Изучение механических напряжений, возникающих в тонких адсорбционных плёнках биомолекул, для решения задач разработки биосенсоров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.08, кандидат наук Колесов Дмитрий Валерьевич

  • Колесов Дмитрий Валерьевич
  • кандидат науккандидат наук
  • 2021, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»
  • Специальность ВАК РФ03.01.08
  • Количество страниц 113
Колесов Дмитрий Валерьевич. Изучение механических напряжений, возникающих в тонких адсорбционных плёнках биомолекул, для решения задач разработки биосенсоров: дис. кандидат наук: 03.01.08 - Биоинженерия. ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова». 2021. 113 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Колесов Дмитрий Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микромеханический биосенсоры

1.2 Микрокантилеверные микромеханически биосенсоры

1.3 Способы детекции перемещения микрокантилеверных датчиков

1.4 Принципы работы

1.5 Способы создания рецепторных слоёв

1.6 Применение микромеханических сенсоров

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Разработка микромеханической кантилеверной системы для работы в статическом режиме

2.2 Разработка системы для микромеханические сенсоры, работающие в режиме резонанса

2.3 Модификация поверхности, рецепторный слой

ГЛАВА 3. ДЕТЕКТИРОВАНИЕ БЕЛКОВЫХ МАРКЕРОВ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ЖИДКОЙ СРЕДЕ

3.1 Определение простат-специфического антигена методом микрокантилеверных датчиков

3.2 Определение белков кардиомаркеров в жидкости методом микрокантилеверных датчиков0

ГЛАВА 4. ДЕТЕКТИРОВАНИЕ ВИРУСА ГРИППА В ЖИДКОЙ СРЕДЕ И ВОЗДУХЕ

4.1 Детектирование вируса гриппа А методом микрокантилеверных сенсоров по измерению поверхностного напряжения

4.2 Детектирование вируса гриппа А методом пьезоэлектрических резонаторов

4.3. Подтверждения связывания вирусных частиц с сиалил-гликополимером методами АСМ

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

103

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСМ - атомно-силовая микроскопия ПСА - простат-специфический антиген СРБ - С-реактивный белок

САПР - система автоматизированного проектирования

АПС - 3-аминопропилсилатран

АПТМС - 3-аминопропилтриметоксисилан

ПЗС - прибор с зарядовой связью (матрица)

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биоинженерия», 03.01.08 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение механических напряжений, возникающих в тонких адсорбционных плёнках биомолекул, для решения задач разработки биосенсоров»

Актуальность темы исследования.

Механические силы играют важную роль в биологических системах. Они участвуют в процессах клеточной адгезии, молекулярного распознавания и даже экспрессии генов. Одним из проявлений механических сил в биологии является возникновение механического напряжения в результате адсорбции биомолекул на поверхность тонких биологических мембран. Такие напряжения являются следствием межмолекулярных взаимодействий молекул, адсорбированных на поверхности. Изучение данного явления имеет как фундаментальное значение для понимания биологических процессов, так и прикладной интерес. Измерение напряжений в адгезированных плёнках биомолекул на твёрдых подложках может применяться для создания микромеханических биосенсоров. Микромеханические сенсоры являются перспективной технологией для построения биосенсоров. Они могут быть основаны на разных принципах, в том числе, измерении резонансной частоты, латеральных сил, фазы акустических поверхностных волн. Многие микромеханические сенсоры имеют кантилевероподобный элемент в качестве датчика. Возникающее в рецепторном слое на поверхности чувствительного датчика поверхностное напряжение приводит к его изгибу, а также влияет на резонансную частоту различных мод колебаний. Микрокантилеверные сенсоры активно развивались после своего изобретения в 1994 году. Метод является прямым, т.е. не требует наличия дополнительных меток и этапов пробоподготовки, и, благодаря этому, подходит для непрерывного мониторинга. Микромеханические датчики позволяют определять незначительные концентрации биологических веществ в жидкой среде и являются перспективной основой для разработки современных методов диагностики и мониторинга окружающей среды. Большинство традиционных методов диагностики являются лабораторными и не подходят для осуществления непрерывной прикроватной диагностики, быстрой диагностики в кабинете врача или онлайн мониторинга наличия патогенов в

окружающей среде. Разработка новых методов детектирования биомаркеров является актуальной задачей.

Ранняя диагностика таких заболеваний, как онкологические заболевания или заболевания сердечно-сосудистой системы существенно повышает шансы на успешное лечение. Часто маркером развития заболевания являются белковые молекулы, появляющиеся в крови и/или других биологических жидкостях человека. Так маркером развития рака предстательной железы является повышение уровня простат-специфического антигена, а в первые часы развития инфаркта миокарда существенно повышается уровень С-реактивного белка и некоторых других белков в крови и слюне пациента. Разработка быстрых, достоверных и удобных методов определения таких биомолекул является важной задачей. Другой существенной угрозой здоровью человека являются инфекционные заболевания, распространяющиеся воздушно-капельным путём. Так, например, вирус гриппа может распространяться через взвешенные в воздухе капельки воды диаметром менее 5 микрометров. Такие капли могут существовать от нескольких минут до часов и преодолевать значительные расстояния. Обнаружение таких частиц является эффективной мерой предотвращения распространения заболевания.

Степень разработанности темы исследования.

В литературе описаны достаточно много примеров микромеханических биосенсоров. Однако постоянно имеется потребность в расширении определяемых биологических агентов, повышении чувствительности сенсоров и стабильности рецепторного слоя.

Цель работы заключается в изучении процессов возникновения механических напряжений в адсорбированных плёнках биомолекул на твёрдой подложке и разработке биосенсоров на основе измерения указанных напряжений с помощью микромеханических датчиков

Основные задачи:

1. Разработать установки для измерения латеральных напряжений в тонких адсорбционных плёнках на твёрдой подложке и для измерения резонансной частоты микромеханических пьезоэлектрических датчиков

2. Разработать методики нанесения рецепторных слоёв на поверхность микромеханического датчика для детектирования биомакромолекул

3. Провести измерения латеральных напряжений, возникающих в рецепторном слое на поверхности кантилеверных датчиков при связывании белковых макромолекул из жидкой среды при различных концентрациях белка

4. Провести измерения латеральных напряжений, возникающих в рецепторном слое на поверхности кантилеверных датчиков при связывании вирусных частиц гриппа А из жидкой среды при различных концентрациях вируса

5. Изучить влияние латеральных напряжений на резонансную частоту пьезоэлектрических микромеханических датчиков и провести измерения сдвига резонансной частоты в результате связывании вирусных частиц из потока жидкости с рецепторным слоем на поверхности датчика

Объект и предмет исследования

Объектом исследования являются белковые макромолекулы, вирусные частицы и биосенсоры. Предметом исследования являются механические напряжения, возникающие при адсорбции биологических объектов на твёрдую подложку, и методы их измерения.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- впервые показана возможность использование радиальной моды колебаний пьезодиска для детектирования малых концентраций аналита в растворе

- впервые измерен сдвиг резонансной частоты радиальных колебаний тонкого пьезоэлектрического диска из ЦТС в результате воздействия на него латеральных напряжений в слое на его поверхности

- впервые использован синтетический гликополимер сиаловой кислоты в качестве рецепторного слоя для микромеханических сенсоров для определения вирусных частиц гриппа А

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанные и изготовленные микромеханические системы для измерения латеральных напряжений в тонких адсорбционных плёнках биомолекул и их влияния на резонансную частоту датчика

2. Зависимость напряжения, возникающего в рецепторном слое на основе антител при адсорбции белковых макромолекул от концентрации белка в растворе

3. Связывание вирусных частиц с полимерным рецепторным слоем на поверхности пьезоэлектрического микромеханического датчика генерирует латеральное стягивающее напряжение в слое, приводящее к сдвигу резонансной частоты датчика за счёт ферроэластического переключения доменов.

4. Обоснование возможности использования подхода на основе измерения латеральных напряжений и сдвига резонансной частоты для построения биосенсоров для детектирования терапевтически значимых концентраций белковых биомаркеров заболеваний и патогенных агентов

Теоретическая значимость работы

Разработана модель возникновения латеральных напряжений в слое полимера при связывании вирусных частиц. Предложена и обоснована гипотеза и разработана модель влияния возникающего поверхностного напряжения на изменение резонансной частоты радиальной моды колебания пьезоэлектрического диска.

Практическая значимость работы

Спроектирована, изготовлена и испытана микрокантилеверная система для измерения латеральных напряжений в рецепторном слое на поверхности кантилеверных датчиков. Разработана, изготовлена и протестирована система для измерения резонансной частоты радиальной моды колебаний пьезодисковых

датчиков при связывании аналита с рецепторным слоем на их поверхности. Разработан рецепторный слой и проведены эксперименты по детектированию простатспецифического антигена, являющегося маркером рака предстательной железы. Проведены эксперименты по детектированию белков-кардиомаркеров. Проведены эксперименты по детектированию вирусов гриппа в потоке жидкости.

Методология и методы исследования

Методологическую основу работы составляют труды отечественных и зарубежных учёных в области разработки микромеханических сенсоров, химии поверхности и электроники.

Методы исследования выбирались исходя из постановки решаемых задач с учётом особенностей изучаемых объектов и включали в себя исследования поверхности методами атомной микроскопии, электронной микроскопии. Для изготовления установок использовались фрезерной обработки. Достоверность результатов

Достоверность результатов настоящего исследования обеспечена базированием на строго доказанных и корректно используемых фундаментальных законах физики; согласованием полученных теоретических результатов с экспериментальными данными; статистическим экспериментальным материалом, который получен с использованием откалиброванных приборов. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью общепринятых методов статистики.

Личный вклад автора состоит в:

- постановке целей и задач исследования

- разработке и изготовлении экспериментальных установок

- планировании и проведении экспериментов либо соискателем лично, либо при его непосредственном участии

- обработке и интерпретации полученных экспериментальных данных

- оформлении и апробации результатов исследования

- публикации результатов выполненной работы.

Внедрение результатов работы

Разработанная микрокантилеверная система стала основой прибора «Биоскан» общества с ограниченной ответственностью «Академия биосенсоров», который был поставлен в Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук (г. Москва) и Корейский Институт Науки и Техники (г. Сеул), а также успешно применяется для проведения исследований в Московском Государственном Университете имени М.В.Ломоносова.

Результаты работы были использованы при выполнении ПНИ в рамках федеральных целевых программ Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно -технологического комплекса России на 2007 - 2013 годы» ГК 16.512.11.2265, гранта Российского Фонда Фундаментальных исследований № 13-04-12092, проекта совместной лаборатории LG Electronics - МГУ.

По результатам работы получены 2 патента РФ на полезную модель и изобретение. Публикации

Всего опубликовано 24 статьи. По теме диссертационной работы опубликовано 9 статей, из них в рецензируемых научных изданиях, индексируемых в базах Web of Science, Scopus, RSCI - 9. Получено 2 патента Российской Федерации.

Апробация работы

Результаты работы представлены на 3 международных и всероссийских конференциях

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, основных выводов и списка литературы. Работа изложена на 113 страницах, содержит 63 рисунка и 3 таблицы. Библиографический список насчитывает 1 10 наименований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Микромеханические биосенсоры

Двумя широко используемыми технологиями биообнаружения являются иммунохроматографический анализ (ИХА) и иммуноферментный анализ (ИФА). ИХА (часто используется для анализа мочи, слюны) обеспечивает быстрое время анализа (около нескольких минут), простоту использования и низкую стоимость. Однако чувствительность по концентрации (то есть самая низкая концентрация, при которой возможно обнаружение аналита) составляет всего около 0,1 мкМ, что недостаточно для обнаружения многих целей, имеющих биологическое значение. Для сравнения, ИФА предлагает гораздо лучшую чувствительность к концентрации (до 1 пМ), но требует значительно более длительного времени анализа (более одного часа) и проведения в лаборатории (с применением специальных реактивов). Достижение оптимального соотношения обоих показателей - время анализа и чувствительность (также известная как предел обнаружения) - является критически важной задачей для любого нового биосенсора. Для реальных приложений также важны практические соображения: может ли новая технология быть произведена массово, можно ли его интегрировать с другими компонентами системы, может ли конструкция всей системы быть простой.

Для решения задачи диагностики и мониторинга социально значимых заболеваний разработано большое количество биосенсоров. Биосенсоры - это особый вид аналитических устройств, включающих в себя два элемента, тесно связанных друг с другом: элемент биологического распознавания, способный специфически взаимодействовать с мишенью (аналитом) и преобразователь, обеспечивающий преобразование биологического распознавания в измеримый сигнал. Распознающий элемент может быть как природного происхождения (антитела, белки, ферменты и др.), так и полученный искусственно (рекомбинантный белок, олигосахариды, аптамеры, синтетические полимеры и др.). Физические преобразователи различаются по принципу преобразования и получаемому сигналу на оптические, электрохимические, термометрические или

микромеханические (Рис. 1.1). Полученный сигнал затем должен быть измерен системой считывания, которые также могут быть различны.

Рисунок 1.1. Схема работы биосенсора и подклассы биосенсоров по принципу преобразования энергии биоспецифического связывания

Класс биосенсоров, действующих по принципу преобразования энергии биоспецифических реакций в механическую энергию получил название микро- и наномеханических сенсоров. Механические взаимодействия являются фундаментальными в биологии [1]. Механические силы химической природы ответственны за подвижность и адгезию на клеточном уровне и аффинность и даже экспрессию генов на молекулярном уровне [2].

Достижения в области нанотехнологий сделали возможным создание механических устройств с нано- и микроразмерными подвижными частями. Возможность изготавливать такие устройства с помощью стандартной полупроводниковой кремниевой технологии позволило перейти от решения чисто научных задач биологической физики к разработке практически применимых биосенсоров, которые могут быть массово произведены.

Нано- и микромеханические системы хорошо соответствуют по своим характеристикам характерным параметрам межмолекулярных взаимодействий (масса, сила, линейные размеры). Механические биосенсоры используют свойства, которые выгодно масштабируются с уменьшением размеров. Во-первых, наноразмерные механические датчики обеспечивают превосходное разрешение по массе - минимальная обнаруживаемая добавленная масса пропорциональна общей эффективной массе устройства. Наноэлектромеханические системы достигли аттограммного (10-18 г) разрешения по массе при работе в вакууме и нанограммного при работе в жидкости [3].

Вторая особенность - механическая упругость, способность обратимо деформироваться, значительно возрастает при уменьшении размеров. Механическая упругость преобразовывает приложенную к устройству силу в измеряемое смещение. Эта повышенная чувствительность к силе открывает новые возможности для измерения микроскопических сил, которые участвуют в биологических взаимодействиях. Например, наномеханические датчики позволяют измерять силы порядка 1 пН, что достаточно, чтобы обнаружить разрыв отдельных водородных связей [4].

В-третьих, благодаря малым размерам, микромеханические устройства оперируют с небольшими объёмами жидкости и таким образом могут демонстрировать быстрое время отклика. Это позволяет наблюдать биологические процессы в жидкостях в течение долей секунд, времени развития стохастических молекулярных взаимодействий.

Важнейшей задачей в биодетектировании является разработка надежных высокоаффинных биохимических агентов для специфического связывания целевых биомаркеров. Высокая аффинность связывания основана на биологическом молекулярном распознавании, которое обычно происходит только в жидкой фазе [5]. Детектирование связывания в идеале выполняется на месте прямо в жидкости [6-8]. Альтернативный подход заключается в удалении детектора из жидкости (после связывания) и высушивании его перед измерением [9].

Обнаружение на месте, очевидно, проще и быстрее, но вязкое демпфирование сильно влияет на механический сигнал в жидкости. Это значительно снижает разрешение по массе в сравнении с разрешением, достигаемым в газе или в вакууме.

1.2 Микрокантилеверные микромеханические биосенсоры

Основой многих микромеханических биосенсоров, является микрокантилевер (или просто кантилевер). Кантилевер является основным измерительным элементом атомно-силовой микроскопии [10]. Binnig и Quate в Стэнфордском университете использовали изобретённый ранее сканирующий туннельный микроскоп для измерения перемещения тонкой пластинки золотой фольги с закреплённым на конце алмазным зондом и смогли зарегистрировать силу порядка 10-18 Н [11]. Современный кантилевер представляет собой тонкую длинную пластинку, закрепленную одним концом на массивном чипе с иглой на противоположном конце (Рис.1.2). Впервые метод фотолитографии для создания микрокантилевера со встроенным зондом был применен Томом Альбрехтом и коллегами в 1990 году [12]. Они изучали различные методы изготовления микрокантилеверов из оксида и нитрида кремния. Wolter и соавторы из лаборатории IBM разработали метод микропроизводства кремниевых сенсоров для силовой микроскопии в 1991 [13]. Они разработали производственный процесс на основе сухого и влажного травления для производства кантилеверов из монокристаллического кремния.

Рисунок 1.2. СЭМ изображение консоли и зонда кантилевера

Ранние исследования по использованию микрокантилеверов для химического детектирования были представлены около 25 лет назад в исследовательской лаборатории IBM (Цюрих, Швейцария) и Университете Базеля [14]. Авторы продемонстрировали статический изгиб кантилевера в результате химической реакции каталитического превращения водорода и кислорода в воду с высокой чувствительностью. Первое применение кантилеверных сенсоров для биологических систем было представлено в 1996 году на примере неспецифической адсорбции белка бычьего сывороточного альбумина [15]. С тех пор появилось множество работ, демонстрирующих потенциал микромеханических кантилеверов для создания высокочувствительных химических и биологических сенсоров.

1.3 Способы детекции перемещения микрокантилеверных датчиков

При работе микромеханических биосенсоров отклонение микрокантилевера от положения равновесия может изменяться от нескольких ангстрем до нескольких сотен нанометров. Основным способом детекции отклонения кантилевера от

положения равновесия является оптический (Рис. 1.3). Он так же, как и сам кантилевер пришёл из зондовой микроскопии и применим на воздухе, в вакууме и в жидкости. Лазерный луч падает на кончик консоли кантилевера и отражаясь от него попадает на чувствительный к положению луча детектор. Детектором может служить чувствительный фотодиод [16] или ПЗС камера [17]. При отклонении кантилевера от первоначального положения отражённый луч перемещается по детектору, причем его перемещение усиливается за счет "оптического плеча". Такой метод регистрации является чрезвычайно точным, позволяя детектировать даже субнанометровые перемещения, но также имеет ряд недостатков. Во-первых, довольно большие геометрические размеры. Необходимость усиливать перемещение луча по фотодиоду приводит к увеличению расстояния от кантилевера до детектора. Сфокусированное лазерное излучение может служить причиной локального нагрева образца и датчика. Для достижения максимальной чувствительности необходимо использовать качественные источник излучения и детектор, что делает всю систему достаточно дорогостоящей.

Рисунок 1.3. Схема лазерно-оптической системы регистрации изображения

Развитием оптической системы измерения является интерферометрическая, которая позволяет измерять перемещение не одной точки кантилевера, а всей консоли [18].

Laser

PhotoDetector

Рисунок 1.4. Схема пьезорезистивной системы регистрации отклонения [19]

Альтернативным методом детекции, получившим распространение в последнее десятилетие благодаря высокому уровню развития литографических техник, является пьезорезистивная система. Она основана на изменении сопротивления датчика, находящегося на поверхности кантилевера, в ответ на возникновение поверхностного напряжения при изгибе консоли. Таким датчиком может служить простой золотой электрод нанометровой толщины, нанесенный на поверхность кантилевера (Рис. 1.4). Часто для измерений с помощью пьезорезистивного кантилевера применяется электрическая схема на основе моста Уитстона [19]. Данный метод обладает большим потенциалом для создания компактных сенсорных устройств с высокой степенью интеграции. Однако для производства кантилеверов со встроенным пьезорезистивным датчиком требуется специальное оборудование, что оправдано при большом объеме производства.

Другие методы детекции не получили широкого распространения. Емкостной метод детекции основан на измерении емкости плоского конденсатора, одной из обкладок которого является микрокантилеверный датчик [20]. Изменение емкости при изгибе кантилевера может быть зарегистрировано с высокой точностью, однако этот метод не применим в растворах электролитов.

Существует оптический метод, основанный на интерференции отраженного от кантилевера луча с опорным лазерным лучем [21,22]. Сколотый конец оптического волокна подносится на близкое расстояние к поверхности кантилевера. Одна часть излучения отражается от границы оптоволокна и среды, а вторая - от поверхности кантилевера. Эти два излучения интерферируют внутри волокна и интерференционный сигнал может быть измерен фотодетектором. Данный метод является чрезвычайно чувствительным, позволяя измерять отклонения до 0,1 Â, но не подходит для больших перемещений и очень сложен из-за необходимости очень точно позиционировать оптоволокно.

Оптические методы детекции отличаются самым большим разнообразием. Кантилевер сам может выступать в качестве волновода [23]. Его отклонение может быть зарегистрировано с помощью дифракционной решетки или по изменению интерференционной картины на его поверхности.

Исследователи [24] продемонстрировали интересный подход к измерению поверхностного напряжения путем встраивания полевого транзистора на основе перехода металл-оксид-полупроводник в основание кантилевера. Затвор полевого транзистора увеличивается с возникновением поверхностного напряжения, вызывая уменьшение тока стока при отклонении. Авторы исследования декларируют низкий шум и высокую чувствительность данного метода.

1.4 Принципы работы

Микромеханические датчики делятся на две подкатегории: основанные на измерении силы межмолекулярных взаимодействий и на измерении присоединённой массы (Рис.1.5). Их также называют работающими в динамическом и статическом режимах соответственно [25].

Рисунок 1.5. Схематическое представление принципов работы микрокантилеверного сенсора в статическом (а) и динамическом (б) режимах [25]

Статический режим

Адсорбция биомолекул на поверхности кантилеверного датчика приводит к возникновению поверхностного напряжения в рецепторном слое в результате межмолекулярного взаимодействия. Если молекулы адсорбируются преимущественно на одной стороне микрокантилевера, то создаётся разность поверхностных напряжений на двух сторонах консоли, приводящая к её изгибу. При этом дифференциальное поверхностное напряжение может быть как положительным, так и отрицательным, приводя к изгибу в ту или иную сторону. Это определяется тем, расталкивающие или стягивающие силы преобладают в рецепторном слое. Природа сил может существенно различаться в зависимости от природы аналита и рецептора. Результирующее взаимодействие является продуктом сложного равновесия между окружающей средой, рецепторным слоем,

твёрдой подложкой, целевыми молекулами и т.д. Электростатические силы, гидратирование, силы Ван-дер-Ваальса, пространственное взаимодействие, изменение конформации, перезарядка поверхности играют важную роль в результирующем изгибе [26,27]. Радиус кривизны изогнутого кантилевера исходя из закона Гука с учётом малости перемещения конца кантилевера задаётся формулой [28]:

где М - изгибающий момент, Y - эффективный модуль упругости, I - момент инерции. Для изотропного материала и предполагая, что ширина кантилевера значительно превышает его толщину, эффективный модуль упругости равен Е/(1-и), где Е - модуль Юнга материала, и - коэффициент Пуассона. Момент инерции прямоугольного кантилевера равен I=wt3/12, где w и t - ширина и толщина кантилевера соответственно.

1 й2г М

Я йх2 Е1

(1.1)

Рисунок 1.6

Изгиб тонкой балки с радиусом кривизны Я под действием силы Б

При упругом изгибе прямоугольной балки изгибающий момент можно выразить через разность поверхностных напряжений на двух сторонах балки Да [29]:

Таким образом, подставляя (1.2), а также выражения для момента инерции и модуля упругости в (1.1) получаем формулу:

Данная формула носит название формулы (или уравнения) Стоуни и была им получена ещё в начале 20 века при изучении металлических покрытий электролитически нанесённых на стеклянные пластины [30]. Затем в 1966 году она была впервые применена Jaccodine и Schliegel [31] для расчёта кантилевероподобных конструкций, закреплённых с одной стороны. Несмотря на столь старую историю, формула Стоуни до сих пор широко применяется для анализа данных кантилеверных сенсоров. Для удобства использования, учитывая условие R>>L, её можно легко преобразовать для смещения свободного конца консоли кантилевера:

Похожие диссертационные работы по специальности «Биоинженерия», 03.01.08 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колесов Дмитрий Валерьевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ariga K., Mori T., Hill J.P. Control of nano/molecular systems by application of macroscopic mechanical stimuli // Chem. Sci. - 2011. - Vol. 2, № 2. - P. 195-203.

2. Tajik A., Zhang Y., Wei F., Sun J., Jia Q., Zhou W., Singh R., Khanna N., Belmont A.S., Wang N. Transcription upregulation via force-induced direct stretching of chromatin // Nature Mater. - 2016. - Vol. 15, № 12. - P. 1287-1296.

3. Ekinci K.L., Huang X.M.H., Roukes M.L. Ultrasensitive nanoelectromechanical mass detection // Appl. Phys. Lett. - 2004. - Vol. 84, № 22. - P. 4469-4471.

4. Zlatanova J., Lindsay S.M., Leuba S.H. Single molecule force spectroscopy in biology using the atomic force microscope // Progress in Biophysics and Molecular Biology. - 2000. - Vol. 74, № 1. - P. 37-61.

5. Phelan M.L., Nock S. Generation of bioreagents for protein chips // Proteomics. -2003. - Vol. 3, № 11. - P. 2123-2134.

6. Braun T., Ghatkesar M.K., Backmann N., Grange W., Boulanger P., Letellier L., Lang H.-P., Bietsch A., Gerber C., Hegner M. Quantitative time-resolved measurement of membrane protein-ligand interactions using microcantilever array sensors // Nat Nanotechnol. - 2009. - Vol. 4, № 3. - P. 179-185.

7. von Muhlen M.G., Brault N.D., Knudsen S.M., Jiang S., Manalis S.R. Label-Free Biomarker Sensing in Undiluted Serum with Suspended Microchannel Resonators // Anal Chem. - 2010. - Vol. 82, № 5. - P. 1905-1910.

8. Backmann N., Zahnd C., Huber F., Bietsch A., Plückthun A., Lang H.-P., Güntherodt H.-J., Hegner M., Gerber C. A label-free immunosensor array using single-chain antibody fragments // PNAS. - 2005. - Vol. 102, № 41. - P. 1458714592.

9. Waggoner P.S., Varshney M., Craighead H.G. Detection of prostate specific antigen with nanomechanical resonators // Lab Chip. - 2009. - Vol. 9, № 21. - P. 3095-3099.

10. Колесов Д.В., Яминский И.В. Кантилеверы для сканирующей зондовой микроскопии // Нано- и микросистемная техника. - 2007. - № 11. - P. 4-11.

11. Binnig G., Quate C.F., Gerber Ch. Atomic Force Microscope // Phys. Rev. Lett. -1986. - Vol. 56, № 9. - P. 930-933.

12. Albrecht T.R., Akamine S., Carver T.E., Quate C.F. Microfabrication of cantilever styli for the atomic force microscope // Journal of Vacuum Science & Technology A: Vacuum, Surfaces, and Films. - 1990. - Vol. 8, № 4. - P. 3386-3396.

13. Wolter O. Micromachined silicon sensors for scanning force microscopy // J. Vac. Sci. Technol. B. - 1991. - Vol. 9, № 2. - P. 1353.

14. Gimzewski J.K., Gerber Ch., Meyer E., Schlittler R.R. Observation of a chemical reaction using a micromechanical sensor // Chemical Physics Letters. - 1994. - Vol. 217, № 5-6. - P. 589-594.

15. Butt H.-J. A Sensitive Method to Measure Changes in the Surface Stress of Solids // Journal of Colloid and Interface Science. - 1996. - Vol. 180, № 1. - P. 251-260.

16. Meyer G., Amer N.M. Novel optical approach to atomic force microscopy // Appl. Phys. Lett. - 1988. - Vol. 53, № 12. - P. 1045-1047.

17. Kim B.H., Mader O., Weimar U., Brock R., Kern D.P. Detection of antibody peptide interaction using microcantilevers as surface stress sensors // J. Vac. Sci. Technol. B. - 2003. - Vol. 21, № 4. - P. 1472.

18. Tamayo J., Pini V., Kosaka P., Martinez N.F., Ahumada O., Calleja M. Imaging the surface stress and vibration modes of a microcantilever by laser beam deflection microscopy // Nanotechnology. - 2012. - Vol. 23, № 31. - P. 315501.

19. Nordstrom M., Keller S., Lillemose M., Johansson A., Dohn S., Haefliger D., Blagoi G., Havsteen-Jakobsen M., Boisen A. SU-8 Cantilevers for Bio/chemical Sensing; Fabrication, Characterisation and Development of Novel Read-out Methods // Sensors (Basel). - 2008. - Vol. 8, № 3. - P. 1595-1612.

20. Blanc N. Scanning force microscopy in the dynamic mode using microfabricated capacitive sensors // J. Vac. Sci. Technol. B. - 1996. - Vol. 14, № 2. - P. 901.

21. Erlandsson R., McClelland G.M., Mate C.M., Chiang S. Atomic force microscopy using optical interferometry // Journal of Vacuum Science & Technology A: Vacuum, Surfaces, and Films. - 1988. - Vol. 6, № 2. - P. 266-270.

22. Rugar D., Mamin H.J., Guethner P. Improved fiber-optic interferometer for atomic force microscopy // Appl. Phys. Lett. - 1989. - Vol. 55, № 25. - P. 2588-2590.

23. Zinoviev K., Dominguez C., Plaza J.A., Busto V.J.C., Lechuga L.M. A novel optical waveguide microcantilever sensor for the detection of nanomechanical forces // J. Lightwave Technol. - 2006. - Vol. 24, № 5. - P. 2132-2138.

24. Shekhawat G. MOSFET-Embedded Microcantilevers for Measuring Deflection in Biomolecular Sensors // Science. - 2006. - Vol. 311, № 5767. - P. 1592-1595.

25. Alvarez M., Lechuga L.M. Microcantilever-based platforms as biosensing tools // Analyst. - 2010. - Vol. 135, № 5. - P. 827.

26. Watari M., Galbraith J., Lang H.-P., Sousa M., Hegner M., Gerber C., Horton M.A., McKendry R.A. Investigating the Molecular Mechanisms of In-Plane Mechanochemistry on Cantilever Arrays // J. Am. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129, № 3. - P. 601-609.

27. Stachowiak J.C., Yue M., Castelino K., Chakraborty A., Majumdar A. Chemomechanics of Surface Stresses Induced by DNA Hybridization // Langmuir. -2006. - Vol. 22, № 1. - P. 263-268.

28. Chen G.Y., Thundat T., Wachter E.A., Warmack R.J. Adsorption-induced surface stress and its effects on resonance frequency of microcantilevers // Journal of Applied Physics. - 1995. - Vol. 77, № 8. - P. 3618-3622.

29. Cahn J.W., Hanneman R.E. (111) Surface tensions of III-V compounds and their relationship to spontaneous bending of thin crystals // Surface Science. - 1964. - Vol. 1, № 4. - P. 387-398.

30. Stoney G.G. The Tension of Metallic Films Deposited by Electrolysis // Proceedings of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. - 1909. -Vol. 82, № 553. - P. 172-175.

31. Jaccodine R.J., Schlegel W.A. Measurement of Strains at Si-SiO 2 Interface // Journal of Applied Physics. - 1966. - Vol. 37, № 6. - P. 2429-2434.

32. Sader J.E. Surface stress induced deflections of cantilever plates with applications to the atomic force microscope: Rectangular plates // Journal of Applied Physics. -2001. - Vol. 89, № 5. - P. 2911-2921.

33. Sader J.E. Surface stress induced deflections of cantilever plates with applications to the atomic force microscope: V-shaped plates // Journal of Applied Physics. - 2002.

- Vol. 91, № 11. - P. 9354-9361.

34. Tamayo J., Ruz J.J., Pini V., Kosaka P., Calleja M. Quantification of the surface stress in microcantilever biosensors: revisiting Stoney's equation // Nanotechnology.

- 2012. - Vol. 23, № 47. - P. 475702.

35. Meleshko V.V. Biharmonic Problem in a Rectangle // Flow, Turbulence and Combustion. - 1997. - Vol. 58, № 1. - P. 217-249.

36. Chatzipetrou M., Tsekenis G., Tsouti V., Chatzandroulis S., Zergioti I. Biosensors by means of the laser induced forward transfer technique // Applied Surface Science.

- 2013. - Vol. 278. - P. 250-254.

37. Yoshikawa G., Akiyama T., Loizeau F., Shiba K., Gautsch S., Nakayama T., Vettiger P., Rooij N., Aono M. Two Dimensional Array of Piezoresistive Nanomechanical Membrane-Type Surface Stress Sensor (MSS) with Improved Sensitivity // Sensors. - 2012. - Vol. 12, № 11. - P. 15873-15887.

38. Yang Y.T., Callegari C., Feng X.L., Ekinci K.L., Roukes M.L. Zeptogram-Scale Nanomechanical Mass Sensing // Nano Lett. - 2006. - Vol. 6, № 4. - P. 583-586.

39. Roark R.J., Young W.C., Budynas R.G. Roark's formulas for stress and strain. 7th ed. - New York: McGraw-Hill, 2002. - 852 p.

40. Timosenko S.P., Woinowsky-Krieger S. Theory of plates and shells. 2. ed., reissued.

- New York: McGraw-Hill, 1987. - 580 p.

41. Boisen A., Dohn S., Keller S.S., Schmid S., Tenje M. Cantilever-like micromechanical sensors // Rep. Prog. Phys. - 2011. - Vol. 74, № 3. - P. 036101.

42. McFarland A.W., Poggi M.A., Doyle M.J., Bottomley L.A., Colton J.S. Influence of surface stress on the resonance behavior of microcantilevers // Appl. Phys. Lett. -2005. - Vol. 87, № 5. - P. 053505.

43. Lu P., Lee H.P., Lu C., O'Shea S.J. Surface stress effects on the resonance properties of cantilever sensors // Phys. Rev. B. - 2005. - Vol. 72, № 8. - P. 085405.

44. Kim S., Kihm K.D. Effect of adsorption-induced surface stress change on the stiffness of a microcantilever used as a salinity detection sensor // Appl. Phys. Lett. -2008. - Vol. 93, № 8. - P. 081911.

45. Lachut M.J., Sader J.E. Effect of surface stress on the stiffness of cantilever plates: Influence of cantilever geometry // Appl. Phys. Lett. - 2009. - Vol. 95, № 19. - P. 193505.

46. Lagowski J., Gatos H.C., Sproles E.S. Surface stress and the normal mode of vibration of thin crystals :GaAs // Appl. Phys. Lett. - 1975. - Vol. 26, № 9. - P. 493495.

47. Karabalin R.B., Villanueva L.G., Matheny M.H., Sader J.E., Roukes M.L. Stress-Induced Variations in the Stiffness of Micro- and Nanocantilever Beams // Phys Rev Lett. - 2012. - Vol. 108, № 23. - P. 236101.

48. Gurtin M.E., Markenscoff X., Thurston R.N. Effect of surface stress on the natural frequency of thin crystals // Appl. Phys. Lett. - 1976. - Vol. 29, № 9. - P. 529-530.

49. Lachut M.J., Sader J.E. Effect of surface stress on the stiffness of thin elastic plates and beams // Phys. Rev. B. - 2012. - Vol. 85, № 8. - P. 085440.

50. Pini V., Tamayo J., Gil-Santos E., Ramos D., Kosaka P., Tong H.-D., van Rijn C., Calleja M. Shedding Light on Axial Stress Effect on Resonance Frequencies of Nanocantilevers // ACS Nano. - 2011. - Vol. 5, № 6. - P. 4269-4275.

51. Najafi Sohi A., Nieva P.M. Frequency response of curved bilayer microcantilevers with applications to surface stress measurement // Journal of Applied Physics. -2016. - Vol. 119, № 4. - P. 044503.

52. Lee J.H., Kim T.S., Yoon K.H. Effect of mass and stress on resonant frequency shift of functionalized Pb(Zr0.52Ti0.48)O3 thin film microcantilever for the detection of C-reactive protein // Appl. Phys. Lett. - 2004. - Vol. 84, № 16. - P. 3187-3189.

53. Zhu Q., Shih W.Y., Shih W.-H. In situ, in-liquid, all-electrical detection of Salmonella typhimurium using lead titanate zirconate/gold-coated glass cantilevers at any dipping depth // Biosens Bioelectron. - 2007. - Vol. 22, № 12. - P. 31323138.

54. Lee J.H., Yoon K.H., Hwang K.S., Park J., Ahn S., Kim T.S. Label free novel electrical detection using micromachined PZT monolithic thin film cantilever for the detection of C-reactive protein // Biosens Bioelectron. - 2004. - Vol. 20, № 2. - P. 269-275.

55. Shih W.Y., Zhu Q., Shih W.-H. Length and thickness dependence of longitudinal flexural resonance frequency shifts of a piezoelectric microcantilever sensor due to Young's modulus change // Journal of Applied Physics. - 2008. - Vol. 104, № 7. - P. 074503.

56. Capobianco J.A., Shih W.-H., Leu J.-H., Lo G.C.-F., Shih W.Y. Label free detection of white spot syndrome virus using lead magnesium niobate-lead titanate piezoelectric microcantilever sensors // Biosens Bioelectron. - 2010. - Vol. 26, № 3. - P. 964-969.

57. Wu W., Shih W.-H., Shih W.Y. Direct observation of binding stress-induced crystalline orientation change in piezoelectric plate sensors // Journal of Applied Physics. - 2016. - Vol. 119, № 12. - P. 124512.

58. Trilling A.K., Beekwilder J., Zuilhof H. Antibody orientation on biosensor surfaces: a minireview // Analyst. - 2013. - Vol. 138, № 6. - P. 1619-1627.

59. Hartmann A., Bock D., Seeger S. One-step immobilization of immunoglobulin G and potential of the method for application in immunosensors // Sensors and Actuators B: Chemical. - 1995. - Vol. 28, № 2. - P. 143-149.

60. Berger R. Surface Stress in the Self-Assembly of Alkanethiols on Gold // Science. -1997. - Vol. 276, № 5321. - P. 2021-2024.

61. Raiteri R., Butt H.-J., Grattarola M. Changes in surface stress at the liquid/solid interface measured with a microcantilever // Electrochimica Acta. - 2000. - Vol. 46, № 2. - P. 157-163.

62. Hagan M.F., Majumdar A., Chakraborty A.K. Nanomechanical Forces Generated by Surface Grafted DNA // J. Phys. Chem. B. - 2002. - Vol. 106, № 39. - P. 1016310173.

63. Arntz Y., Seelig J.D., Lang H.P., Zhang J., Hunziker P., Ramseyer J.P., Meyer E., Hegner M., Gerber C. Label-free protein assay based on a nanomechanical cantilever array // Nanotechnology. - 2002. - Vol. 14, № 1. - P. 86-90.

64. Alvarez M., Calle A., Tamayo J., Lechuga L.M., Abad A., Montoya A. Development of nanomechanical biosensors for detection of the pesticide DDT // Biosens Bioelectron. - 2003. - Vol. 18, № 5-6. - P. 649-653.

65. Rye R.R., Nelson G.C., Dugger M.T. Mechanistic Aspects of Alkylchlorosilane Coupling Reactions // Langmuir. - 1997. - Vol. 13, № 11. - P. 2965-2972.

66. Hsieh S., Hsieh S.-L., Hsieh C., Lin P.-C., Wu C.-H. Label-Free Glucose Detection Using Cantilever Sensor Technology Based on Gravimetric Detection Principles [Electronic resource]: Research Article // Journal of Analytical Methods in Chemistry. - 2013. - URL: https://new.hindawi.com/journals/jamc/2013/687265/ (accessed: 20.01.2020).

67. Ziegler C. Cantilever-based biosensors // Anal Bioanal Chem. - 2004. - Vol. 379, № 7-8.

68. Rao S.V., Anderson K.W., Bachas L.G. Oriented immobilization of proteins // Mikrochim Acta. - 1998. - Vol. 128, № 3. - P. 127-143.

69. Li H., Bai X., Wang N., Chen X., Li J., Zhang Z., Tang J. Aptamer-based microcantilever biosensor for ultrasensitive detection of tumor marker nucleolin // Talanta. - 2016. - Vol. 146. - P. 727-731.

70. Zhao Y., Gosai A., Shrotriya P. Effect of receptor attachment on sensitivity of label free microcantilever based biosensor using malachite green aptamer // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2019. - Vol. 300. - P. 126963.

71. Gambaryan A., Yamnikova S., Lvov D., Tuzikov A., Chinarev A., Pazynina G., Webster R., Matrosovich M., Bovin N. Receptor specificity of influenza viruses from birds and mammals: new data on involvement of the inner fragments of the carbohydrate chain // Virology. - 2005. - Vol. 334, № 2. - P. 276-283.

72. Hushegyi A., Pihikova D., Bertok T., Adam V., Kizek R., Tkac J. Ultrasensitive detection of influenza viruses with a glycan-based impedimetric biosensor // Biosens Bioelectron. - 2016. - Vol. 79. - P. 644-649.

73. Horiguchi Y., Goda T., Matsumoto A., Takeuchi H., Yamaoka S., Miyahara Y. Direct and label-free influenza virus detection based on multisite binding to sialic acid receptors // Biosens Bioelectron. - 2017. - Vol. 92. - P. 234-240.

74. Fritz J., Baller M.K., Lang H.P., Strunz T., Meyer E., Güntherodt H.-J., Delamarche E., Gerber Ch., Gimzewski J.K. Stress at the Solid-Liquid Interface of Self-Assembled Monolayers on Gold Investigated with a Nanomechanical Sensor // Langmuir. - 2000. - Vol. 16, № 25. - P. 9694-9696.

75. McKendry R., Zhang J., Arntz Y., Strunz T., Hegner M., Lang H.P., Baller M.K., Certa U., Meyer E., Güntherodt H.-J., Gerber C. Multiple label-free biodetection and quantitative DNA-binding assays on a nanomechanical cantilever array // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2002. - Vol. 99, № 15. - P. 9783-9788.

76. Bietsch A., Zhang J., Hegner M., Lang H.P., Gerber C. Rapid functionalization of cantilever array sensors by inkjet printing // Nanotechnology. - 2004. - Vol. 15, № 8. - P. 873-880.

77. Wu G., Datar R.H., Hansen K.M., Thundat T., Cote R.J., Majumdar A. Bioassay of prostate-specific antigen (PSA) using microcantilevers // Nat. Biotechnol. - 2001. -Vol. 19, № 9. - P. 856-860.

78. Hansen K.M., Ji H.F., Wu G., Datar R., Cote R., Majumdar A., Thundat T. Cantilever-based optical deflection assay for discrimination of DNA single-nucleotide mismatches // Anal. Chem. - 2001. - Vol. 73, № 7. - P. 1567-1571.

79. Ilic B., Czaplewski D., Zalalutdinov M., Craighead H.G., Neuzil P., Campagnolo C., Batt C. Single cell detection with micromechanical oscillators // J. Vac. Sci. Technol. B. - 2001. - Vol. 19, № 6. - P. 2825.

80. Edberg S.C., Rice E.W., Karlin R.J., Allen M.J. Escherichia coli: the best biological drinking water indicator for public health protection // Symp Ser Soc Appl Microbiol. - 2000. - № 29. - P. 106S-116S.

81. Burg T.P., Godin M., Knudsen S.M., Shen W., Carlson G., Foster J.S., Babcock K., Manalis S.R. Weighing of biomolecules, single cells and single nanoparticles in fluid // Nature. - 2007. - Vol. 446, № 7139. - P. 1066-1069.

82. Campbell G.A., Mutharasan R. Detection of pathogen Escherichia coli O157:H7 using self-excited PZT-glass microcantilevers // Biosensors and Bioelectronics. -

2005. - Vol. 21, № 3. - P. 462-473.

83. Zhang J., Ji H.-F. An anti E. coli O157:H7 antibody-immobilized microcantilever for the detection of Escherichia coli (E. coli) // Anal Sci. - 2004. - Vol. 20, № 4. - P. 585-587.

84. Zhu Q., Shih W.Y., Shih W.-H. Real-Time, Label-Free, All-Electrical Detection of Salmonella typhimurium Using Lead Zirconate Titanate/Gold-Coated Glass Cantilevers at any Relative Humidity // Sens Actuators B Chem. - 2007. - Vol. 125, № 2. - P. 379-388.

85. Weeks B.L., Camarero J., Noy A., Miller A.E., Stanker L., De Yoreo J.J. A microcantilever-based pathogen detector // Scanning. - 2003. - Vol. 25, № 6. - P. 297-299.

86. Campbell G.A., Mutharasan R. Piezoelectric-excited millimeter-sized cantilever (PEMC) sensors detect Bacillus anthracis at 300 spores/mL // Biosens Bioelectron. -

2006. - Vol. 21, № 9. - P. 1684-1692.

87. Davila A.P., Jang J., Gupta A.K., Walter T., Aronson A., Bashir R. Microresonator mass sensors for detection of Bacillus anthracis Sterne spores in air and water // Biosens Bioelectron. - 2007. - Vol. 22, № 12. - P. 3028-3035.

88. Timurdogan E., Alaca B.E., Kavakli I.H., Urey H. MEMS biosensor for detection of Hepatitis A and C viruses in serum // Biosens Bioelectron. - 2011. - Vol. 28, № 1. -P. 189-194.

89. Gupta A., Akin D., Bashir R. Single virus particle mass detection using microresonators with nanoscale thickness // Appl. Phys. Lett. - 2004. - Vol. 84, № 11. - P. 1976-1978.

90. Hwang K.S., Lee S.-M., Eom K., Lee J.H., Lee Y.-S., Park J.H., Yoon D.S., Kim T.S. Nanomechanical microcantilever operated in vibration modes with use of RNA aptamer as receptor molecules for label-free detection of HCV helicase // Biosens Bioelectron. - 2007. - Vol. 23, № 4. - P. 459-465.

91. Cha B.H., Lee S.-M., Park J.C., Hwang K.S., Kim S.K., Lee Y.-S., Ju B.-K., Kim T.S. Detection of Hepatitis B Virus (HBV) DNA at femtomolar concentrations using a silica nanoparticle-enhanced microcantilever sensor // Biosens Bioelectron. - 2009. - Vol. 25, № 1. - P. 130-135.

92. Johnson B.N., Mutharasan R. A cantilever biosensor-based assay for toxin-producing cyanobacteria Microcystis aeruginosa using 16S rRNA // Environ. Sci. Technol. - 2013. - Vol. 47, № 21. - P. 12333-12341.

93. Seventeenth International Conference on miniaturized systems for chemistry and life sciences: Microtas 2013. - San Diego, CA: Chemical and Biological Microsystems Society, 2013.

94. Wang S., Wang J., Zhu Y., Yang J., Yang F. A new device for liver cancer biomarker detection with high accuracy // Sensing and Bio-Sensing Research. -2015. - Vol. 4. - P. 40-45.

95. Wang J., Wang S., Wang X., Zhu Y., Yang J., Yang F. Cantilever array sensor for multiple liver cancer biomarkers detection // IEEE SENSORS 2014 Proceedings. -Valencia, Spain: IEEE, 2014. - P. 343-346.

96. Agarwal D.K., Prasad A., Vinchurkar M., Gandhi S., Prabhakar D., Mukherji S., Rao V.R. Detection of heart-type fatty acid-binding protein (h-FABP) using piezoresistive polymer microcantilevers functionalized by a dry method // Appl Nanosci. - 2018. - Vol. 8, № 5. - P. 1031-1042.

97. Hao Z., Ayazi F. Support loss in the radial bulk-mode vibrations of center-supported micromechanical disk resonators // Sensors and Actuators A: Physical. - 2007. - Vol. 134, № 2. - P. 582-593.

98. Obort A.S., Ajadi M.B., Akinloye O. Prostate-Specific Antigen: Any Successor in Sight? // Rev Urol. - 2013. - Vol. 15, № 3. - P. 97-107.

99. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология. - Moskva: Российский онкологический НЦ им.Блохина, 2003. - 718 p.

100. Howanitz J.H. Immunoassay for Measuring Prostate-Specific Antigen // Lab Med. - 1996. - Vol. 27, № 4. - P. 255-258.

101. Kolesov D.V., Kiselev G.A., Kudrinskiy A.A., Yaminskiy I.V. Study of the interaction between antigen-antibody complexes for label-free sensor application // BIOMED KHIM. - 2012. - Vol. 58, № 6. - P. 737-740.

102. Сарапульцев П.А., Сарапульцев А.П. Роль c-реактивного белка в острофазовом ответе при инфаркте миокарда // Цитокины и воспаление. - 2013. - Vol. 12, № 4. - P. 18-24.

103. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein and atherothrombosis // Ital Heart J. - 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 196-199.

104. Kushner I., Broder M.L., Karp D. Control of the acute phase response. Serum C-reactive protein kinetics after acute myocardial infarction // J. Clin. Invest. - 1978. -Vol. 61, № 2. - P. 235-242.

105. de Beer F.C., Hind C.R., Fox K.M., Allan R.M., Maseri A., Pepys M.B. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischaemia and infarction // Br Heart J. - 1982. - Vol. 47, № 3. - P. 239-243.

106. Tuzikov A.B., Gambaryan A.S., Juneja L.R., Bovin N.V. Conversion of Complex Sialooligosaccharides into Polymeric Conjugates and their Anti-Influenza Virus Inhibitory Potency // Journal of Carbohydrate Chemistry. - 2000. - Vol. 19, № 9. - P. 1191-1200.

107. Pazynina G., Tuzikov A., Chinarev A., Obukhova P., Bovin N. Simple stereoselective synthesis of a2-6 sialooligosaccharides // Tetrahedron Letters. -2002. - Vol. 43, № 45. - P. 8011-8013.

108. Shilova N.V., Galanina O.E., Pochechueva T.V., Chinarev A.A., Kadykov V.A., Tuzikov A.B., Bovin N.V. High molecular weight neoglycoconjugates for solid phase assays // Glycoconj. J. - 2005. - Vol. 22, № 1-2. - P. 43-51.

109. Okayasu M., Sato K., Mizuno M. Influence of domain orientation on the mechanical properties of lead zirconate titanate piezoelectric ceramics // Journal of the European Ceramic Society. - 2011. - Vol. 31, № 1-2. - P. 141-150.

110. Cui Y., Yang W. Toughening under non-uniform ferro-elastic domain switching // International Journal of Solids and Structures. - 2006. - Vol. 43, № 14-15. - P. 4452-4464.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.