Изучение генетически обусловленной чувствительности к действию мутагенов окружающей среды в индуцированном мутагенезе на клетках человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат медицинских наук Григорьева, Светлана Алексеевна

• Григорьева, Светлана Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григорьева, Светлана Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Стр.

ВВЕДЕНИЕ Стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Генетические основы в в оценке «окружающая Стр. 6 среда — здоровье населения»

1.2. Система биотрансформации ксенобиотиков у человека. Стр.

1.3. Ферменты антиоксидантной защиты Стр.

1.4. Роль генетических систем в мультифакториальной патологии Стр.

1.5. Оценка мутагенности в процессе гигиенического Стр. 28 нормирования

1.6. Оценка генетического здоровья населения. Стр. 29 1.7 Влияние индуцированного и спонтанного мутагенеза на Стр. 30 здоровье отдельных индивидуумов

1.8. Сопутствующие факторы. Генетический полиморфизм и Стр. 37 курение.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объем экспериментальных исследований Стр.

2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР). Стр.

2.3. Оценка уровня хромосомных аберраций в клетках Стр. 51 периферической крови человека

2.4. Методы психологического тестирования. Стр.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ социологических данных, полученных в результате Стр. 59 анкетирования обследуемой группы.

3.2. Молекулярно-генетический анализ генов системы Стр. 61 биотрансформации и антиоксидантной защиты у обследуемых

3.3 Анализ полиморфизмов генов CYP1A1, PON1, GSTT1, Стр.68 GSTM1 и CAT с цитогенетическими нарушениями (хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови) у обследованных лиц при нагрузке мутагенами.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ Стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение генетически обусловленной чувствительности к действию мутагенов окружающей среды в индуцированном мутагенезе на клетках человека»

Здоровье человека сегодня как никогда находится под влиянием негативных факторов среды обитания и условий его жизнедеятельности. Многочисленными эпидемиологическими исследованиями, проводившимися в различных странах, выявлена достаточно убедительная связь между показателями загрязнения окружающей среды и увеличением частоты профессиональных болезней органов дыхания, пищеварения, кожи, эндокринных заболеваний, иммунодефицитных состояний, онкологических заболеваний [34]. Следствием этого неизбежно является формирование экологически обусловленных заболеваний [52], что было подтверждено обнаружением более высокой распространенности и неуклонного роста заболеваемости некоторыми видами патологии на территориях с повышенным уровнем химических загрязнителей [22].

Одной из актуальных проблем профилактической медицины является оценка индивидуальной чувствительности (устойчивости) индивидуума к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды. Выявление связи генетических полиморфизмов системы биотрансформации с ответом на воздействие факторов окружающей среды (контакт с вредными химическими веществами, сопутствующие факторы - курение и т.д.) открывает возможности для вторичной профилактики экологозависимых патологий. Становятся возможными ранняя диагностика экологически обусловленных болезней, в частности онкологических, прогноз распознавания и коррекции профессиональных заболеваний, формирование групп повышенного риска [46; 12; 58].

Решение этой проблемы стало возможным в связи с успехами молекулярной медицины и разработкой молекулярно-генетических методов.

В зависимости от особенностей генома человек может обладать аллелями генов, ассоциированными с повышением или понижением активности ферментов биотрансформации, определяющих подверженность вредным воздействиям, включая восприимчивость к известным или предполагаемым мутагенам и канцерогенам.

В настоящее время найдены потенциальные гены-кандидаты, которые ассоциированы с частотой спонтанных и индуцированных хромосомных повреждений у человека.

Фактический материал, представленный в литературе, свидетельствует об индивидуальной вариабельности ответа на действие мутагенов in vivo и in vitro на хромосомном уровне.

В то же время в литературе отсутствуют исчерпывающие данные, подтверждающие или опровергающие роль полиморфизма ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков в индивидуальном ответе на воздействие химических веществ на цитогенетическом уровне (хромосомные аберрации).

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Григорьева, Светлана Алексеевна

Выводы.

1. Модифицированы и апробированы неинвазивные методики получения ДНК для изучения полиморфных генов.

2. С помощью неинвазивной ДНК-диагностики определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов генов 1-й и 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков (CYP1A1, PON1 и GSTM1, GSTT1), и системы оксидантного равновесия (CAT и МРО) в московской популяции. При сравнении частот аллельных вариантов изучаемых генов с таковыми других европейских и азиатских популяций существенных различий для генов CYP1A1, PON1, МРО, CAT и GSTM1 не выявлено.

3. Показано, что сочетание активных полиморфных вариантов PON1 и CAT приводит к уменьшению числа хромосомных разрывов на клетку по сравнению с вариантами со слабой активностью этих ферментов, (0,38±0,04 и 0,26±0,03, соответственно), что может быть связано с особенностями внутриклеточного метаболизма митомицина С.

4. У индивидуумов, имеющих делецию одновременно по генам GSTT1 и GSTM1, определен более высокий уровень хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови при нагрузке митомицином С по сравнению с лимфоцитами испытуемых, у которых эти гены активны. Частота хромосомных аберраций после введения мутагена составила 0,29±0,04 и 0,24±0,03, соответственно.

5. В ходе генотипирования группы детей из г. Оренбурга, страдающих хронической бронхолегочной патологией, отмечен высокий процент индивидуумов, гетерозиготных по делеции генов GSTT1 и GSTM1. Особенностей представительства полиморфных вариантов гена 1 фазы биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1 не выявлено ни у детей г. Оренбурга, ни среди мальчиков, страдающих патологией мочеполовой системы г. Чапаевска.

Общий анализ результатов цитогенетических исследований показал, что уровень мутагенного ответа зависит от сочетанного взаимодействия аллельных вариантов нескольких генов (PON1 и CAT, GSTT1 и GSTM1).

Заключение

В проделанной работе впервые были изучены на трех значительных по объему выборках сочетанные частоты полиморфных вариантов шести основных генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и системы оксидантного равновесия и оценен спонтанный и индуцированный мутагенез in vitro в зависимости от полиморфизмов исследуемых генов.

При определении групп риска здоровью на различных неблагополучных с позиции эколого-гигиенической оценки территориях важно учитывать у населения частоты генов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков. Такие популяционные оценки проводятся многими странами. В нашем исследовании существенных различий при сравнении частот генов CYP1A1, PON1, МРО, CAT и GSTM1 с данными отечественных и зарубежных публикаций не было выявлено.

Обнаружен высокий процент детей в группе из г. Оренбурга, гетерозиготных по делеции генов GSTT1 и GSTM1. Связи между наличием бронхолегочных заболеваний в г. Оренбурге и мочеполовых в г. Чапаевске с особенностями исследуемых генетических полиморфизмов не было выявлено.

На примере модельного мутагена (митомицина С) было показано, каким образом сочетание определенных генов оказывает влияние на ответ клеток человека на действие ксенобиотиков in vitro. При подготовке настоящего исследования предполагалось, что согласно литературным данным, обследуемые с нулевыми вариантами исследуемых генов будут более подвержены вредному фактору и на их культурах клеток будут видны выраженные результаты. Однако нам не удалось получить достоверных доказательств этой гипотезы на примере каждого из исследуемых полиморфизмов. Но определен повышенный уровень хромосомных повреждений у индивидуумов с одновременной делецией по генам GSTT1 и GSTM1 при действии митомицина С.

Выявлено, что сочетания определенных аллельных вариантов нескольких генов может оказывать защитное действие при поступлении мутагенов и ослабить их повреждающее влияние. Сочетание активных полиморфных вариантов генов PON1 и CAT понижает количество хромосомных аберраций в клетках периферической крови.

Таким образом, составление генных сетей увеличивает возможности поиска генетической предрасположенности к действию вредных факторов окружающей среды.

В ходе исследования была создана структура электронной базы для анализа информации и выпущены методические рекомендации «Неинвазивный молекулярно-генетический метод оценки индивидуальной чувствительности человека к действию ксенобиотиков», основанные на полученных результатах. Также была оценена информативность анкет, определяющих социально-психологический статус обследуемых, их профессиональный маршрут и другие немаловажные моменты их биографии.

Дальнейшее проведение исследований в обсуждаемом направлении поможет более полно понять причины возникновения экологически обусловленных заболеваний у индивидуумов определенной популяции и подобрать методы профилактики, позволяющие предотвратить их появление.

89

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григорьева, Светлана Алексеевна, 2007 год

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные средства.// М.: Наука. -1985. 230 с.

2. Алексеев Ю.В. Тяжелые металлы в почве и растениях.// М.: Наука. -1987.- 172 с.

3. Баранов B.C. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины.// Вестн. РАМН. 2000а. - № 10. - с 27-37.

4. Баранов B.C. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия.// Мол. биол. 20006. - Т.34, -№4. - с.684-695.

5. Баранов B.C. Баранова Е.В. Иващенко Т.Э. Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности" (введение в предиктивную медицину).// СПб. "Интермедика" 2000. - 272 с.

6. Баранов B.C., Иващенко Т.Э., Швед Н.Ю., Ярмолинская М.И., Сельков С.А., Горбушин С.М., Савицкий Г.А., Малет П., Канис М., Брюа М., Баранова Е.В. Генетические факторы предрасположенности и терапии эндометриоза.//Генетика. 1999. - Т.35. - №2. - с.243-248.

7. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза.// Л.: Медицина. 1990.- 240 с.

8. Батычко О.А. Аллергические заболевания и полиморфизм глутатион-S-трансферазы Ml в семьях детей с атопической бронхиальной астмой.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва - 2003.

9. Бронхиальная астма у детей. Под. ред. С.Ю. Каганова.// М.: Медицина.- 1999.-367 с.

10. Бочков Н.П., Катосова Л.Д. Генетический мониторинг популяций человека при реальных химических и радиационных нагрузках.// Вестн. РАМН. 1992. - № 4. - с.10-14.

11. Бочков Н.П., Катосова Л.Д. и др. Неоднородность контрольных выборок как причина дополнительных вариаций спонтанныххромосомных аберраций в культуре лимфоцитов человека.// Генетика. -1994. № 4. - с.463-466.

12. Бочков Н.П., Яковенко К.Н., Чеботарев А.Н., Фунес-Кравиото Ф., Журков B.C. Распределение поврежденных хромосом по клеткам при действии химических мутагенов in vitro и in vivo у человека.// Генетика. 1972. - Т.8. - №12. - с.160-168.

13. Бочков Н. П., Чеботарёв А. Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды.// М.: Медицина, 1989.- 270 с

14. Бочков Н.П., Шрам Р.И., Кулешов Н.П., Журков B.C. Система оценки химических веществ для человека; общие принципы, практические рекомендации и дальнейшие разработки.// Генетика. 1975.- №10. — с. 156-168.

15. Брагина Е.Ю, Фрейдин М.Б., Тен И.А., Огородова JI.M. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19 у больных атопической бронхиальной астмой.// Бюллетень СО РАМН. 2005. - №3 (117).

16. Валамина И.Е., Пылеев JI.H., Лемишев М.Ф. К вопросу о мутагенной активности пыли цеолитовых туфов некоторых отечественных месторождений.// Гигиена и санитария. 1994. - №4. - с.65-67.

17. Вахитова Ю.В., Султанаева З.М., Викторова Т.В., Бикмаева А.Р., Хуснутдинова Э.К. Анализ полиморфизма гена глутатион-S-трансферазы в популяциях Волго-уральского региона.// Генетика. -2001. Т.37. - №2. - с.268-270.

18. Викторов В.В., Викторова Т.В., Миронов П.И. ДНК-маркеры в прогнозировании течения системного воспалительного ответа.// VIII Всероссийский съезд анестезиологов-реаниматологов 2002.

19. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах.// Итоги науки и техники. Сер. «Биофизика». 1991. - № 29. - с. 249.

20. Геппе H.A., Каганов С.Ю. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» и ее реализация.// Пульмонология 2002 - №8. - с.38-42.

21. Гичев Ю.П. Современные проблемы экологической медицины.// Изд.2-у доп. Новосибирск: СО РАМН, 1999.- 180 с.

22. Гичева Т. А. Профессиональная патология в восточных регионах страны и вопросы диспансеризации работающих.// Новокузнецк, 1988.

23. Геномика медицине. Научное издание под ред. Иванова В.И., Киселева JI.JI.//- М.: ИКЦ «Академкнига», - 2005. - 392с.

24. Гуляева Л.Ф. Ферменты биотрасформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. Аналит. обзор.// Новосибирск, 2000.

25. Гуляева Л.Ф., Райе Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений.// Новосибирск: 2005.

26. Дмитриев Д.А. Обострение бронхиальной астмы как показатель влияния атмосферного воздуха.// Гигиена и сананитария. — 1994. №1. — с.51-53.

27. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий).// М.: Медицина, -1998.-328 с.

28. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз.// М.: Медицина,- 1985,-240 с.

29. Журков B.C., Сычева Л.П., Ревазова Ю.А., Новиков С.М. Подходы к оценке риска мутагенов для человека. // Гигиена и санитария. 2006. -N5. - с. 23-24

30. Зборовская И. Б., Чижиков В. В. Детекция молекулярных нарушений, характерных для рака легкого, возможности использования в клинической практике.// Новое в терапии рака легкого Москва, 2003.

31. Косякова Н.В. Количественные закономерности выхода обменных аберраций при действии химических мутагенов. .// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва — 2003.

32. Кузьмина Л.П. Генетико-биохимические исследования в медицине труда.// Вест. РАМН. 2001. - №10. - с.89-91.

33. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков.// Соросовский Образовательный журнал. 1999, - №1 - с. 8-12.

34. Ляхович В.В., Вавилин В.А, Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях.//Бюллетень СО РАМН 2005. - №4.(118)

35. Макарова О.В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств.// Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Уфа — 2004.

36. Манторова Н. С., Островская А. Ф., Кухарская Л. К. /Экология человека. 1996. - №1. - с. 46-47.

37. Полоников А.В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность кмультифакториальным заболеваниям.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Москва,-2006.

38. Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин С.Н., Спицын В.А., Гусева И.А., Бебякова Н.А., Лимборская С.А. Полиморфизм глутатион-S-трансферазы в ряде популяций России. // Генетика.- 2002. Т.38. - №2. - с.281-284.

39. Райгородский, Д. Я. Психология и психоанализ власти : хрестоматия : по полит, психологии. / Д.Я. Райгородский ; предисл. Д.Я. Райгородского. Самара : Бахрах, 1999. - Т. 1. 1999. 607 с.

40. Ранчалис В.П., Бальчюнене Л.С. «Парадоксальное» действие тиоловых соединений//Весн. РАМН. 1995.- №1. - с.44-49.

41. Рахманин Ю.А., Новиков С.М., Румянцев Г.И. Методологические аспекты оценки риска для здоровья населения при кратковременных ихронических воздействиях химических веществ, загрязняющих окружающую среду .//Гигиена и санитария. 2001. - №6.- с.5-7.

42. Ревазова Ю.А, Журков B.C. Генетические подходы к оценке безопасности факторов среды обитания человека// Вестник РАМН. -2001. № 10.- с. 77-80.

43. Ревазова Ю.А, Журков B.C. Нестабильность генома человека и действие химических веществ.// Экологический риск и здоровье человека: проблемы взаимодействия. Материалы научной сессии Отделения профилактической медицины РАМН 18-19-июня 2002. с.108-110.

44. Ревазова Ю.А., Хрипач Л.В., Сидорова И.Е., Юрченко В.В., Зыкова И.Е. Комплексный подход к оценке нестабильности генома человека. // Вестник Российской АМН 2006. - № 4. - С. 36-41.

45. Румянцев Г.И., Прохоров Н.И., Новиков С.М. и др. Гигиена: Учебник для вузов //М: ГЭОТАР МЕД Изд. 2-е, перераб., доп. 608 с.

46. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. М.: «Наука», 1991, Т.32. - с. 146-172.

47. Сидорова И.Е. Гигиеническое значение изучения генетического полиморфизма систем детоксикации ксенобиотиков человека. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2005.

48. Синкус А.Г. Действие митомицина С на хромосомы в культуре клеток человека.//Цитология. 1969. Т.П. №8. С 933-940

49. Система оценки нестабильности генома человека в генетико-гигиенических исследованиях.// Методические рекомендации. Москва, 2004

50. Сычева Л.П., Рахманин Ю.А., Ревазова Ю.А., Журков B.C. Роль генетических исследований при оценке влияния факторов окружающей среды на здоровье человека./УГигиена и санитария. 2001. - №6.- с 5962.

51. Хрипач Л.В., Журков B.C., Ревазова Ю.А., Рахманин Ю.А. Проблемы оценки канцерогенной опасности диоксинов.// Гигиена и санитария -2005. № 6. - с. 24-27.

52. Худолей В.В. Канцерогены. Характеристики, закономерности, механизмы действия.//Санкт-Петербург. 1999 - 419 с.

53. Цуцман Т.Е. Система комплексной оценки генотоксических эффектов факторов окружающей среды на примере воздушных загрязнений нефтеперерабатывающих заводов г. Ярославля и г. Москвы. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 2000.

54. Чистяков Д.А., Савостьянов К.В. Туракулов Р.И., Щербачева Л.Н., Мамаева Г.Г., Балаболкин М.И., Носиков В.В., Дедов И.И. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету // Сахарный диабет №3 - 2000.

55. Akhmedova S. N., Yakimovsky A. K., Schwartz E. I. Paraoxonase 1 Met-Leu 54 polymorphism is associated with Parkinson's disease.// Journal of the Neurological Sciences 184 (2001) 179-182

56. Anderson D., Yu T.W., Phillips B.J., Schmezer P. The effect of various antioxidant and other modifying agents on oxygen radical generated DNA damage in human lymphocytes in the COMET assay.// Mutat.Res., 1994, 307, P. 261-271.

57. Ahsan H, Chen Y, Kibriya MG, Islam MN, Slavkovich VN, Graziano JH, Santella RM. Susceptibility to arsenic-induced hyperkeratosis and oxidative stress genes myeloperoxidase and catalase.// Cancer Lett. 2003 Nov 10;201(l):57-65.

58. Aynacioglu AS, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Nacak M, Tapanyigit EE, Roots I. Paraoxonase 1 mutations in a Turkish population. Toxicol Appl Pharmacol. 1999 Jun 15; 157(3):174-7.

59. Bala' Krishna Murthy P. Frequency of sister chromatid exchanges in cigarette smokers//Human. Genet. -1979.- Vol.52 -P.343-345.

60. Baranov V.S. In: K.Berg, V.Bulyjenkov, Y.Christen (Eds) "Genetic approaches to Noncommunicable Diseases" // Springer-Verlag. 1996, 105 — 112.

61. Beasley R, Lai CK, Crane J, Pearce N. The video questionnaire: one approach to the identification of the asthmatic phenotype.// Clin Exp Allergy. 1998 Apr;28 Suppl 1:8-12; discussion 32-6

62. Buckton ICE, Langlands AO The Edinburgh Thorotrast series report of a cytogenetic study.// RISO Rep. 1973 Jun;(294):l 14-25

63. Burgaz S, I§can A, Buyukbingol ZK, Bozkurt A, Karakaya AE. Evaluation of micronuclei in exfoliated urothelial cells and urinary thioether excretion of smokers.//Mutat Res. 1995 Oct; 335(2): 163-9.

64. Burney P, Malmberg E, Chinn S, Jarvis D, Luczynska C, Lai E. The distribution of total and specific serum IgE in the European Community Respiratory Health Survey.// J Allergy Clin Immunol. 1997 Mar;99(3):314-22.

65. Canis M, Loh F.H., Waittier A et al. Endomrtriosis Current Understanding and Management. //Blackwell Scientific Publications, Oxford. 1995. -168181.

66. Caro AA, Cederbaum AL Oxidative stress, toxicology, and pharmacology of CYP2E1.// Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:27-42.

67. Cascorbi I., Brockmoller J., Roots I. A C4887A polymorphism in exon 7 of human CYP1A1: population frequency, mutation linkages, and impact on lung cancer susceptibility. // Cancer Research. 1996. V.56. P.4965-4969.

68. Castelli E, Hrelia P, Maffei F, Fimognari C, Foschi FG, Caputo F, Cantelli-Forti G, Stefanini GF, Gasbarrini G Indicators of genetic damage in alcoholics: reversibility after alcohol abstinence.// Hepatogastroenterology. 1999 May-Jun;46(27): 1664-8

69. Cho H.J., Lee S.Y., Ki C.S., Kim J.W. GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms in the Korean Population.// Journal of Korean medical science. 2005. V.20. P.1089-1092.

70. Collins FS, McKusick VA. Implications of the Human Genome Project for medical science.//JAMA. 2001 Feb 7;285(5):540-4.

71. Combarros O, Infante J, Llorca J, Pena N, Fernandez-Viadero C, Berciano J. The myeloperoxidase gene in Alzheimer's disease: a case-control study and meta-analysis.// Neurosci Lett. 2002 Jun 21;326(l):33-6.

72. Crofts F., Cosma G.N., Currie D., Taioli E., Toniolo P., Garte S.J. A novel CYP1A1 gene polymorphism in African-Americans.// Carcinogenesis. 1993. V.14. P. 1729-1731

73. Daly AK. Molecular basis of polymorphic drug metabolism. //J.Med.Genet. 1995.-73-P. 539-553.

74. Daly K. Pharmacogenetics of the major polymorphic metabolizing enzymes. // Fundamental and Clinical Pharmacology. 2003. V.17. P.27-41.

75. Douglas JW. The age of reaching puberty: some associated factors and some educational implications.// Sci Basis Med Annu Rev. 1966; :91-105.

76. Douglas G.R., Blakey D.H., Clayson D.B. International commission for protection aganst environmental mutagens and carcinogens. ICPEMC working paper №5. Genotoxicity tests as predictors of carcinogens: an analysis.//Mutat. Res. -1988. -Vol.196. -P.83-93

77. Evans GW The biological regulation of copper homeostasis in the rat.// World Rev Nutr Diet. 1973;17:225-49.

78. Farber J.L. Mechanisms of cell injury by activated oxygen species. //Environ. Health. Perspect. -1994. Vol. 102, Suppl 10. - P. 17-24.

79. Feyler A, Voho A, Bouchardy C, Kuokkanen K, Dayer P, Hirvonen A, Benhamou S Point: myeloperoxidase -463G —> a polymorphism and lung cancer risk.// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002 Dec; 11(12): 1550-4.

80. Fleming DM Influenza diagnosis and treatment: a view from clinical practice.// Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 2001 Dec 29;356(1416): 1933-43.

81. Gardemann A, Philipp M, Hess K, Katz N, Tillmanns H, Haberbosch W. The paraoxonase Leu-Met54 and Gln-Argl91 gene polymorphisms are not associated with the risk of coronary heart disease. // Atherosclerosis. 2000 Oct; 152(2):421-31.

82. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K., Ambrosone C., Autrup H., Autrup J.L., Baranova H., Bathum L., Benhamou S., Boffetta P., Bouchardy

83. C., Breskvar K., Brockmoller J., Cascorbi I., Clapper M.L., Coutelle C., Daly A., Dell'Ото M., Dolzan V., Dresler C.M., Fryer A., Haugen A., Hein

84. Figueras J., Vineis P., Yu M.C., Taioli E. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2001. V.12. P.1239-1248.

85. Gattas GJ, Saldanha PH. Chromosomal aberrations in peripheral lymphocytes of abstinent alcoholics. // Alcohol Clin Exp Res. 1997 Apr;21(2):238-43.

86. Gibbons A. Dioxin tied to endometriosis. // Science. 1993 Nov 26; 262(5138):1373.

87. Gille J.J., van Berkel C.G., Joenje U. Mutagenecity of metabolic oxygen radicals in mammalian cell cultures. // Carcinogenesis. 1994. Vol.15.-Р.2695-2699/

88. Goeptar AR, Commandeur JN, van Ommen B, van Bladeren PJ, Vermeulen NP. Metabolism and kinetics of trichloroethylene in relation to toxicity and carcinogenicity. Relevance of the mercapturic acid pathway. // Chem Res Toxicol. 1995 Jan-Feb;8(l):3-21.

89. Guengerich FP. Molecular advances for the cytochrome P-450 superfamily. //Trends Pharmacol Sci. 1991 Aug;12(8):281-3.

90. Hallberg LM, Bechtold WE, Grady J, Legator MS, Au WW. Abnormal DNA repair activities in lymphocytes of workers exposed to 1,3-butadiene.//MutatRes. 1997 May 1;383(3):213-21.

91. Halliwell В., Aruoma O.I. DNA damage by oxygen species. Its mechanism and measurement in mammalian systems. // FEBS Lett.-1991.-Vol.281.-P.9-19

92. Hamajima N, Takezaki T, Tajima K. Allele Frequencies of 25 Polymorphisms Pertaining to Cancer Risk for Japanese, Koreans and Chinese. // Asian Рас J Cancer Prev. 2002;3(3): 197-206.

93. Hangenford D.A. Leycocytes cultures from inocula of whole blood and preparation of metaphase chromosomes by treatment with KC1.// Stain. Technol., 1965, Vol. 40, № 6, P.333-335.

94. Hess DA, Rieder MJ. The role of reactive drug metabolites in immune-mediated adverse drug reactions. // Ann Pharmacother. 1997 Nov; 31(11): 1378-87.

95. Hirvonen A, Pelin K, Tammilehto L, Karjalainen A, Mattson K, Linnainmaa K. Inherited GSTM1 and NAT2 defects as concurrent risk modifiers in asbestos-related human malignant mesothelioma. // Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):2981-3.

96. Holland WW, Reid DD. The urban factor in chronic bronchitis. // Lancet. 1965 Feb 27; 1:445-8

97. Huang C-S, Shen C-Y, Chang K-J, Hsu S-M, Chern H-D Cytochrome P4501A1 polymorphism as a susceptibility factor for breast cancer in postmenopausal Chinese women in Taiwan. // British Journal of Cancer. 1999. 80(11), 1838-1843.

98. Ingelman-Sundberg M. Genetic susceptibility to adverse effects of drugs and environmental toxicants. The role of the CYP family of enzymes. // Mutation Research. 2001. V.482. P. 11-19.

99. Jarvis D, Chinn S, Luczynska C, Burney P. The association of family size with atopy and atopic disease. // Clin Exp Allergy. 1997 Mar;27(3):240-5

100. Kargas C., Krupa R., Walter Z. Combined genotype analysis of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms in a Polish population. // Human Biology. 2003. V.75. P.301-307.

101. Kelada S.N., Eaton D., Wang S.S., Rothman N.R., Khoury M.J. The role of genetic polymorphisms in environmental health. // Environmental Health Perspectives. 2003. V.lll. P.1055-1064.

102. Knudsen LE, Boisen T, Christensen JM, Jelnes JE, Jensen GE, Jensen JC, Lundgren K, Lundsteen C, Pedersen B, Wassermann K, et al. Biomonitoring of genotoxic exposure among stainless steel welders. // Mutat Res. 1992 May 16;279(2): 129-43

103. Landi S Ponzanelli I, Cipollini G, Frenzilli G, Luccini A, Milillo CP, Sbrana I, Barale R Modulating factors of individual sensitivity to diepoxybutane: chromosome aberrations induced in vitro in human lymphocytes. //Mutagenesis 1997 Jan; 12(1): 17-22

104. Larramendy ML, Knuutila S Increased frequency of micronuclei in В and T8 lymphocytes from smokers. // Mutat Res. 1991 Feb;259(2): 189-95

105. Le Marchand L, Seifried A, Lum A, Wilkens LR. Association of the myeloperoxidase -463G—>a polymorphism with lung cancer risk. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000 Feb;9(2):181-4.

106. Lennard MS, Tucker GT, Silas JH, Freestone S, Ramsay LE, Woods HF Differential stereoselective metabolism of metoprolol in extensive andpoor debrisoquin metabolizers. // Clin Pharmacol Ther. 1983 Dec;34(6):732-7.

107. Lin J, Zhang X, Qian Y, Ye Y, Shi Y, Xu K, Xu J. Glutathione S-transferase Ml and T1 genotypes and endometriosis risk: a case-controlled study. // Chin Med J (Engl). 2003 May;116(5):777-780.

108. Liska DJ The detoxification enzyme systems. // Altern Med Rev. 1998 Jun; 3(3): 187-98.

109. Littlefield LG, Joiner EE. Analysis of chromosome aberrations in lymphocytes of long-term heavy smokers. // Mutat Res. 1986 Jun; 170(3): 145-50.

110. Loktionov A. Common gene polymorphisms and nutrition: emerging links with pathogenesis of multifactorial chronic diseases (review). // The Journal of Nutritional Biochemistry. 2003. V.14. P.426-451.

111. Mackness MI, Mackness B, Durrington PN, Fogelman AM, Berliner J, Lusis AJ, Navab M, Shih D, Fonarow GC. Paraoxonase and coronary heart disease. // Curr Opin Lipidol. 1998 Aug;9(4):319-24.

112. Mcllwain C.C., Townsend D.M., Tew K.D. Glutathione S-transferase polymorphisms: cancer incidence and therapy. // Oncogene. 2006. V.25. P. 1639-1648.

113. Mikelsaar A.V., Tasa G., Parlist P., Uuskula M. Human glutathione S-transferase GSTM1 genetic polymorphism in Estonia. // Human Heredity. 1994. V.44. P.248-251.

114. Mulders TM, Keizer HJ, Breimer DD, Mulder GJ In vivo characterization and modulation of the glutathione/glutathione S-transferase system in cancer patients. // Drug Metab Rev. 1995;27(l-2): 191-229

115. Nebert D.W. Polymorphisms in drug- metabolising enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist? //Am.J.Hum.Genet. 1997. -60:265-271.

116. Nebert DW, Petersen DD, Fornace AJ Jr. Cellular responses to oxidative stress: the Ah. gene battery as a paradigm. // Environ Health Perspect. 1990 Aug;88:13-25.

117. Nakajima Т., Aoyama T. Polymorphism of drug-metabolizing enzymes in relation to individual susceptibility to industrial chemicals. // Industrial Health. 2000. V.38. P.143-153.

118. Oganov RG, Maslennikova GYa Asthma mortality in Russia between 1980 and 1989. // Eur Respir J. 1999 Feb;13(2):287-9.

119. Orhanides G., Kimber I. Toxicogenetics: Applications and opportunities. // Toxicol. Sci. 2003. - V.75. - P. 1-6.

120. Oyama Т., Mitsudomi Т., Kawamoto Т., Ogami A., Osaki Т., Kodama Y., Yasumoto K. Detection of CYPIA 1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYPIA 1 genotypes in Japanese // Int Arch Occup Environ Health. 1995. 67:253-256

121. Park JH, Park JM, Kim EJ, Cha SI, Lee EB, Kim CH, Kam S, Jung TH, Park JY. Myeloperoxidase -463 G>A polymorphism and risk of primary lung cancer in a Korean population. // Cancer Detect Prev. 2006;30(3):257-61. Epub 2006 Jul 17.

122. Pavanello S., Clonfero E. Biological indicators of genotoxic risk and metabolic polymorphisms. // Mutation Research. 2000. V.463. P.285-308.

123. Paz-y-Mino C., Arevalo M., Munoz G. M.J., Leone P.E. CY P1A1 genetic polymorphisms in Ecuador, South America. // Disease Markers. 2005. V.21.P.57-59.

124. Pearlman ME, Finklea JF, Creason JP, Shy CM, Young MM, Horton RJ. Nitrogen dioxide and lower respiratory illness. // Pediatrics. 1971 Feb;47(2):391-8

125. Peng DX, He YL, Qiu LW, Yang F, Lin JM.//Association between glutathione S-transferase Ml gene deletion and genetic susceptibility to endometriosis.// Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2003 Apr;23(5):458-9.

126. Pickett C.B., Lu A.Y. Glutathione S-transferases: gene structure, regulation, and biological function. // Annual Review in Biochemistry. 1989. V.58. P.743-764.

127. Perera FP.//Environment and cancer: who are susceptible?//Science. 1997 Nov 7;278(5340): 1068-73.

128. Reid DD. Bronchitis among the British. // Isr J Med Sci. 1971 Dec;7(12): 1569-72.

129. Robbins RA, Millatmal T, Lassi K, Rennard S, Daughton D. Smoking cessation is associated with an increase in exhaled nitric oxide. // Chest, 1997 Aug;112(2):313-8

130. Rubes J, Lowe X, Moore D 2nd, Perreault S, Slott V, Evenson D, Selevan SG, Wyrobek AJ. Smoking cigarettes is associated with increased sperm disomy in teenage men. // Fertil Steril. 1998 0ct;70(4):715-23.

131. Sandford AJ, Moffatt MF, Daniels SE, Nakamura Y, Lathrop GM, Hopkin JM, Cookson WO.//A genetic map of chromosome llq, including the atopy locus. // Eur J Hum Genet. 1995;3(3):188-94.

132. Sanghera DK, Saha N, Kamboh MI. The codon 55 polymorphism in the paraoxonase 1 gene is not associated with the risk of coronaiy heart disease in Asian Indians and Chinese. // Atherosclerosis. 1998 Feb;136(2):217-23.

133. Sarda§ S, Karahalil B, Akyol D, Kukner S, Karakaya AEThe effect of smoking on sister chromatid exchange rate of newborn infants born to smoking mothers. //MutatRes. 1995 Feb;341(4):249-53.

134. Scarpato R, Hirvonen A, Migliore L, Falck G, Norppa H Influence of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on the frequency of chromosome aberrations in lymphocytes of smokers and pesticide-exposed greenhouse workers. // Mutat Res. 1997 Mar 17;389(2-3):227-35.

135. Scarpato R, Migliore L, Hirvonen A, Falck G, Norppa H. Cytogenetic monitoring of occupational exposure to pesticides: characterization of GSTM1, GSTT1, and NAT2 genotypes. // Environ Mol Mutagen. 1996;27(4):263-9.

136. Schafer T, Ring J. Epidemiology of allergic diseases. // Allergy. 1997;52(38 Suppl): 14-22; discussion 35-6

137. Schlade-Bartusiak K, Sasiadek M, Kozlowska J The influence of GSTM1 and GSTT1 genotypes on the induction of sister chromatid exchanges and chromosome aberrations by l,2:3,4-diepoxybutane. // Mutat Res 2000 Feb 16;465(l-2):69-75

138. Shelby MD, Zeiger E.//Activity of human carcinogens in the Salmonella and rodent bone-marrow cytogenetics tests. // Mutat Res. 1990 Jun-Aug;234(3-4):257-61

139. Shen J., Lin G., Yuan W., Tan J., Bolt H.M., Thier R. Glutathione transferase T1 and Ml genotype polymorphism in the normal population of Shanghai. // Archives of Toxicology. 1998. V.72. P.456-458. Archives of toxicology. 1998. V.72. P.456-458

140. Shy CM, Creason JP, Pearlman ME, McClain KE, Benson FB, Young MM. The Chattanooga school children study: effects of community exposure to nitrogen dioxide. II. Incidence of acute respiratory illness. // J Air Pollut Control Assoc. 1970 Sep;20(9):582-8

141. Slowik A, Tomik B, Wolkow PP, Partyka D, Turaj W, Malecki MT, Pera J, Dziedzic T, Szczudlik A, Figlewicz DA. Paraoxonase gene polymorphisms and sporadic ALS. //Neurology. 2006 Sep 12;67(5):766-70. Epub 2006 Jul 5.

142. Smith K.C. Spontaneous mutagenesis: experimental, genetic and other factors //Mutat. Res. -1992. Vol.277. P.139-162

143. Sobels F.H. Models and assumptions underlying genetic risk assessment.//Mutat. Res., 1989, Vol. 212, P. 77-89.

144. Sorsa M. Monitoring of sister chromatid exchange and micronuclei as biological endpoints. // IARC Sci Publ. 1984;(59):339-49

145. Sorsa M, Wilbourn J, Vainio H. Human cytogenetic damage as a predictor of cancer risk. // IARC Sci Publ. 1992;(116):543-54.

146. Symons JD, Hayashi Y, Ensunsa JL. Improved coronary vascular function evoked by high-intensity treadmill training is maintained in arteriesexposed to ischemia and reperfusion. // J Appl Physiol. 2003 Oct; 95(4): 1638-47. Epub 2003 Jun 20

147. Watkins PB. Role of cytochromes P450 in drug metabolism and hepatotoxicity.//Semin Liver Dis. 1990 Nov; 10(4):235-50.

148. Weizman S.A., Stossel T.P. Effect of oxygen radical scavengers and antioxidants on phagocyte induced mutagenesis //J. Immunology. -1982.-VoL128. -P. 2770-2772.

149. Weizman S.A., Stossel T.P. Phagocyte-induced mutation in Chinese • hamster ovary cells. // Cancer Lett. -1984. Vol. 221. P.337-341.

150. WHO. Biomarkers and Risk Assessment: Cjncenciples. // IRCS Environmental Health Criteria 155.- Geneva: World Health Organization, 1993.-82 p.

151. Xu LL, Liu G, Miller DP, Zhou W, Lynch TJ, Wain JC, Su L, Christiani DC. Counterpoint: the myeloperoxidase -463G—>a polymorphismdoes not decrease lung cancer susceptibility in Caucasians. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002 Dec; 11(12): 1555-9.

152. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species.// Physiolog. Rev. -1994. -Vol. 74. P. 139-162