Изучение матриксных металлопротеиназы-2, металлопротеиназы-9 и полиморфизма гена фактора комплемента Н у больных первичной открытоугольной глаукомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Леванова Ольга Николаевна

• Леванова Ольга Николаевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Леванова Ольга Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенетических механизмах развития первичной 7 открытоугольной глаукомы

1.2. Семейство матриксных металлопротеиназ

1.2.1. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе первичной открытоугольной 10 глаукомы

1.2.2. Значение матриксных металлопротеиназ в фильтрационной хирургии глаукомы

1.3. Система комплемента: активация и регуляция. Роль в норме и при открытоугольной 16 глаукоме

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2.Офтальмологические методы исследования

2.3. Биохимический анализ слезной жидкости

2.4. Генетические методы исследования

2.5. Статистическая обработка результатов исследования 27 ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО И ГЕНЕТИЧЕСКОГО 29 МАТЕРИАЛА

3.1. Клиническая характеристика материала

3.2. Генетическая характеристика материала 35 3.2.1.Изучение полиморфизма гена CFH ^402^ у больных первичной

открытоугольной глаукомы и у группы контроля

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ 59 ЗНАЧИМОСТИ МАТРИКСНЫХ ПРОТЕАЗ ПРИ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЕ

4.1.Изучение продукции ММП-2 в норме и при первичной открытоугольной глаукоме

4.2.Изучение продукции ММП-9 в норме и при первичной открытоугольной глаукоме

4.3. Изучение корреляционной связи между продукцией матриксных металлопротеиназ 90 с полиморфизмом гена СБИ при первичной открытоугольной глаукоме ЗАКЛЮЧЕНИЕ 99 ВЫВОДЫ 110 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 111 СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ 112 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Глаукома - тяжелое нейродегенеративное заболевание, приводящее к необратимой слепоте. Доля первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) составляет 90% всех ее форм, половина из них остаются недиагностированными [10]. Сегодня в мире насчитывается более 70 млн. человек, теряющих зрение от глаукомы. Известно, что замедлить течение ПОУГ можно на ранней стадии. Однако каждый второй пациент узнает о своем заболевании на поздней стадии, когда все лечебные мероприятия оказываются безуспешными [19]. Инновационные диагностические технологии расширили наши возможности выявления морфометрических признаков ремоделирования сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН), но их нельзя назвать ранними. Они выявляются на «продвинутых стадиях патологического процесса» [18]. Это объясняет смещение ракурса поиска перспективных диагностических технологий в сторону лабораторной диагностики: молекулярно-генетической [7,30], иммунологической и др. [15]. В активной разработке находится поиск биомаркеров ПОУГ, позволяющих прогнозировать вероятность развития заболевания и характер его индивидуального течения [90,127]. Так, публикации последних лет посвящены изучению роли матриксных металлопротеиназ (ММП) в патогенезе ПОУГ [39,63]. Их участие изучалось в повреждении трабекулы [81], индукции апоптоза [34,54,80] и нейродегенеративных процессов в зрительном анализаторе [124], ремоделировании решетчатой пластины склеры и области ДЗН [78,175].

ММП участвуют в преобразовании экстраклеточного матрикса (ЭКМ) [141]. ММП изучают морфологически, анализируя их экспрессию в трабекулярной сети [81,93,136], в шлеммове канале [160], в сетчатке [135,152], решетчатой пластине склеры [82]. Концентрацию ММП определяют во внутриглазной жидкости [121,122,123,182], в сыворотке крови, слезной жидкости [25]. Предполагают наличие причинно-следственной связи между уровнем продукции ММП и реакциями ремоделирования ДЗН и сетчатки [95]. В этом аспекте, особую актуальность обретает анализ полиморфизма генома человека, отвечающего за нарушения механизмов регуляции иммуномолекулярного гомеостаза.

Иммунная система предназначена для надзора за постоянством иммуно-молекулярного и генетического гомеостаза. Сбой в ее регуляции способствует превращению защитных механизмов в орудие повреждения [31]. Так, иммунной агрессии подвергаются нейроны сетчатки: ганглиозные клетки (ГКС), их синапсы и аксоны [99,171]. Депозиты белков системы комплемента в сетчатке глаз с терминальной глаукомой подтверждают участие иммунной системы в патогенезе ПОУГ [57,155]. Система комплемента является неотъемлемой частью врожденного иммунитета и служит для очистки от нежелательных клеток, инфекционных агентов и продуктов клеточного распада [202]. Она регулируется несколькими белками, ключевым регулятором признан фактор комплемента Н (СБИ). Мутации гена СБИ

ассоциируются с нарушением контроля регуляции системы комплемента, предрасположенностью к различным иммунным заболеваниям [101]. Доказано участие комплемента в деструкции синапсов центральной нервной системы (ЦНС) [151,174], что делает его причастным к нейродегенеративным заболеваниям, включая глаукому [61,137,151,161]. В связи с чем, анализ состояния гена СБИ, отвечающего за регуляцию системы комплемента, становится объектом пристального внимания исследователей глаукомы.

Цель исследования: изучить продукцию ММП-2 и ММП-9 у больных ПОУГ с различным генотипом CFH.

Задачи исследования.

1.Определить вариабельность референтных значений и средне-статистическую концентрацию ММП-2 и ММП-9 в слезной жидкости здоровых глаз.

2. Изучить продукцию ММП-2 и ММП-9 в слезной жидкости глаз с различными стадиями ПОУГ.

3. Изучить распространенность полиморфизма гена СFH среди больных ПОУГ и уточнить его роль в прогрессировании заболевания.

4. Провести корреляционный анализ иммуномолекулярных и генетических показателей с клиническими, морфометрическими и функциональными параметрами.

5.Провести экспертную оценку значимости клинико-инструментальных, генетических и иммуномолекулярных показателей с отбором наиболее надежных и достоверных критериев, пригодных для построения модели прогноза риска развития и прогрессирования ПОУГ.

Положения, выносимые на защиту диссертации

ПОУГ ассоциируется с повышением продукции ММП-2 и ММП-9, тесно коррелирующими со зрительными дисфункциями и морфометрическими показателями сетчатки и ДЗН, что подтверждает их участие в механизмах ремоделирования.

Нарушения иммуномолекулярного гомеостаза следуют за гидродинамическими нарушениями в виде снижения допустимого порога скорости водного обмена (продукция внутриглазной жидкости <1,2мм /мин) в тканях глаза, что повышет их чувствительность к патогенным механизмам, включая офтальмогипертензию и флуктуацию ВГД.

Мутации генов-регуляторов защитных механизмов врожденного иммунитета (ген CFH) ассоциируются с повышенной чувствительностью к патогенным механизмам открытоугольной глаукомы, что объясняет аккумуляцию больных с генотипом ТС (70%) на 1 стадии заболевания.

Научная новизна

Впервые определена и статистически обоснована нормативная база продукции ММП-2 и ММП-9 в слезной жидкости здоровых глаз с ПОУГ, доказана тесная связь выявленных

нарушений со стадией заболевания

Изучена распространенность полиморфизма гена CFH (Т402Н) среди больных ПОУГ

Впервые на основе комплексной экспертной оценки концентрации ММП-2 и ММП-9 в слезной жидкости, гидродинамических показателей, морфометрических параметров сетчатки разработаны регрессионные уравнения, позволяющие рассчитать персонализированный риск развития и прогрессирования ПОУГ с высокой результативностью и объясняющей способностью.

Теоретическая значимость работы заключается в расширении информационной базы и спектра генов, причастных к глаукоме, расшифровке последовательности этапов патогенеза (нарушение водного гомеостаза в тканях глаза ^ нарушение иммуномолекулярного гомеостаза ^ нарушение тканевого гомеостаза), что обосновывает алгоритм инструментальной и лабораторной диагностики заболевания.

Практическая значимость работы заключается в идентификации и обосновании генетических (ген CFH) и иммуномолекулярных маркеров риска развития и ПОУГ, разработке высокоточной технологии прогнозирования (регрессионные модели) заболевания на основе персонализированных показателей.

Методология и методы исследования

Исследование опиралось на международные и федеральные стандарты диагностики ПОУГ (Код МКБ-10: Н-40.1). ПОУГ диагностировали методом статической автоматической периметрии (САП-периметрии) («Octopus-900»), оптической когерентной томографии^й^ш OCT, модель 3000 Zeiss). Гидродинамические нарушения изучали методом тонографии^^^-Test-60»).

Экспертную оценку изучаемых показателей анализировали с помощью современных методов медицинского статистического анализа.

Степень достоверности результатов

Достоверность результатов исследования подтверждена достаточным количеством наблюдений (66 пациентов ПОУГ, 25 человек группы контроля), современными методами исследования, соответствующие поставленным целям и задачам. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа. Прогнозирование осуществляли на основе регрессионных уравнений и многомерных пошаговых логистических моделей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение матриксных металлопротеиназы-2, металлопротеиназы-9 и полиморфизма гена фактора комплемента Н у больных первичной открытоугольной глаукомой»

Внедрение работы

Рекомендации по обследованию, расчетам персонализированного риска развития и прогрессирования ПОУГ внедрены в практическую деятельность ГБУ РО «КБ им. Н.А.

Семашко», педагогическо-образовательный процесс кафедры глазных и ЛОР-болезней ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертации были представлены, доложены и обсуждены на:

■ Всероссийской научно-практической конференции «Биохимические научные чтения памяти акад. РАН Е.А. Строева» (Рязань, 2011, 2017);

■ VI Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2013);

■ ежегодной научно-практической конференции молодых ученых Рязанского государственного медицинского университета (РязГМУ) имени академика И.П. Павлова (Рязань, 2013);

■ межрегиональной научной конференции с международным участием РязГМУ имени академика И.П. Павлова (Рязань, 2014);

■ межрегиональной научной конференции офтальмологов «Актуальные вопросы глаукомы» (Рязань, 2015);

■ научно-практическая конференция офтальмологов «Актуальные вопросы глаукомы» (Рязань, 2016).

■ межкафедральном совещании РязГМУ имени академика И.П. Павлова (Рязань, 2017).

Основные положения диссертации изложены в 19 научных публикациях, из них в 12 журналах, рекомендованных ВАК. Структура диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений, списка литературы (всего 202 источников, из них 169 зарубежных). Диссертации изложена на 126 страницах, иллюстрирована 54 таблицами и 53 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о патогенетических механизмах развития первичной открытоугольной глаукомы

Согласно представлениям, принятым Европейским глаукомным обществом, ПОУГ - это хроническая прогрессирующая оптическая нейропатия, объединяющая группу заболеваний с характерными морфологическими изменениями головки зрительного нерва (ЗН) (экскавация) и слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) при отсутствии другой офтальмопатологии и врожденных аномалий. Для этого заболевания характерны прогрессирующая гибель нейронов сетчатки и возникновение дефектов поля зрения (11).

Долгое время глаукому рассматривали как заболевание, основным проявлением которого считали повышение ВГД и снижение оттока. Соответственно, все стратегии лечения были направлены на снижение ВГД и усиление оттока. Однако, несмотря на достигнутые успехи в нормализации ВГД, распад зрительных функций продолжался у большей части пациентов [173]. Факты подтверждали существование механизмов развития глаукомной оптической нейропатии (ГОН), не зависящих от уровня ВГД и состояния дренажной системы глаза. Возникал целый ряд неразрешенных вопросов патогенеза, обсуждаемых в дискуссионной статье В.В.Страхова и В.В.Алексеева (2009) [28]. Какова истинная роль повышения ВГД в патогенезе заболевания? Почему функциональные изменения периферического зрения несут признаки повреждения не только зрительного нерва, но и сетчатки? Что является доминирующим в запуске апоптоза при ПОУГ: биомеханический процесс деформации решетчатой пластинки или гемодинамические расстройства ДЗН? И, наконец, с чего же все-таки начинается ПОУГ?

Многочисленные исследования свидетельствуют о комплексных морфологических изменениях соединительной ткани при ПОУГ как в переднем, так и в заднем отделах глазного яблока [3,8]. Экспериментально установлено, что на ранних стадиях заболевания отток внутриглазной жидкости (ВГЖ) нарушается за счет сужения угла передней камеры глаза, уменьшения длины гребенчатой связки, повреждения коллагенового каркаса трабекул, нарастающего фиброза и атрофии корнеоувеальной и корнеомышечной ее частей; отложения пигмента-меланина в трабекулярном аппарате и формирования механического препятствия оттоку камерной влаги. Отложение меланина по ходу нервных волокон затрудняет эффективность регуляции как кровотока, так и фильтрации водянистой влаги (ВВ). При глаукоме меняются гистохимические свойства соединительной ткани (накопление гликозаминогликанов) и повышается проницаемость стенок сосудов [1]. Определенную роль в сопротивлении оттоку при ПОУГ оказывают депозиты гликозамингликанов и фибронектина в ЭКМ юкстаканаликулярного слоя и внутренней стенке шлеммова канала [3,9]. Первоначальные

причины столь разнообразных изменений, затрагивающих различные отделы и ткани глаза, до сих пор не установлены. Одни эксперты считают ведущим биомеханический фактор, другие -сосудистый, третьи - метаболический, четвертые - генетический фактор.

С.Е.Стукалов и И.А.Захарова (1989) предложили аутоиммунную концепцию патогенеза ПОУГ, согласно которой, образующиеся в трабекуле аутоантитела создают сопротивление оттоку и оказывают повреждающее цитодеструктивное действие на ткани с фрагментацией структурных элементов трабекул. Нарушается проницаемость лизосомальных мембран и активация лизосомальных ферментов [29].

Важным открытием явилось доказательство роли апоптотических процессов в развитии глаукоматозного процесса [24]. Предполагают, что программа апоптоза активируется в результате повышения ВГД и/или нарушения локальной микроциркуляции и приводит к прогрессирующей гибели клеток [42].

Определенную роль в развитии апоптоза и глаукомной оптической нейропатии могут играть аутоиммунные механизмы [26,28]. У больных ПОУГ выявлены разнообразные нарушения аутоиммунитета на уровне клеточного и гуморального звена [12,14,22,114,160]. Эти изменения обнаружены в ранние сроки заболевания, что подтверждает участие аутоиммунного механизма в патогенезе ПОУГ.

Таким образом, выделить один универсальный механизм, лежащий в основе патогенеза ПОУГ, на сегодняшнем этапе знаний, не представляется возможным. Полагают, что в механизмах развития ПОУГ имеют значения, как местные, так и общие факторы [13,157]. К местным факторам относят изменения дренажной системы и микроциркуляции переднего сегмента глаза, к общим - наследственную предрасположенность, нейроэндокринные и гемодинамические нарушения на уровне магистрального кровотока в орбите [17]. Трофические изменения в дренажной системе глаза предшествуют повышению ВГД, приводя к нарушению циркуляции ВВ. По мнению В.Н.Алексеева, ПОУГ формируется очень медленно, начинаясь с метаболических и структурных изменений различных тканей глазного яблока, которые на уровне наших современных методов клинически выявить практически невозможно [1].

В последние годы появились публикации, посвященные роли матриксных металлопротеиназ (ММП) - протеолитических ферментов в патогенезе ПОУГ [44,84,88.144,159,179]. Кроме того, многие исследователи сообщают о связи между полиморфизмом гена ММП-9 и глаукомой [144,201].

1.2. Семейство матриксных металлопротеиназ

Класс протеиназ представлен цистеиновыми, сериновыми, аспартильными и металлозависимыми протеазами. Матриксные металлопротеиназы относятся к семейству Zn2+-

и Са2+-зависимых эндопептидаз. Они участвуют в ремоделировании соединительной ткани, разрушая ее органические компоненты при физиологических значениях рН. ММП секретируются клетками в виде неактивных ферментов, их активация приводит к протеолизу белков, окружающих клетку [103,113,141,195]. Свое название ММП получили за способность специфически гидролизовать основные белки межклеточного матрикса [141].

Экстраклеточный матрикс - это динамическая структура, состоящая из молекул (эластин, коллаген, ламинин, фибронектин, протеогликаны), обеспечивающих структурную основу для поддержки клеток и выступающих в качестве резервуара для биологически активных молекул, таких как цитокины, хемокины, факторы роста и индукторы апоптоза [139]. По молекулярному составу и структурной организации ЭКМ отвечает всем требованиям специализированных тканей [178]. Поддержание гомеостаза в ЭКМ осуществляется протеолитическими системами. Неконтролируемый протеолиз является важным патогенетическим механизмом и присутствует при различных заболеваниях [128]. Наряду с модуляцией роста и дифференцировкой клеток наиболее важной функцией ЭКМ является опорная функция. Баланс между клеточными элементами и ЭКМ обеспечивает поддержание гомеостаза органов и тканей, который нарушается при различных патологических состояниях. Для того чтобы преодолеть ЭКМ, мигрирующие клетки связываются с ним, выделяют и фокусируют на своей поверхности эндопротеазы (в частности, металлопротеиназы) или активаторы протеиназ, разрушают его компоненты и мигрируют за его пределы [139,195].

Описано более 20 членов семейства ММП, которые, в зависимости от свойств и специфичности, делятся на подсемейства: интерстициальные коллагеназы (ММП-1/коллагеназа-1, ММП-8/коллагеназа-2, ММП-13/коллагеназа-3); стромелизины (ММП-3/стромелизин-1, ММП-10/стромелизин-2, ММП-11/стромелизин-3 и ММП-12/макрофагальная металлоэластаза); желатиназы (ММП-2/желатиназа-А, ММП-9/желатиназа-В); матрилизины (ММП-7, ММП-26), мембранный тип ММП (GPI-фиксируемая эластаза) и другие ММП, включая металлоэластазы (макрофагальная эластаза, ММП-12), энамелизин (ММП-20), эпилизин (ММП-28), ММП-19,-21,-23,-27. Коллагеназы расщепляют коллагены I, II и III типа; желатиназы расщепляют денатурированные коллагены (желатины) и коллагены IV, V, и VII типа, а также эластин и витронектин; тогда как стромелизины расщепляют коллаген IV типа, протеогликаны, фибронектин, ламинин, и эластин [27,49,125,192].

Продуцентами матриксных металлопротеиназ служат клетки соединительной ткани (фибробласты) [193], гемопоэтические (моноциты) [38,79], эндотелиальные [165] и раковые клетки [197], а также гепатоциты [183], макрофаги [79], лимфоциты [120], гранулоциты и тромбоциты [100].

В физиологических условиях в тканях содержится незначительное количество ММП,

активность которых зависит от присутствия активаторов и ингибиторов в окружающей среде. Кроме того, активность ферментов зависит от уровня экспрессии их генов. ММП относят к «индуцируемым» ферментам, транскрипция которых регулируется и контролируется множеством молекул, включая стероидные и тиреоидные гормоны, цитокины, факторы роста, химические агенты и др. Исключение составляет ММП-2, экспрессирующаяся по конститутивному пути. Различия в регуляции транскрипции объясняются, в частности, строением промоторов ММП. Экспрессия ММП сходна с экспрессией белков острой фазы и регулируется противовоспалительными цитокинами [65,68,86,158].

Синтез ММП жестко регулируется на уровне транскрипции, секреции и протеолитической активности [35]. Активность ММП находится под контролем специфических белков - тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП). Хорошо изучены четыре вида ТИМП, выделенных из различных тканей человека: ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3, ТИМП-4. ТИМП способны связываться как с активными, так и неактивными формами ММП. Эти белки различаются по их специфическому действию на металлопротеиназы [40,184,185]. На уровне транскрипции секрецию ингибиторов ММП (в дополнение к TИMП) регулируют трансформирующий фактор роста TGF-P и стероидные гормоны [166].

Секрецию ММП стимулируют фактор некроза опухолей и фактор роста эндотелия сосудов [189,192], интерлейкин-1 [130], простагландины [147]. На посттрансляционном уровне активность ферментов регулируют зимогены или тканевые ингибиторы ММП [190].

Патологическая экспрессия ММП и их ингибиторов, нарушения в протеолитическом балансе между ММП и ТИМП ассоциируется со многими патологическими состояниями, включая воспалительные заболевания, рак, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания [20,41,122,178]. Установлена корреляционная связь между балансом протеолитической активности ММП и активности ТИМП, с одной стороны, и состоянием ЭКМ, с другой стороны [46].

Усиление синтеза с повышением активности ММП приводит к разрушению базальной мембраны сосудисто-эндотелиального барьера и повышению сосудистой проницаемости, к воспалительным реакциям и увеличению образования коллагена в зоне воспаления [97].

1.2.1. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы

Глаукома, как патологический процесс, состоит из нескольких звеньев: нарушение циркуляции ВВ с ухудшением оттока; превышение ВГД за грань толерантного для зрительного нерва; ишемия и гипоксия ДЗН, приводящие к оптической нейропатии с апоптозом ГКС.

Отток ВГЖ происходит по основному и дополнительному пути. Примерно 85-95% ВВ

оттекает в эписклеральные вены по дренажной системе глаза, расположенной на передней стенке угла передней камеры. Дренажная система глаза состоит из трабекулярного аппарата (ТА), склерального синуса (шлемов канал) и коллекторных канальцев. Около 5-15% влаги уходит из глаза, просачиваясь через строму цилиарного тела и склеру в увеальные и склеральные вены, то есть, увеосклеральным путем.

Морфологические исследования обнаружили избыточное образование ЭКМ в трабекулярной сети (ТС) глаукомных глаз. По мнению экспертов это может стать причиной затрудненного оттока внутриглазной жидкости [89,149,164,168,169]. С 90-х годов в литературе появляются данные, указывающие на роль протеолитических ферментов, таких как ММП, в избыточном образовании ЭКМ и затруднении циркуляции ВГЖ через ТС [162,181]. Установлено, что клетками-продуцентами молекул ЭКМ являются клеточные элементы ТС. J.P. Alexander (1991) обнаружил in situ в тканях трабекулы человека и крупного рогатого скота иммуногистохимическим методом экспрессию ММП-1, -2, -3 и -9 [81]. Другой исследователь -Kee С. с соавторами, изучая состав ВГЖ, полученный во время операции на глазах с ПОУГ, закрытоугольной глаукомой (ЗУГ) и катарактой, обнаружил, что уровень ММП-2 при ПОУГ, выше, чем при катаракте и ЗУГ [102]. При этом, авторы ad priore отвергли версию повышения активности ММП-2 в тканях глаза в ответ на офтальмогипертензию, мотивируя это компенсацией ВГД у больных, идущих на операцию. Они предположили, что даже краткосрочное повышение ММП-2 может привести к уменьшению базального ламинина и апоптозу клеток ТС. В другой работе авторы выявили, напротив, значительное снижение уровня ММП-2 во ВГЖ при ПОУГ [106,122]. В этом же ракурсе следуют работы Bradley J.M. с соавторами. J.M Bradley продемонстрировал увеличение водного оттока более чем на 50%, продолжительностью 5 дней и более после воздействия очищенных ММП-2, ММП-3 и ММП-9 на передний отрезок глаза. В соответствии с его данными, ингибиторы ММП теоретически должны подавлять отток ВВ. Активация ММП, препятствуя избыточному накоплению в глаукомных глазах молекул ЭКМ, таких как протеогликаны, коллагены, фибронектины и ламинин, напротив, должна снижать гидродинамическое сопротивление оттоку ВВ и увеличивать его объем [73]. Раскрывались возможности применения ММП в качестве терапевтических препаратов. Ранее было установлено, что экспрессия ММП-3 в ТС, индуцированная лазерной трабекулопластикой, усиливает лечебный (гипотензивный) потенциал процедуры. Это подтверждало терапевтический потенциал ММП-3 в лечении ПОУГ [71,104].

S.Ronkko (2007) предположил, что в функционировании ТС большую роль играет баланс между ММП и их тканевыми ингибиторами (ТИМП). В качестве показателя, отражающего этот баланс, предложено определять активность ММП в комплексе с их ингибитором ТИМП

(ММП/ТИМП-1). На роль маркера фибротизации и склерозирования тканей, развившихся вследствие нарушения баланса между синтезом и деградацией компонентов ЭКМ выдвинут ММП/ТИМП-1. В тканях шлеммова канала, полученных интраоперационно, методом ИГХ обнаружена гиперэкспрессия ММП-1,2,3,9 в комплексе с дисбалансом с тканевыми ингибиторами (ТИМП-1,2,3). Авторы пришли к выводу, что высокие концентрации MMП -причина ремоделирования ЭКМ в структурах передней камеры глаза, нарушения оттока ВВ и офтальмогипертензии [160].

Популяризация назначения простагландинов (111) с гипотензивной целью привела к повышению интереса к увеосклеральному оттоку. Увеосклеральный отток осуществляется через внеклеточные пространства цилиарной мышцы, а затем через супрахориоидальное пространство глаза. Установлено, что гипотензивный эффект ПГ связан с увеличением увеосклерального оттока, реализуется по рецептор-лигандному принципу, и зависит от экспрессии простагландиновых рецепторов в цилиарной мышце [129]. С другой стороны, активация этих рецепторов, стимулируя различные реакции, увеличивает биосинтез матричных ММП [43,48,72]. ММП обнаруживаются в таких компартментах ЭКМ, как коллаген, ламинин и фибронектин. Добавление в среду ПГ при культивировании цилиарной мышцы повышает синтез про-ММП-1 и про-ММП-3. Разлагая фибриллы коллагена, включая коллаген I типа (коллагеназу) и III типа (стромелирин); коллаген IV и V типа, ММП-1 и ММП-3 осуществляют ремоделирование ЭКМ. Наряду с этим, ММП могут регулировать состояние коллагенов в самой цилиарной мышце, снижая гидравлическое сопротивление в увеосклеральном пути оттока [67,74,98,147,148,163] (рисунок 1).

Л«г»НОПОЙС1

Т Умосимраяьмыи о л о»

Рисунок 1 - Действие простагландинов (латанопрост) на цилиарную мышцу

Усиление увеосклерального пути оттока связано с повышением уровня ММП для деградации ЭКМ в цилиарной мышце.

Не менее важную роль играют ММП в процессах ремодирования ДЗН. Глаукомная оптическая нейропатия (ГОН) - главная причина снижения зрительных функций и слепоты при глаукоме. ГОН проявляется ремоделированием ДЗН с развитием глаукомной экскавации и ремоделированием сетчатки с потерей аксонов и ганглиозных клеток и активацией глиальных клеток. С одной стороны, глаукомная экскавация включает в себя потерю таких элементов, как аксоны, глиальные клетки и кровеносные сосуды. С другой стороны, ремоделирование приводит к прогибанию решетчатой пластинки. Экскавация ДЗН является не только результатом механического воздействия офтальмогипертензии, но также и следствием активного биологического процесса. Важную роль в этом процессе играют ферменты, такие как металопротеиназы. Полагают, что дисбаланс в системе ММП развивается как локально в глазу, так и на системном уровне [32].

Во многом глаукомная экскавация зрительного нерва обусловлена механической деформацией коллагеновых структур решетчатой мембраны (РМ) склеры, обусловленной офтальмогипертензией. Однако механический фактор - не единственно действующий. Как было показано в экспериментах на обезьянах, острый подъем ВГД не вызывает изменений в решетчатой мембране, но хронически действующее высокое давление повышает растяжимость склеры и, следовательно, способствует ее деформации [175]. При этом, далеко не всякая, даже продолжительная офтальмогипертензия приводит к экскавации. По-видимому, не менее важно в этом процессе состояние тканей. Поэтому был сделан вывод о том, что при глаукоме изменения в соединительной ткани накапливаются постепенно. Деградация коллагеновых волокон в склере регулируется, главным образом, за счет функционирования ММП, обладающих высочайшим спектром биологических функций. Они играют ключевую роль в ремоделировании большинства компонентов ЭКМ. Термин «ремоделирование» используют в случае нарушения баланса между синтезом новых волокон, составляющих РМ, и потерей старых [39,78,96,175,187].

Исследования показывают, что ММП и ТИМП вовлечены в патогенез глаукомы, так как они играют решающую роль в ремоделировании ДЗН. Синтез ММП в сетчатке и зрительном нерве усиливается при ишемии и нарушении реперфузии, которое является следствием, как колебаний ВГД, так и перепадов артериального давления [32,35]. Умеренная и длительно существующая ишемия усиливает продукцию ММП-9, ответственной за расщепление коллагена IV типа - основной составляющей базальной мембраны [54]. На глаукомных глазах гиперэкспрессия ММП-1 обнаружена в ганглиозных клетках сетчатки, а ММП-1,-2,-3 - в зрительном нерве на всем его протяжении [124]. Доказана роль ММП в апоптозе ганглиозных клеток при глаукоме [34,117,134,152].

Продуцентом ММП являются активизированные астроциты, именно они синтезируют

ММП-9, поддерживающий уровень ламинина X [124]. Ламинин - компонент ЭКМ. В условиях избыточного количества протеаз (например, ММП-9) его уровень снижается. Дефицит ламинина повышает восприимчивость клеток к апоптозу [92]. Астроциты - основной тип апоптотирующих клеток при глаукоме, наряду с ГКС [96]. Астроциты активируются в условиях офтальмогипертензии, увеличивая, аналогично другим клеточным элементам сетчатки, секрецию ММП-9 в ответ на повышение ВГД. В свою очередь, это приводит к ММП-9 -индуцированной потере ламинина и, следовательно, к апоптозу ГКС [152].

Эксперименты, проведенные на крысах, продемонстрировали корреляцию между апоптозом ГКС, повышенным ВГД и ремоделированием ЭКМ [152]. При моделировании офтальмогипертензии повышалась экспрессия ММП-1, -9, ТИМП-1. Авторы считают, что избыток ММП-9 - негативно влияет на выживаемость нейронов. У мышей с нокаутированным геном, кодирующим синтез ММП-9, а также у животных с фармакологически ингибированной ММР-9, нейроны сетчатки выживали в условиях офтальмогипертензии [115].

Трудно переоценить роль ММП в гомеостазе глаза. ММП-9 участвует в поддержании гематоэнцефалического барьера, гиперэкспрессия ассоциируется с геморрагиями в ДЗН [91]. J.H. Seo (2008) в своих исследованиях установил, что уровень ММР-2 в теноновой капсуле глаз с ПОУГ выше чем на глазах с закрытоугольной глаукомой и в норме [66]. Гиперэкспрессия ММП-9 и ММП-14 была обнаружена в лимфоцитах периферического кровотока больных ПОУГ, что, связывают с длительной ишемией [97].

Отечественные исследователи Д.А.Рукина и А.В.Кириенко (2011г) исследовали в СЖ и сыворотке крови активность ММП-9 и ее тканевого ингибитора в популяции ПОУГ и в группе риска по ПОУГ (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, миопия). Получен высокий уровень при ПОУГ, особенно на тканевом уровне. Данные свидетельствовали о выраженных нарушениях в системе тканевых протеаз/антипротеаз. При манифестирующей ПОУГ доказана большая информативность концентрации ММП в слезной жидкости по сравнению с серологическими показателями. В группе риска, напротив, оказались более информативны серологические показатели ММП-9. Авторы пришли к выводу, что на начальном этапе заболевания доминируют сосудистые нарушения.

Экспериментальные исследования на животных показали, что подавляющее большинство антиглаукомных препаратов (селективные Р-блокаторы, неселективные а- и Р-блокаторы, а-1 и а-2 агонисты и производные простагландинов) влияют на уровень ММП и их ингибиторов. Усиливая выработку ММП-2 и ММП-3 и снижая экспрессию ингибитора протеаз (THMQ), они стимулируют ЭКМ. Исключение составили Р-блокаторы [75].

1.2.2. Значение матриксных металлопротеиназ в фильтрационной хирургии

глаукомы

Последнюю декаду лет активно изучается роль металлопротеиназ в неблагоприятных исходах фильтрационной хирургии глаукомы, в частности, в рубцевании фильтрационной подушки [53,83,109,112,118,186,199]. Стратегия современной хирургии глаукомы, по-прежнему сфокусирована на борьбу с офтальмогипертензией. В ходе операции создается фистула между внутренними отделами глаза и субконъюнктивальным пространством с формированием фильтрационной подушки. Пока функционирует дренажный канал, ВГД остается компенсированным. При рубцевании фистулы наблюдается подъем ВГД [126]. Проводится аналогия раневого процесса на глазах после трабекулэктомии с заживлением кожной раны. Белки плазмы и клетки крови, попадающие в раневую область, образуют фибриновый сгусток. Затем происходит миграция нейтрофилов и макрофагов, которые секретируя различные ферменты, в том числе ММП-8 и -9, растворяют сгусток [126] в ране. С целью профилактики рубцевания фильтрационной зоны предложен синтетический производный ингибитора ММП -илломастат [119]. Предупреждение рубцового процесса в хирургии глаукомы является залогом успеха операции. Для разработки генной терапии, которая может быть применена в оперативном лечении ПОУГ, изучался эффект трансфекции ММП-3 ДНК при введении в конъюнктиву кролика. Генный вектор, содержащий ДНК ММП-3, помещался в конъюнктиву. Отмечено более длительное функционирование фильтрационной зоны с поддержанием внутриглазного давления после операции [37,76].

Резюме

Изучение ММП в патогенезе глаукомы признано перспективным направлением исследований. Широкий спектр биологических функций позволяет предполагать наличие терапевтического потенциала ММП, который может быть востребован в лечении ПОУГ. Обоснованием и показанием к применению ММП должны быть доказательства выявленных нарушений продукции ММП в тканях глаза, и установлена роль этих нарушений в патогенезе глаукомы. Большинство уже проведенных исследований посвящено изучению системной продукции желатиназ (ММП-2 и ММП-9) при ПОУГ. Встречаются единичные работы, касающиеся экспрессии ММП-9 (желатиназа В) без детальной проработки [25]. При этом к настоящему дню не установлены нормы для средне-статистической популяции, что не позволяет в полной мере раскрыть характер нарушений продукции ММП при ПОУГ. Наряду с этим, слезная жидкость, как наиболее доступная среда для исследования, отражающая состояние местного иммунитета глаза, не используется. Не проанализировано прогностическое значение ММП.

1.3. Система комплемента: активация и регуляция. Роль в норме и при открытоугольной глаукоме

Клинические и экспериментальные исследования последнего десятилетия подтвердили участие иммунной системы в нейродегенеративных реакциях, развивающихся в сетчатке и зрительном нерве, а также, в более высоких отделах зрительного тракта при ПОУГ [36,111,133]. Доказана активизация врожденного иммунитета при глаукоме [ 170,172,194].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леванова Ольга Николаевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, В.Н. Клинико-морфологические изменения в переднем отрезке глаза при экспериментальной глаукоме [Текст] / В.Н. Алексеев, И.А. Самусенко // Глаукома. - 2004. - № 1. - С.3-7.

2. Алешаев, М.И. Факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы [Текст] / М.И. Алешаев. - Пенза, 2009. - С.8-12.

3. Бабижаев, М.А. Экстраклеточные гликопротеины трабекулярной зоны глаз больных первичной открытоугольной глаукомой [Текст] / М.А. Бабижаев, М.В. Бродская, Ю.Е. Батманов // Вестник офтальмологии. -1990. - №1. - С.51-56.

4. Балалин, С.В. Современные представления о понятии давления цели [Текст] / С.В. Балалин, В.П. Фокин // Сб. науч. тр. Рос. глаукомного общества. - М.,2012. - С. 49-52.

5. Биомеханические особенности регуляции продукции и оттока водянистой влаги [Текст] / О.В. Светлова [и др.] // Глаукома. - 2004. - № 2. - С. 66-67.

6. Биомеханический анализ традиционных современных представлений о патогенезе первичной открытоугольной глаукомы [Текст] / И.Н. Кошиц [и др.] // Глаукома - 2005. - №1. -С. 41-59.

7. Бойко, Э.В. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза глаукомы [Текст] / Э.В. Бойко, С.В. Чурашов, Т. А. Камилова // Вестн. офтальмологии. - 2013. - Т.129, №4. - С. 76-82.

8. Бунин, А.Я. О возможных причинах деструктивных изменений дренажной системы глаза при первичной открытоугольной глаукоме [Текст] / А.Я. Бунин // Глаукома: сб. науч. тр. - М., 1984. - С.9.

9. Бунин, А.Я. Патогенетические факторы деструктивного процесса в трабекулярных тканях при первичной открытоугольной глаукоме [Текст] / А.Я. Бунин // Вестн. офтальмологии. - 2000. - Т.116, №5.- С.24-27.

10. Волков, В.В. Глаукома открытоугольная [Текст] / В.В. Волков. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 352 с.

11. Глаукома. Национальное руководство / под ред. Е.А. Егорова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -824с.

12. Егоров, Е.А. Роль сосудистого фактора в патогенезе глаукомной оптической нейропатии [Текст] / Е.А. Егоров, С.Б. Тагирова, Ж.Ю. Алябьева // Клиническая офтальмология. - 2002. - Т.3, № 2. - С.61-64.

13. Еричев, В.П. О патогенезе первичной открытоугольной глаукомы [Текст] / В.П. Еричев, Е.А. Егоров // Вестн. офтальмологии. - 2014. - Т.130, №6. - С. 98-104.

14. Закономерности изменений показателей гуморального иммунитета у больных

15. Иммунологические аспекты патогенеза первичной открытоугольной глаукомы [Текст] / Д.А. Рукина [и др.] // РМЖ «Клиническая Офтальмология». - 2011.- №4.-С. 162.

16. Кашинцева, Л.Т. Открытоугольная глаукома и общие сосудистые заболевания [Текст] / Л.Т. Кашинцева // Офтальмологический журнал - 1978. - № 2. - С. 109-111.

17. Кульберг, А.Я. Молекулярная иммунология [Текст] / А.Я. Кульберг. - М., 1985. -С. 166-190.

18. Лазерная сканирующая томография глаза: передний и задний сегмент [Текст] / Б.М. Азнабаев [и др.]. - М.: Август Борг, 2008. - 221 с.

19. Либман, Е.С. Глаукома как медико-социальная проблема [Текст] / Е.С. Либман, Е.В. Шахова, Е.А. Чумаева // Глаукома: сб. науч. тр. МНИИГБ им. Гельмгольца. - М., 1998. - С. 5-11.

20. Маркеры системного воспаления и компоненты системы матриксных металлопротеиназ - тканевых ингибиторов металлопротеиназ при различных стадиях хронической сердечной недостаточности [Текст] / Е.Н. Егорова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2011. - Т.13, №4-5. - С.494-495.

21. Нестеров, А.П. Глаукома [Текст] / А.П. Нестеров. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. -360с.

22. Нестеров, А.П. Глаукома: Основные проблемы, новые возможности [Текст] / А.П. Нестеров // Вестник офтальмологии. - 2008. - №1. - С.3-5.

23. Новые диагностические маркеры глаукомы [Текст] / Н.И. Курышева [и др.] // Новости глаукомы. - 2015.-Т.33, №1. - С.131

24. Роль апоптоза и метаболизма мюллеровских клеток при экспериментальной глаукоме [Текст] / В.Н. Алексеев [и др.] // Клиническая офтальмология. - 2005. - № 2. - С. 52-54.

25. Рукина, Д.А. Значение матриксной металлопротеиназы в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы [Текст] / Д.А. Рукина, А.В. Кириенко // Оригинальные исследования.

- 2011. - № 3. - С. 41-43.

26. Соколов, В.А. Аутоиммунные механизмы в патогенезе первичной открытоугольной глаукомы [Текст] / В.А. Соколов, Н. Мкхинини, О.Н. Леванова // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2011. - №2. - С. 154-159.

27. Соловьева, Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции [Текст] / Н.И. Соловьева // Биоорг. химия. - 1998. - № 24. - С. 217-226.

28. Страхов, В.В. Патогенез первичной глаукомы - «все или ничего» [Текст] / В.В.

Страхов, В.В. Алексеев // Глаукома. - 2009. - № 2. - С.40-52.

29. Стукалов, С.Е. Первичная глаукома, иммунитет и старение [Текст] / С.Е. Стукалов, И.А. Захарова. - Воронеж, 1989. - 128 с.

30. Тикунова, Е.В. Генетические исследования при первичной открытоугольной глаукоме [Текст] / Е.В. Тикунова, М.И. Чурнусов// Вестн. офтальмологии. - 2014. - Т.130, №5. - С. 96-99.

31. Фаворова, О.О. Аутоиммунные заболевания как следствие утраты иммунной системы отличать «свое» от «чужого» / О.О. Фаворова //Биология. - 2006. - №6. - С. 20-28

32. Фламмер, Д. Современная патогенетическая концепция глаукомной оптической нейропатии [Текст] / Д. Фламмер, М. Моцаффари // Глаукома. - 2007. - №4. - C.3-15.

33. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration [Тех^ / G.S. Hageman [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol.102. - P.7227-7232.

34. A highly specific inhibitor of matrix metalloproteinase-9 rescues laminin from proteolysis and neurons from apoptosis in transient focal cerebra ischemia [Тех^ / Z. Gu [et al.] // J Neurosci. - 2005. - Vol.25. - P. 6401-6408.

35. A rat model of chronic pressure-induced optic nerve damage [Тех^ / J.C. Morrison [et al.] // Exp Eye Res. - 1997. - Vol.64. - P.85-96.

36. Abu-Amero, K.K. Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma [Тех^ / K.K. Abu-Amero, J. Morales, T.M. Bosley // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2006. - Vol. 47,№6. - P. 2533-2541.

37. Adenovirus-mediated gene therapy using human p21WAF-1/Cip-1 to prevent wound healing in a rabbit model of glaucoma filtration surgery [Тех^ / T.W. Perkins [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2002. -Vol.120. - P.941-949.

38. Alteration in the gene expression pattern of primary monocytes after adhesion to endothelial cells [Тех^ / S. Thomas-Ecker [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci.USA. - 2007. - Vol.104. - P. 5539-5544.

39. Altered Expression Levels of MMP1, MMP9, MMP12, TIMP1, and IL-1P as a Risk Factor for the Elevated IOP and Optic Nerve Head Damage in the Primary Open-Angle Glaucoma Patients [Text] / L. Markiewicz [et al.] // Biomed Res Int.- 2015.- Vol.2015.- P. 1-8..

40. Altered transcripts expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in tenon capsule of patients with glaucoma [Тех^ / C.J. Liu [et al.] // J. Glaucoma. - 2004. - Vol.13. - P.486-491.

41. Analysis of the matrix metalloproteinase family reveals that MMP8 is often mutated in melanoma [Text] / L.H. Palavalli [et al.] // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41,№ 5.- P.518-

42. Apoptosis in the trabecular meshwork of glaucomatous patients [Text] / J. Baleriola [et al.] // Mol. Vis. - 2008. - Vol.18,№ 4. - P. 1513-1516.

43. Association between SNPs of Metalloproteinases and Prostaglandin F2a Receptor Genes and Latanoprost Response in Open-Angle Glaucoma [Text] / F. Ussa [et al.] // Ophthalmology.- 2015.- Vol. 122,№ 5.- P. e4.1040-1048.

44. Association of MMP1-1607 1G/2G and TIMP1 372 T/C gene polymorphisms with risk of primary open angle glaucoma in a Polish population [Text] / I. Majsterek [et al.] // Med Sci Monit.- 2011.- Vol. 17,№ 7.- P.417-421.

45. Axons of retinal ganglion cells are insulted in the optic nerve early in DBA/2J glaucoma [Text] / G.R. Howell [et al.] // J Cell Biol. - 2007. - Vol.179, № 7. - P.1523-1537.

46. Baker, A.B. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities [Text] / A. Baker, D. Edwards, G. Murphy // J. Cell Science. - 2002. - Vol. 115. -P. 3719-3727.

47. Bengtsson, B. Diurnal intraocular pressure fluctuation: not an independent risk factor for glaucomatos visual field lossin high-risk ocular hypertension [Text] / B. Bengtsson, A. Heijl // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 243, №6. - P.513-518.

48. Bimatoprost, latanoprost, and tafluprost induce differential expression of matrix metalloproteinasesand tissue inhibitor of metalloproteinases [Text] / H. Yamada [et al.] // BMC Ophthalmol.- 2016.- Vol. 16.- P. 26.

49. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) [Text] / Ph. Van den Steen [et al.] // Critical. Reviews in Biochem and Molec Biology. - 2002. - Vol. 37,№ 6. - P. 375-536.

50. Bosco, A. Early microglia activation in a mouse model of chronic glaucoma [Text] / A. Bosco, M R. Steele, M L. Vetter // J Comp Neurol. - 2011. - Vol.519. - P.599-620.

51. Candidate gene analysis suggests a role for fatty acid biosynthesis and regulation of the complement system in the etiology of age-related maculopathy [Text] / Y.P. Conley [et al.] // Hum Mol Genet. - 2005. - Vol.14. - P.1991-2002.

52. Cell culture model that mimics drusen formation and triggers complement activation associated with age-related macular degeneration [Text] / L.V. Johnson [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. -Vol. 108,№ 45. - P. 18277-18282.

53. Cellular proliferation after experimental glaucoma filtration surger [Text] / H.D. Jampel [et al.] // Arch Ophthalmol. - 1988. - Vol.116. - P.89-94.

54. Chintala, S.K. Deficiency in matrix metalloproneinase gelatinase B (MMP-9) protec retinal ganglion cell death a nerve ligation [Text] / S.K. Chintala, X. Zhang // Biol. Chem.

- 2002. - Vol.277. - P.47461-47468.

55. Circadian fluctuation of mean ocular perfusion pressure is a consistent risk factor for normal-tension glaucoma [Text] / J. Choi [et al.] // Invest Ophthalmology. - 2007. - Vol. 48,№1. - P. 104-108.

56. Complement activation by bisretinoid constituents of RPE lipofuscin [Text] / J. Zhou [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2009. - Vol.50, № 3. -P.1392-1399.

57. Complement component 1Q (C1Q) upregulation in retina of murine, primate, and human glaucomatous eyes [Text] / K. Stasi [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol.47. - P.1024-1029.

58. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration [Text] / A O. Edwards [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 308, № 5720. - P.421-424.

59. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration [Text] / R.J. Klein [et al.] // Science. - 2005. - Vol.308. - P.385-389.

60. Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration [Text] / J.L. Haines [et al.] // Science. - 2005. - Vol.308. - P.419-421.

61. Complement mediated apoptosis leads to the loss of retinal ganglion cells in animal model of glaucoma [Text] / P. Jha [et al.] // Mol Immunol. - 2011. - Vol.48,№ 15-16. - P.2151-2158.

62. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis [Text] / D. Ricklin [et al.] // Nature Immunol. - 2010. - Vol.11,№ 9. - P. 785-797.

63. Decreased TNF Levels and Improved Retinal Ganglion Cell Survival in MMP-2 Null Mice Suggest a Role for MMP-2 as TNF Sheddase [Text] / L. De Groef [et al.] // Mediators Inflamm.- 2015.- Vol.2015.- P.1-13.

64. Deficiency of complement component 5 ameliorates glaucoma in DBA/2J mice [Text] / Gareth R. Howell [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2013. - Vol.10. - P.76.

65. Delta-opioid receptors attenuate TNF-a-induced MMP-2 secretion from human ONH astrocytes [Text] / N. Akhter [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2013. - Vol. 54,№ 10 .

- P.6605-6611.

66. Differences in the histopathology and matrix metalloproteinase expression in Tenon's tissue of primary open-angle glaucoma and primary angle-closure glaucoma [Text] / J.H. Seo [et al.] // Korean J Ophthalmol. - 2008. - Vol. 22, № 1. - P.37-42.

67. Direct matrix metalloproteinase enhancement of transscleral permeability [Text] / J.D. Lindsey [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol. 48,№ 2. - P.752-755.

68. Discoordinate Expression of Stromelysin, Collagenase and Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 in Rheumatoid Human Synovial Fibroblasts. Synergistic Effects of Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor-cx on Stromelysin Expression [Text] / K. MacNaul [et al.] // Biol. Chem. -

1990. - Vol. 265. - P. 17238-17245.

69. Diurnal intraocular pressure variations: an analysis of 690 diurnal curves [Text] / R. David [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 76,№5. - P. 280-283.

70. Dunkelberger, J.R. Complement and its role in innate and adaptive immune responses [Text] / J.R. Dunkelberger, W.C. Song // Cell Res. - 2010. - Vol.20, № 1. - P.34-50.

71. Early changes in matrix metalloproteinases and inhibitors after in vitro laser treatment to the trabecular meshwork [Text] / D.E. Parshley [et al.] // Curr Eye Res. - 1995. - Vol.14. - P.537-544.

72. Effect of latanoprost on the expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 on the ocular surface [Text] / N. Honda [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2010. -Vol. 128, № 4. - P.466-471.

73. Effect of matrix metalloproteinases activity on outflow in perfused human organ culture [Text] / J.M. Bradley [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1998. - Vol.39. - P.2649-2658.

74. Effect of prostaglandin analogues on tear proteomics and expression of cytokines and matrix metalloproteinases in the conjunctiva and cornea [Text] / H.Y. Lopilly Park [et al.] // Exp Eye Res. -2012. - Vol. 94,№ 1 . - P.13-21.

75. Effects of antiglaucoma drops on MMP and TIMP balance in conjunctival and subconjunctival tissue [Text] / T. Ito [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47. - P. 823830.

76. Effects of matrix metalloproteinase-3 gene transfer by electroporation in glaucoma filter surgery [Text] / K. Mamiya [et al.] // Exp Eye Res. - 2004. - Vol.79, №3. - P.405-410.

77. Ekstrom, C. Elevated intraocular pressure and pseudoexfoliation of the lens capsule as risk factors for chronic open-angle glaucoma - a population -based five-year follow-up study [Text] / C. Ekstrom // Acta Ophthalmol. - 1993. - Vol. 71. - P. 189-195.

78. Elastosis of the lamina cribrosa in glaucomatous optic neuropathy [Text] / J.D. Pena [et al.] // Exp Eye Res. - 1998. - Vol.67,№5. - P.517-524.

79. Expression of CD147 on monocytes/macrophages in rheumatoid arthritis: its potential role in monocyte accumulation and matrix metalloproteinase production [Text] / P. Zhu [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2005. - Vol.7. - P.1023-1033.

80. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human optic nerve head astrocytes [Text] / O.A. Agapova [et al.] // Glia. - 2001. - Vol. 33. - Р. 205216.

81. Expression of matrix metalloproteinases and inhibitor by human trabecular meshwork [Text] / J.P. Alexander [et al.] // Invest Ophthamol Vis sci. - 1991. - Vol. 32. - P. 172-180.

82. Expression of matrix metalloproteinases and inhibitors on the scleral tissue of lamina cribrosa in rat with experimental chronic ocular hypertension [Text] / S.L. Xu [et al.] // Zhonghua Yan

Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 45, № 3. - P.260-265.

83. Expression of matrix metalloproteinases in wound healing after glaucoma filtration surgery in rabbits [Text] / I. Shima [et al.] // Ophthalmic Res. - 2007. - Vol.39, №6. - P.315-324.

84. Flammer, J. What is the present pathogenetic concept of glaucomatous optic neuropathy? [Text] / J. Flammer, M. Mozaffarieh // Surv Ophthalmol. - 2007.- Vol. 52 (Suppl. 2).-P.S162-173.

85. Fluctuation of intraocular pressure and glaucoma progression in early manifest glaucoma trial [Text] / B. Bengtsson [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, №2. - P. 205-209.

86. Frisch, S.M. Transcription of the Stromelysin Promoter Is Induced by Interleukin-1 and Repressed by Dexamethasone [Text] / S. Frisch, H. Ruley // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262. - P. 16300-16304.

87. Gene microarray analysis of experimental glaucomatous retina from cynomologous monkey [Text] / T. Miyahara [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol.44,№10. - P. 4347-4356 .

88. Gene polymorphisms of the MMP1, MMP9, MMP12, IL-1ß and TIMP1 and the risk of primary open-angle glaucoma [Text] / L. Markiewicz [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2013. - Vol. 91, № 7. - P.e516-523.

89. Glycosaminoglycans of the human trabecular meshwork in primary open-angle glaucoma [Text] / P.A. Knepper [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1996. - Vol.37. - P.1360-1367.

90. Graham, K.L. Genetic and Biochemical Biomarkers in Canine Glaucoma [Text] / K.L. Graham, C. McCowan, A.White // Vet Pathol.- 2017.- Vol.54,№2.- P.194-203.

91. Grieshaber, M.C. The pathogenesis of optic disc splinter haemorrhages: a new hypothesis [Text] / M.C. Grieshaber, T. Terhorst, J. Flammer // Acta Ophthalmol. Scand. - 2006. -Vol.84. - P.62-68.

92. Grossmann, J. Molecular mechanisms of "detachment-induced apoptosis-anoikis" [Text] / J. Grossmann // Apoptosis. - 2002. - Vol.7. - P.247-260.

93. Guo, M.S. Hyaluronic acid increases MMP-2 and MMP-9 expressions in cultured trabecular meshwork cells from patients with primary open-angle glaucoma [Text] / M.S. Guo, Y.Y. Wu, Z.B. Liang // Mol Vis. - 2012. - Vol.18. - P.1175-1181.

94. Hakobyan, S. Classical pathway complement activity in schizophrenia [Text] / S. Hakobyan, A. Boyajyan, R.B. Sim // Neurosci Lett. - 2005. - №1. - P.35-37.

95. He, S. Endothelin-1-mediated signaling in the expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in astrocytes [Text] / S. He, G. Prasanna, T. Yorio // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007.- Vol. 48,№ 8.- P.3737-3745.

96. Hernandez, M. The optic nerve head in glaucoma: Role of astrocytes in tissue remodeling [Text] / M. Hernandez // Prog Retin Eye Res. - 2000. - Vol.19. - P.297-321.

98. Increased matrix metalloproteinases 1, 2, and 3 in the monkey uveoscleral outflow pathway after topical prostaglandin F2a-isopropylester treatment [Text] / D.D. Gaton [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2001. - Vol.119. - P.1165-1170.

99. Induced autoimmunity to heat shock proteins elicits glaucomatous loss of retinal ganglion cell neurons via activated T-cell-derived fas-ligand [Text] / M.B. Wax [et al.] // J Neurosci. - 2008. -Vol.28. - P.12085-12096.

100. Involvement of the mural thrombus as a site of protease release and activation in human aortic aneurysms [Text] / V. Fontaine [et al.] // Am. J. Pathol. - 2002. - Vol.161. - P. 1701-1710.

101. Jozsi, M. Factor H family proteins and human diseases [Text] / M. Jozsi, P.F. Zipfel // Trends Immunol. - 2008. - Vol.29,№ 8. - P.380-387.

102. Kee, C. The relationship between gelatinase A activity in aqueous humor and glaucoma [Text] / C. Kee, S. Son, B.H. Ahn // J Glaucoma. - 1999. - Vol. 8,№1. - P.51-55.

103. Kleiner, D.E. Structural biochemistry and activation of matrix metalloproteinases [Text] / D.E. Kleiner, W.G. Stetler-Stevenson // Curr Opinion Cell Biol. - 1993. - Vol. 5. - P. 891-895.

104. Laser trabeculoplasty induces stromelysin expression by trabecular juxtacanalicular cells [Text] / D.E. Parshley [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1996. - Vol.37. - P.795-804.

105. Lee, P. Assosiation between IOP fluctuation and glaucoma progression [Text] / P. Lee // Paper presented at American Glaucoma Society. - 2006. - №3. - Р.56-58.

106. Levels and activation of matrix metalloproteinases in aqueous humor are elevated in uveitis-related secondary glaucoma [Text] / M. Määttä [et al.] // J Glaucoma. - 2006. - Vol.15,№3. -Р.229-237.

107. Lichter, P. Intraocular pressure fluctuation is a risk factor for visual field loss in glaucoma patients [Text] / P. Lichter // American Academy of ophthalmology annual meeting. - 2003. -№ 18. - P. 22-24.

108. Loeffler, D.A. Complement activation in the Parkinson's disease substantia nigra: an immunocytochemical study [Text] / D.A. Loeffler, D.M Camp, S.B Conant // Journal of Neuroinflammation. - 2006. - Vol.3. - Р.1-8.

109. Long-term topical antiglaucoma medications cause enhanced Tenon's capsule fibroblast proliferation and abnormal TGF-ß and MMP expressions: potential effects on glaucoma filtering surgery [Text] / F. Leng [et al.] // Curr Eye Res.- 2011.- Vol. 36,№ 4.-P.301-309.

110. Lucas, S.M. The role of inflammation in CNS injury and disease [Text] / S.M. Lucas,

N.J. Rothwel, R.M. Gibson // Br J Pharmacol. - 2006. - Vol.147 (Suppl. 1). - P. S232-S240.

111. Maintaining mitochondrial membrane impermeability: an opportunity for new therapy in glaucoma? [Text] / W.G. Tatton [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 2001. - Vol.45. - P. 277-283.

112. Malcea, C. Matrix-metalloproteinases and glaucoma [Text] / C. Malcea, C. Stefan // Oftalmologia. - 2006. - Vol.50,№ 4. - P.77-81.

113. Malemud, C.J. Matrix metalloproteinase (MMPs) in health and disease an overview [Text] / C.J. Malemud // Front Biosci. - 2006. - Vol.11. - P. 1696-1701.

114. Malvitte, L. Measurement of inflammatory cytokines by multicytokine assay in tears of patients with glaucoma topically treated with chronic drugs [Text] / L. Malvitte, T. Montange, A. Vejux // British Journal of Ophthalmology. - 2007. - Vol.91, Iss. 1. - P.29-32.

115. Manabe, S. Activation of matrix metalloproteinase-9 via neuronal nitric oxide synthase contributes to NMDA-induced retinal ganglion cell death [Text] / S. Manabe, Z. Gu, S.A. Lipton // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46. - P.4747-4753.

116. Mandal, M.N. Complement factor H: spatial and temporal expression and localization in the eye [Text] / M.N. Mandal, R. Ayyagari // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2006. - Vol.47,№ 9. -P. 40914097.

117. Matrix metalloproteinase 9 expression: new regulatory elements [Text] / I. Surgucheva [et al.] // J Ocul Biol Dis Infor. - 2010. - Vol. 3, № 2. - P.41-52.

118. Matrix metalloproteinase and cytokine expression in Tenon fibroblasts during scar formation after glaucoma filtration or implant surgery in rats [Text] / M. Nakamura-Shibasaki [et al.] // Cell Biochem Funct. - 2013. - Vol. 31,№6. - P.482-488.

119. Matrix metalloproteinase inhibition modulates fibroblast-mediated matrix contraction and collagen production in vitro [Text] / J.T. Daniels [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. -Vol.44, № 3. - P.1104-1110.

120. Matrix metalloproteinase-1 produced by human CXCL12-stimulated natural killer cells [Text] / S. Goda [et al.] // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol.169. - P.445-458.

121. Matrix metalloproteinase-2, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2, and transforming growth factor beta 1 in the aqueous humor and serum of patients with pseudoexfoliation syndrome [Text] / S. Kara [et al.] // Clin Ophthalmol. - 2014. - Vol. 8. - P.305-309.

122. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in aqueous humor of patients with pseudoexfoliation syndrome/glaucoma and primary open-angle glaucoma [Text] / U. Schlötzer-Schrehardt [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol.44, №3. - P.1117-11125.

123. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in the aqueous humour of patients with primary angle closure glaucoma - a quantitative study [Text] / A.D. Nga [et al.] // BMC Ophthalmol. - 2014. - Vol. 14. - P.33.

124. Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head [Text] / X. Yan [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2000. - Vol.118. - P.666-673.

125. Matrix metalloproteinases collagenase-2, macrophage elastase, collagenase-3, and membrane type 1-matrix metalloproteinase impair clotting by degradation of fibrinogen and factor XII [Text] / O. Hiller [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 8-13.

126. Matrix metalloproteinases in disease and repair processes in the anterior segment [Text] / T.T. Wong [et al.] // Surv Ophthalmol. - 2002. - Vol.47,№ 3. - P.239-256.

127. Matrix metalloproteinases: modern molecular markers of open-angle glaucoma diagnosis and therapy [Text] / M. Kowalski [et al.] // Postepy Hig Med Dosw. - 2008. - Vol.62. -P.582-592.

128. Matrix metalloproteinases: structures, evolution, and diversification [Text] / I. Massova [et al.] // FASEB Journal. - 1998. - Vol.12. - P. 1075-1095.

129. Matsuo, T. The EP2 receptor is the predominant prostanoid receptor in the human ciliary muscle [Text] / T. Matsuo, M.S. Cynader // Br J Ophthalmol. - 1993. - Vol.77, № 2. - P.110-114.

130. Mengsholl, J.A. IL-1 induces collagenase-3 (MMP-13) promoter activity in stably transfected chondrocytic cells: requirement for Runx-2 and activation by p38 MAPK and JNK pathways [Text] / J.A. Mengsholl, MP. Vincenti, C.E. Brinckerhoff // Nucl. Acids Res. - 2001. - Vol.29. - P. 4361-4372.

131. Microarray analysis of retinal gene expression in the DBA/2J model of glaucoma [Text] / M R. Steele [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol. 47,№ 3. - P.977-985.

132. Microglial activation in the visual pathway in experimental glaucoma: spatiotemporal characterization and correlation with axonal injury [Text] / A. Ebneter [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol.51. - P.6448-6460.

133. Mitochondrial damage in the trabecular meshwork of patients with glaucoma [Text] / A. Izzotti [et al.] // Arch. Opthalmol. - 2010. - Vol.128, № 6. - P. 724-730.

134. MMP-9 deficiency affects axonal outgrowth, migration, and apoptosis in the developing cerebellum [Text] / C. Vaillant [et al.] // Mol Cell Neurosci. - 2003. - Vol.24. - P.395-408.

135. MMPs in the neuroretina and optic nerve: modulators of glaucoma pathogenesis and repair? [Text] / L. De Groef [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2014. - Vol. 55, №3. - P.1953-1964.

136. MMPs in the trabecular meshwork: promising targets for future glaucoma therapies? [Text] / L. De Groef [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2013. - Vol. 54,№ 12. - P.7756-7763.

137. Molecular clustering identifies complement and endothelin induction as early events in a mouse model of glaucoma [Text] / G.R. Howell [et al.] // J Clin Invest. - 2011. - Vol.121, № 4. -P.1429-1444.

138. Morgan, B.P. Regulation of the complement membrane attack pathway [Text] / B.P. Morgan // Crit Rev Immunol. - 1999. - Vol.19,№ 3. - P.173-198.

139. Mott, J.D. Regulation of matrix biology by matrix metalloproteinases [Text] / J.D. Mott, Z. Werb // Curr Opin Cell Biol. - 2004. - Vol.16. - P. 558-564.

140. Muller-Eberhard, H.J. Molecular biology and chemistry of the alternative pathway of complement [Text] / H.J. Muller-Eberhard, R.D. Schreiber // Adv. Immunol. - 1980. - Vol. 29. - P.1-53.

141. Nagase, H. Matrix metalloproteinases [Text] / H. Nagase, J.F. Woessner // J Biol Chem. - 1999. - Vol.274. - P.21491-21494.

142. Nauta, A.J. A regulatory role for complement in innate immunity and autoimmunity [Text] / A.J. Nauta, A. Roos, M R. Daha // Int Arch Allergy Immunol. - 2004. - Vol. 134, № 4. - P.310-323.

143. Nawajes, A. Complement factor H: Spatial and Temporal Expression and Localization in the Eye [Text] / A. Nawajes, M. Mandal, Radha Ayyagari // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. -Vol.47, №9. - P. 4091-4097.

144. Polymorphisms in matrix metalloproteinases MMP-1 and MMP-9 are associated with primary open-angle and angle closure glaucoma in a Pakistani population [Text] / S. Micheal [et al.] // Mol Vis.- 2013.-Vol.19.-P.441-447.

145. Predictive factors for glaucomatous visual field progression in the advanced glaucoma intervention study [Text] / K. Nourimahdavi [et al.] // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111, №9. - P. 1627-1635.

146. Progressive ganglion cell loss and optic nerve degeneration in DBA/2J mice is variable and asymmetric [Text] / C.L. Schlamp [et al.] // BMC Neurosci. - 2006. - Vol.7. - P.66.

147.Prostaglandin E2 stimulates expression of matrix metalloproteinase-2 in cultured rat mesangial cells [Text] / G. Zahner [et al.] // Kidney Int. - 1997. - Vol.51. - P. 1116-1123.

148. Prostaglandins increase matrix metalloproteinase release from human ciliary smooth muscle cells [Text] / R. Weinreb [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1997. - Vol. 38, №.5.- P. 2770-2772.

149. Quantitative analysis of "plaque material" between ciliary muscle tips in normal- and glaucomatous eyes [Text] / E. Lütjen-Drecoll [et al.] // Exp Eye Res. - 1986. - Vol. 42. - P.457-465.

150. Quigley, H.A. Number of people with glaucoma worldwide [Text] / H.A. Quigley // Brit J Ophthalmol. - 1996. - Vol.80. - P.389-393.

151. Ren, L. A role for complement in glaucoma? [Text] / L. Ren, J. Danias // Adv Exp Med Biol. - 2010. - Vol. 703. - P.95-104.

152. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular presure and IOP-

induced effects on extraccellular matrix [Text] / L. Guo [et al.] // Invest. Ophthalmol. Sci. - 2005. -Vol.46. - P.175-182.

153. Retinal ganglion cells downregulate gene expression and lose their axons within the optic nerve head in a mouse glaucoma model [Text] / I. Soto [et al.] // J Neurosci. - 2008. - Vol.28, № 2. - P.548-561.

154. Retinal gene expression changes related to IOP exposure and axonal loss in DBA/2J mice [Text] / L. Panagis [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - Vol.52, № 11. - P.7807-7816.

155. Retinal synthesis and deposition of complement components induced by ocular hypertension [Text] / M.H. Kuehn [et al.] // Exp Eye Res. - 2006. - Vol.83. - P.620-628.

156. Risk factor for visual field damage progression in normal-tension glaucoma eyes [Text] / L. Daugeliene [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol - 1992. - Vol. 76, №5. - P. 280-283.

157. Risk factors for primary open-angle glaucoma in Japanese subjects attending community health screenings [Text] / M.Ishikawa [et al.] // Clin Ophthalmol. - 2011. - Vol. 5. - P. 1531-1537.

158. Robertson, J.V. Altered expression of transforming growth factor beta 1 and matrix metalloproteinase-9 results in elevated intraocular pressure in mice [Text] / J.V. Robertson, A. Siwakoti, J.A. West-Mays // Mol Vis. - 2013. - Vol.19. - P.684-695.

159. Role of functional single nucleotide polymorphisms of MMP1, MMP2, and MMP9 in open angle glaucomas [Text] / G. Mossbock [et al.] // Mol Vis.- 2010.- Vol. 16.- P.1764-1770.

160. Ronkoo, S. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in the chamber angle of normal eyes and patient with primary open-angle glaucoma and exfoliation glaucoma [Text] / S. Ronkoo, P. Rekonen, K. Kaarnirata // Greafe's Arch. Clin. Exp. Ophtalmology. - 2007. - Vol. 245. - P. 697-700.

161. Rosen, A.M. The role of the classical complement cascade in synapse loss during development and glaucoma [Text] / A.M. Rosen, B. Stevens // Adv Exp Med Biol. - 2010. - Vol.703. -P.75-93.

162. Samples, J.R. Regulation of the levels of human trabecular matrix metalloproteinases and inhibitor by interleukin-1 and dexamethasone [Text] / J.R. Samples, J.P. Alexander, T.S. Acott // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1993. - Vol.34. - P.3386-3395.

163. Schachtschabel, U. The mechanism of action of prostaglandins on uveoscleral outflow [Text] / U. Schachtschabel, J.D. Lindsey, R.N. Weinreb // Curr Opin Ophthalmol. - 2000. - Vol. 11,№ 2. - P.112-115.

164. Segawa, K. Electron microscopic changes in the trabecular tissue in primary open angle glaucoma [Text] / K. Segawa // Glaucoma: Contemporary International Concepts / ed.: J.G. Bellows. -New York: Masson Publishing,1979. - P.17-23.

165. Shedding of the matrix metalloproteinases MMP-2, MMP-9, and MT1-MMP as membrane vesicle-associated components by endothelial cells [Text] / G. Taraboletti [et al.] // Am. J. Pathol. - 2002. - Vol.160. - P. 673-680.

166. Steroid and cytokine regulation of matrix metalloproteinase expression in endometriosis and the establishment of experimental endometriosis in nude mice [Text] / K.L. Bruner-Tran [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol.87. - P. 4782-4791.

167. Strong association of the Y402H variant in complement factor H at 1q32 with susceptibility to age-related macular degeneration [Text] / S. Zareparsi [et al.] // Am J Hum Genet. - 2005. - Vol.77. - P.5-13.

168. Sustained release of matrix metalloproteinase-3 to trabecular meshwork cells using biodegradable PLGA microparticles [Text] / S. Turturro [et al.] // Mol Pharm. - 2013. - Vol. 10,№ 8. -P.3023-3032.

169. Synergism of TNF and IL-1 in the induction of matrix metalloproteinase-3 in trabecular meshwork [Text] / M.J. Kelley [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007.- Vol. 48,№ 6.- P.2634-2643.

170. Tezel, G. Glaucoma [Text] / G. Tezel, M B. Wax // Chem Immunol Allergy. - 2007. -Vol.92. - P.221-227.

171. Tezel, G. The mechanisms of hsp27 antibody-mediated apoptosis in retinal neuronal cells [Text] / G. Tezel, M B. Wax // J Neurosci. - 2000. - Vol.20. - P.3552-3562.

172. Tezel, G. The role of glia, mitochondria, and the immune system in glaucoma [Text] / G. Tezel // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2009. - Vol.50. - P.1001-1012.

173. The aged retinal pigment epithelium/choroid: a potential substratum for the pathogenesis of age-related macular degeneration [Text] / H. Chen [et al.] // PLoS One. -2008. -Vol.3,№ 6. - P. e2339.

174. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination [Text] / B. Stevens [et al.] // Cell. - 2007. - Vol.131. - P.1164-1178.

175. The influence of cerebrospinal fluid pressure upon the lamina cribrosa tissue pressure gradient [Text] / W.H. Morgan [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 1995. -Vol.36. - P.1163-1172.

176. The ocular hypertension treatment study. Baseline factors to predict the onset of primary open-angle glaucoma [Text] / M. Gordon [et al.] // Arch ophthalmol. - 2002. - Vol.129. - P. 714-720.

177. The pivotal role of thecomplement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited [Text] / D.H. Anderson [et al.] // Prog Retin Eye Res. -2010. -Vol. 29,№ 2. - P.95-112.

178. The possible role of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 in cancer, e.g. acute leukemia [Text] / G. Klein [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2004. - Vol.50. - P.87-100.

179. The protective role of the -735C/T and the -1306C/T polymorphisms of the MMP-2 gene in the development of primary open-angle glaucoma [Text] / A. Kaminska [et al.] // Ophthalmic Genet. - 2014. - Vol. 35, № 1 . - P.41-46.

180. The role of inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration [Text] / L A. Donoso [et al.] // Surv Ophthalmol. - 2006. - Vol. 51,№ 2. - P. 137-152.

181. TIMP1, TIMP2, and TIMP4 are increased in aqueous humor from primary open angle glaucoma patients [Text] / E.L. Ashworth Briggs [et al.] // Mol Vis.- 2015.- Vol. 21.-P. 1162-1172.

182. Tissue inhibitor of metalloproteinase 4 in aqueous humor of patients with primary open angle glaucoma, pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliative glaucoma and its role in proteolysis imbalance [Text] / N. Fountoulakis [et al.] // BMC Ophthalmol. - 2013. - Vol. 13. - P.69.

183. Tissue inhibitor of metalloproteinases 1 is an autocrine and paracrine survival factor, with additional immune-regulatory functions, expressed by Hodgkin/Reed-Sternberg cells [Text] / E. Oelmann [et al.] // Blood. - 2002. - Vol.99. - P.258-267.

184. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 signalling pathway leading to erythroid cell survival [Text] / E. Lambert [et al.] // Biochem. J. - 2003. - Vol.372. - P.767-774.

185. Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 induces apoptosis in melanoma cells by stabilization of death receptors [Text] / M. Ahonenm [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol.22. - P.2121-2134.

186. Transcript expression of matrix metalloproteinases in the conjunctiva following glaucoma filtration surgery in rabbits [Text] / C.J. Liu [et al] // Ophthalmic Res. - 2004. - +

187. Transforming growth factor beta isoforms in human optic nerve heads [Text] / J.D. Pena [et al.] // Br J Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83. - P.209-218.

188. Treatment with a C5aR antagonist decreases pathology and enhances behavioral performance in murine models of Alzheimer's disease [Text] / M.I. Fonseca [et al.] // J Immunol. -2009. - Vol.183, № 2. - Р.1375-1383.

189. Vascular endothelial growth factor modulates matrix metalloproteinase-9 expression in asthma [Text] / K.S. Lee [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol.174. - P.161-170.

190. Visse, R. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases : structure, function, and biochemitry [Text] / R. Visse, H. Nagase // Circulation Res. - 2003. - № 2. - P. 827-839.

191. Walport, M.J. Complement. First of two parts [Text] / M.J. Walport // N Engl J Med. -2001. - Vol.344,№ 14. - P.1058-1066.

192. Wang, H. Vascular endothelial growth factor upregulates the expression of matrix metalloproteinases in vascular smooth muscle cells [Text] / H. Wang, J.A. Keiser // Circ. Res. - 1998. -Vol.83. - P. 832-840.

193. Wang, L. Induction of MMP-9 release from human dermal fibroblasts by thrombin: involvement of JAK/STAT3 signaling pathway in MMP-9 release [Text] / L. Wang, J. Luo, S. He // BMC Cell Biol. - 2007. - Vol. 8. - P. 14.

194. Wax, M.B. Immunoregulation of retinal ganglion cell fate in glaucoma [Text] / M.B. Wax, G. Tezel // Exp Eye Res. - 2009. - Vol.88. - P.825-830.

195. Werb, Z. ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology [Text] / Z. Werb // Cell. - 1997. - Vol. 91. - P. 439-442.

196. Werner, E.B. Early visual field disturbances in glaucoma [Text] / E.B. Werner, Drance S.M. // Arch Ophthalmol.- 1977.- Vol.95,№7.-1173-1175.

197. Westermarck, J. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion [Text] / J. Westermarck, V. Kähäri // FASEB J. - 1999. - Vol.13. - P.781-792.

198. Williams, J.A. Retinal changes precede visual dysfunction in the complement factor H knockout mouse [Text] / J.A. Williams, J. Greenwood, S.E. Moss // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8,№7. -P.e68616.

199. Wong, T.T. Matrix metalloproteinase inhibition modulates postoperative scarring after experimental glaucoma filtration surgery [Text] / T.T. Wong, A.L. Mead, P.T. Khaw // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol.44, №3. - P.1097-1103.

200. Y402H complement factor H polymorphism associated with exudative age-related macular degeneration in the French population [Text] / E.H. Souied [et al.] // Mol Vis. - 2005. -Vol.11. - P.1135-1140.

201. Zhang, Y. Association of MMP-9 Gene Polymorphisms with Glaucoma: A Meta-Analysis [Text] / Y. Zhang, M. Wang, S. Zhang // Ophthalmic Res.- 2016.- Vol.55,№4.- P.172-179.

202. Zipfel, P.F. Complement and immune defense: from innate immunity to human diseases [Text] / P.F. Zipfel // Immunol Lett. - 2009. - Vol.126, № 1-2. - P.1-7.