациенты с общим диагнозом большое депрессивное расстройство (Caspi A. et al., 2003; Karg K. et al., 2011; Oo K. et al., 2016; Culverhouse R. et al., 2018; Lenze E. et al., 2008; Molina E. et al., 2011; Jin C. et al., 2013; Zhao X. et al., 2014; Kao W. et al., 2017; Zhang W. et al., 2015; Zou Y. et al., 2012; Lopez Leon S. et al., 2005; Pearson-Fuhrhop K. et al., 2014; Hek K. et al., 2013; Hyde C. et al., 2016; Wray N. et al., 2018). При этом пациенты были диагностированы по МКБ-10 и изученные выборки включали преимущественно пациентов с депрессивным эпизодом и реккурентной депрессией и не включали пациентов со смешанным тревожным и депрессивным расстройством. Некоторые исследования были сосредоточены на тяжести симптомов депрессии (Hek K. et al., 2013; Bielinski M. et al., 2017; Bradley R. et al., 2008).

Таким образом, диагностика и лечение депрессии усложняется гетерогенностью этого заболевания. Данных о биологических причинах отдельных подтипов депрессии и молекулярно генетических причинах ее разнородности по-прежнему недостаточно. Молекулярно-генетические исследования депрессии, проведенные на однородных с точки зрения точного диагноза выборках, могут пролить свет на причины гетерогенности депрессивных расстройств, а также помочь разработать более точную универсальную классификацию депрессивных расстройств и основанные на ней методы профилактики и терапии.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в оценке аллельного полиморфизма генов нейромедиаторных (дофаминергической и серотонинергической) и эндокринной (окситоциновой) систем у пациентов с тремя подтипами депрессивного расстройства, а также у пациентов с суицидальным поведением, и выявлении общих и специфических молекулярно-генетические маркеров для изучаемых патологических состояний.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить геномную вариабельность шести локусов четырех генов дофаминергической системы (ВЯВ2, ВЯВ4, 8ЬС6А3, СОМТ), пяти локусов четырех генов серотонинергической системы (ИТЯ1А, ИТЯ2А, ИТЯ1Б, БЬС6А4), а также одного локуса гена окситоцинового (ОХТК) рецепторов в выборках пациентов с диагнозами "депрессивный эпизод", "реккурентное депрессивное расстройство", "смешанное тревожное депрессивное расстройство" а также пациентов с суицидальным поведением;

2. Проанализировать ассоциации между аллельными вариантами и/или генотипами изучаемых генов и предрасположенностью к депрессивным расстройствам и суицидальному поведению;

3. Выявить общие и специфические маркеры для трех подтипов депрессивных расстройств;

4. Проанализировать корреляцию между полиморфизмом изучаемых генов тяжестью симптомов тревоги и депрессии у пациентов в изучаемых выборках.

Научная новизна. Уникальность настоящего исследования заключается в том, что в нем делается попытка проанализировать отличия генетических факторов риска для разных подвидов депрессии. В данной работе используются однородные по точному диагнозу и этническому происхождению выборки. Изучены молекулярно-генетические маркеры риска

и тяжести симптоматики отдельно для трех депрессивных расстройств: депрессивный эпизод, реккурентное депрессивное расстройство и смешанное тревожное и депрессивное расстройство. Впервые была изучена ассоциация локусов 120 п.н. In/Del гена DRD4 и 40 п.н. VNTR гена SLC6A3 (DAT1) с риском попыток суицида. Значимая ассоциация с суицидальным поведением была впервые обнаружена для локуса 40 п.н. VNTR гена SLC6A3 (DAT1).

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные представляют интерес для понимания вклада генетического полиморфизма в предрасположенность к различным подвидам депрессии и могут быть использованы для дальнейшего изучения генетических причин гетерогенности депрессии в других популяциях, а также для создания методики выявления предрасположенности к депрессивным расстройствам на ранних стадиях и разработки мер профилактики развития тяжелых форм депрессии и склонности к суициду.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Существуют достоверные ассоциации между полиморфизмом ряда генов нейромедиаторной и эндокринной систем и предрасположенностью к депрессивным расстройствам и суицидальному поведению;

2. Существуют молекулярно-генетические маркеры как общие для всех видов депрессивных расстройств и склонности к суициду, так и специфические, влияющие на гетерогенность депрессии;

3. Полиморфизм генов нейромедиаторной и эндокринной систем влияет не только на риск развития депрессии, но и на тяжесть симптомов тревоги и депрессии у пациентов с депрессивными расстройствами и суицидальным поведением;

4. Полиморфизм генов дофаминергической и серотонинергической систем может рассматриваться как один из маркеров для определения

предрасположенности как к депрессивным расстройствам в целом, так и к определенному типу депрессивных расстройств, а также суицидальному поведению.

Степень обоснованности и достоверности результатов.

Диссертационная работа выполнена на высоком уровне с технической и методологической точки зрения; научные результаты, изложенные в диссертационной работе, основаны на экспериментальных данных, полученных с использованием современных и точных методов генотипирования, а также современных методов статистической обработки данных, соответствующих целям анализа и характеристикам изучаемых выборок и параметров. Выводы, полученные в ходе работы, обоснованы и соответствуют целям и задачам исследования.

Личный вклад соискателя. Представленная диссертационная работа является результатом 4-х лет научных исследований автора. Генотипирование 10 локусов 9 генов дофаминергической, серотонинергической и окситоциновой систем были выполнены лично соискателем. Генотипирование 2 локусов гена DRD4 (120 п.н. In/Del и 48 п.н. VNTR) было выполнено Д. В. Шибалёвым. Статистическая обработка данных проводились лично автором. Сбор биологических образцов для анализа был проведен в Научно-практическом психоневрологическом центре департамента здравоохранения г. Москвы. Образцы крови и данные пациентов предоставлены А. Б. Гехт. Экспериментальная часть работы, которая включала выделение ДНК из образцов образцов крови пациентов проводилась в Институте молекулярной генетики РАН под руководством П. А. Сломинского и М. И. Шадриной. Подготовка статей на основе анализа данных проводилась в совместной работе со всеми соавторами.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на 3 конференциях. Тезисы конференций:

1. Рафикова Е.И., Васильев В.А. «Влияние аллельных полиморфизмов генов серотонинергической системы на риск возникновения депрессивных расстройств» // Актуальные проблемы биомедицины. 2020. Сборник тезисов XXVI Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием, Санкт-Петербург, 26-27 марта 2020 г. / Отв. ред. Т.Д. Власов.- СПб.: РИЦ ПСПбГМУ, 2020. - С. 418.

2. Рафикова Е.И., Васильев В.А. «Ассоциация полиморфизма гена транспортера дофамина (SLC6A3) с разными видами депрессивных расстройств» // Материалы Международного молодежного научного форума «Л0М0Н0С0В-2020» / М.: МАКС Пресс, 2020.

3. Rafikova, E. I., Shadrina, M. I., Shibalev, D. V., Guekht, A. B., Gulyaeva, N. V., Slominsky, P. A., Vasilyev, V. A. Allelic polymorphism of SLC6A3 (DAT1), COMT and SLC6A4 (5HTT) genes as genetic risk factors for suicidal behavior // FEBS OPEN BIO. 2021. V. 11. 323-324 Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных

работ, в том числе 4 статьи в международных рецензируемых научных изданиях и 3 тезисов докладов.

1. Рафикова Е.И., Рысков А.П. Васильев В.А. «Генетика депрессивных расстройств: кандидатные гены и полногеномный поиск ассоциаций» // Генетика. 2020. Т. 56. №8. С. 878 - 892.

2. Rafikova, E.; Shadrina, M.; Slominsky, P.; Guekht, A.; Ryskov, A.; Shibalev, D.; Vasilyev, V. SLC6A3 (DAT1) as a Novel Candidate Biomarker Gene for Suicidal Behavior // Genes. 2021. V. 12. С. 861. DOI: 10.3390/genes12060861

3. Рафикова Е.И., Рысков А.П., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Гехт А.Б., Шибалёв Д.В., Васильев В.А. Влияние полиморфных вариантов генов дофаминергической системы на риск развития расстройств с депрессивной симптоматикой // Генетика. 2021. Т. 57. №8. С. 941-948

4. Рафикова Е.И., Рысков А.П., Шадрина М.И., Сломинский П.А., Гехт

А.Б., Шибалёв Д.В., Васильев В.А. Общие и специфические генетические факторы риска развития трех расстройств с депрессивной симптоматикой // Генетика. 2021. Т. 58. №1. С. 76 - 75

Объем и структура диссертации. Диссертация включает введение, четыре главы, состоящие из обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждений, а также выводы и список цитируемой литературы. Список литературы включает 242 наименования, в том числе 238 иностранных источника и 4 электронных ресурса. Работа изложена на 147 страницах, иллюстрирована 34 рисунками и содержит 28 таблиц.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Определение понятия «депрессивные расстройства» и подходы к классификации депрессивных расстройств

Депрессия — заболевание, характеризующееся стойким снижением настроения, уменьшением активности, энергичности, способности получать удовольствие, а также нарушениями внимания, сна, аппетита и другими симптомами. В литературе можно встретить термины «большое депрессивное расстройство» (БДР), «большая депрессия», «клиническая депрессия», «униполярная депрессия», обозначающие на самом деле весьма гетерогенное заболевание, которое отличается вариативностью симптомов и этиологии (Kessing L. et al., 2017).

В исследованиях, которые обсуждаются в следующих разделах, диагностирование пациентов проводилось по МКБ-10 (Международная классификация болезней ВОЗ, 2018). МКБ-10 включает депрессивные расстройства в группу расстройств настроения и выделяет депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство, которые в свою очередь делятся на легкий, средний и тяжелый подтипы с психотическими симптомами или без них; также депрессивные расстройства включают дистимию (хроническая депрессия), предменструальное дисфорическое расстройство и другие (World Health Organization (WHO), 2018).

При этом не только заболевания, относящиеся по МКБ-10 к депрессивным расстройствам, отличаются выраженными симптомами депрессии. Например, смешанное тревожное и депрессивное расстройство, входящее в группу невротических, стрессогенных и соматоформных расстройств, характеризуется симптомами тревоги и депрессии, выраженными примерно в одинаковой степени. Также расстройства, связанные со стрессом, включают расстройство продолжительной скорби, которое выражается в нетипично длительном и тяжелом переживании утраты. В МКБ-11 предложена новая классификация депрессивных расстройств, которая включает в том числе тревожно-депрессивное расстройство:

- 6A70 Единичный эпизод депрессивного расстройства

- 6A71 Рекуррентное депрессивное расстройство

- 6A72 Дистимическое расстройство

- 6A73 Смешанное депрессивное и тревожное расстройство

- 6A7Y Другие уточненные депрессивные расстройства

- 6A7Z Депрессивные расстройства, неуточненные

Депрессивный эпизод и реккурентное депрессивное расстройство также классифицируются на подтипы в зависимости от периода (текущее расстройство или ремиссия), тяжести симптоматики и наличия или отсутствия психотических симптомов (World Health Organization (WHO), 2019/2021).

По DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Диагностико-статистическое руководство по психическим расстройствам Американской психиатрической ассоциации, 2013) депрессивные расстройства включают большое депрессивное расстройство, в рамках которого выделяют единичный эпизод и рекуррентный эпизод, которые также могут классифицироваться по степени тяжести и наличию или отсутствию психотических симптомов и стадии болезни (полная или частичная ремиссия, текущий эпизод). Также депрессивные расстройства включают по DSM-V хроническое депрессивное расстройство (дистимия), предменструальное дисфорическое расстройство, депрессивные расстройства, связанные с другими медицинскими состояниями; они в свою очередь классифицируются по текущей стадии болезни, времени проявления и другим дополнительным характеристикам. Кроме того, DSM-V выделяет следующие симптомы, которые могут присутствовать при депрессии: психотические, меланхолические, тревожные, кататонические, атипичные, сезонное или послеродовое проявление заболевания. Другие особенности течения депрессии, такие как реакция на терапию, например резистентность, а также этиология, то есть наличие предшествующих жизненных событий, не выделяются в данных классификациях депрессивных расстройств в отдельные категории, хотя и используются в клинической практике (National

Collaborating Centre for Mental Health (UK), 2010). В DSM-V к стресс-зависимым расстройствам относится расстройство адаптации, в том числе с депрессивным настроением.

Таким образом, в обеих классификациях депрессивные расстройства различаются в первую очередь особенностями течения болезни. В то же время разнообразие симптоматики указывает на гетерогенность понятия "депрессивное расстройство", а симптомы депрессии часто сопутствуют другим заболеваниям.

1.2. Депрессивные расстройства как фактор риска суицида

Исследования показали, что среди людей, погибших в результате самоубийства, примерно девять из десяти человек на момент смерти страдали каким-либо психическим расстройством (Henriksson et al., 1993, Cavanagh et al., 2003). Депрессия является наиболее распространенным из этих расстройств и встречается у половины или даже двух третей людей, совершивших суицид (Rich et al., 1986, Henriksson et al., 1993, Conwell et al., 1996, Harwood et al., 2001). Каждая шестая смерть среди лиц, получающих лечение от депрессии в психиатрических клиниках — результат самоубийства (Wulsin et al., 1999).

Риск суицида зависит от характера депрессивного расстройства и других факторов (например, анамнеза). Приблизительно 50% тех, кто умер в результате самоубийства, обращались к врачу общей практики за три месяца до смерти, 40 % — за месяц до смерти и 20 % — за неделю до смерти (Barraclough et al., 1974; Pirkis & Burgess, 1998). Депрессия является очень распространенным расстройством среди населения в целом (Joyce, 2012), и, следовательно, выявление пациентов с риском самоубийства, хотя и чрезвычайно важное дело, но может быть затруднено (Hawton, K. et al., 2013).

Систематический обзор 19 исследований (28 публикаций) выявил несколько факторов риска суицида, включая мужской пол (ОШ = 1,76, 95% ДИ = 1,08-2,86), семейный анамнез психических расстройств (ОШ = 1,41, 95% ДИ = 1,00-1,97), предыдущая попытка самоубийства (ОШ = 4,84, 95% ДИ =

3,26-7,20), более тяжелая депрессия (ОШ = 2,20, 95% ДИ = 1,05-4,60), безнадежность (ОШ = 2,20, 95% ДИ = 1,49-3,23) и сопутствующие расстройства, включая тревогу (ОШ = 1,59). , 95% ДИ = 1,03-2,45) и злоупотребление алкоголем и наркотиками (ОШ = 2,17, 95% ДИ = 1,77-2,66) (Hawton, K. et al., 2013). Как показывает это исследование, депрессия является самым сильным фактором риска суицида, повышая его вероятность более чем в 2 раза.

1.3. Передаются ли депрессия и склонность к суициду по наследству?

Мета-анализ, включающий 5 семейных исследований депрессии, выявил, что распространенность депрессии была обусловлена аддитивными генетическими эффектами (точечная оценка наследуемости предрасположенности = 37%, 95% ДИ = 31-42%) с минимальным вкладом эффектов среды, общих для братьев и сестер (точечная оценка = 0%, 95% ДИ = 0-5%). БДР является семейным расстройством, и во многом определяется генетическими факторами (Sullivan P. et al., 2000).

Тем не менее, влияние среды также этиологически значимо. БДР — сложное расстройство, которое развивается не только из-за генетических или средовых влияний, но скорее в результате сочетания того и другого. Было показано, что генетическая предрасположенность к депрессии может проявляться только в том случае, если человек подвергается стрессовым жизненным событиям (Kendler K. et al., 1995).

Суицидальное поведение также частично определяется генетическими факторами. Многие исследования семей, близнецов и усыновленных детей предоставляют доказательства передачи суицидального поведения по наследству (Glowinski A. et al., 2001; Roy A. et al., 2001; Fu Q. et al., 2002; Baldessarini R. et al., 2004; von Borczyskowski A. et al., 2011). Вклад генетических факторов риска был подтвержден даже после учета наследственных психических расстройств (Brent D. et al., 2005). Агрегированность суицида в семьях также не может быть полностью объяснена схожей средой (Tidemalm D. et al., 2011).

Таким образом, депрессия и суицидальное поведение являются сложными многофакторными признаками со значительной генетической составляющей. Следовательно изучение молекулярно-генетических факторов риска этих патологических состояний представляет практический интерес. 1.4. Нейробиология депрессивных расстройств

Изучение биологии эмоций человека происходило периодами возрастающего интереса и новых открытий, которые сменялись постепенно затухающим энтузиазмом научного сообщества к этой важной теме.

В первой половине двадцатого века исследователи мозга горячо интересовались механизмами эмоционального поведения. В этой области работали такие пионеры нейробиологии, как Шеррингтон, Кэннон, Папез и Хебб. Реакции, которые возникают, когда мы защищаемся от опасности, взаимодействуем с сексуальными партнерами, сражаемся с врагом или едим вкусную пищу, способствовали выживанию людей как вида (LeDoux, J. E. 2000). Во второй половине двадцатого века интерес к нейробиологии эмоций значительно снизился. LeDoux J. E. предлагает несколько причин для такого спада. Во-первых, интерес к эмоциям сменился интересом к когнитивным функциям мозга, таким как восприятие и память. Вторая возможная причина могла послужить предпосылкой для первой — к середине двадцатого века проблема формирования эмоций казалась исследователям решенной. На тот момент преобладала концепция лимбической системы. Были получены доказательства того, что за формирование эмоций ответственна более эволюционно древняя лимбическая система, в то время как неокортекс отвечает за когнитивные функции (MacLean 1952). Такое объяснение выглядело привлекательным и вполне исчерпывающим, а лимбическая система казалась достаточно изученной, поэтому ученые стремились к новым открытиям в более молодой области когнитивной нейробиологии. Позднее стало понятно, что когнитивные процессы и эмоциональные реакции более взаимосвязаны, чем казалось ранее, и эмоции могут, например, влиять на память (James S Adelman & Zachary Estes, 2013).

Кроме того, смещение интереса в сторону когнитивных процессов можно объяснить тем, что их изучение было более объективным по сравнению с исследованиями эмоций, сосредоточенных на субъективных переживаниях. Большинство исследований эмоций и мозга проводились на модельных животных, оценить субъективное состояние которых оставалось и остается проблемой (LeDoux J. Е., 2000).

В конце двадцатого начале двадцать первого веков интерес к исследованиям отделов мозга, ответственных за эмоции, снова возрос. Следующие разделы посвящены появившемуся в этот период более глубокому пониманию нейробиологии эмоций и настроения — и соответственно расстройств настроения — а также самым недавним открытиям в этой области.

1.4.1. Отделы мозга, вовлеченные в формирование настроения

Изучение нейробиологических аспектов расстройств настроения усложняются тем, что, даже если бы мы могли взять биопсию мозга пациентов, нет единого мнения относительно того, какие участки мозга для этого выбрать. Это отличается от ситуации с другими нервно-психическими расстройствами (например, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, болезнью Альцгеймера, боковым амиотрофическим склерозом), при которых патологические поражения были идентифицированы в определенных областях центральной нервной системы. Наиболее вероятно, что разные отделы мозга вовлечены в разные аспекты формирования настроения и, соответственно, в появление разных симптомов депрессии (Nestler Е. J. et а1, 2002). Это подтверждается нейробиологическими исследованиями. Было показано, что изображения мозга пациентов с большой депрессией отличаются в зависимости от клинической картины.

Важную роль в понимании нейробиологии депрессии сыграли исследования вторичной депрессии после одностороннего инсульта с использованием компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эти исследования показали связь между тяжестью симптомов

депрессии и поражениями лобной доли и головки хвостатого ядра мозга, особенно с левой стороны. При этом тяжесть депрессии коррелировала с близостью поражения к лобному полюсу (Liotti M. & Mayberg H. S., 2001).

Попытка разделить вклад различных отделов мозга в формирование симптомов депрессии была предпринята Bench, Friston, Brown, Frackowiak и Dolan (1993). Они провели факторный анализ оценок симптомов у пациентов и выявили три фактора: 1) тревожность, которая положительно коррелирует с региональным церебральным кровотоком (РЦК) в задней поясной извилине и билатеральных нижних теменных долях; 2) сниженное настроение и психомоторная заторможенность, которые отрицательно коррелировали с РЦК в левой дорсолатеральной префронтальной коре (ПФК) и левой угловой извилине; 3) снижение когнитивных способностей, которое положительно коррелировало с РЦК в левой медиальной и ПФК. В другом исследовании Dolan, Bench, Brown, Scott, Friston, & Frackowiak (1992) изучали РЦК у пациентов с депрессией с когнитивными и некогнитивными нарушениями. Уменьшение левой передней медиальной ПФК и увеличение червя мозжечка отличало пациентов с депрессией с когнитивными нарушениями от пациентов с некогнитивными нарушениями. В третьем исследовании Dolan, Bench, Brown, Scott, Friston, & Frackowiak (1994) изучали взаимосвязь между РЦК и результатами нейропсихологических тестов при большой депрессии. Факторный анализ выявил два фактора, оба достоверно коррелирующие с медиальной ПФК и фронтальной полярной корой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рафикова Екатерина Игоревна, 2023 год

Список используемой литературы

1. World Health Organization (WHO), 13 September 2021 https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression

2. Institute of Health Metrics and Evaluation. Global Health Data Exchange (GHDx). http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool?params=gbd-api-2019-permalink/d780dffbe8a381b25e1416884959e88b (Accessed 1 May 2021).

3. International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10), World Health Organization (WHO), 2019 https://icd.who.int/browse10/2019/en

4. International Classification of Diseases, Eleventh Revision (ICD-11), World Health Organization (WHO) 2019/2021 https://icd.who.int/browse11

5. Abler, B., Greenhouse, I., Ongur, D., Walter, H., & Heckers, S. Abnormal Reward System Activation in Mania // Neuropsychopharmacology. 2007. V. 33. № 9. P. 2217-2227. doi:10.1038/sj.npp.1301620

6. Adelman, J. S., & Estes, Z. Emotion and memory: A recognition advantage for positive and negative words independent of arousal // Cognition. 2013. V. 129 №3. P. 530-535. doi:10.1016/j.cognition.2013.0

7. Adida, M., Jollant, F., Clark, L., Besnier, N., Guillaume, S., Kaladjian, A., ... Courtet, P. Trait-Related Decision-Making Impairment in the Three Phases of Bipolar Disorder // Biological Psychiatry. 2011. V. 70. № 4. P. 357-365. doi: 10.1016/j .biopsych.2011.018

8. Aftanas L.I., Anisimenko M.S., Berdyugina D.A. et al. SIRT1 Allele Frequencies in Depressed Patients of European Descent in Russia // Front Genet. 2018. № 9. P. 686. doi: 10.3389/fgene.2018.00686

9. Aklillu E., Karlsson S., Zachrisson O.O. et al. Association of MAOA gene functional promoter polymorphism with CSF dopamine turnover and atypical depression // Pharmacogenet Genomics. 2009. V. 19. № 4. P. 267-75. doi: 10.1097/FPC.0b013e328328d4d3

10.Amir-Zilberstein L., Blechman J., Sztainberg Y., et al. Homeodomain protein otp and activity-dependent splicing modulate neuronal adaptation to stress // Neuron. 2012. V. 73. № 2. P. 279-291. doi: 10.1016/j.neuron.2011.11.019

11.Appel K., Schwahn C., Mahler J. et al. Moderation of adult depression by a polymorphism in the FKBP5 gene and childhood physical abuse in the general population // Neuropsychopharmacology. 2011. V. 36. №2 10. P. 1982-91. doi: 10.1038/npp.2011.81

12.Arborelius, L. The role of corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders // Journal of Endocrinology. 1999. V. 160. № 1. P. 1-12. doi:10.1677/joe.0.1600001

13.Armbruster D., Mueller A., Moser D.A. et al. Interaction effect of D4 dopamine receptor gene and serotonin transporter promoter polymorphism on the cortisol stress response // Behav Neurosci. 2009. V. 123. №2 6. P. 1288-95. doi: 10.1037/a0017615

14.Baldessarini R.J. and Hennen J. Genetics of suicide: an overview // Harv Rev Psychiatry. 2004. V 12. P. 1-13.

15.Bani-Fatemi A., Howe A., Zai C. et al. Differential Allelic Expression of HTR1B in Suicide Victims: Genetic and Epigenetic Effect of the Cis-Acting Variants // Neuropsychobiology. 2016. V. 74. № 3. P. 144-149.

16.Barraclough, B.M., Bunch, J., Nelson, B., Sainsbury, P. A hundred cases of suicide: clinical aspects // British Journal of Psychiatry. 1974. V. 125. P. 355373.

17.Bench, C. J., Friston, K. J., Brown, R. G., Frackowiak, R. S. J., & Dolan, R. J. Regional cerebral blood flow in depression measured by positron emission tomography: the relationship with clinical dimensions // Psychological Medicine. 1993. V. 23. № 03. P 579. doi:10.1017/s0033291700025368

18.Bergman Jungeström M., Wingren S. Catechol O Methyltransferase (COMT) gene polymorphism and breast cancer risk in young women // British journal of cancer. 2001. V . 85. №. 6. C. 859.

19.Berton, O., & Nestler, E. J. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines // Nature Reviews Neuroscience. 2006. V. 7. № 2. P. 137-151. doi:10.1038/nrn1846

20.Bichitra NP. Current Status of use of Acetyl-L-Carnitine in Neuropsychiatry

// Delhi Psychiatry J. 2012. V 15.

21.Bielinski M., Jaracz M., Lesiewska N. et al. Association between COMT Val158Met and DAT1 polymorphisms and depressive symptoms in the obese population // Neuropsychiatr Dis Treat. 2017. V 13. P. 2221-2229. doi: 10.2147/NDT.S138565

22.Bobadilla L., Vaske J., Asberg K. Dopamine receptor (D4) polymorphism is related to comorbidity between marijuana abuse and depression // Addict Behav. 2013. V. 38. № 10. P. 2555-62. doi: 10.1016/j.addbeh.2013.05.014

23.Bora, E., Fornito, A., Pantelis, C., & Yücel, M. Gray matter abnormalities in Major Depressive Disorder: A meta-analysis of voxel based morphometry studies // Journal of Affective Disorders. 2012. V. 138. P. 9-18. doi:10.1016/j.jad.2011.03.049

24.Borroni B., Grassi M., Archetti S. et al. BDNF genetic variations increase the risk of Alzheimer's disease-related depression // J Alzheimers Dis. 2009. V. 18. № 4. P. 867-875. doi: 10.3233/JAD-2009-1191

25.Bowden C, Theodorou AE, Cheetham SC, Lowther S, Katona CL, Crompton MR, Horton RW. Dopamine D1 and D2 receptor binding sites in brain samples from depressed suicides and controls // Brain Res. 1997. V. 752. P. 227-233.

26.Bradley R.G., Binder E.B., Epstein M.P. et al. Influence of child abuse on adult depression: moderation by the corticotropin-releasing hormone receptor gene // Arch Gen Psychiatry. 2008. V. 65. № 2. P. 190-200. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2007.26

27.Brent D.A. and Mann J.J. Family genetic studies, suicide, and suicidal behavior // Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005. № 133C. P. 13-24.

28.Campbell, S., Marriott, M., Nahmias, C., & MacQueen, G. M. Lower Hippocampal Volume in Patients Suffering From Depression: A Meta-Analysis // American Journal of Psychiatry. 2004. V. 161. № 4. P. 598-607. doi:10.1176/appi.ajp.161.4.598

29.Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E. et al. Influence of life stress on depression:

moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene // Science. 2003. V. 301. № 5631. P. 386-389. doi: 10.1126/science.1083968

30.Cavanagh, J.T.O., Carson, A.J., Sharpe, M., Lawrie, S.M.. Psychological autopsy studies of suicide: a systematic review // Psychological Medicine. 2003. V. 33. P. 395-405.

31.Caviedes, A., Lafourcade, C., Soto, C., & Wyneken, U. BDNF/NF-kB Signaling in the Neurobiology of Depression. Current Pharmaceutical Design. 2017. V. 23. № 21.

32.Chang C.C., Chang H.A., Fang W.H. et al. Gender-specific association between serotonin transporter polymorphisms (5-HTTLPR and rs25531) and neuroticism, anxiety and depression in well-defined healthy Han Chinese // Journal of Affective Disorders. 2017. V. 207. P. 422-428. doi: 10.1016/j.jad.2016.08.055

33.Chau, D. T., Roth, R. M., & Green, A. I. The neural circuitry of reward and its relevance to psychiatric disorders // Current Psychiatry Reports. 2004. V. 6. № 5. P. 391-399. doi:10.1007/s11920-004-0026-8

34.Chiechio S, Copani A, Petris LD, et al. Transcriptional regulation of metabotropic glutamate receptor 2/3 expression by the NF-kB pathway in primary dorsal root ganglia neurons: a possible mechanism for the analgesic effect of L-acetylcarnitine // Molecular Pain. 2006. V. 2. P. 20.

35.Choi Y., Nam J., Whitcomb D.J. et al. SALM5 trans-synaptically interacts with LAR-RPTPs in a splicing-dependent manner to regulate synapse development // Sci Rep. 2016. № 6. P. 26676. doi: 10.1038/srep26676

36.Cole, J., Costafreda, S. G., McGuffin, P., & Fu, C. H. Y. (2011). Hippocampal atrophy in first episode depression: A meta-analysis of magnetic resonance imaging studies // Journal of Affective Disorders. 2011. V. 134(1-3). P. 483487. doi:10.1016/j.jad.2011.05.057

37.CONVERGE consortium. Sparse whole-genome sequencing identifies two loci for major depressive disorder // Nature. 2015. V. 523. № 7562. P. 588591. doi: 10.1038/nature14659

38.Conwell, Y., Duberstein, P.R., Cox, C., Herrmann, J.H., Forbes, N.T., Caine, E.D., 1996. Relationships of age and axis I diagnoses in victims of completed suicide: a psychological autopsy study. American Journal of Psychiatry. V. 153. P. 1001-1008.

39.Costa B., Pini, S., Gabelloni, P., Abelli, M., Lari, L., Cardini, A., . . . Martini, C. Oxytocin receptor polymorphisms and adult attachment style in patients with depression // Psychoneuroendocrinology. 2009. V. 34. № 10. P. 15061514. doi: 10.1016/j .psyneuen.2009.05.006

40.Cotter, D. Reduced Neuronal Size and Glial Cell Density in Area 9 of the Dorsolateral Prefrontal Cortex in Subjects with Major Depressive Disorder // Cerebral Cortex. 2002. V. 12. № 4. P. 386-394. doi:10.1093/cercor/12.4.386

41.Culverhouse R.C., Saccone N.L., Horton A.C. et al. Collaborative meta-analysis finds no evidence of a strong interaction between stress and 5-HTTLPR genotype contributing to the development of depression // Mol Psychiatry. 2018. V. 23. № 1. P. 133-142. doi: 10.1038/mp.2017.44

42.Czesak M., Lemonde S., Peterson E.A. et al. Cell-specific repressor or enhancer activities of Deaf-1 at a serotonin 1A receptor gene polymorphism // J Neurosci. 2006. V. 26. №№ 6. P. 1864-71. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2643-05.2006

43.D'Aquila PS, Collu M, Gessa GL, Serra G. The role of dopamine in the mechanism of action of antidepressant drugs // Eur J Pharmacol. 2000. V. 405. P. 365-373.

44.D'Souza U.M., Russa C., Tahiret E. et al. Functional effects of a tandem duplication polymorphism in the 5'flanking region of the DRD4 gene // Biol. Psychiatry. 2004. V. 56. № 9. P. 691-697. doi: 10.1016/j.biopsych.

45.Danzi B.A., La Greca A.M. Genetic pathways to posttraumatic stress disorder and depression in children: Investigation of catechol-O-methyltransferase (COMT) Val158Met using different PTSD diagnostic models // J Psychiatr Res. 2018. № 102. P. 81-86. doi: 10.1016/j.jpsychires.2018.03.014

46.De Kloet, E. R., Rosenfeld, P., Van Eekelen, J. A. M., Sutanto, W., & Levine,

S. Stress, glucocorticoids and development // Progress in Brain Research. 1988. V. 73. 110-120. doi:10.1016/s0079-6123(08)60500-2

47.Der-Avakian, A., & Markou, A. The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits // Trends in Neurosciences. 2012. V. 35. № 1. P. 6877. doi:10.1016/j.tins.2011.11.005

48.Dichter, G. S., Kozink, R. V., McClernon, F. J., & Smoski, M. J. Remitted major depression is characterized by reward network hyperactivation during reward anticipation and hypoactivation during reward outcomes // Journal of Affective Disorders. 2012. V. 136. № 3. P. 1126-1134. doi:10.1016/j.jad.2011.09.048

49.Ding Y.C., Chi H.C., Grady D.L. et al. Evidence of positive selection acting at the human dopamine receptor D4 gene locus // Proc Natl Acad Sci U S A. 2002. V. 99. № 1. P. 309-314. doi: 10.1073/pnas.012464099

50.Dolan, R. J., Bench, C. J., Brown, R. G., Scott, L. C., & Frackowiak, R. S. J. Neuropsychological dysfunction in depression: the relationship to regional cerebral blood flow // Psychological Medicine. 1994. V. 24. № 04. P. 849. doi:10.1017/s0033291700028944

51.Dolan, R. J., Bench, C. J., Brown, R. G., Scott, L. C., Friston, K. J., & Frackowiak, R. S. Regional cerebral blood flow abnormalities in depressed patients with cognitive impairment // Journal of Neurology. 1992. Neurosurgery & Psychiatry. V. 55. № 9. P. 768-773. doi:10.1136/jnnp.55.9.768

52.Donmez G., Outeiro T.F. SIRT1 and SIRT2: emerging targets in neurodegeneration // EMBO Mol Med. 2013. V. 5. № 3. P. 344-352. doi: 10.1002/emmm.201302451

53.Donovan, D. M., Vandenbergh, D. J., Perry, M. P., Bird, G. S., Ingersoll, R., Nanthakumar, E., & Uhl, G. R. Human and mouse dopamine transporter genes: conservation of 5'-flanking sequence elements and gene structures // Brain Res Mol Brain Res. 1995. V. 30. № 2. P. 327-335. doi:10.1016/0169-328x(95)00018-n

54.Doornbos B., Dijck-Brouwer D.A., Kema I.P. et al. The development of peripartum depressive symptoms is associated with gene polymorphisms of MAOA, 5-HTT and COMT // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009. V. 33. № 7. P. 1250-4. doi: 10.1016/j.pnpbp.2009.07.013

55.Dragan W.L., Oniszczenko W. The association between dopamine D4 receptor exon III polymorphism and intensity of PTSD symptoms among flood survivors // Anxiety Stress Coping. 2009. V. 22. № 5. P. 483-495. doi: 10.1080/10615800802419407

56.Drevets, W. C. (2001). Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders // Current Opinion in Neurobiology. 2001. V. 11. № 2. P. 240-249. doi:10.1016/s0959-4388(00)00203-8

57.Drevets, W. C., Price, J. L., Simpson, J. R., Todd, R. D., Reich, T., Vannier, M., & Raichle, M. E.. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders // Nature. 1997. V. 386. № 6627. P. 824-827. doi:10.1038/386824a0

58.Duan J., Sanders A.R., Molen J.E. et al. Polymorphisms in the 5'-untranslated region of the human serotonin receptor 1B (HTR1B) gene affect gene expression // Mol Psychiatry. 2003. V. 8. № 11. P. 901-10.

59.Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders // Biol Psychiatry. 2006. V. 59. P. 1116-1127.

60.Dunlop, B. W., & Nemeroff, C. B. The Role of Dopamine in the Pathophysiology of Depression // Archives of General Psychiatry. 2007. V. 64. № 3. P. 327. doi:10.1001/archpsyc.64.3.327

61.Dunn AJ, Swiergiel AH, de Beaurepaire R. Cytokines as mediators of depression: what can we learn from animal studies? // Neurosci Biobehav Rev. 2005. V. 29. P. 891-909.

62.Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H. et al. The BDNF Val66Met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function // Cell. 2003. V. 112. № 2. P. 257-269. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00035-7

63.Evans-Lacko S, Aguilar-Gaxiola S, Al-Hamzawi A, et al. Socio-economic variations in the mental health treatment gap for people with anxiety, mood, and substance use disorders: results from the WHO World Mental Health (WMH) surveys // Psychol Med. 2018. V. 48. № 9. P. 1560-1571.

64.Fan M., Liu B., Jiang T. et al. Meta-analysis of the association between the monoamine oxidase-A gene and mood disorders // Psychiatr Genet. 2010. V. 20. № 1. P. 1-7. doi: 10.1097/YPG.0b013e3283351112

65.Fanelli G. and Serretti A. The influence of the serotonin transporter gene 5-HTTLPR polymorphism on suicidal behaviors: a meta-analysis // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019. V. 88. P. 375-87.

66.Fiskerstrand, C. E., Lovejoy, E. A., & Quinn, J. P. An intronic polymorphic domain often associated with susceptibility to affective disorders has allele dependent differential enhancer activity in embryonic stem cells // FEBS Lett. 1999. V. 458. № 2. P. 171-174. doi:10.1016/s0014-5793(99)01150-3

67.Fu Q., Heath A.C., Bucholz K.K., et al. A twin study of genetic and environmental influences on suicidality in men // Psychol Med. 2002. V 32. P. 11-24.

68.Giedd, J. N., Blumenthal, J., Jeffries, N. O., Castellanos, F. X., Liu, H., Zijdenbos, A., ... Rapoport, J. L. Brain development during childhood and adolescence: a longitudinal MRI study // Nature Neuroscience. 1999. V. 2. № 10. P. 861-863. doi:10.1038/13158

69.Gillespie C.F., Phifer J., Bradley B. et al. Risk and resilience: genetic and environmental influences on development of the stress response // Depress. Anxiety. 2009. V. 26. № 11. P. 984-992. doi: 10.1002/da.20605

70.Glowinski A.L., Bucholz K.K., Nelson E.C., et al. Suicide attempts in an adolescent female twin sample // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001. V. 40. P. 1300-7.

71.Gonzalez-Castro T.B., Hernandez-Diaz Y., Juarez-Rojop I.E., et al. The role of COMT gene Val108/158Met polymorphism in suicidal behavior: systematic review and updated meta-analysis // Neuropsychiatr Dis Treat

2018. V. 14. P. 2485-96.

72.Gorwood P. Neurobiological mechanisms of anhedonia // Dialogues in Clinical Neuroscience. 2008. V. 10. № 3. P. 291-299. doi: 10.31887/DCNS.2008.10.3/pgorwood

73.Grace AA, Rosenkranz JA. Regulation of conditioned responses of basolateral amygdala neurons // Physiol Behav. 2002. V. 77. P. 489-493.

74.Gradin, V. B., Kumar, P., Waiter, G., Ahearn, T., Stickle, C., Milders, M., ... Steele, J. D. Expected value and prediction error abnormalities in depression and schizophrenia // Brain. 2011. V. 134. № 6. P. 1751-1764. doi:10.1093/brain/awr059

75.Grandy D. K., Zhang Y., Civelli O. PCR detection of the TaqA RFLP at the DRD2 locus //Human Molecular Genetics. 1993. V. 2. №№. 12. C. 2197-2197.

76.Gutierrez B., Bellon J.A., Rivera M. et al. The risk for major depression conferred by childhood maltreatment is multiplied by BDNF and SERT genetic vulnerability: a replication study // J Psychiatry Neurosci. 2015. V. 40. № 3. P. 187-196. doi: 10.1503/jpn.140097

77.Hamilton, J. P., Siemer, M., & Gotlib, I. H. Amygdala volume in major depressive disorder: a meta-analysis of magnetic resonance imaging studies // Molecular Psychiatry. 2008. V. 13. № 11. P. 993-1000. doi:10.1038/mp.2008.57

78.Harwood, D., Hawton, K., Hope, T., Jacoby, R. Psychiatric disorder and personality factors associated with suicide in older people: a descriptive and case-control study // International Journal of Geriatric Psychiatry. 2001. V. 16. P. 155-165.

79.Hashimoto, T., Maekawa S., Miyata S. IgLON cell adhesion molecules regulate synaptogenesis in hippocampal neurons // Cell Biochem Funct. 2009. V. 27. № 7. P. 496-498. doi: 10.1002/cbf.1600

80.Hawrylycz M.J., Lein E.S., Guillozet-Bongaarts A.L. et al. An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptome // Nature. 2012. V. 489. № 7416. P. 391-399. doi: 10.1038/nature11405

81.Hawton, K., Casanas i Comabella, C., Haw, C., & Saunders, K. Risk factors for suicide in individuals with depression: A systematic review // Journal of Affective Disorders. 2013. V. 147(1-3). P. 17-28. doi:10.1016/j.jad.2013.01.004

82.Hayden E.P., Klein D.N., Dougherty L.R. et al. The dopamine D2 receptor gene and depressive and anxious symptoms in childhood: associations and evidence for gene-environment correlation and gene-environment interaction // Psychiatr Genet. 2010. V. 20. № 6. P. 304-310. doi: 10.1097/YPG.0b013e32833adccb

83.Heils A., Teufel A, Petri S, et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J Neurochem. 1996. V. 66. № 6. P. 2621-4. doi: 10.1046/j.1471-4159.1996.66062621.x

84.Hek K., Demirkan A., Lahti J. et al. A genome-wide association study of depressive symptoms // Biol Psychiatry. 2013. V. 73. № 7. P. 667-678. doi: 10.1016/j.biopsych.2012.09.033

85.Henriksson, M., Aro, H., Marttunen, M., Heikkinen, M., Isometsa, E., Kuoppasalmi, L., Lonnqvist, J. Mental disorders and comorbidity in suicide // American Journal of Psychiatry. 1993. V. 150. P. 935-940

86.Holsboer, F. Stress, hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: implicatons for therapy // Journal of Affective Disorders. 2001. V. 62(1-2). P. 77-91. doi:10.1016/s0165-0327(00)00352-9

87.Hranilovic, D.; Stefulj, J.; Furac, I.; Kubat, M.; Balija, M.; Jernej, B. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms in Croatian suicide victims // Biol. Psychiatry. 2003. V. 54. P. 884-889.

88.Hsu W.W., Wu B., Liu W.R. Sirtuins 1 and 2 Are Universal Histone Deacetylases // ACS Chem Biol. 2016. V. 11. № 3. P. 792-799. doi: 10.1021/acschembio.5b00886

89.Hu X.Z., Lipsky R.H., Zhu G. et al. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder // Am J Hum

Genet. 2006. V. 78. № 5. P. 815-826. doi: 10.1086/503850

90.Hu, H., Real, E., Takamiya, K., Kang, M.-G., Ledoux, J., Huganir, R. L., & Malinow, R. Emotion Enhances Learning via Norepinephrine Regulation of AMPA-Receptor Trafficking // Cell. 2007. V. 131. № 1. P. 160-173. doi:10.1016/j.cell.2007.09.017

91.Huang E.J., Reichardt L.F. Neurotrophins: roles in neuronal development and function // Annu Rev Neurosci. 2001. № 24. P. 677-736. doi: 10.1146/annurev.neuro.24.1.677

92.Huang S.Y., Lin M.T., Lin W.W. et al. Association of monoamine oxidase A (MAOA) polymorphisms and clinical subgroups of major depressive disorders in the Han Chinese population // World J Biol Psychiatry. 2009. V. 10. № 4. P. 544-551. doi: 10.1080/15622970701816506

93.Huang Y.Y., Grailhe R., Arango V., et al. Relationship of psychopathology to the human serotonin1B genotype and receptor binding kinetics in postmortem brain tissue // Neuropsychopharmacology. 1999. V. 21. № 2. P. 238-46. doi: 10.1016/S0893-133X(99)00030-5

94.Hunsberger JG, et al. Antidepressant actions of the exercise-regulated gene VGF // Nature Med. 2007. V. 13. P. 1476-1482.

95.Hyde C.L., Nagle M.W., Tian C. et al. Identification of 15 genetic loci associated with risk of major depression in individuals of European descent // Nat Genet. 2016. V. 48. № 9. P. 1031-6. doi: 10.1038/ng.3623

96.Ichikawa J, Meltzer HY. Effect of antidepressants on striatal and accumbens extracellular dopamine levels // Eur J Pharmacol. 1995. V. 281. P. 255-261.

97. Iversen L. L. Role of transmitter uptake mechanisms in synaptic neurotransmission // British journal of pharmacology. 1971. - V. 41. - №. 4. - P. 571-591.

98.Jasiewicz A., Samochowiec A., Samochowiec J., Malecka I., Suchanecka A. and Grzywacz A. Suicidal behavior and haplotypes of the dopamine receptor gene (DRD2) and ANKK1 gene polymorphisms in patients with alcohol dependence—preliminary report // PLoS One. 2014. 9:e111798.

99.Jin C., Xu W., Yuan J. et al. Meta-analysis of association between the -1438A/G (rs6311) polymorphism of the serotonin 2A receptor gene and major depressive disorder // Neurol Res. 2013. V. 35. № 1. P. 7-14. doi: 10.1179/1743132812Y.0000000111

100. Kairisalo M, Korhonen L, Sepp M, et al. NF-kappaB-dependent regulation of brain-derived neurotrophic factor in hippocampal neurons by X-linked inhibitor of apoptosis protein // The European journal of neuroscience 2009. V. 30. P. 958-66.

101. Kanehisa M. The KEGG database // Novartis Found Symp. 2002. V. 247. P. 91-101; discussion 101-3, 119-28, 244-52. PMID: 12539951.

102. Kao W.T., Yang M.C., Lung F.W. Association between HTR1B alleles and suicidal ideation in individuals with major depressive disorder // Neurosci Lett. 2017. № 638. P. 204-210.

103. Karege F, Vaudan G, Schwald M, Perroud N, La Harpe R. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drugs // Brain Res Mol Brain Res. 2005. V. 136. P. 29-37.

104. Karg K., Burmeister M., Shedden K. et al. The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited: evidence of genetic moderation // Arch Gen Psychiatry. 2011. V. 68. № 5. P. 444-54. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.189

105. Keck ME, Welt T, Muller MB, Erhardt A, Ohl F, Toschi N, Holsboer F, Sillaber I. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the release of dopamine in the mesolimbic and mesostriatal system // Neuropharmacology. 2002. V. 43. P. 101-109.

106. Kendler KS, Kessler RC, Walters EE, MacLean CJ, Neale MC, Heath AC, Eaves LJ: Stressful life events, genetic liability, and onset of an episode of major depression in women // Am J Psychiatry 1995. V. 152. P. 833-842

107. Kessing L.V., Bukh J.D. The clinical relevance of qualitatively distinct subtypes of depression // World Psychiatry. 2017. V. 16. № 3 P. 318-319. doi:

10.1002/wps.20461

108. Kia-Keating B.M., Glatt S.J. and Tsuang M.T. Meta-analyses suggest association between COMT, but not HTR1B, alleles, and suicidal behavior // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007. V. 144B. P. 1048-53.

109. Kimbrel N.A., Morissette S.B., Meyer E.C. et al. Effect of the 5-HTTLPR polymorphism on posttraumatic stress disorder, depression, anxiety, and quality of life among Iraq and Afghanistan veterans // Anxiety Stress Coping. 2015. V. 28. № 4. P. 456-66. doi: 10.1080/10615806.2014.973862

110. King A.P., Muzik M., Hamilton L. et al. Dopamine Receptor Gene DRD4 7-Repeat Allele X Maternal Sensitivity Interaction on Child Externalizing Behavior Problems: Independent Replication of Effects at 18 Months // PLoS One. 2016. V. 11. № 8. e0160473. doi: 10.1371/journal.pone.0160473.

111. Klein M., Schmoeger M., Kasper S., et al. Meta-analysis of the COMT Val158Met polymorphism in major depressive disorder: the role of gender // World J Biol Psychiatry. 2016. V. 17. № 2. P. 147-158. doi: 10.3109/15622975.2015.1083615

112. Klimek V, Schenck JE, Han H, Stockmeier CA, Ordway GA. Dopaminergic abnormalities in amygdaloid nucleus in major depression: a postmortem study // Biol Psychiatry. 2002. V. 52. P. 740-748.

113. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis // Neuropsychopharmacology. 2001. V. 24. P. 97-129

114. Koolschijn, P. C. M. P., van Haren, N. E. M., Lensvelt-Mulders, G. J. L. M., Hulshoff Pol, H. E., & Kahn, R. S. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: A meta-analysis of magnetic resonance imaging studies // Human Brain Mapping. 2009. V. 30. № 11. P. 3719-3735. doi:10.1002/hbm.20801

115. Krishnan, V., & Nestler, E. J. The molecular neurobiology of depression // Nature. 2008. V. 455. № 7215. P. 894-902.

doi:10.1038/nature07455

116. Krishnan, V., Han, M.-H., Graham, D. L., Berton, O., Renthal, W., Russo, S. J., ... Nestler, E. J. Molecular Adaptations Underlying Susceptibility and Resistance to Social Defeat in Brain Reward Regions // Cell. 2007. V. 131. № 2. P. 391-404. doi:10.1016/j.cell.2007.09.018

117. Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T. et al. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders // Pharmacogenetics. 1996. V. 6. № 3. p. 243-250.

118. Lachman, H. M., Papolos, D. F., Saito, T., Yu, Y. M., Szumlanski, C. L., & Weinshilboum, R. M. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders // Pharmacogenetics. 1996. V. 6. № 3. P. 243-250.

119. Lahti J., Ala-Mikkula H., Kajantie E. et al. Associations Between Self-Reported and Objectively Recorded Early Life Stress, FKBP5 Polymorphisms, and Depressive Symptoms in Midlife // Biol Psychiatry. 2016. V. 80. № 11. P. 869-877. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.10.022

120. Lai J.H., Zhuab Y.S., Huoet Z.H. et al. Association study of polymorphisms in the promoter region of DRD4 with schizophrenia, depression, and heroin addiction // Brain Res. 2010. № 1359. P. 227-232. doi: 10.1016/j .brainres.2010.08.064

121. Lammers CH, Diaz J, Schwartz JC, Sokoloff P. Selective increase of dopamine D3 receptor gene expression as a common effect of chronic antidepressant treatments // Mol Psychiatry. 2000. V. 5. P. 378-388.

122. LeDoux, J. E. Emotion Circuits in the Brain // Annual Review of Neuroscience. 2000. V. 23. № 1. P. 155-184. doi:10.1146/annurev.neuro.23.1

123. Lee A.W., Hengstler H., Schwald K. et al. Functional inactivation of the genome-wide association study obesity gene neuronal growth regulator 1 in mice causes a body mass phenotype // PLoS One. 2012. V. 7. № 7. e41537.

doi: 10.1371/journal.pone.0041537

124. Lemonde S., Turecki G., Bakish D., et al. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide // J Neurosci. 2003. V. 23. P. 8788-99.

125. Lenroot, R. K., & Giedd, J. N. Brain development in children and adolescents: Insights from anatomical magnetic resonance imaging // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006. V. 30. № 6. P. 718-729. doi: 10.1016/j .neubiorev.2006.001

126. Lenze E.J., Shardell M., Ferrell R.E. et al. Association of serotonin-1A and 2A receptor promoter polymorphisms with depressive symptoms and functional recovery in elderly persons after hip fracture // J Affect Disord. 2008. V. 111. № 1. P. 61-6. doi: 10.1016/j.jad.2008.02.005

127. Lesch K.P., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996. V. 274. № 5292. P. 1527-31. doi: 10.1126/science.274.5292.1527

128. Lesser, I. M. Reduction of Cerebral Blood Flow in Older Depressed Patients // Archives of General Psychiatry. 1994. V. 51. № 9. P. 677. doi:10.1001/archpsyc.1994.03950090009002

129. Li D, Duan Y and He L. Association study of serotonin 2A receptor (5-HT2A) gene with schizophrenia and suicidal behavior using systematic metaanalysis // Biochem Biophys Res Commun 2006. V. 340. P. 1006-15.

130. Lima-Ojeda, J. M., Rupprecht, R., & Baghai, T. C. Neurobiology of depression: A neurodevelopmental approach // The World Journal of Biological Psychiatry. 2017. V. 19. № 5. P. 349-359. doi:10.1080/15622975.2017.1289

131. Lin Y.M., Davamani F., Yang W.C. et al. Association analysis of monoamine oxidase A gene and bipolar affective disorder in Han Chinese // Behav Brain Funct. 2008. № 4. P. 21. doi: 10.1186/1744-9081-4-21

132. Liotti, M., & Mayberg, H. S. The Role of Functional Neuroimaging in

the Neuropsychology of Depression // Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology (Neuropsychology, Development and Cognition: Section A). 2001. V. 23. № 1. P. 121-136. doi:10.1076/jcen.23.1.121.1223

133. Liu W., Rodgers G.P. Olfactomedin 4 expression and functions in innate immunity, inflammation, and cancer // Cancer Metastasis Rev. 2016. V. 35. № 2. P. 201-212. doi: 10.1007/s10555-016-9624-2

134. Liu Z., Huang L., Luo X.J. et al. MAOA Variants and Genetic Susceptibility to Major Psychiatric Disorders // Mol Neurobiol. 2016. V. 53. № 7. P. 4319-27. doi: 10.1007/s12035-015-9374-0

135. Loftis JM, Hauser P. The phenomenology and treatment of interferon-induced depression // J Affect Disord. 2004. V. 82. P. 175-190.

136. Lopez Leon S., Croes E.A., Sayed-Tabatabaei F.A. et al. The dopamine D4 receptor gene 48-base-pair-repeat polymorphism and mood disorders: a meta-analysis // Biol Psychiatry. 2005. V. 57. № 9. P. 999-1003. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.01.030

137. Lorenzetti, V., Allen, N. B., Fornito, A., & Yucel, M. Structural brain abnormalities in major depressive disorder: A selective review of recent MRI studies // Journal of Affective Disorders. 2009. V. 117(1-2). P. 1-17. doi:10.1016/j.jad.2008.11.021

138. Ludwig B., Kienesberger K., Carlberg L. et al. Influence of CRHR1 Polymorphisms and Childhood Abuse on Suicide Attempts in Affective Disorders: A GxE Approach // Front Psychiatry. 2018. № 9. P. 165. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00165

139. MacLean, P. D. Some psychiatric implications of physiological studies on frontotemporal portion of limbic system (Visceral brain) // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 1952. V. 4. № 4. P. 407-418. doi:10.1016/0013-4694(52)90073-4

140. Mann J.J. and Malone K.M. Cerebrospinal fluid amines and higher-lethality suicide attempts in depressed inpatients // Biol Psychiatry. 1997. V. 41. P. 162-71.

141. Mann J.J., Henteleff R.A., Lagattuta T.F., et al. Lower 3H-paroxetine binding in cerebral cortex of suicide victims is partly due to fewer high affinity, non-transporter sites // J Neural Transm (Vienna). 1996. V. 103. P. 1337-50.

142. Mayberg, M.D. Limbic-cortical dysregulation: a proposed model of depression // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 1997. V. 9. № 3. P. 471-481. doi:10.1176/jnp.9.3.471

143. Meffert MK, Baltimore D. Physiological functions for brain NFkappaB // Trends Neurosci. 2005. V. 28. P. 37-43.

144. Melas P.A., Wei Y., Wong C.C. et al. Genetic and epigenetic associations of MAOA and NR3C1 with depression and childhood adversities // Int J Neuropsychopharmacol. 2013. V. 16. № 7. P. 1513-28. doi: 10.1017/S1461145713000102

145. Molina E., Cervilla J., Rivera M. et al. Polymorphic variation at the serotonin 1-A receptor gene is associated with comorbid depression and generalized anxiety // Psychiatr Genet. 2011. V. 21. № 4. P. 195-201. doi: 10.1097/YPG.0b013e3283457a48

146. Monteggia LM, et al. Essential role of brain-derived neurotrophic factor in adult hippocampal function // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. V. 101. P. 10827-10832.

147. Munafo M.R., Durrant C., Lewis G. et al. Gene x Environment Interactions at the Serotonin Transporter Locus // Biological Psychiatry. 2009. V. 65. № 3. P. 211-219. doi: 10.1016/j.biopsych.2008.06.009

148. Murphy T. M., Ryan M., Foster T. et al. Risk and protective genetic variants in suicidal behaviour: associ ation with SLC1A2, SLC1A3, 5 HTR1B &NTRK2 polymorphisms // Behav Brain Funct. 2011. T. 7. №. 22. C. 19.

149. Nanni, V., Uher, R., & Danese, A. Childhood Maltreatment Predicts Unfavorable Course of Illness and Treatment Outcome in Depression: A Meta-Analysis // American Journal of Psychiatry. 2012. V. 169. № 2. P. 141151.

150. Nasca C, Xenos D, Barone Y, et al. L-acetylcarnitine causes rapid antidepressant effects through the epigenetic induction of mGlu2 receptors // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013. V. 110. P. 4804-9.

151. National Collaborating Centre for Mental Health. Leicester (UK). In Depression: The Treatment and Management of Depression in Adults (Updated Edition), 2010.

152. Neill DB, Fenton H, Justice JB. Increase in accumbal dopaminergic transmission correlates with response cost not reward of hypothalamic stimulation // Behav Brain Res. 2002. V. 137. P. 129-138.

153. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., & Monteggia, L. M. Neurobiology of Depression // Neuron. 2002. V. 34. № 1. P. 13-25.

154. Noble E.P., Blum K., Ritchie T., et al. Allelic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism // Arch Gen Psychiatry. 1991. V. 48. № 7. P. 648-54.

155. Nusslock, R., Almeida, J. R., Forbes, E. E., Versace, A., Frank, E., LaBarbara, E. J., ... Phillips, M. L. Waiting to win: elevated striatal and orbitofrontal cortical activity during reward anticipation in euthymic bipolar disorder adults // Bipolar Disorders. 2012. V. 14. № 3. 249-260.

156. Nusslock, R., Young, C. B., & Damme, K. S. F. Elevated reward-related neural activation as a unique biological marker of bipolar disorder: Assessment and treatment implications // Behaviour Research and Therapy. 2014. V. 62. P. 74-87. doi:10.1016/j.brat.2014.08.011

157. Okbay A., Baselmans B.M., De Neve J.E. et al. Genetic variants associated with subjective well-being, depressive symptoms, and neuroticism identified through genome-wide analyses // Nat Genet. 2016. V. 48. № 6. P. 624-633. doi: 10.1038/ng.3552

158. Oo K.Z., Aung Y.K., Jenkins M.A. et al. Associations of 5HTTLPR polymorphism with major depressive disorder and alcohol dependence: A systematic review and meta-analysis // Aust N Z J Psychiatry. 2016. V. 50. №

9. P. 842-57. doi: 10.1177/0004867416637920

159. Pandey, G. N., Pandey, S. C., Dwivedi, Y., Sharma, R. P., Janicak, P. G., & Davis, J. M. Platelet serotonin-2A receptors: a potential biological marker for suicidal behavior // Am J Psychiatry. 1995. V. 152. № 6. P. 850855. doi:10.1176/ajp.152.6.850

160. Park SK, Nguyen MD, Fischer A, Luke MP, Affar el B, Dieffenbach PB, Tseng HC, Shi Y, Tsai LH. Par-4 links dopamine signaling and depression // Cell. 2005. V. 122. P. 275-287.

161. Parsons M.J., D'Souza U.M., Arranzet M.J. et al. The -1438A/G polymorphism in the 5-hydroxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity // Biol. Psychiatry. 2004. V. 56. № 6. P. 406-410. doi.org: 10.1016/j.biopsych.2004.06.020

162. Paus, T., Keshavan, M., & Giedd, J. N. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? // Nature Reviews Neuroscience. 2008. V. 9. № 12. P. 947-957. doi:10.1038/nrn2513

163. Pearson T.A., Manolio T.A. How to interpret a genome-wide association study // JAMA. 2008. V. 299. № 11. P. 1335-44. doi: 10.1001/jama.299.11.1335

164. Pearson-Fuhrhop K.M., Dunn E.C., Mortero S. et al. Dopamine genetic risk score predicts depressive symptoms in healthy adults and adults with depression // PLoS One. 2014. V. 9. № 5. e93772. doi: 10.1371/journal.pone.0093772.

165. Persico, A. M., Bird, G., Gabbay, F. H., & Uhl, G. R. D2 dopamine receptor gene TaqI A1 and B1 restriction fragment length polymorphisms: enhanced frequencies in psychostimulant-preferring polysubstance abusers // Biol Psychiatry. 1996. V. 40. № 8. P. 776-784. doi:10.1016/0006-3223(95)00483-1

166. Pirkis, J., Burgess, P. Suicide and recency of health care contacts. A systematic review // British Journal of Psychiatry. 1998. V. 173. P. 462-474.

167. Pittenger, C., & Duman, R. S. Stress, Depression and Neuroplasticity:

A Convergence of Mechanisms // Neuropsychopharmacology. 2007. V. 33. № 1. P. 88-109. doi:10.1038/sj.npp.1301574

168. Pivac, N.; Pregelj, P.; Nikolac, M.; Zupanc, T.; Nedic, G.; Muck-Seler, D.; Paska, V.A. The association between catechol-O-methyltransferase Val108/158Met polymorphism and suicide // Genes Brain Behav. 2011. V. 10. P. 565-569.

169. Pizzagalli, D. A., Holmes, A. J., Dillon, D. G., Goetz, E. L., Birk, J. L., Bogdan, R., ... Fava, M. Reduced Caudate and Nucleus Accumbens Response to Rewards in Unmedicated Individuals With Major Depressive Disorder // American Journal of Psychiatry. 2009. V. 166. № 6. P. 702-710. doi:10.1176/appi.ajp.2008.0808

170. Pizzi M, Spano P. Distinct roles of diverse nuclear factor-kappaB complexes in neuropathological mechanisms // Eur J Pharmacol. 2006. V. 545. P. 22-8.

171. Pregelj, P.; Nedic, G.; Paska, A.V.; Zupanc, T.; Nikolac, M.; Balazic, J.; Tomori, M.; Komel, R.; Seler, D.M.; Pivac, N. The association between brain-derived neurotrophic factor polymorphism (BDNF Val66Met) and suicide // J. Affect. Disord. 2011. V. 128. P. 287-290.

172. Price, J. L., Carmichael, S. T., & Drevets, W. C. Chapter 31 Networks related to the orbital and medial prefrontal cortex; a substrate for emotional behavior? // The Emotional Motor System. 1996. P. 523-536. doi:10.1016/s0079-6123(08)61885-3

173. Priess-Groben H.A., Hyde J.S. 5-HTTLPR X stress in adolescent depression: moderation by MAOA and gender // J Abnorm Child Psychol. 2013. V. 41. № 2. P. 281-294. doi: 10.1007/s10802-012-9672-1

174. Pungercic, G.; Videtic, A.; Pestotnik, A.; Pajnic, I.Z.; Zupanc, T.; Balazic, J.; Tomori, M.; Komel, R. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms: A study on Slovenian population of suicide victims // Psychiatr. Genet. 2006. V. 16. P. 187-191.

175. Rajkowska, G., Miguel-Hidalgo, J. J., Wei, J., Dilley, G., Pittman, S.

D., Meltzer, H. Y., . Stockmeier, C. A. Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression**See accompanying Editorial, in this issue // Biological Psychiatry. 1999. V. 45. № 9. P. 10851098. doi: 10.1016/s0006-3223(99)00041 -4

176. Redlich, R., Dohm, K., Grotegerd, D., Opel, N., Zwitserlood, P., Heindel, W., . Dannlowski, U. Reward Processing in Unipolar and Bipolar Depression: A Functional MRI Study // Neuropsychopharmacology. 2015. V. 40. № 11. P. 2623-2631. doi:10.1038/npp.2015.110

177. Rees M.I., Harvey K., Ward H. et al. Isoform heterogeneity of the human gephyrin gene (GPHN), binding domains to the glycine receptor, and mutation analysis in hyperekplexia // J Biol Chem. 2003. V. 278. № 27. P. 24688-96. doi: 10.1074/jbc.M301070200

178. Ressler K.J., Bradley B., Mercer K.B. et al. Polymorphisms in CRHR1 and the serotonin transporter loci: gene x gene x environment interactions on depressive symptoms // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010. V. 153B № 3. P. 812-824. doi: 10.1002/ajmg.b.31052

179. Rich, C.L., Young, D., Fowler, R.C.. San Diego suicide study. I. Young vs old subjects // Archives of General Psychiatry. 1986. V. 45. P. 37-45.

180. Ripke S., Wray N.R., Lewis, C. et al. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder // Mol. Psychiatry. 2013. V. 18. № 4. P. 497-511. doi: 10.1038/mp.2012.21

181. Risch N., Herrell R., Lehner T. et al. Interaction Between the Serotonin Transporter Gene (5-HTTLPR), Stressful Life Events, and Risk of Depression A Meta-analysis // Jama-Journal of the American Medical Association. 2009. V. 301. № 23. P. 2462-2471. doi: 10.1001/jama.2009.878

182. Rizvi, S. J., Lambert, C., & Kennedy, S. Presentation and Neurobiology of Anhedonia in Mood Disorders: Commonalities and Distinctions // Current Psychiatry Reports. 2018. V. 20. № 2. doi:10.1007/s11920-018-0877-z

183. Rothkirch, M., Tonn, J., Köhler, S., & Sterzer, P. Neural mechanisms of reinforcement learning in unmedicated patients with major depressive

disorder // Brain. 2017. V. 140. № 4. P. 1147-1157. doi:10.1093/brain/awx025

184. Roy A. and Segal N.L. Suicidal behavior in twins: a replication // J Affect Disord. 2001. V. 66. P. 71-4.

185. Ruhe, H. G., Mason, N. S., & Schene, A. H. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a meta-analysis of monoamine depletion studies // Molecular Psychiatry. 2007. V. 12. №2 4. P. 331-359. doi:10.1038/sj.mp.4001949

186. Sabol S.Z., Hu S., Hamer D. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter // Hum Genet. 1998. V. 103. № 3. P. 273-9. doi: 10.1007/s004390050816

187. Sachar, E. J., & Baron, M. The Biology of Affective Disorders // Annual Review of Neuroscience. 1979. V. 2. № 1. P. 505-518. doi:10.1146/annurev.ne.02.0301

188. Salamone JD, Aberman JE, Sokolowski JD, Cousins MS. Nucleus accumbens dopamine and rate of responding: neurochemical and behavioral studies // Psychobiology. 1999. V. 27. P. 236-247.

189. Samuelsson M., Jokinen J., Nordstrom A.L. and Nordstrom P. CSF 5-HIAA, suicide intent and hopelessness in the prediction of early suicide in male high-risk suicide attempters // Acta Psychiatr Scand. 2006. V. 113. P. 44-7.

190. Sanchez-Gonzalez MA, Garcia-Cabezas MA, Rico B, Cavada C. The primate thalamus is a key target for brain dopamine // J Neurosci. 2005. V. 25. P. 6076-6083.

191. Sanz R., Ferraro G.B., Fournier A.E. IgLON cell adhesion molecules are shed from the cell surface of cortical neurons to promote neuronal growth // J Biol Chem. 2015. V. 290. №2 7. P. 4330-42. doi: 10.1074/jbc.M114.628438

192. Schiller, C. E., Minkel, J., Smoski, M. J., & Dichter, G. S. Remitted major depression is characterized by reduced prefrontal cortex reactivity to reward loss // Journal of Affective Disorders. 2013. V. 151. № 2. P. 756-762.

doi: 10.1016/j.jad.2013.06.016

193. Schoots O., Van Tol H.H. The human dopamine D4 receptor repeat sequences modulate expression // Pharmacogenomics J. 2003. V. 3. № 6. P. 343-348. doi: 10.1038/sj.tpj.6500208

194. Schumacher J., Jamra R.A., Becker T. et al. Evidence for a relationship between genetic variants at the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) locus and major depression // Biol Psychiatry. 2005. V. 58. № 4. P. 307-314. doi: 10.1016/j .biopsych.2005.04.006

195. Seaman, M. I., Fisher, J. B., Chang, F., & Kidd, K. K. Tandem duplication polymorphism upstream of the dopamine D4 receptor gene (DRD4) // Am J Med Genet. 1999. V. 88. № 6. P. 705-709.

196. Shadrina M., Bondarenko E.A., Slominsky P.A. Genetics Factors in Major Depression Disease // Frontiers in Psychiatry. 2018. V. 9. P. 334. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00334

197. Sharma, A., Wolf, D. H., Ciric, R., Kable, J. W., Moore, T. M., Vandekar, S. N., ... Satterthwaite, T. D. Common Dimensional Reward Deficits Across Mood and Psychotic Disorders: A Connectome-Wide Association Study // American Journal of Psychiatry. 2017. V. 174. № 7. P. 657-666. doi:10.1176/appi.ajp.2016.16070774

198. Sher L., Mann J.J., Traskman-Bendz L., et al. Lower cerebrospinal fluid homovanillic acid levels in depressed suicide attempters // J Affect Disord. 2006. V. 90. P. 83-89.

199. Sherdell, L., Waugh, C. E., & Gotlib, I. H. Anticipatory pleasure predicts motivation for reward in major depression // Journal of Abnormal Psychology. 2012. V. 121. № 1. P. 51-60. doi:10.1037/a0024945

200. Smoski, M. J., Lynch, T. R., Rosenthal, M. Z., Cheavens, J. S., Chapman, A. L., & Krishnan, R. R. Decision-making and risk aversion among depressive adults // Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry. 2008. V. 39. № 4. P. 567-576. doi:10.1016/j.jbtep.2008.01.004

201. Stockmeier, C. A., Mahajan, G. J., Konick, L. C., Overholser, J. C.,

Jurjus, G. J., Meltzer, H. Y., ... Rajkowska, G. Cellular changes in the postmortem hippocampus in major depression // Biological Psychiatry. 2004. V. 56. № 9. 640-650. doi:10.1016/j.biopsych.2004.08.022

202. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus // J Neurosci. 2001. 21:RC157.

203. Strafella AP, Paus T, Fraraccio M, Dagher A. Striatal dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of the human motor cortex // Brain. 2003. V. 126. P. 2609-2615

204. Strobel A., Gutknecht L., Rothe C. et al. Allelic variation in 5-HT1A receptor expression is associated with anxiety-and depression-related personality traits //Journal of neural transmission. 2003. V. 110. №. 12. P.

1445-1453.

205. Suda A., Kawanishi C., Kishida I., et al. Dopamine D2 receptor gene polymorphisms are associated with suicide attempt in the Japanese population // Neuropsychobiology. 2009. V. 59. P. 130-4.

206. Sullivan P.F., de Geus E.J., Willemsen G. et al. Genome-wide association for major depressive disorder: a possible role for the presynaptic protein piccolo // Mol Psychiatry. 2009. V. 14. № 4. P. 359-375. doi: 10.1038/mp.2008.125

207. Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis // Am J Psychiatry. 2000. V. 157. № 10. P. 1552-62. doi: 10.1176/appi.ajp.157.10.1552

208. Szabo ST, Gould TD, Manji HK. Neurotransmitters, receptors, signal transduction, and second messengers in psychiatric disorders. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, eds. American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology. 3rd ed. Washington, DC: American Psychiatric Press. 2004. 3-52.

209. Tang L., Chen Q., Meng Z. et al. // Suppression of Sirtuin-1 Increases IL-6 Expression by Activation of the Akt Pathway During Allergic Asthma //

Cell Physiol Biochem. 2017. V. 43. № 5. P. 1950-1960. doi: 10.1159/000484119

210. Telch M.J., Beevers C.G., Rosenfield D. et al. 5-HTTLPR genotype potentiates the effects of war zone stressors on the emergence of PTSD, depressive and anxiety symptoms in soldiers deployed to Iraq // World Psychiatry. 2015. V. 14. № 2. P. 198-206. doi: 10.1002/wps.20215

211. Terracciano A., Tanaka T., Sutin A.R. et al. BDNF Val66Met is associated with introversion and interacts with 5-HTTLPR to influence neuroticism // Neuropsychopharmacology. 2010. V. 35. № 5. P. 1083-9. doi: 10.1038/npp.2009.213

212. Thakker-Varia S, et al. The neuropeptide VGF produces antidepressant-like behavioral effects and enhances proliferation in the hippocampus // J Neurosci. 2007.V. 27. P. 12156-12167.

213. Thompson, C., Syddall, H., Rodin, I., Osmond, C., & Barker, D. J. P. Birth weight and the risk of depressive disorder in late life // British Journal of Psychiatry. 2001. V. 179. № 05. P. 450-455. doi:10.1192/bjp.179.5.450

214. Tidemalm D., Runeson B., Waern M., et al. Familial clustering of suicide risk: a total population study of 11.4 million individuals // Psychol Med. 2011. V. 41. P. 2527-34.

215. Tozzi L., Carballedo A., Wetterling F. et al. Single-Nucleotide Polymorphism of the FKBP5 Gene and Childhood Maltreatment as Predictors of Structural Changes in Brain Areas Involved in Emotional Processing in Depression // Neuropsychopharmacology. 2016. V. 41. № 2. P. 487-497. doi: 10.1038/npp.2015.170

216. Treadway, M. T., & Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2011. V. 35. № 3. P. 537-555. doi: 10.1016/j .neubiorev.2010.06.006

217. Trivedi, M. H., Rush, A. J., Wisniewski, S. R., Nierenberg, A. A., Warden, D., ... Ritz, L. Evaluation of Outcomes With Citalopram for

Depression Using Measurement-Based Care in STAR*D: Implications for Clinical Practice // American Journal of Psychiatry. 2006. V. 163. №2 1. P. 2840. doi:10.1176/appi.ajp.163.1.28

218. Ubl, B., Kuehner, C., Kirsch, P., Ruttorf, M., Diener, C., & Flor, H. Altered neural reward and loss processing and prediction error signalling in depression // Social Cognitive and Affective Neuroscience. 2015. V. 10. № 8. P. 1102-1112. doi:10.1093/scan/nsu158

219. VanNess S.H., Owens M.J., Kilts C.D. The variable number of tandem repeats element in DAT1 regulates in vitro dopamine transporter density // BMC Genet. 2005. № 6. P. 55. doi: 10.1186/1471-2156-6-55

220. Videbech, P. Hippocampal Volume and Depression: A Meta-Analysis of MRI Studies // American Journal of Psychiatry. 2004. V. 161. № 11. P. 1957-1966. doi:10.1176/appi.ajp.161.11.1957

221. Videtic, A.; Pungercic, G.; Pajnic, I.Z.; Zupanc, T.; Balazic, J.; Tomori, M.; Komel, R. Association study of seven polymorphisms in four serotonin receptor genes on suicide victims // Am. J. Med. Genet. Part B Neuropsychiatr. Genet. 2006. V. 141B. P. 669-672

222. Videtic, A.; Zupanc, T.; Pregelj, P.; Balazic, J.; Tomori, M.; Komel, R. Suicide, stress and serotonin receptor 1A promoter polymorphism -1019C>G in Slovenian suicide victims // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2009. V. 259. P. 234-238

223. von Borczyskowski A., Lindblad F., Vinnerljung B., Reintjes R. and Hjern A. Familial factors and suicide: an adoption study in a Swedish National Cohort // Psychol Med. 2011. V. 41. P. 749-58.

224. Warner-Schmidt JL, Duman RS. VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants // Proc Natl Acad Sci USA. 2007. V. 104. P. 4647-4652.

225. Wendland, J. R., Martin, B. J., Kruse, M. R., Lesch, K. P., & Murphy, D. L. Simultaneous genotyping of four functional loci of human SLC6A4, with a reappraisal of 5-HTTLPR and rs25531 // Mol Psychiatry. 2006. V. 11.

№ 3. P. 224-226. doi:10.1038/sj.mp.4001789

226. Whitton, A. E., Kakani, P., Foti, D., Van't Veer, A., Haile, A., Crowley, D. J., & Pizzagalli, D. A. Blunted Neural Responses to Reward in Remitted Major Depression: A High-Density Event-Related Potential Study // Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging. 2016. V. 1. № 1. P. 87-95. doi:10.1016/j.bpsc.2015.09.007

227. Whitton, A. E., Treadway, M. T., & Pizzagalli, D. A. Reward processing dysfunction in major depression, bipolar disorder and schizophrenia // Current Opinion in Psychiatry. 2015. V. 28. № 1. P. 7-12. doi:10.1097/yco.0000000000000122

228. Willner, P. The mesolimbic dopamine system as a target for rapid antidepressant action // Int Clin Psychopharmacol. 1997. V. 12. (suppl 3) S7-S14.

229. Wise, R.A. Drug-activation of brain reward pathways // Drug Alcohol Dependence. 1998. V. 51. P. 13-22

230. Wray, N.R., Ripke S., Mattheisen M. et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression // Nat Genet. 2018. V. 50. № 5. P. 668-681. doi: 10.1038/s41588-018-0090-3

231. Wulsin, L.R., Vaillant, G.E., Wells, V.E., 1999. A systematic review of the mortality of depression // Psychosomatic Medicine. V. 61. P. 6-17

232. Young, C. B., Chen, T., Nusslock, R., Keller, J., Schatzberg, A. F., & Menon, V. Anhedonia and general distress show dissociable ventromedial prefrontal cortex connectivity in major depressive disorder // Translational Psychiatry. 2016. V. 6. № 5. P. e810-e810. doi:10.1038/tp.2016.80

233. Youssef, M.M., Underwood, M.D., Huang, Y.Y. et al. Association of BDNF Val66Met Polymorphism and Brain BDNF Levels with Major Depression and Suicide // Int J Neuropsychopharmacol. 2018. V. 21. № 6. P. 528-538. doi: 10.1093/ijnp/pyy008

234. Yu Y.W., Tsai S.J., Hong C.J. et al. Association study of a monoamine

oxidase a gene promoter polymorphism with major depressive disorder and antidepressant response // Neuropsychopharmacology. 2005. V. 30. № 9. P. 1719-23. doi: 10.1038/sj.npp.1300785

235. Zai C.C., Manchia M., De Luca V., et al. The brain-derived neurotrophic factor gene in suicidal behaviour: a meta-analysis // Int J Neuropsychopharmacol. 2012. V. 15. P. 1037-42.

236. Zannas A. S., Binder E.B. Gene-environment interactions at the FKBP5 locus: sensitive periods, mechanisms and pleiotropism // Genes Brain Behav. 2014. V. 13. № 1. P. 25-37. doi: 10.1111/gbb.12104

237. Zhan, J., Dinov, I. D., Li, J., Zhang, Z., Hobel, S., Shi, Y., ... Liu, S. Spatial-temporal atlas of human fetal brain development during the early second trimester // NeuroImage. 2013. V. 82. P. 115-126.

238. Zhang L., Hu L., Li X. et al. The DRD2 rs1800497 polymorphism increase the risk of mood disorder: evidence from an update meta-analysis // J Affect Disord. 2014. № 158. P. 71-77. doi: 10.1016/j.jad.2014.01.015

239. Zhang W., Cao Y., Wang M. et al. The Dopamine D2 Receptor Polymorphism (DRD2 TaqIA) Interacts with Maternal Parenting in Predicting Early Adolescent Depressive Symptoms: Evidence of Differential Susceptibility and Age Differences // J Youth Adolesc. 2015. V. 44. № 7. P. 1428-40. doi: 10.1007/s10964-015-0297-x

240. Zhao X., Sun L., Sun Y.H. et al. Association of HTR2A T102C and A-1438G polymorphisms with susceptibility to major depressive disorder: a meta-analysis // Neurol Sci. 2014. V. 35. № 12. P. 1857-66. doi: 10.1007/s10072-014-1970-7

241. Zhu Y., Yao S., Augustine M.M. et al. Neuron-specific SALM5 limits inflammation in the CNS via its interaction with HVEM // Sci Adv. 2016. V. 2. № 4. e1500637. doi: 10.1126/sciadv.15006

242. Zou Y.F., Wang F., Feng X.L. et al. Association of DRD2 gene polymorphisms with mood disorders: a meta-analysis // J Affect Disord. 2012. V. 136. № 3. P. 229-237. doi: 10.1016/j.jad.2010.11.012

Благодарности

Автор выражает глубочайшую благодарность своему научному руководителю Васильеву Василию Александровичу за обучение необходимым для работы методам молекулярной биологии, внимательное руководство и помощь во время проведения диссертационных исследований. Автор также выражает благодарность заведующему лабораторией организации генома ИБГ РАН Рыскову Алексею Петровичу за обеспечение благоприятных условий для научных исследований, помощь на всех этапах работы, обсуждение результатов, советы по написанию публикаций и всестороннюю поддержку. Большое спасибо всем тем людям, которые участвовали в создании коллекции образцов крови и диагностировании пациентов, а также тем, без чьей предварительной работы исследование не увидело бы свет: Сломинскому Петру Алексеевичу и Шадриной Марии Игоревне. Особых слов благодарности заслуживает сотрудник лаборатории организации генома ИБГ РАН Шибалёв Дмитрий Валерьевич помощь в выполнении практических задач и решении трудных методологических вопросов.