Изучение химиопрофилактической активности средств растительного происхождения на модели канцерогенеза печени и пищевода, индуцированного N-нитрозодиэтиламином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кокоев Леонид Александрович

• Кокоев Леонид Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кокоев Леонид Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о причинах канцерогенеза

1.2. Возможные подходы к химиопрофилактике онкологических заболеваний

1.2.1. Антиканцерогенная активность ресвератрола

1.2.2. Антиканцерогенная активность полисахаридов аира болотного

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объектов исследования

2.2. Этапы проведения и дизайн исследования

2.2.1. Модель рака печени и пищевода, индуцированного К-нитрозодиэтиламином

2.2.2. Метод оценки биохимических показателей

2.2.3. Метод оценки антиоксидантной активности

2.3. Методы статистической обработки результатов эксперимента

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ «РЕСВЕРАТРОЛА» И ПОЛИСАХАРИДОВ АИРА БОЛОТНОГО НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗ ПЕЧЕНИ

И ПИЩЕВОДА

3.1. Влияние «Ресвератрола» и полисахаридов аира болотного на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс К-нитрозодиэтиламином

3.1.1. Влияние «Ресвератрола» на канцерогенез печени, индуцированный у крыс К-нитрозодиэтиламином

3.1.2. Влияние полисахаридов аира болотного на канцерогенез печени,

индуцированный у крыс К-нитрозодиэтиламином

Приложение А

3.1.3. Влияние «Ресвератрола» на канцерогенез пищевода, индуцированный у крыс К-нитрозодиэтиламином

3.1.4. Влияние полисахаридов аира болотного на канцерогенез пищевода, индуцированный у крыс К-нитрозодиэтиламином

Приложение Б

3.2. Влияние «Ресвератрола» и полисахаридов аира болотного на функцию печени в динамике канцерогенеза, индуцированного у крыс К-нитрозодиэтиламином

3.2.1. Влияние К-нитрозодиэтиламина на биохимические показатели плазмы крови в динамике исследования

3.2.2. Влияние «Ресвератрола» и полисахаридов аира болотного на биохимические показатели крови в динамике эксперимента

3.2.3. Влияние «Ресвератрола» на биохимические показатели плазмы крови на фоне введения К-нитрозодиэтиламина

3.2.4. Влияние полисахаридов аира болотного на биохимические показатели плазмы крови на фоне введения К-нитрозодиэтиламина

3.3. Активность Ка+/К+-АТФазы в ткани печени в динамике эксперимента

3.4. Влияние «Ресвератрола» и полисахаридов аира болотного на систему ПОЛ-АОЗ в динамике эксперимента

3.5. Влияние «Ресвератрола» и полисахаридов аира болотного на осмотическую резистентность мембран эритроцитов в динамике канцерогенеза печени и

пищевода

Приложение В

ГЛАВА 4. МОДЕЛЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ РАКА ПЕЧЕНИ, ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ «РЕСВЕРАТРОЛА» И ПОЛИСАХАРИДОВ АИРА

БОЛОТНОГО В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение химиопрофилактической активности средств растительного происхождения на модели канцерогенеза печени и пищевода, индуцированного N-нитрозодиэтиламином»

Актуальность проблемы

Злокачественные новообразования занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения во многих странах мира, в том числе и в России. Несмотря на определенные успехи в изучении этиологии, патогенеза, разработку новых методов диагностики и лечения, частота онкологических заболеваний и смертность от них продолжают увеличиваться. Кроме того, известно, что современные методы лечения часто оказываются неэффективными или вызывают целый ряд тяжелых неблагоприятных побочных реакций [42, 46, 122, 183]. Вышеизложенное определяет актуальность поиска и внедрение в клиническую практику способов профилактики злокачественных новообразований.

В этой связи, в рамках многих национальных и международных программ противораковой борьбы уделяется значительное внимание такому перспективному направлению, как лекарственная или химиопрофилактика злокачественных новообразований, то есть использованию различных фармакологически активных веществ в качестве антиканцерогенных агентов.

Поиск средств, способных тормозить процесс канцерогенеза, интенсивно ведется с середины прошлого века на экспериментальных моделях, в эпидемиологических и клинических исследованиях. Особый интерес исследователи, работающие в данном направлении, проявляют к средствам растительного происхождения, ввиду их потенциально низкой токсичности, что особенно актуально при длительном профилактическом использовании. К настоящему времени имеются достаточно убедительные доказательства химиопрофилактической активности полифенолов [73, 225], хромонов [227], витамина D3, фолатов, витамина B6 и бета-каротина, а также диетических микроэлементов, таких как куркумин, пиперин, сульфорафан, индол-3-карбинол, кверцетин, галлат эпигаллокатехина (EGCG), и полиненасыщенных жирных кислот омега-3, ликопина, ресвератрола [166, 167].

Поражение злокачественными опухолями органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) занимает одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований [31, 32]. При этом, заболеваемость злокачественными новообразованиями (ЗНО) пищевода составляет 8,4%, а печени 5,3% среди других органов ЖКТ, что в свою очередь указывает на достаточно редкую встречаемость заболеваний печени и пищевода.

Однако, если рассматривать удельный вес злокачественных новообразований, выявленных на разных стадиях процесса из числа впервые выявленных злокачественных новообразований в России в %, то в 1-11 стадии выявляемость ЗНО пищевода составляет 28,2%, а печени - 11,6%, что является гораздо меньше при сравнении с выявляемостью ЗНО других локализаций ЖКТ; в III стадии - ЗНО пищевода встречается в 36,4%, а печени - в 22,2% случаев; в запущенной стадии (IV стадия) удельный вес злокачественных новообразований пищевода занимает четвертое место среди ЗНО других органов ЖКТ и составляет 30,4%, а печени - второе место, и составляет 57,3%.

Смертность больных в течение года с момента установления диагноза злокачественного новообразования печени и пищевода составляет 68,2% и 58,8%, соответственно, что занимает 2-е и 3-е место среди ЗНО других органов ЖКТ.

Так, за 2019 г. взято на учет больных с впервые в жизни установленным диагнозом ЗНО пищевода и печени - 7063 и 5989 случаев, соответственно, при этом летальность составила 29,5% и 37,3%, соответственно.

Это свидетельствует о малосимптомном течении заболеваний печени и пищевода, что, как следствие, приводит к снижению выявляемости ЗНО на ранних стадиях, что в свою очередь ограничивает возможности в методах лечения, которые в запущенных стадиях малоэффективны.

Степень разработанности темы

В ряду полифенольных соединений, согласно данным литературы, наибольший интерес представляет ресвератрол. Имеются данные о его способности предотвращать развитие рака, которые базируются на результатах ряда исследований [163, 235]. Получены данные о наличии связи между

потреблением продуктов питания с высоким содержанием ресвератрола и низким риском развития злокачественных новообразований [90]. Ряд экспериментальных работ и некоторые результаты клинических испытаний подтверждают эти наблюдения [6, 78, 172]. Интерес к ресвератролу связан с его способностью стабилизировать антиоксидантную систему (АОС) организма, которая играет важную роль в процессе канцерогенеза. По современным представлениям ее несостоятельность вызывает нарушение обезвреживания и элиминации свободно-радикальных и перекисных соединений и способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации [64, 70]. Несмотря на то, что лекарственные средства на основе ресвератрола не зарегистрированы в России, на фармацевтическом рынке широко представлены биологически активные добавки «Ресвератрол» (далее «Ресвератрол»), стандартизированные по ресвератролу, которые представляют интерес для изучения в качестве источника полифенольного соединения с широким спектром биологической активности.

Другими перспективными соединениями являются полисахариды высших растений, по структуре похожие на вещества микробного происхождения (липополисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты), способные изменять функциональное состояние макрофагов и дендритных клеток, обуславливающих локальную иммуносупрессию и жизнеобеспечение опухолевых клеток (ангиогенез, пролиферацию, ремоделирование тканей и т.д.). В отличие от препаратов бактериального происхождения, растительные полисахариды обладают низкой токсичностью, не вызывают пирогенной реакции, не обладают сенсибилизирующими свойствами. Целый ряд полученных экспериментальных данных свидетельствует о том, что полисахариды из корневища аира болотного являются перспективными кандидатами на роль средств профилактики злокачественного роста [19, 129].

Тем не менее, имеющиеся к настоящему времени результаты исследований содержат недостаточную информацию по активности ресвератрола и полисахаридов аира болотного в отношении злокачественных новообразований разной локализации и гистологического строения, что не дает оснований

рассматривать их в качестве универсальных химиопрофилактических агентов. Также остаются не до конца изученными потенциальные механизмы антиканцерогенного действия указанных комплексов.

Таким образом, изучение химиопрофилактической активности ресвератрола и полисахаридов аира болотного в экспериментальной модели рака печени и пищевода, а также исследование ее возможных механизмов, является актуальной задачей.

Цель исследования: Изучение химиопрофилактической активности и возможных механизмов антиканцерогенного действия полисахаридов аира болотного и биологически активной добавки «Ресвератрол» на модели канцерогенеза печени и пищевода, индуцированного К-нитрозодиэтиламином.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс К-нитрозодиэтиламином.

2. Изучить влияние полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» на биохимические показатели крови, отражающие функцию печени (АлАТ, АсАТ, ЩФ) в динамике канцерогенеза, индуцированного у крыс К-нитрозодиэтиламином.

3. Изучить влияние полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» на интенсивность процессов перекисного окисления липидов по уровню МДА в эритроцитах, ГП в плазме крови и системы антиоксидантной защиты по активности СОД и каталазы в эритроцитах, как возможные механизмы антиканцерогенного действия.

4. Изучить влияние полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» на осмотическую резистентность мембран эритроцитов, активность Ка+/К+-АТФазы в ткани печени в динамике канцерогенеза.

5. На основании полученных данных разработать модель прогнозирования риска развития рака печени и провести оценку эффективности

химиопрофилактической активности полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» у экспериментальных животных.

Научная новизна исследования

1. Впервые изучено влияние полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс К-нитрозодиэтиламином, проявляющееся в достоверном снижении количества новообразований печени и пищевода и степени их малигнизации в группах животных, получавших наряду с канцерогеном полисахариды аира болотного и «Ресвератрол».

2. Впервые выявлено антиканцерогенное действие полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» на канцерогенез печени и пищевода у крыс, индуцированный К-нитрозодиэтиламином, подтвержденный морфологическими изменениями, с преобладанием доброкачественной трансформации протоков и паренхимы печени, полиповидной неоплазии слизистой пищевода в группах животных, получавших наряду с канцерогеном полисахариды аира болотного и «Ресвератрол».

3. В динамике канцерогенеза печени и пищевода, индуцированного К-нитрозодиэтиламином, выявлены изменения системы ПОЛ-АОЗ, проявляющиеся в активации ферментов АОС (каталазы и СОД в эритроцитах), снижении количества продуктов ПОЛ (гидроперекисей в плазме крови и малонового диальдегида в эритроцитах), изменении функции печени, проявляющейся снижением активности печеночных ферментов (АлАТ. АсАТ. ЩФ), - в группах животных, получавших наряду с канцерогеном полисахариды аира болотного и «Ресвератрол».

4. Впервые выявлен значительный положительный эффект полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» на осмотическую резистентность мембран эритроцитов, активность Ка+/К+-АТФазы ткани печени, в условиях экспериментального канцерогенеза печени и пищевода.

5. Исследованы корреляционные взаимосвязи параметров ПОЛ-АОЗ, биохимических показателей, осмотической резистентности мембран эритроцитов

и активности Ка+/К+-АТФазы в группах животных, получавших наряду с канцерогеном полисахариды аира болотного и «Ресвератрол». На основании этого впервые разработана модель прогнозирования риска развития рака печени у животных и проведена оценка эффективности химиопрофилактической активности полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» в условиях экспериментального канцерогенеза.

Новизна научных исследований подтверждена патентами РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы

Данное исследование носит экспериментальный характер и включает материалы по изучению антиканцерогенной активности полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола», а также их фармакологической активности в отношении некоторых систем, опосредующих противоопухолевую защиту организма.

Результаты, полученные при изучении антиканцерогенной активности полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола», позволяют рекомендовать их дальнейшее изучение с целью клинического использования в качестве средств химиопрофилактики злокачественных новообразований, ввиду наличия выраженного антиоксидантного воздействия, способности повышать осмотическую резистентность клеточных мембран эритроцитов, оказывать влияние на активность Ка+/К+-АТФазы в ткани печени, оказывать гепатопротекторное действие, снижать риск развития рака печени.

Практическое значение полученных данных состоит в выявлении механизмов антиканцерогенного действия полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола», а также в перспективности их использования в качестве химиопрофилактических средств.

Результаты проведенного исследования были внедрены в учебную и научную работу кафедры фармакологии с клинической фармакологией, кафедры патологической физиологии, центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России.

Методология и методы исследования

Для реализации поставленной цели и решения задач исследования были применены следующие методы: экспериментальный, биохимический, статистический, информационный. В основу научно-исследовательской работы легли современные принципы проведения экспериментальных исследований.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» тормозит индуцированный канцерогенез печени и пищевода в эксперименте, что было доказано достоверным снижением количества новообразований печени и пищевода и степени их малигнизации по результатам морфологических исследований.

2. Выявленные при введении животным полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» в условиях экспериментального канцерогенеза гепатопротекторный, мембранопротекторный, антиоксидантный эффекты являются возможными механизмами их химиопрофилактического действия, что проявляется в положительном эффекте на биохимические показатели крови, систему ПОЛ-АОЗ, осмотическую резистентность мембран эритроцитов, активность Ка+/К+-АТФазы в ткани печени.

3. Использование модели прогнозирования риска развития рака печени позволяет выделить группы высокого риска по возникновению патологического процесса у животных, и провести оценку эффективности химиопрофилактической активности полисахаридов аира болотного и «Ресвератрола» в эксперименте.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации, получено 5 патентов на изобретение РФ (№2568587, №2588317, №2659127, №2699932, №2736238).

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов определяется достаточным количеством наблюдений в эксперименте с использованием методических подходов, отвечающих задачам проводимого эксперимента. Полученные данные обработаны с использованием современных методов статистического анализа. Выводы и практические рекомендации вытекают из результатов и соответствуют цели и задачам исследования. Достоверность обоснована актом проверки первичного материала от 20 октября 2020 года.

Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. Были подсчитаны среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). Межгрупповые различия анализировались параметрическими и непараметрическими методами (t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна-Уитни). Также проведены корреляционный анализ Пирсона, множественный регрессионный анализ, факторный анализ, ROC-анализ по общеизвестным методам [12, 55]. Все расчеты выполнены с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel, STATGRAPHICS Plus 5,0 for Windows и SPSS 15,0 for Windows.

Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на: IV Съезде физиологов СНГ (Сочи-Дагомыс, 2014 г.); VI Международной научно-практической конференции «Академическая наука - проблемы и достижения» (North Charleston, USA, 2015 г.); Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015 г.); V Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современная фармация: проблемы и перспективы развития» (Владикавказ, 2015 г.); II Всероссийской научной конференции студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (Рязань, 2016 г.); III Всероссийском научном медицинском форуме студентов и молодых ученых с

международным участием (Казань, 2016 г.); XII Международной (XXI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2017 г.); XIV всероссийской научно-практической конференции с международным участием имени А.Ю. Барышникова «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2017 г.); ХШ-ХХ Научной конференции молодых ученых и специалистов с международным участием «Молодые ученые - медицине» (Владикавказ, 2014-2021 гг.); IX Международной научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Владикавказ, 2019 г.).

Внедрение результатов научных исследований

Основные положения работы включены в программу лекций и семинаров при проведении занятий со студентами на кафедрах фармакологии с клинической фармакологией, патологической физиологии ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России.

По результатам диссертационного исследования сформированы представления о возможности использования полисахаридов аира болотного и ресвератрола в качестве химиопрофилактических средств. Полученные результаты будут рекомендованы для последующих доклинических и клинических исследований. Кроме того, результаты исследования подтверждают целесообразность поиска эффективных и безопасных химиопрофилактических средств растительного происхождения. Диссертационное исследование проведено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно провел все этапы диссертационного исследования, включающие анализ литературных источников, построение дизайна исследования, проведение экспериментальных исследований, статистический анализ данных и их интерпретацию, создание системы прогноза развития злокачественных новообразований и их профилактики.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах компьютерного текста; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Диссертация иллюстрирована 38 рисунками, содержит 17 таблиц. Библиографический указатель включает 238 источников литературы, из которых 71 работа отечественных и 167 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о механизмах канцерогенеза

Согласно современным представлениям, канцерогенез представляет собой длительный процесс, в котором принято выделять несколько стадий. Стадия инициации характеризуется возникновением первичных мутационных изменений генотипа клеток-мишеней, приводящих клетки в предрасполагающее к трансформации состояние. Возникновение опухолевых клеток берёт своё начало среди базовых молекулярных механизмов, что проявляется в изменении сигнальных систем клетки и, как следствие, стимуляции их роста и деления [36]. Под промоцией понимают процесс вторичных изменений фенотипа инициированных клеток, который завершается их трансформацией. В основе стадий прогрессии и метастазирования лежит генетическая нестабильность -потеря «нормального» аллеля онкогена, генная амплификация, потеря супрессорного гена, хромосомные перестройки, дополнительные мутации [43, 66, 67, 154]. Перепрограммирование генома сопровождается искажением сигнального, рецепторного, биохимического аппарата клетки и приводит к созданию условий для неконтролируемого роста, нарушениям в программах конечной дифференцировки и апоптоза, а также к усилению механизмов устойчивости трансформированных клеток к различным воздействиям. Такая клетка дает потомство, которое способно расселяться за пределами базальных мембран [8, 62].

За вековую историю теоретической онкологии окончательно сформулировать универсальное определение понятия «опухолевый процесс» так и не представилось, возможно ввиду комплексного характера этиопатогенеза этой патологии. В связи с этим широко обсуждается теория полиэтиологического развития новообразований, основное место в которой занимают вещества, обладающие канцерогенным действием [24, 39, 69, 130, 131]. Одной из основных причин роста онкологической заболеваемости является все возрастающее загрязнение окружающей среды различными канцерогенами. По данным

Всемирной организации здравоохранения 1,7 млн человек стали жертвами заболеваний органов дыхания и злокачественных новообразований и 2 млн случаев смерти ассоциированы с загрязнением окружающей среды [13, 32, 49]. Ориентировочная численность населения Российской Федерации, подверженного влиянию химических, биологических, физических (санитарно-гигиенических) факторов, в 2018 г. по данным Роспотребнадзора составила 62,3% [15].

Канцерогеном (физическим, химическим или биологическим), по определению ВОЗ, считается агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта [49].

Наиболее опасными канцерогенами являются нитрозамины и их предшественники. Нитрозамины - соединения, содержащие аминогруппу N-N0, связанную с различными радикалами. Синтезируются из вторичных аминов при взаимодействии их с нитратами или с окислами азота. В эксперименте с помощью нитрозаминов можно вызвать опухоль практически любого органа. Во внешней среде нитрозамины находятся в пищевых продуктах, пестицидах, кормовых добавках, загрязненной воде и воздухе, поступают в организм с табаком, косметикой и лекарствами [47, 120, 175, 232]. Также нитрозамины синтезируются в организме из нитритов и нитратов. Воздействие нитрозаминов приводит к перенапряжению системы перекисного окисления липидов (ПОЛ) -антиоксидантной защиты (АОЗ) и других биохимических систем, и, как следствие, к изменению поверхностной архитектоники клетки. Возникшие биохимические и структурные нарушения включают либо адаптивные механизмы клетки, которые приводят к нормализации ее жизнедеятельности, либо программу гибели по апоптотическому пути. Однако при избыточном действии канцерогенов в результате нарушения механизмов адаптации в клетке могут происходить нарушения нормальных процессов, которые оказывают свое негативное влияние на ее генетический аппарат. В итоге инициируются процессы, приводящие к искажению генетической информации и появлению трансформированных клеток

с признаками гиперплазии, а затем дисплазии различной степени тяжести, переходящей в рак in situ [82, 103, 185, 236].

Преимущественным способом устранения поврежденных клеток является апоптоз, который на молекулярном уровне представляет собой набор сложных путей с участием более 100 различных белков. Неспособность опухолевых клеток подвергаться апоптозу приводит к злокачественному росту и устойчивости к химиотерапии [63].

На сегодняшний день наиболее известными онкогенами являются: HER -2/neu; ген Ras; MYC-белок; SRC-белок; hTERT кодирует фермент теломеразу [35, 53].

Каждый из описанных прото-онкогенов имеет свою функцию, а в совокупности способны влиять на факторы роста, тирозинкиназы, некиназные рецепторы, G-белки, ассоциированные с мембраной, цитоплазматические регуляторы, факторы транскрипции, белки, контролирующие клеточный цикл.

Различают два основных пути апоптоза: внешний и внутренний. Баланс между про- и антиапоптотическими факторами в каждом из этих путей в клетке приводит к запрограммированной гибели или выживанию клетки [50, 51, 118, 123, 153, 188].

Идентификация молекулярных механизмов, принимающих участие в возникновении новообразований, позволила изменить характер подходов к поиску новых средств для лечения и профилактики рака. Если раньше в этой области превалировал эмпирический подход, то за последние годы попытки терапевтической модификации биологически важных мишеней стали принимать целенаправленный, патогенетически обоснованный характер.

Представляется уместным выделить 3 основные категории принципиально новых методологий в клинической онкологии: 1) химиопрофилактика; 2) молекулярно обоснованная химио- и биотерапия; 3) генотерапия [27].

1.2. Возможные подходы к химиопрофилактике онкологических

заболеваний

Различают три основных этапа профилактических мероприятий, направленных на предупреждение онкологических заболеваний:

• первичная профилактика - включает в себя профилактические мероприятия в популяции практически здоровых лиц, направленные на снижение риска заболеваемости раком, такие как устранение воздействия на человека канцерогенных факторов окружающей среды, и исключение вредных привычек, рациональное питание и др.;

• вторичная профилактика - заключается в наблюдении за лицами групп риска по развитию той или иной опухоли, а также в лечении и своевременной диагностике предраковых состояний;

• третичная профилактика - проводится у больных, перенесших лечение злокачественных опухолей, состоит она в предупреждении рецидивов и метастазирования новообразований, а также снижении вероятности появления других форм опухолей у излеченных пациентов.

Не теряют актуальности слова корифея отечественной онкологии академика Н.Н. Петрова (1947): "Мы знаем уже так много о причинах рака, что не только возможно, но и совершенно необходимо поставить противораковую борьбу на рельсы профилактики".

Главные направления первичной профилактики рака складывались в основном на протяжении трех последних десятилетий и в настоящее время могут быть представлены следующим образом:

•S онкогигиеническая профилактика - выявление и устранение возможности воздействия на человека канцерогенных факторов окружающей среды, коррекция образа жизни;

•S биохимическая (химио- или лекарственная профилактика) -предотвращение бластомогенного эффекта от воздействия канцерогенных факторов путем биологически активных веществ с антиканцерогенными свойствами;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кокоев Леонид Александрович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азарон и его биологические свойства / Л.Ф. Белова, С.Д. Алибеков, А.И. Багинская [и др.] // Фармакол. и токсикол. - 1985. - Т.48, № 6. - С. 17-20.

2. Акимов, М.А. Модификаторы биологических реакций в лечении диссеминированной меланомы / М.А. Акимов, М.Л. Гершанович // Вопр. онкол. -2002. - Т. 48, № 2. - С. 172-176.

3. Александрович, Ю.С. Оценочные и прогностические шкалы в медицине критических состояний / Ю.С. Александрович, В.И. Гордеев. - Изд-во «Сотис», 2007. - 140с.

4. Беспалов, В. Г. Питание и рак. Диетическая профилактика онкологических заболеваний / В.Г. Беспалов. - М., 2008. - 176 с.

5. Беспалов, В.Г. Растительное сырье как источник нутриентов при разработке функциональных и специализированных продуктов питания для онкологии / В.Г. Беспалов, Н.В. Баракова // Материалы конференции «Низкотемпературные и пищевые технологии в XXI веке». - Санкт-Петербург, 17-20 ноября 2015 г. - С. 251-255.

6. Беспалов, В.Г. Химиопрофилактика рака предстательной железы: обзор клинических и доклинических данных / В.Г. Беспалов, Я.Г. Муразов, А.В. Панченко // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. - № 4. - С.80-85.

7. Бирк, Р.В. Влияние аскорбиновой кислоты на гепатоканцерогенное действие К-нитрозодиэтиламина у крыс / Р.В. Бирк, Л.А. Кильдема, Л.Э. Террас // Эксперим. Онкология. - 1988. - Т. 10, №6. - С. 66-68.

8. Болиева, Л.З. Экспериментально-клиническое обоснование применения микронутриентов и нестероидных противовоспалительных препаратов в профилактике злокачественных новообразований: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.25 / Болиева Лаура Зелимхановна. - Старая Купавна, 2005. - 275с.

9. Виноградова, Т.А. Практическая фитотерапия / Т.А. Виноградова. - М.: Изд-во «ЭКСМО-Пресс», 2001. - 640 с.

10. Влияние полисахаридов донника желтого на мембраны клеток крови при перекисном окислении / И.А. Сычев, Г.В. Порядин, В.М. Смирнов [и др.] // Рос. медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. - 2006. - №4. - С. 49-54.

11. Воронов, И.А. Эксперимент и методы обработки многомерных данных в исследованиях человека с применением SPSS: медико-биологические исследования, психология, физическая культура и спорт: Учебное пособие / И.А. Воронов. - СПб.: ГОУВПО СПбГУТ, 2008. - 100с.

12. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

13. Глобальные факторы риска для здоровья. Доклад Всемирной Организации Здравоохранения [Электронный ресурс.]. - 2015. - Режим доступа: https://www.who.int/publications/list/2015/globa-health-risks/ru/

14. Гольдберг, Е.Д. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований / Е.Д. Гольдберг, Е.П. Зуева. - Томск : Изд-во ТГУ, 2000. - 129 с.

15. Государственный доклад «О состоянии и об охране окружающей среды Российской Федерации в 2018 году». - М.: Минприроды России; НПП «Кадастр», 2019. - 844 с.

16. Груздев, А.В. Метод бинарной логистической регрессии в банковском скоринге / А.В. Груздев // Риск-менеджмент в кредитной организации. - 2012. -№1. - С.71-88.

17. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. - Л.: Медицина, 1978. - 294с.

18. Гурьев, A.M. Фармакогностическое исследование аира болотного и перспективы создания на его основе новых лекарственных средств: дис. ... канд. фармац. наук: 15.00.02 / Гурьев Артем Михайлович. - Томск, 2004. - 133 с.

19. Гурьев, А.М. Химико-фармакологическое исследование полисахаридов высших растений и перспективы их использования в терапии злокачественных

новообразований: автореф. дис. ... д-ра фарм. наук: 14.04.02 / Гурьев Артем Михайлович. - Пятигорск, 2011. - 46 с.

20. Данилова, Л.А. Справочник по лабораторным методам исследования: справочное издание / Л.А. Данилова, О.Б. Башарина, Е.Н. Красникова [и др.]. -СПб.: Питер, 2003. - 736 с.

21. Действие водорастворимых полисахаридов корневищ аира болотного на функциональную активность клеток лимфоузлов в условиях цитостатической терапии перевиваемой опухоли / К.А. Лопатина, А.М. Гурьев, Т.Г. Разина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №3 (19). - С. 59-63.

22. Джиоев, Ф.К. Ингибирующее действие гуанина на индуцированные опухоли печени у крыс диэтилнитрозамином / Ф.К. Джиоев // Канцерогенные N-нитрозосоединения действие, синтез, определение. - 1973. - С. 4243.

23. Дзембак, Т.М. // Оценка степени злокачественности В-клеточных неходжкинских злокачественных лимфом методом иммунофенотипирования / Т.М. Дзембак, В.К. Гуркало, М.Л. Гершанович // Вопросы онкологии. - 1998. - Т. 44, № 2. - Р. 187-189.

24. Зимичев, А.А. Влияние некоторых экзогенных факторов на возникновение рака мочевого пузыря / А.А. Зимичев // Креативная хирургия и онкология. - 2011.

- №2. - С.93-96.

25. Иванычева, Ю.А. Исследование биологически активных полисахаридов, выделенных из лекарственного растения Geranium pretense L., применяемого при различных нарушениях обмена веществ / Ю.А. Иванычева, Г.И. Чурилов // Материалы науч. конф. Ряз. Гос. Мед. ун -та. Акад. И.П. Павлова. - Рязань: Ряз-ГМУ, 2005. - Ч.1. - С. 20-22.

26. Иммунотропные свойства 1-3;1-6-в-0-глюканов / Н.Н. Беседнова, Л.А. Иванушко, Т.Н. Звягинцева [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - №2.

- С.37-44.

27. Имянитов, Е.Н. Молекулярная диагностика в онкологии / Е.Н. Имянитов // Медицинский академический журнал. - 2016. - Т. 16, №2. - C. 32-41.

28. Исследование мутагенных свойств водорастворимых полисахаридов аира болотного / А.М. Гурьев, М.В. Белоусов, Р.Р. Ахмеджанов [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 8. - С 43-45.

29. Исследование состояния перекисного окисления липидов у больных раком вульвы / Г.А. Неродо, И.А. Горошинская, В.А. Иванова [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - №8. - С.62-66.

30. Камышников, В.С. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. В 2-х томах: справочник / В. С. Камышников. - Минск : Интерпрессервис, 2003 - Т. 1 - 495 с. Т. 2 - 463с.

31. Каприн, А.Д. 75 лет онкологической службе России / А.Д. Каприн, В.В. Старинский. - М., 2020 - 452 с.

32. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 239 с.

33. Кипенко, А.В. Роль Na+, К+-АТФазы в регуляции роста ткани печени и сердца : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00.13, 03.00.02 / Кипенко Анна Викторовна. - Санкт-Петербург, 2009. - 18 с.

34. Корман, Д.Б. Химиопрофилактика рака / Д.Б. Корман // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12, №2. - С.76-84.

35. Кривчик, А.А. Патогенез опухолей. Принципы их профилактики и лечения: Учеб.-метод. пособие / А.А. Кривчик, Ф.И. Висмонт. - Мн. БГМУ, 2002. - 20с.

36. Кушлинский, Н.Е. Молекулярные механизмы опухолевого роста / Н.Е. Кушлинский, М.В. Немцова // Медицинские новости. - 2014. - №9. - С.29-37.

37. Лаксаева, Е.А. Влияние полисахарида ирги обыкновенной на резистентность мембран эритроцитов / Е.А. Лаксаева, И.А. Сычев // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2013. - №1. - С. 65-68.

38. Лопатина, К.А. Влияние водорастворимых полисахаридных комплексов растительного происхождения на эффективность цитостатической терапии перевиваемых опухолей / К.А. Лопатина, А.М. Гурьев // Актуальные проблемы

экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы конференции. -Томск, 2005. - С 23-25.

39. Михайлов, Э.А. Исследование анамнеза курения у больных со злокачественными новообразованиями / Э.А. Михайлов // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2009. - Т.20, №1. - С.36-42.

40. Моисеева, Г.Ф. Иммуностимулирующие полисахариды высших растений / Г.Ф. Моисеева, В.Г. Беликов // Фармация. - 1992. - № 3. - С.79-84.

41. Навашин, С.М. Цитокины интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-а и фактор некроза опухолей-р (лимфотоксин) / С.М., Навашин М.М. Вядро // Итоги науки и техники. Сер. Онкология. - 1989. - Т. 21. - С. 14-57.

42. Некрасова, О. Оценка характера, частоты развития и тяжести нежелательных побочных реакций при проведении противоопухолевой терапии больным местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого / О. Некрасова, Н. Шаназаров // Современные проблемы науки и образования. - 2013.

- № 2. - С. 63.

43. Онкология. Учеб. пособие / О.Г. Суконко, К.Н. Угляница, А.В. Прохоров. -Минск: Новое знание, 2016. - 430 с.

44. Орлова, И.В. Многомерный статистический анализ в экономических задачах: компьютерное моделирование в SPSS: Учебное пособие / И.В. Орлова. -М.: Вузовский учебник, 2009. - 309с.

45. Первичная профилактика рака: увеличить потребление белка / С.Б. Марасанов, Л.А. Аврасина, П.В. Гусев [и др.] // Вопросы онкологии. - 2018. - Т. 64, №2. - С.272-274.

46. Полисахариды в онкологии / Е.П. Зуева, К.А. Лопатина, Т.Г. Разина [и др.].

- Томск: Печатная мануфактура, 2010. - 108 с.

47. Почитская, И.М. Контроль содержания N-нитрозаминов в пищевых продуктах / И.М. Почитская, О.Л. Пермякова // Пищевая промышленность: наука и технологии. - 2018. - №2. - С. 87-94.

48. Профилактика онкологических заболеваний как основа взаимодействия онкологической службы с первичным звеном здравоохранения / Л.М.

Александрова, В.В. Старинский, А.Д. Каприн // Research'n Practical Medicine Journal. - 2017. - Т. 4, № 1. - С.74-80.

49. Профилактика рака и борьба с ним в контексте комплексного подхода // Семидесятая сессия всемирной ассамблеи здравоохранения. - ВОЗ, Женева, 22-31 мая 2017 г. - С. 23-28. Режим доступа: https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf files/WHA70-REC1/A70 2017 REC1-ru.pdf#page=47 (дата обращения: 11.11.2020).

50. Пути реализации апоптоза лимфоцитов человека, индуцированного УФ-светом и активными формами радиационная биология / В.Г. Артюхов, М.С. Трубицына, М.А. Наквасина [и др.] // Радиоэкология. - 2011. - Т. 51, № 4. - С. 425443.

51. Пути реализации апоптоза лимфоцитов человека, индуцированного УФ-излучением / М.А. Наквасина, М.С. Трубицына, Е.В. Соловьева [и др.] // Биофизика. - 2012. - Т. 57, № 4. - С. 631-640.

52. Разина, Т.Г. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспериментальной онкологии / Т.Г. Разина, Е.П. Зуева, Е.Н. Амосова // Экспер. и клин. фармакол. - 2000. - Т. 65, № 3. - С. 59-61.

53. Регуляция теломеразы в онкогенезе / Д.А. Скворцов, М.П. Рубцова, М.Э. Зверева // Acta Naturae. - 2009. - №1. - С.51-67.

54. Сафонова, Е.А. Полисахариды растений как корректоры цитостатической терапии экспериментальных опухолей: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Сафонова Елена Андреевна. - Томск, 2011. - 25 с.

55. Сидоренко, Е.В. Методы математической обработки в психологии / Е.В. Сидоренко. - СПб.: Речь, 2003. - 350 с.

56. Сычев, И.А. Биологическая активность растительных полисахаридов / И.А. Сычев, Е.А. Лаксаева, О.В. Калинкина // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2009. - №4. - С.143-148.

57. Сычев, И.А. Влияние полисахарида ВРПК Донника желтого на некоторые свойства иммунной системы животных / И.А. Сычев // Российский медико-биологический вестник им. акад. И. П. Павлова. - 2004. - № 3-4. - С. 24-29.

58. Сычев, И.А. Действие полисахаридов на систему крови крыс / И.А. Сычев, Г.В. Порядин, В.М. Смирнов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - № 5. - С. 530-533.

59. Сычев, И.А. Иммуннокоррегирующее, антианемическое и адаптогенное действие полисахаридов из донника лекарственного / И.А. Сычев, А.А. Подколзин, В.И. Донцов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1996. - № 6. - С. 661-663.

60. Сычев, И.А. Состояние селезенки крыс при действии полисахаридов Донника желтого (пектина) / И.А. Сычев, В.М. Смирнов // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2004. - № 6(37). - С. 85-95.

61. Транскрипционный фактор NF-KB как терапевтическая мишень в лечении злокачественных опухолей / К. Умезава, Ш.Х. Ганцев, Ш.Р. Кзыргалин [и др.] // Креативная хирургия и онкология. - 2014. - С.69-75.

62. Турусов, В.С. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов / В.С. Турусов, В.А. Кобляков // Итоги науки и техники. ВИНИТИ: Онкология. - 1986. - Т. 15. - 352 с.

63. Фомченко, Н.Е. Биологические аспекты апоптоза / Н.Е. Фомченко, Е.В. Воропаев // Проблемы здоровья и экологии. - 2013. - № 1 (35). - С. 39-45.

64. Франциянц, Е.М. Перекисиое окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни / Е.М. Франциянц, Ю.С. Сидоренко, Л.Я. Розенко. - Ростов н/Д : Изд-во Рост. ун-та, 1996. - 176 с.

65. Харченко, О.И. Активность Na+, К+-АТФазы плазматических мембран клеток печени и мозга крыс при хронической алкогольной интоксикации и при введении уксуснокислого цинка / О.И. Харченко, Л.И. Богун, Л.И. Остапченко // Научные достижения биологии, химии, физики: сб. ст. по матер. V междунар. науч.-практ. конф. - Новосибирск: СибАК, 2012.

66. Худолей, В.В. Характеристика современных мутагенных тестов для выявления канцерогенов окружающей среды / В.В. Худолей // Успехи в современной биологии. - 1984. - Т.98, № 215. - С.177-192.

67. Чиссов, В. И. Онкология: Национальное руководство. Краткое издание / В.И. Чиссов, М.И. Давыдов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 576 с.

68. Щепеткин, И.А. Активация макрофагов растительными полисахаридами / И.А. Щепеткин // Антибиотики и химиотерапия. - 2004. - Т.49, № 1. - С.35-42.

69. Этиопатогенез рака мочевого пузыря и прогноз вероятности заболевания / Р.С. Низамова, А.А. Зимичев, М.С. Климентьева, А.С. Корабельников // Аспирант Вестн Поволжья. - 2015. - №5-6. - С.102-107.

70. Якубовская, Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований / Р.И. Якубовская // Российский онкологический журнал. - 2000. - №2. - С. 42-50.

71. Яременко, К.В. Природные средства против рака / К.В. Яременко. - СПб.: Фолиант, 2001. - 160 с.

72. A comparative study of anti-angiogenic activities of medicinal plants and its therapeutic potential inangiogenesis-dependent disorders / G.J.I. Jegadeesan, S.d. Inbaraj, K. Kumaragurubaran [et al.] // Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. - 2016. - Vol. 9, № 1. - P.219-222.

73. A green tea polyphenol, epigallocatechin-3-gallate, induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma, possibly through inhibition of Bcl-2 family proteins / T. Nishikawa, T. Nakajima, M. Moriguchi [et al.] // J Hepatol. - 2006. - Vol. 44. -Р.1074-1082.

74. A Potential Alternative against Neurodegenerative Diseases: Phytodrugs / J. Pérez-Hernández, V.J. Zaldívar-Machorro, D. Villanueva-Porras [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2016. - Vol. 2016. - Р. 1-19.

75. A pumpkin polysaccharide induces apoptosis by inhibiting the JAK2/STAT3 pathway in human hepatoma HepG2 cells / W. Shen, C. Chen, Y. Guan [et al.] // Int J Biol Macromol. - 2017. - Vol. 104(Pt A). - Р.681-686.

76. Administration of High-Dose Vitamin C and Irinotecan Ameliorates Colorectal Cancer Induced by Azoxymethane and Dextran Sodium Sulfate in Mice / K.

Kondo, R. Sano, K. Goto [et al.] // Biol Pharm Bull. - 2018. - Vol. 41, № 12. - P.1797-1803.

77. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma / M.E. Dadley, J.R. Wunderlich, J.C. Yang [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23, № 10. -P. 2346-2357.

78. Alkhalaf, M. Resveratrol-induced apoptosis is associated with activation of p53 and inhibition of protein translation in T47D human breast cancer cells / M. Alkhalaf // Pharmacology. - 2007. - Vol. 80, № 2-3. - P. 134-143.

79. An overview on the role of dietary phenolics for the treatment of cancers / P.G. Anantharaju, P.C. Gowda, G. Manjunatha [et al.] // Nutrition Journal. - 2016. - Vol. 15, №99.

80. Anti-angiogenic activity of resveratrol, a natural compound from medicinal plants / Y. Cao, Z.-D. Fu, F. Wang [et al.] // Journal of Asian Natural Products Research. -2005. - Vol. 7, № 3. - P. 205-213.

81. Anti-Inflammatory Effect of Rhapontici Radix Ethanol Extract via Inhibition of NF-kB and MAPK and Induction of HO-1 in Macrophages / Y.H. Jeong, Y.-C. Oh, W.K. Cho [et al.] // Mediators of Inflammation. - 2016. - Vol. 2016. - P. 1-13.

82. Antioxidant properties of fruits of raspberry and blackberry grown in central Europe / A. Kostecka-Gugala, I. Ledwozyw-Smolen, J. Augustynowicz [et al.] // Open Chemistry. - 2015. - Vol. 13, № 1. - P.1313-1325.

83. Anti-proliferative and proapoptotic effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate on human melanoma: Possible implications for the chemoprevention of melanoma / M. Nihal, N. Ahmad, H. Mukhtar [et al.] // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol. 114 (Issue 4). -P.513-521.

84. Anti-proliferative effect of resveratrol, a natural component of grapes and wine, on human colonic cancer cells / Y. Schneider, F. Vincent, B. Duranton [et al.] // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 158. - P. 85-91.

85. Aperia, A. New roles for an old enzyme: Na,K-ATPase emerges as an interesting drug target / A. Aperia // J Intern Med. - 2007. - Vol. 261, № 1. - P.44-52.

86. Apigenin Attenuates Atherogenesis through Inducing Macrophage Apoptosis via Inhibition of AKT Ser473 Phosphorylation and Downregulation of Plasminogen Activator Inhibitor-2 / P. Zeng, B. Liu, Q. Wang [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2015. - Vol. 2015. - P.1-12.

87. Apigenin inhibits pancreatic cancer cell proliferation through G2/M cell cycle arrest / M.B. Ujiki, X.Z. Ding, M.R. Salabat [et al.] // Mol. Cancer. - 2006. - Vol. 5. -P.76.

88. Apigenin-induced-apoptosis is mediated by the activation of PKC5 and caspases in leukemia cells / M.A. Vargo, O.H. Voss, F. Poustka [et al.] // Biochem. Pharmacol. -2006. - Vol. 72, № 6. - P.681-692.

89. Apoptotic Cell Death Induced by Resveratrol Is Partially Mediated by the Autophagy Pathway in Human Ovarian Cancer Cells / F. Lang, Z. Qin, F. Li [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 6. - P.1-17.

90. Ar>san E.D. Resveratrol: Chemoprevention with red wine / E.D. Ar>san, N. Palavan-Unsal // Advances in Molecular Biology. - 2007. - № 1. - P. 13-22.

91. Ataie, A. Polyphenolic Antioxidants and Neuronal Regeneration / A. Ataie, M. Shadifar, R. Ataee // Basic Clin Neurosci. - 2016. - Vol. 7, № 2. - P.81-90.

92. Atsumi, T. Relationship between intracellular ROS production and membrane mobility in curcumin- and tetrahydrocurcumin-treated human gingival fibroblasts and human submandibular gland carcinoma cells / T. Atsumi, S. Fujisawa, K. Tonosaki // Oral Diseases. - 2005. - Vol. 11. - P. 236-242.

93. Baliga, M.S. Growth inhibitory and antimetastatic effect of green tea polyphenols on metastasis-specific mouse mammary carcinoma 4T1 cells in vitro and in vivo systems / M.S. Baliga, S. Meleth, S.K. Katiyar // Clin Cancer Res. - 2005. -Vol. 11. - P. 1918-1927.

94. Banerjee, S. Suppression of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary carcinogenesis in rats by resveratrol: role of nuclear factor-kappaB, cyclooxygenase 2, and matrix metalloprotease 9 / S. Banerjee, C. Bueso-Ramos, B.B. Aggarwal // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, № 17. - P.4945-4954.

95. Baur, J.A. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence / J.A. Baur, D.A. Sinclair // Nat. Rev. Drug Discov. - 2006. - № 5. - P. 493-506.

96. Binding of Src to Na+/K + -ATPase forms a functional signaling complex / J. Tian, T. Cai, Z. Yuan [et al.] // Molecular biology of the cell. - 2006. - Vol. 17, № 1. -P.317-326.

97. Bioactivity of dietary polyphenols: The role of metabolites / S.V. Luca, I. Macovei, A. Bujor [et al.] // Crit Rev Food Sci Nutr. - 2020. - Vol. 60, № 4. - P.626-659.

98. Bishayee, A. Resveratrol-mediated chemoprevention of diethylnitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis: inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis / A. Bishayee, N. Dhir // Chem Biol Interact. - 2009. - Vol. 179, № 2-3. - P.131-44.

99. Black raspberry extracts inhibit benzo(a)pyrene diol-epoxide-induced activator protein 1 activation and VEGF transcription by targeting the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway / C. Huang, J. Li, L. Song [et al.] // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66.

- P. 581-587.

100. Black rice anthocyanins inhibit cancer cells invasion via repressions of MMPs and u-PA expression / P.N. Chen, W.H. Kuo, C.L. Chiang [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2006. - Vol. 163. - P.218-229.

101. Cancer Chemoprevention by Polyphenols and Their Potential Application as Nanomedicine / S. Tabrez, M. Priyadarshini, M. Urooj [et al.] // Journal of Environmental Science and Health, Part C. - 2013. - Vol. 31. - P.67-98.

102. Carbonylation modification regulates Na/K-ATPase Signaling and salt sensitivity: a review and a hypothesis / P.T. Shah, R. Martin, Y. Yan [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2016. - Vol. 7. - P.256.

103. Carcinogens and DNA damage / J.L. Barnes, M. Zubair, K. John [et al.] // Biochem Soc Trans. - 2018. - Vol. 46, № 5. - P.1213-1224.

104. Chain elongation analog of resveratrol as potent cancer chemoprevention agent / Y.-F. Kang, H.-X. Qiao, L.-Z. Xin [et al.] // Journal of Physiology and Biochemistry.

- 2016. - Vol. 72, № 3. - P. 445-452.

105. Chemical composition, antioxidant, and anticancer effect of Ruta chalepensis's extracts against human leukemic cells / S. Terkmane, L. Gali, L. Bourrebaba [et al.] // Phytothérapie. - 2017. - P. 1-12.

106. Chemopreventive agent resveratrol a natural product derived from grapes, reversibly inhibits prograssion throught S and G2 phase of the cell ycle in U937 cells / J.W. Park, Y.J. Choi, M.A. Jang [et al.] // Cancer Letters. - 2001. - Vol. 163. - P.43-49.

107. Chemopreventive Potential of Canola Leafy Greens and Other Cruciferous Vegetables on Azoxymethane (AOM)-Induced Colon Cancer in Fisher-344 Male Rats / R. Miller-Cebert, J. Boateng, E. Cebert [et al.] // Food and Nutrition Sciences. - 2016. -Vol. 7. - P. 964-976.

108. Circulating essential metals and lung cancer: Risk assessment and potential molecular effects / Y. Bai, G. Wang, W. Fu [et al.] // Environ Int. - 2019. - Vol. 127. -P.685-693.

109. Costa, A. Use of Polyphenolic Compounds in Dermatologic Oncology / A. Costa, M.Y. Bonner, J.L. Arbiser // Am J Clin Dermatol. - 2016. - Vol. 17, № 4. - P.369-385.

110. Curcumin analog EF24 induces apoptosis via ROS-dependent mitochondrial dysfunction in human colorectal cancer cells / G. He, C. Feng, R. Vinothkumar [et al.] // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2016. - Vol.78, № 6. - P. 1151-1161.

111. Curcumin and Resveratrol as Promising Natural Remedies with Nanomedicine Approach for the Effective Treatment of Triple Negative Breast Cancer / A. Shindikar, A. Singh, M. Nobre [et al.] // Journal of Oncology. - 2016. - Vol. 2016. - P.1-13.

112. Curcumin differentially sensitizes malignant glioma cells to TRAIL/APO2L-mediated apoptosis through activation of procaspases and release of cytochrome c from mitochondria / X. Gao, D. Deeb, H. Jiang [et al.] // J Exp Ther Oncol. - 2005. - Vol. 5. - P. 39-48.

113. Curcumin mediated apoptosis in AK-5 tumor cells involves the production of reactive oxygen intermediates / S. Bhaumik, R. Anjum, N. Rangaraj [et al.] // FEBS Lett. - 1999. - Vol. 456, № 2. - P.311-314.

114. Curcuminoids inhibit the angiogenic response stimulated by fibroblast growth factor-2, including expression of matrix metalloproteinase gelatinase B / R. Mohan, J. Sivak, P. Ashton [et al.] // J Biol Chem. - 2000. - Vol. 275. - P.10405-10412.

115. Cyanidin-3-rutinoside, a natural polyphenol antioxidant, selectively kills leukemic cells by induction of oxidative stress / R. Feng, H-M. Ni, S.Y. Wang [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 13468-13476.

116. Davidson, K.T. Phytochemicals in the Fight Against Cancer / K.T. Davidson, Z. Zhu, Y. Fang. // Pathology & Oncology Research. - 2016. - Vol. 22, №4. - P. 655660.

117. Dietary patterns and colorectal cancer: results from a Canadian population-based study / Z. Chen, P.P. Wang, J. Woodrow [et al.] // Nutrition Journal. - 2015. - Vol. 14, №8.

118. Dietary phytochemicals in cancer prevention and therapy: a complementary approach with promising perspectives / M. González-Vallinas, M. González-Castejón, A. Rodríguez-Casado // Nutrition Reviews. - 2013. - Vol. 71, № 9. - P.585-599.

119. Differential effects of resveratrol on androgen-responsive LNCaP human prostate cancer cells in vitro and in vivo / T.T. Wang, T.S. Hudson, T.C. Wang [et al.] // Carcinogenesis. - 2008. - Vol. 29, № 10. - P.2001-2010.

120. Distribution of N-nitrosamines in drinking water and human urinary excretions in high incidence area of esophageal cancer in Huai'an, China / C. Zhao, Q. Lu, Y. Gu [et al.] // Chemosphere. - 2019. - Vol.235. - P.288-296.

121. Effect of plant polysaccharides on TH1-dependent immune response: screening investigation / M.G. Danilets, Iu.P. Bel'skii, A.M. Gur'ev [et al.] // Eksp Klin Farmakol. - 2010. - Vol. 73, № 6. - P.19-22.

122. Effectiveness of Allergy Regimen for Allergic Reactions to Oxaliplatin / H. Matsumoto, Y. Ishihara, S. Masumoto [et al.] // Gan To Kagaku Ryoho. - 2019. - Vol. 46, № 10. - P.1543-1546.

123. Effects of RAF inhibitors on PI3K/AKT signalling depend on mutational status of the RAS/RAF signalling axis / R. Fritsche-Guenther, F. Witzel, S. Kempa [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 7. - P.7960-7969.

124. Ellagic acidinduces cell cycle arrest and apoptosis through TGF-ß/Smad3 signaling pathway in human breast cancer MCF-7 cells / H.-S. Chen, M.-H. Bai, T. Zhang, [et al.] // International Journal of Oncology. - 2015. - Vol. 46, № 4. - P.1730-1738.

125. Epicatechin-3-gallate signaling and protection against cardiac ischemia/reperfusion injury / Y. Qi, C. Yang, Z. Jiang [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. -2019. - Vol. 371, № 2.

126. Epigallocatechin-3-gallate induces the apoptosis of hepatocellular carcinoma LM6 cells but not non-cancerous liver cells / Y. Zhang, W. Duan, L. Owusu [et al.] // Int J Mol Med. - 2015. - Vol. 35, № 1. - P.117-124.

127. Estrogen and resveratrol regulate Rac and Cdc42 signaling to the actin cytoskeleton of metastatic breast cancer cells / N.G. Azios, L. Krishnamoorthy, M. Harris [et al.] // Neoplasia. - 2007. - Vol. 9, № 2. - P.147-158.

128. Evaluation of trace elements associated with antioxidant enzymes in blood of primary epithelial ovarian cancer patients / A. Caglayan, D.C. Katlan, Z.S. Tuncer [et al.] // J Trace Elem Med Biol. - 2019. - Vol. 52. - P.254-262.

129. Experimental evidence for use of Acorus calamus (asarone) for cancer chemoprevention / B.K. Das, A.V. Swamy, B.C. Koti, P.C. Gadad // Heliyon. - 2019. -Vol. 5, № 5. - P.e01585.

130. Experimental study on the carcinogenic effects of pesticides with ascertained carcinogenicactivity under the conditions of its simultaneous influence on the organism of laboratory animals / S. Omelchuk, A. Syrota, O. Vavrinevych [et al.] // Wiad Lek. - 2018. - Vol. 71, № 7. - P.1274-1280.

131. Fagunwa, I.O. Alcohol, smoking and the risk of premalignant and malignant colorectal neoplasms / I.O. Fagunwa, M.B. Loughrey, H.G. Coleman // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2017. - Vol. 31, № 5. - P.561-568.

132. Farooqi, A.A. Regulation of Cell Signaling Pathways and miRNAs by Resveratrol in Different Cancers / A.A. Farooqi, S. Khalid, A. Ahmad // Int J Mol Sci. -2018. - Vol. 19, № 3. - P.E652.

133. Food intake of folate, folic acid and other B vitamins with lung cancer risk in a low-income population in the Southeastern United States / Y. Takata, X.O. Shu, M.S. Buchowski [et al.] // Eur J Nutr. - 2019.

134. Fulda, S. Sensitization for TRAIL-induced apoptosis by the chemopreventive agent resveratrol / S. Fulda, K.M. Debatin // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 337346.

135. Functional activities of beta-glucans in the prevention or treatment of cervical cancer / S. Chaichian, B. Moazzami, F. Sadoughi [et al.] // J Ovarian Res. - 2020. -Vol. 13, № 1. - P.24.

136. Genistein-induced apoptosis via Akt signaling pathway in anaplastic large-cell lymphoma / S.S. Park, Y.N. Kim, Y.K. Jeon [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. -2005. - Vol. 56, № 3. - P. 271-278.

137. Ginkgo biloba exocarp extracts inhibits angiogenesis and its effects on Wnt/ß-catenin-VEGF signaling pathway in Lewis lung cancer / D. Han, C. Cao, Y. Su [et al.] // J Ethnopharmacol. - 2016. - Vol. 192. - P.406-412.

138. Gouv, E.A. Anticancer and antitrombin activity of Russian plants / E.A. Gouv, V.M. Petrichenko, M. Kline // Journal of Ethnopharmacology. - 2002. - Vol. 81. -P.337-342.

139. Grant, W.B. Marine n-3 Fatty Acids and Vitamin D Supplementation and Primary Prevention / W.B. Grant, B.J. Boucher // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 380, № 19. - P.1879.

140. Grape Seed Extract Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Human Colon Carcinoma Cells / M. Kaur, R. Mandair, R. Agarwal [et al.] // Nutr. Cancer. - 2008. -Vol. 60 (Suppl. 1). - P. 2-11.

141. Grape Seed Extract Inhibits In vitro and In vivo Growth of Human Colorectal Carcinoma Cells / M. Kaur, R.P. Singh, M. Gu [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. - P. 6194-6202.

142. Green tea extract inhibits angiogenesis of human umbilical vein endothelial cells through reduction of expression of VEGF receptors / A. Kojima-Yuasa, J.J. Hua, D.O. Kennedy [et al.] // Life Sci. - 2003. - Vol. 73. - P. 1299-1313.

143. Green, D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors / D.R. Green // Cell. - 2000. - Vol. 102. - P. 1-4.

144. Growth inhibition and induction of apoptosis in MCF-7 breast cancer cells by fermented soy milk / W.H. Chang, J.J. Liu, C.H. Chen [et al.] // Nutr Cancer. - 2002. -Vol. 43. - P. 214-226.

145. Hofseth, L.J. Nitric oxide as a target of complementary and alternative medicines to prevent and treat inflammation and cancer / L.J. Hofseth // Cancer letters. - 2008. -Vol. 268, № 1. - P.10-30.

146. In Vitro Anti-Cancer and Anti-Angiogenic Activity of Essential Oils Extracts from Agarwood (Aquilaria crassna) / S.S. Dahham, Y.M. Tabana, D. Sandai [et al.] // Med Aromat Plants. - 2016. - Vol. 5, № 256. - P.1-10.

147. Intake of grape-derived polyphenols reduces C26 tumor growth by inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis / A. Walter, N. Etienne-Selloum, D. Brasse [et al.] // FASEB J. - 2010. - Vol. 24, № 9. - P.3360-3369.

148. Interaction Effects of Plasma Vitamins A, E, D, B9, and B12 and Tobacco Exposure in Urothelial Bladder Cancer: A Multifactor Dimensionality Reduction Analysis / M.K. Ben Fradj, K. Mrad Dali, A. Kallel [et al.] // Nutr Cancer. - 2019. P.1-8.

149. Irreversible inhibition of CD13/aminopeptidase N by the antiangiogenic agent curcumin / J.S. Shim, J.H. Kim, H.Y. Cho [et al.] // Chem Biol. - 2003. - Vol. 10. -P. 695-704.

150. Jang, M. Cancer chemopreventive activity of resveratrol / M. Jang, J.M. Pezzuto // Drugs Exp Clin Res. - 1999. - Vol. 25, № 2-3. - P.65-77.

151. Ji, X. Anti-colon-cancer effects of polysaccharides: A mini-review of the mechanisms / X. Ji, Q. Peng, M. Wang // Int J Biol Macromol. - 2018. - Vol.114. -P. 1127-1133.

152. Jiang, C. Anti-Angiogenic Potential of a Cancer Chemopreventive Flavonoid Antioxidant, Silymarin: Inhibition of Key Attributes of Vascular Endothelial Cells and Angiogenic Cytokine Secretion by Cancer Epithelial Cells / C. Jiang, R. Agarwal, J. Lu // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 276. - P. 371-378.

153. Khan, N. Targeting multiple signaling pathways by green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate / N. Khan // Cancer Res. - 2006. - № 66. - P. 2500-2505.

154. Khudoley, V.V. Chemical carcinogens and chemical carcinogenesis: A Glossary / V.V. Khudoley, T. Schramm, G.V. Pliss // Archiv fur Geschwulstforschung. - 1984. -№4. - P. 295-298.

155. Letita, M. Antioxidant activity in medicinal plants associated with thesymptoms of diabetes mellitus used by the Indigenous Peoples of the North American boreal forest / M. Letita, J. Timothy // Ethnopharmacology. - 2002. - Vol. 82. - P. 197-205.

156. Liu, C. Lycopene supplementation prevents smoke-induced changes in p53, p53 phosphorylation, cell proliferation, and apoptosis in the gastric mucosa of ferrets / C. Liu, R.M. Russell, X.D. Wang // J Nutr. - 2006. - Vol. 136. - P. 106-111.

157. Loo, G. Redox-sensitive mechanisms of phytochemical-mediated inhibition of cancer cell proliferation (Review) / G. Loo // J. Nutr. Biochem. - 2003. - Vol. 14, № 2.

- P.64-73.

158. Maeda, Y.Y. Four dominant loci for the vascular responses by the antitumor polysaccharide, lentinan / Y.Y. Maeda, S. Takahama, H. Yonekawa // Immunogenetics.

- 1998. - Vol.47, № 2. - P.159-165.

159. Malumbres M. Cyclins and related kinases in cancer cells / M. Malumbres // J BUON. - 2007. - Vol. 12 (Suppl. 1). - P.45-52.

160. Manunta, P. Salt intake and depletion increase circulating levels of endogenous ouabain in normal men / P. Manunta, B.P. Hamilton, J.M. Hamlyn // AJP Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - P.553-559.

161. MEK Inhibitor PD-0325901 Overcomes Resistance to CK2 Inhibitor CX-4945 and Exhibits Anti-Tumor Activity in Head and Neck Cancer / Y. Bian, J. Han, V. Kannabiran [et al.] // Int J Biol Sci. - 2015. - Vol. 11, № 4. - P.411-422.

162. Melatonin suppresses cisplatin-induced nephrotoxicity via activation of Nrf-2/HO-1 pathway / U. Kilic, E. Kilic, Z. Tuzcu [et al.] // Nutrition & Metabolism. -2013. - Vol. 10, № 7.

163. Mkp-1 is required for chemopreventive activity of butylated hydroxyanisole and resveratrol against colitis-associated colon tumorigenesis / Z. Zheng, Y. Chen, J. Huang [et al.] // Food Chem Toxicol. - 2019. - Vol. 127. - P.72-80.

164. Modulation of Autophagy in Cancer Cells by Dietary Polyphenols / C. Musial, K. Siedlecka-Kroplewska, Z. Kmiec [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2021. - Vol. 10, №1. - P.123.

165. Modulatory effects of polyphenols on apoptosis induction: Relevance for cancer prevention / M. D'Archivio, C. Santangelo, B. Scazzocchio [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2008. - Vol. 9. - P.213-228.

166. Mokbel, K. Chemoprevention of Breast Cancer With Vitamins and Micronutrients: A Concise Review / K. Mokbel // In Vivo. - 2019. - Vol. 33, № 4. -P.983-997.

167. Mokbel, K. Chemoprevention of Prostate Cancer by Natural Agents: Evidence from Molecular and Epidemiological Studies / K. Mokbel, U. Wazir, K. Mokbel // Anticancer Res. - 2019. - Vol. 39, № 10. - P.5231-5259.

168. Molecular Mechanisms of Action of Tocotrienols in Cancer: Recent Trends and Advancements / V. Aggarwal, D. Kashyap, K. Sak [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. -Vol. 20, № 3.

169. Molecular Mechanisms Underlying Cancer Preventive and Therapeutic Potential of Algal Polysaccharides / S. Sajadimajd, S. Momtaz, P. Haratipour [et al.] // Curr Pharm Des. - 2019. - Vol.25, № 11. - P.1210-1235.

170. Molecular mechanisms underlying chemopreventive activities of antiinflammatory phytochemicals: down-regulation of COX-2 and iNOS through suppression of NF-kappa B activation / Y.J. Surh, K.S. Chun, H.H. Cha [et al.] // Mutat. Res. - 2001. - Vol. 480-481. - P.243-268.

171. Nair, S. Natural dietary anti-cancer chemopreventive compounds: redox-mediated differential signaling mechanisms in cytoprotection of normal cells versus cytotoxicity in tumor cells / S. Nair, W. Li, A.N. Kong // Acta Pharmacologica Sinica. - 2007. -Vol. 28. - P. 459-472.

172. Namasivayam, N. Chemoprevention in experimental animals / N. Namasivayam // Ann N Y Acad Sci. - 2011. - Vol. 1215. - P. 60-71.

173. Natural grape extracts regulate colon cancer cells malignancy / P. Signorelli, C. Fabiani, A. Brizzolari [et al.] // Nutr Cancer. - 2015. - Vol. 67, № 3. - P.494-503.

174. NF kappa B in carcinoma therapy and prevention / M. Brown, J. Cohen, P. Arun [et al.] // Expert Opinion on Therapy Targets. - 2008. - Vol. 12. - P.1109-1122.

175. N-nitrosamines migrating from food contact materials into food simulants: analysis and quantification by means of HPLC-APCI-MS/MS / F. Kühne, O. Kappenstein, S. Straßgütl [et al.] // Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. - 2018. - Vol.35(4). - P.792-805.

176. Oversulfation of fucoidan enhances its anti-angiogenic and antitumor activities / S. Koyanagi, N. Tanigawa, H. Nakagawa [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2003.

- Vol. 65, № 2. - P. 173-179.

177. Owuor, E.D. Antioxidants and oxidants regulated signal transduction pathways / E.D. Owuor, A.N. Kong // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 64. - P.765-770.

178. Pharmacotherapeutic potential of phytochemicals: Implications in cancer chemoprevention and future perspectives / V. Kaur, M. Kumar, A. Kumar [et al.] // Biomed Pharmacother. - 2018. - Vol. 97. - P.564-586.

179. Phenylpropanoids, Eugenol Scaffold, And Its Derivatives As Anticancer / F. Fadilah, A. Yanuar, A. Arsianti [et al.] // Asian J Pharm Clin Res. - 2017. - Vol. 10, №3. - P.41-46.

180. Plant polysaccharide PSK: cytostatic effects on growth and invasion; modulating effect on the expression of HLA and adhesion molecules on human gastric and colonic tumor cell surface / C. Iguchi, Y. Nio, H. Takeda [et al.] // Anticancer research. - 2001.

- Vol. 21. - P. 1007-1013.

181. Potential phytochemicals in the prevention and treatment of esophagus cancer: A green therapeutic approach / B.A. Abbasi, J. Iqbal, R. Ahmad [et al.] // Pharmacol Rep.

- 2019. - Vol. 71, № 4. - P. 644-652.

182. Preclinical Pharmacological Activities of Epigallocatechin-3-gallate in Signaling Pathways: An Update on Cancer / M. Sharifi-Rad, R. Pezzani, M. Redaelli [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 3. - P.467.

183. Predictors of Nivolumab-Induced Skin Reactions / T. Osawa, S. Inoue, M. Umeda [et al.] // Gan To Kagaku Ryoho. - 2018. - Vol. 45, № 10. - P.1533-1535.

184. Prion protein is expressed on long-term repopulating hematopoietic stem cells and is important for their self-renewal / C.C. Zhang, A.D. Steele, S. Lindquist [et al.] Proc Natl Acad Sci U S A. - 2006. - Vol. 103, № 7. - P.2184-2189.

185. Probabilistic health risk assessment of nitrosamines in drinking water of Shaoxing, Zhejiang, China / Y. Yin, T. Li, D. Kuang [et al.] // Environ Sci Pollut Res Int. - 2019. - Vol. 26, № 6. - P.5485-5499.

186. Protection of dietary polyphenols against oral cancer / Y. Ding, H. Yao, Y. Yao [et al.] // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 6. - P.2173-2191.

187. Quercetin disrupts tyrosine-phosphorylated phosphatidylinositol 3-kinase and myeloid differentiation factor-88 association, and inhibits MAPK/AP-1 and IKK/NF-KB-induced inflammatory mediators production in RAW 264.7 cells / M. Endale, S.C. Park, S. Kim [et al.] // Immunobiology. - 2013. - Vol. 218, № 12. - P.1452-1467.

188. Repression of p63 and induction of EMT by mutant Ras in mammary epithelial cells / K.E. Yoh, K. Regunath, A. Guzman [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2016.

- Vol. 113, № 41. - P.E6107-E6116.

189. Resveratrol arrests the cell division cycle at S/G2 phase transition / D.F. Ragione, V. Cucciolla, A. Borriello [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1998.

- Vol. 250. - P.53-58.

190. Resveratrol as a chemopreventive agent: a promising molecule for fighting cancer / D. Delmas, A. Lancon, D. Colin [et al.] // Curr. Drug Targets. - 2006. - № 7. - P. 423-442.

191. Resveratrol causes waf-1/p21-mediated phase arrest of cell cycle and induction of apoptosis in human epidermoid carcinoma A431 cells / N. Ahmad, V.M. Adhami, F. Afaq [et al.] // Clin Cancer Res. - 2001. - Vol. 7, № 5. - P.1466 -1473.

192. Resveratrol induces growth inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several human cancer cell lines / A.K. Joe, H. Liu, M. Suzui [et al.] // Clin Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 893-903.

193. Resveratrol inhibits cancer cell proliferation by impairing oxidative phosphorylation and inducing oxidative stress / S. Rodríguez-Enríquez, S.C. Pacheco-Velázquez, Á. Marín-Hernández [et al.] // Toxicol Appl Pharmacol. - 2019. - Vol. 370. - P.65-77.

194. Resveratrol Inhibits MMP3 and MMP9 Expression and Secretion by Suppressing TLR4/NF-KB/STAT3 Activation in Ox-LDL-Treated HUVECs / M. Zhang, Y. Xue, H. Chen [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2019. - Vol. 2019. - P.9013169.

195. Resveratrol inhibits phorbol myristate acetate-induced matrix metalloproteinase-9 expression by inhibiting JNK and PKC and signal transduction / J.H. Woo, J.H. Lim, Y.H. Kim [et al.] // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - P.1845-1853.

196. Resveratrol inhibits proliferation, induces apoptosis, and overcomes chemoresistance through down-regulation of STAT3 and nuclear factor-kappaB-regulated antiapoptotic and cell survival gene products in human multiple myeloma cells / A. Bhardwaj, G. Sethi, S. Vadhan-Raj [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109. -P.2293-2302.

197. Resveratrol inhibits Src and Stat3 signaling and induces the apoptosis of malignant cells containing activated Stat3 protein / A. Kotha, M. Sekharam, L. Cilenti [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5 (Issue 3). - P. 621-629.

198. Resveratrol Inhibits Trophoblast Apoptosis through Oxidative Stress in Preeclampsia-Model Rats / Y. Zou, Q. Zuo, S. Huang [et al.] // Molecules. - 2014. -Vol. 19. - P. 20570-20579.

199. Resveratrol, a natural phenolic compound, inhibits cell proliferation and prevents oxidative DNA damage / A. Sgambato, R. Ardito, B. Faraglia [et al.] // Mutat Res. - 2001. - Vol. 496. - P. 171-180.

200. Resveratrol-mediated chemoprevention of diethylnitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis: Inhibition of cell proliferation and induction of apoptosis / B.

Anupam, D. Neetika, S. Bishayee [et al.] // Chemico-Biological Interactions . - 2009. -Vol. 179. - P.131-144.

201. Role of p53 and NF-kappaB in epigallocatechin-3-gallate-induced apoptosis of LNCaP cells / K. Hastak, S. Gupta, N. Ahmad [et al.] // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 31. - P.4851-4859.

202. Role of reactive oxygen intermediates in cellular responses to dietary cancer chemopreventive agents / J. Antosiewicz, W. Ziolkowski, S. Kar [et al.] // Planta Med. -2008. - Vol. 74. - P.1570-1579.

203. Role of the vitamin C in diethylnitrosamine-induced esophageal cancer in Wistar rats / A.C. Ramos, M.R. Araujo, L.R. Lopes [et al.] // Acta Cir Bras. - 2009. - Vol. 24, №3. - P. 183-188.

204. Roset, R. Role of Bcl-2 family members on apoptosis: what we have learned from knock-out mice / R. Roset, L. Ortet, G. Gil-Gomez // Front Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P.4722-4730.

205. Sagar, S.M. Natural health products that inhibit angiogenesis: a potential source for investigational new agents to treat cancer - Part 1 / S.M. Sagar, D. Yance, R.K. Wong // Curr Oncol. - 2006. - Vol. 13, № 1. - P.14-26.

206. Sahin, K. Regulation of transcription factors by the epigallocatechin-3-gallate in poultry reared under heat stress / K. Sahin, M.O. Smith // World's Poultry Science Journal. - 2016. - Vol. 72, № 2. - P. 299-306.

207. Schmitz-Spanke, S. Toxicogenomics - What added Value Do These Approaches Provide for Carcinogen Risk Assessment? / S. Schmitz-Spanke // Environ Res. - 2019. - Vol. 173. - P.157-164.

208. Schoner, W. Endogenous and exogenous cardiac glycosides: their roles in hypertension, salt metabolism, and cell growth / W. Schoner, G. Scheiner-Bobis // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P.509-536.

209. Shankar, S. Involvement of Bcl-2 family members, phosphatidylinositol 3'-kinase/AKT and mitochondrial p53 in curcumin (diferulolylmethane)-induced apoptosis in prostate cancer / S. Shankar, R.K. Srivastava // Int. J. Oncol. - 2007. - Vol. 30 (Issue 4). - P. 905-918.

210. Shimizu, M. Targeting receptor tyrosine kinases for chemoprevention by green tea catechin, EGCG / M. Shimizu, Y. Shirakami, H. Moriwaki // Int J Mol Sci. - 2008.

- Vol. 9. - P.1034-1049.

211. Shukla, S. Anticancer potential of medicinal plants and their phytochemicals: a review / S. Shukla, A. Mehta // Brazilian Journal of Botany. - 2015. - Vol. 38, № 2. -P. 199-210.

212. Shukla, S. Apigenin-induced prostate cancer cell death is initiated by reactive oxygen species and p53 activation / S. Shukla, S. Gupta // Free Radic Biol Med. -2008. - Vol. 44, № 10. - P.1833-1845.

213. Shukla, S. Apigenin induces apoptosis by targeting inhibitor of apoptosis proteins and Ku70-Bax interaction in prostate cancer / S. Shukla, P. Fu, S. Gupta // Apoptosis. - 2014. - Vol. 19, № 5. - P. 883-894.

214. Silibinin induces apoptosis through inhibition of the mTOR-GLI1-BCL2 pathway in renal cell carcinoma / Z. Ma, W. Liu, J. Zeng [et al.] // Oncol Rep. - 2015. - Vol. 34, № 5. - P. 2461-2468.

215. Singh, R.P. Silibinin inhibits colorectal cancer growth by inhibiting tumor cell proliferation and angiogenesis / R.P. Singh, M. Gu, R. Agarwal // Cancer Res. - 2008.

- Vol. 68. - P.2043-2050.

216. Sirtuin 1-dependent resveratrol cytotoxicity and pro-differentiation activity on breast cancer cells / C.M. Deus, T.L. Serafim, S. Magalhaes-Novais [et al.] // Archives of Toxicology. - 2017. - Vol. 91, № 3. - P.1261-1278.

217. Smith, A. Multiple Actions of Curcumin Including Anticancer, Anti-Inflammatory, Antimicrobial and Enhancement via Cyclodextrin / A. Smith, J. Oertle, D. Prato // Journal of Cancer Therapy. - 2015. - Vol. 6, № 3. - P. 257-272.

218. Surh, Y.J. Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals / Y.J. Surh // Nature Reviews Cancer. - 2003. - Vol. 3, № 10. - P.768-780.

219. Surh, Y.J. NF-kB Nrf2 as prime molecular targets for chemoprevention and cytoprotection with anti-inflammatory and antioxidant phytochemicals / Y.J. Surh, H.K. Na // Gene Nutr. - 2008. - Vol. 2. - P.313-317.

220. Synergic effects of artemisinin and resveratrol in cancer cells / P. Li, S. Yang, M. Dou [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 140, № 12. - P. 2065-2075.

221. Synthesis and hypolipidemic and antiplatelet activities of a-asarone isomers in humans (in vitro), mice (in vivo), and rats (in vivo) / J. Poplawski, B. Lozowicka, A.T. Dubis [et al.] // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43. - P.3671-3676.

222. Synthesis, Characterization and In Vitro Anticancer Activity of C-5 Curcumin Analogues with Potential to Inhibit TNF-a-Induced NF-kB Activation / A. Anthwal, B.K. Thakur, M.S.M. Rawat [et al.] // BioMed Research International. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-10.

223. Tan, B.L. Scientific Evidence of Rice By-Products for Cancer Prevention: Chemopreventive Properties of Waste Products from Rice Milling on Carcinogenesis In Vitro and In Vivo / B.L. Tan, M.E. Norhaizan // BioMed Research International. -2017. - Vol. 2017. - P. 1-18.

224. Tang, F.Y. Green tea catechins inhibit VEGF-induced angiogenesis in vitro through suppression of VE-cadherin phosphorylation and inactivation of Akt molecule / F.Y. Tang, N. Nguyen, M. Meydani // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106, № 6. - P. 871878.

225. Tea polyphenols and their chemopreventive and therapeutic effects on colorectal cancer / S.T. Wang, W.Q. Cui, D. Pan [et al.] // World J Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26, № 6. - P.562-597.

226. The anticoagulant effect of b-asarone in the mouse and the rat / C. Rubio-Poo, C. Lemini, J. Garcia-Mondragon [et al.] // Proc. West. Pharmacol. Soc. - 1991. - Vol. 34. - P. 107-112.

227. The antitumor activity of naturally occurring chromones: A review / Y.D. Duan, Y.Y. Jiang, F.X. Guo [et al.] // Fitoterapia. - 2019. - Vol. 135. - P.114-129.

228. The effect of diet on oxidative stress and metabolic diseases-Clinically controlled trials / M.L. Ávila-Escalante, F. Coop-Gamas, M. Cervantes-Rodríguez [et al.] // J Food Biochem. - 2020. - Vol. 44, № 5. - P.e13191.

229. The Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Role of Polyphenols / N. Yahfoufi, N. Alsadi, M. Jambi [et al.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 11. - P.1618.

230. The protective effect of tea polyphenols on chronic alcoholic liver injury in rats / Y. Zhang, M.M. Li, T.M. Hua [et al.] // Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. -2018. - Vol. 34, № 6. - P.481-484.

231. Thekkekkara, D. Resveratrol, a potential radio-protective agent: a mini review / D. Thekkekkara, B. Duraiswamy, M.J. Nanjan // Int J Pharm Sci Res. - 2017. - Vol. 8, № 9. - P. 3640-3648.

232. Tobacco-specific nitrosamines: A literature review / E. Konstantinou, F. Fotopoulou, A. Drosos [et al.] // Food Chem Toxicol. - 2018. - Vol.118. - P.198-203.

233. Trans-resveratrol induces apoptosis in human breast cancer cells MCF-7 by the activation of MAP kinases pathways / G. Filomeni, I. Graziani, G. Rotilio [et al.] // Genes Nutr. - 2007. - Vol. 2. - P.295-305.

234. Upadhyay, S. Role of Polyphenols and Other Phytochemicals on Molecular Signaling / S. Upadhyay, M. Dixit // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2015. - Vol. 2015. - P. 1-15.

235. Vervandier-Fasseur D. The Potential Use of Resveratrol for Cancer Prevention / D. Vervandier-Fasseur, N. Latruffe // Molecules. - 2019. - Vol. 24, № 24. - P.4506.

236. Warnakulasuriya, S. Carcinogenicity of smokeless tobacco: Evidence from studies in humans & experimental animals / S. Warnakulasuriya, K. Straif // Indian J Med Res. - 2018. - Vol.148, № 6. - P.681-686.

237. Wasser, S.P. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polysaccharides / S.P. Wasser // Appl Microbiol Biotechnol. -2002. - Vol. 60, № 3. - P.258-274.

238. Zong, A. Anticancer polysaccharides from natural resources: A review of recent research / A. Zong, H. Cao, F. Wang // Carbohydrate Polymers. - 2012. - Vol. 90. -P.1395-1410.