Изучение функциональных особенностей и антигенспецифических рецепторов клеток памяти CD8+ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Гриненко, Татьяна Сергеевна

• Гриненко, Татьяна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гриненко, Татьяна Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Особенности первичного иммунного ответа.

2. Фенотип клеток памяти.

3. Происхождение клеток памяти.

4. Регуляция размеров пула клеток памяти.

5. Функциональные особенности клеток памяти.

6. Центральные и эффекторные клетки памяти.

7. Механизмы избегания клетками памяти активационно индуцированного апоптоза.

8. Аффинность рецепторов клеток памяти.

9. Роль клеток С04+ в дифференцировке и выживании клеток памяти СЭ8+.

10. Влияние клеток памяти на первичный иммунный ответ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

ГЛАВА 1. Пролиферация клеток памяти С08+ в ответе на аллогенные стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку.

ГЛАВА 2. Роль клеток С04+ в дифференцировке и длительном персистировании клеток памяти СЭ8+, специфичных к аллогенной опухоли.

2.1. Роль клеток С04+ в первичном аллогенном ответе.

2.2. Роль клеток С04+ во вторичном иммунном ответе.

2.3. Роль клеток С04+ в дифференцировке клеток памяти С08+.

ГЛАВА 3. Супрессия первичного иммунного ответа клетками памяти

СБ8+.

3.1. Определение популяции клеток, подавляемой клетками памяти

3.2. Подавление дифференцировки наивных клеток в клетки памяти клетками памяти СБ8+.

3.3. Механизмы супрессии первичного иммунного ответа.

ГЛАВА 4. Изучение особенностей рецепторов клеток памяти СЭ8+.

ГЛАВА 5. Клонирование рецепторов клеток памяти.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение функциональных особенностей и антигенспецифических рецепторов клеток памяти CD8+»

В процессе иммунного ответа на антигены бактерий, вирусов и опухолей в организме формируется популяция лимфоидных клеток, способных к ускоренному и усиленному ответу на тот же антиген, введенный повторно. Эта популяция получила название клеток памяти. На ее возникновении и существовании в организме в течение продолжительного времени основаны все методы вакцинации, известные на сегодняшний день.

Клетки памяти С08+ являются особой популяцией, которая функционально и фенотипически существенно отличаются как от наивных Т клеток, так и от эффекторных клеток С08+. Остается нерешенным вопрос о происхождении клеток памяти, дифференцируются ли они из наивных клеток, которые являются общими предшественниками для всех эффекторных цитолитических Т-клеток или дифференцируются из особой популяции Т-клеток. В процессе первичного иммунного ответа происходит сужение репертуара Т-клеточных рецепторов, отбираются клоны со сходными районами, определяющими комплементарность Т-клеточных рецепторов (СОЯЗ). Можно предположить, что клетки памяти СЭ8+ дифференцируются из клеток с высокоаффинными рецепторами и это отчасти может определять быстрое уничтожение клетками памяти антигена.

При повторной встрече организма с антигеном активироваться могут как наивные клетки, так и уже существующие клетки памяти. Взаимоотношение этих двух популяций до конца не изучены. Существуют данные, что клетки памяти подавляют первичный иммунный ответ на вирусы, незначительно отличающиеся от вирусов введенных при первичной иммунизации. Таким образом, клетки памяти С08+ могут оказывать иммунорегуляторное воздействие на наивные клетки СБ8+. В настоящий момент практически нет исследований о взаимодействии клеток памяти и наивных клеток во вторичном иммунном ответе на антиген, использованный при первичной иммунизации.

Нерешенным остается вопрос о необходимости помощи клеток CD4+ в процессе дифференцировки и длительном выживании клеток памяти CD8+. Рядом исследователей показано, что клетки памяти CD8+, образующиеся в ответе на вирусы и внутриклеточные бактерии в отсутствие клеток CD4+ теряют способность приобретать эффекторные функции. Было выдвинуто предположение, что зависимость от клеток CD4+ является функциональной особенностью клеток памяти CD8+, независимо от иммунизирующего антигена.

Таким образом, в настоящее время нет исчерпывающих знаний о природе клеток памяти и их функциональных особенностях. В нашей лаборатории разработан метод избирательной активации аллореактивных клеток памяти CD8+ в ответе на аллогенные стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку. Этот метод позволяет направленно изучать функциональные особенности клеток памяти CD8f. Понимание условий образования клеток памяти и механизмов их эффективной активации имеет важное значение для разработки новых методов иммунотерапии и вакцинации.

Целью данной работы является исследование функциональных особенностей клеток памяти CD8+, индуцированных в ответе на аллогенную опухоль. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить механизм распознавания клетками памяти CD8+ аллогенных стимуляторов, подвергнутых острому тепловому шоку.

2. Изучить роль клеток CD4+ в дифференцировке, длительном выживании и иммунном ответе аллореактивных клеток памяти CD8+.

3. Изучить влияния клеток памяти CD8+ на первичный аллогенный ответ.

4. Клонировать TCR гибридомы и клона из аллореактивных клеток памяти CD8+ и определить его специфичность и аффинность.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Гриненко, Татьяна Сергеевна

выводы

1. Клетки памяти CD8+ подавляют первичный ответ наивных клеток CD8+ и их вхождение в пул клеток памяти, секретируя супрессорный цитокин ILIO.

2. Первичный иммунный ответ на аллоантигены опухолевых клеток не зависит от клеток CD4+. Дифференцировка и длительное выживание аллореактивных клеток памяти CD8+ также не зависят от помощи клеток CD4+.

3. Проведена идентификация, клонирование и секвенирование а- и ß-цепей двух Т-клеточных рецепторов клеток памяти CD8+. Получены функциональные трансфектанты, экспрессирующие TCR из клеток памяти и корецепторы CD4 и CD8.

4. Корецептор CD4 может обеспечивать активацию Т-клеток, TCR которых специфичен к молекулам МНС класса I. Корецептор CD4 может эффективно конкурировать с корецептором CD8 за проведение сигнала от TCR внутрь Т-клетки.

БЛАГОДАРНОСТИ Я глубоко благодарна своему научному руководителю - Казанскому Д.Б. - за мудрое руководство и всестороннюю помощь на всех этапах работы. Я очень признательна Побезинскому Л.А. и Побезинской Е.Л., обучивших меня многим методам и оказывавшим всестороннюю поддержку на всем протяжении работы. Большое спасибо всем сотрудникам лаборатории регуляции иммунитета за помощь в работе. Я также благодарю рецензентов - Пичугину Л.В. и Павлиша O.A. - за обсуждение диссертации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ранее в нашей лаборатории было показано, что в ответе на аллогенные стимуляторы, подвергнутые острому тепловому шоку, пролиферируют только спленоциты мышей, которые были предварительно иммунизированы аллогенной опухолью. В данной работе с помощью трансгенных мышей, экспрессирующих зеленый флуоресцентный белок GFP, было показано, что в ответ на прогретые стимуляторы пролиферируют только клетки памяти CD8+, а наивные клетки в иммунный ответ не вовлекаются. Таким образом, с помощью разработанного метода можно избирательно активировать только клетки памяти CD8+, что открывает широкие возможности для детального изучения этой популяции Т-клеток. Показано, что клетки памяти CD8+ не активируются в ответе на спленоциты мышей, нокаутных по молекуле ТАР, которые не экспрессируют на клеточной поверхности молекулы МНС класса I. Более того, трансфектанты, экспрессирующие TCR гибридомы из клеток памяти также не активируются в ответе на спленоциты мышей, нокаутных по молекулам ТАР. Таким образом, клетки памяти CD8+ распознают молекулы МНС класса I по механизму прямого аллогенного распознавания.

Оказалось, что первичный иммунный ответ на аллогенную опухоль не зависит от помощи клеток CD4+ и костимуляторного сигнала через молекулы CD40/CD40L. От помощи клеток CD4+ и взаимодействия костимуляторных молекул CD40/CD40L также не зависит дифференцировка, длительное выживание и функциональная активность аллореактивных клеток памяти CD8+. Возможно, костимуляторный сигнал в ответе на аллогенную опухоль опосредован неклассическими АРС - нейтрофилами, которые могут экспрессировать костимуляторные молекулы CD80 и секретировать активационный цитокин IL-12.

Клетки памяти CD8+ обладают иммунорегуляторными способностями, они подавляют первичный иммунный ответ на аллоантиген in vitro и вхождение наивных клеток CD8+ в пул клеток памяти при адоптивном переносе клеток памяти, одновременно с иммунизацией животных аллогенной опухолью. В данной работе показано, что первичный иммунный ответ подавляют центральные клетки памяти CD8+, секретируя супрессорный цитокин IL-10. Вероятно, такой механизм регуляции первичного иммунного ответа может быть важным для предотвращения воспаления и риска развития аутоиммунных реакций при повторной встрече организма с антигеном.

В работе были клонированы рецепторы гибридомы и клона из клеток памяти CD8+, полученных в иммунном ответе на аллогенную опухоль. Исследованы последовательности а и ß цепей TCR. Обнаружено, что оба рецептора имеют одинаковый J-сегмент, который участвует в формировании наиболее вариабельного CDR3 района TCR, отвечающего за распознавание пептидов в комплексе с молекулами МНС. Вероятно, в процессе первичного аллогенного ответа происходит сужение репертуара TCR, которой может с одной стороны отражать иммунный ответ на определенный аллоантиген, а с другой стороны отбор клеток памяти с более высокоаффинными рецепторами.

При исследовании трансфектанта, экспрессирующего TCR гибридомы из h клеток памяти CD8 , показано, что TCR распознает молекулы МНС класса I К

ЬтЗ и К . Активация трансфектантов зависит от корецептора CD8. Авидность взаимодействия TCR/пептид/МНС класса I увеличивалась взаимодействием корецептора CD4 с молекулами МНС класса II на аллогенных стимуляторах. Причем в трансфектанте, экспрессирующем оба корецептора, блокируется проведение сигнала от молекулы CD8, возможно, это обусловлено перераспределением киназы Lck, преимущественно связывающейся с молекулами CD4.

Таким образом, в работе исследованы условия дифференцировки, функциональные особенности и рецепторы клеток памяти CD8+, все это может иметь важное значение для понимания механизмов отторжения аллогенных и сингенных опухолей, а так же для разработки новых методов вакцинации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гриненко, Татьяна Сергеевна, 2005 год

1. Казанский Д.Б. Прямое распознавание молекул главного комплекса гистосовместимости в иммунном ответе на клетки аллогеппых опухолей.// Автореферат, 2005.

2. Казанский Д.Б., Петрищев В.Н., Штиль А.А., и др. Использование теплового шока аитигенпрезентирующих клеток для функционального тестирования аллосиецифических Т-клеток памяти.// Биоорг. Химияб 1996 Т. 256 С. 117-128.

3. Побезинский JI.A. Иммуннорегуляторные аспекты взаимодействия Т-клеточного рецептора с естественными и искусственно синтезированными лигандами.// Автореферат, 2003.

4. Пол У. Иммунология.//М: Мир 1988.

5. Adimoolam S., Ford J.M. р53 and regulation of DNA damage recognition during nucleotide excision repair. //DNA Repair, 2003, V.2, P. 947-954.

6. Adreas Hutloff, Anna M. Dittrich, Richard A. Kroczek. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28.// Nature, 1999, V. 397. P. 263-266.

7. Al-Alwan M.M., Rowden G., Lee T.D., West K.A. the dendritic cell cytoskeleton is critical for the formation ofthe immunological synapse.//J.Immunol., 2001, V.166, P.1452-1456.

8. Alexander-Miller., M.A., G.R. Leggatt A. Sarin, J.A. Berzofsky. Role of antigen, CD8. and cytotoxic T lymphocyte (CTL) avidity in high dose antigen induction of apoptosis of effector CTL. // J. Exp. Med., 1996., V.184, P.485-492.

9. Anthony J. Coyle, Jose-Carlos Gutierrez-Ramos. The expanding B7 superfamily: Increasing complexity in costimulatory signals regulating T cell function.// Nature Immunol., 2001 V. 2. P.203-209.

10. Apasov S.G., Sitkovsky M.V. Development and antigen specificity of CD8+ cytotoxic T lymphocytes in beta 2-microglobulin-negative, MHC class I-deficient mice in response to immunization with tumor cells.// J. Immunol. 1994. V. 152. P. 2087-2097.

11. Arlene IL Sharpe, Gardon J. Freeman. The B7-CD28 superfamily.// Nature.-2002.-V. 2.-P. 116-126. Stout R.D., Suttles J. The many roles of CD40 in cell mediated inflammatory responses//Immunology Today., 1996. V.17. P.487-492.

12. Badovinac V.P., K.A. N. Messingham, S.E. Hamolton, J.T.Harty. Regulation of CD8+ T cells undergoing primary and secondary responses to infection in the same host.// J.Immunol., 2003, V.170, P. 4933-4942.

13. Badovinae V.P., K.A.N. Messingham, S.E. Hamilton, J.T. Harty. Regulation of CD8+ T cells undergoing primary and secondary responses to infection in the same host.// J. Immunol., 2003, V. 170, P.4933-4942.

14. Balaji, K.N., N. Schaschke, W. Machleidt, M. Catalfamo, P.A. Herkart. Surface cathepsin B protects cytotoxic lymphocytes from self-destructionafter degranulation.// J. Exp. Med., 2002, V. 196, P. 493.

15. Barber D.L., E.J.Wherry, R.Ahmed. Rapid in vivo killing by memory CD8 T cells.// J.Immunol., 2003, V.171, P.27-31.

16. Barnford R.N. et al., J. Immunology, 1998, V. 160, P. 4418-4426.

17. Bennet Sally R.M., Francis R. Carbone, F. Karamalis, R.A. Flavells, Jacques F/A/P/ Miller, W.R. Heath. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signaling. // Nature, 1998, V. 393, P. 478-480.

18. Bevan M.J. Helping the CD8+ T-cell response. // Nature Rev., 2004, V.4, P.595-602.

19. Bird J. J. Et al., Helper T cell differentiation is controlled by the cell cycle. // Immunity, 1998. V.9, P. 229-237.

20. Bishop D.K., S.C. Wood, E.J. Eichwald, C.G. Orosz. Immunobiology of allograft rejection in the absence of IFN-y: CD8+ effector cells develop independently of CD4+ cells and CD40-CD40 ligand interections.// J. Immunol., 2001, V.166, P.3248-3255.

21. Bosselut R. and Liu X. Duration of TCR signaling controls CD4-CD8 lineage differentiation in vivo.// Nature Immunol., 2004, V.5, P.280-288.

22. Bosselut R. et al., //Immunity, 2000, V. 12, P. 409.

23. Bourgeois C., B. Rosha, C. Tanchot. A role for CD40 expression on CD8+ T cells in the generation of CD8+ T cell memory. // Science, 2002, V.297, P. 2060-2063.

24. Brossart P., Bevan M. J. Presentation of exogenous protein antigens on major histocompatibility complex class I molecules by dendritic cells: pathway of presentation and regulation by cytokines.// Blood. 1997. V. 90. P. 1594-1599.

25. Buhlmann J.E.M., Gonzalez R., Flavell, R.J.Noelle. Cutting edge: sustained expansion of CD8+ T cells requires CD154 expression by Th cells in acute graft versus host disease.// J. Immunol., 1999, V. 162, P. 4373.

26. Burkhardt J.K., Hester S., Argon Y. The lytic granules of natural killer cells are dual-function organelles combining secretory and pre-lysosomal compartments.// J. Cell Biol., 1990, V. Ill, P. 2327-2340.

27. Buslepp J., E.S. Kerry, D. LofTtus, J.A. Frelinger, E. Appella, E.J. Collins. High affinity xenoreactive TCR:MHC interaction recruits CD8 in absenceof binding to MHC. // J. Immunol.,2002, V.169, P.373-383.

28. Butz E., Bevan M. Massive expansion of antigen-specific CD8+ cells during acute virus infection. // Immunity, 1998, V. 8, P. 167-175.

29. Charles A Janeway. Immunobiology//.-2001.

30. Chen Y., P.S. Heeger, A. Valujskikh. In vivo helper functions of alloreactive memory CD4+ T cells remain intact despite donor-specific transfusion and anti-CD40 ligand therapy. // J. Immunol., 2004, V.172, P.5456-5466.

31. Chia Chi Ku, Massaaki Murakami, Akemi Sakamoto, John Kappler, Phillippa Marrack. Control of Homeostasis of CD8+ Memory T Cells by Opposing Cytokines.//Science, 2000, V. 288, P. 675-679.

32. Cia Z. and J. Sprent. Resting and activated T cells display different requirenments for CD8 molecules. // J.Exp.Med., 1994, V. 179, P. 2005-2015.

33. Croft M. Costimulation of T cells by 0X40, 4-1BB, and CD27.//Cytokine Growth Factor Rev.,2003, V.14, P.265-273.

34. Csencsits K.L., D.K. Bishop. Contrasting alloreactive CD4+ and CD8+ T cells: there's more to it then MHC restriction. // A.J.Transplantation, 2003, V.3, P. 107-115.

35. Curtsinger J.M., C.M. Johnson, M.F. Mescher. CD8 T cell clonal expansion and development of effector function require prolonged exposure to antigen costimulation and signal 3 cytokine.// J. Immunol., 2003.

36. Dai W., G.Kohler, F.Brombacher. Both innate and acquired immunity to Listeria monocytogenes infection are increased in IL-10-deficient mice.//J. Immunol., 1997, V.158, P.2259-2267.

37. Davis S.J., S. Ikemizu, E.J. Evans, L.Fugger, T.R. Bakker, P.A.Merwe. The nature of molecular recognition by T cells. //Nature Immunol., 2003, V/4, P. 217-224.

38. Dirk H. Busch, Eric G. Pamer. T cell affinity maturation by selective expansion during infect ion.//J. Exp.Med., 1999, V. 189, P. 701-709.

39. Douillard P., R. Josien, C. Pannetier, M. Bonneville, J.P. Soulillou, M.C. Cuturi. Selection of T cell clones with restricted TCR-CDR3 lengths during in vitro and in vivo alloresponses.// .// International Immunology, 1998, V.10, P.71-83.

40. Francis T. Influenza: The newe acquayantance.// Ann. Int. Med., 1953, V. 39, P.203-221.

41. Gallimor A. Et al. induction and exhaustion of LCMV-specific CTL visualised using soluble tetrameric MHC-peptide complex. // J. Exp. Med., 1998, V. 187, P. 1383-1393.

42. Greenwald R.J., G.J. Freeman, A.H. Sharpe. B7 family revisited. // Ann. Rev. Immunol., 2004.

43. Grewal I.S., Flavell R.A. A central role of CD40 ligand in the regulation of CD4+ T-cell responses.//Immunology Today.-1996.-V. 17.-P.410-414.

44. Groth F. S., Webster R.G. Disquisitions on original antigenic sin. // J. Exp. Med., 1966, V. 124, P. 331-346.

45. Heike Unsoeld, Stefan Krautwald, David Voehringer, Ulrich Kunzerdorf, Ilanspeter Pircher. CCR7+ and CCR7- Memory T Cells Do Not Differ in Immediate Effector Cell Function. //J. Immunol., 2002, V. 169, P. 638-641.

46. Henrique Veiga-Fernandes and Benedita Rocha. High expression of active CDK6 in cytoplasm of CD8 memory cells favors rapid division. //Nature Immunology, 2004, V.5, N.l, P. 31-37.

47. Hughes E.A., Hammond C., Cresswell P. Misfolded major histocompatibility complex class I heavy chains are translocated into the cytoplasm and degraded by the proteasome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol. 94. P. 1896-1901.

48. Hutioff A., A.M. Dittrich, K.C. Beier, B.Eljaschewitch, R.Kraft, I.Anagnostopoulos, R.A. Kroczek. ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28.//Nature, 1999, V.397, P.263-266.

49. Janssen E.M., Lemmens E.E., Wolfe T., Chriten u., M.G. von Ytrrath, S.P. Schoenberger. CD4+ T cells are required for secondary expancion and memory in CD8+ T lymphocytes. // Nature, 2003, V.421, P.852-856.

50. Jiang S., O. Herrera, R. Lechler. New spectrum of allorecognition pathways: implications for graft rejection and transplantation tolerance. // Curr. Opin. Immunol., 2004, V.16, P.550-557.

51. Jones N.D., A.V. Maurik, M. Hara, B.M. Spriewald, O.Witzke, P.J. Moris, K.J. Wood. CD40-CD40 ligand-independent activation of CD8+ T cells can trigger allograft rejection. // J.Immunol., 2000, V.165, P.l 111-1118.

52. Kaiser A., N. Bercovici, J.P. Abssandra, A. Nadin. Naive CD8+ T cell recruitment and proliferation are dependent on stage of dendritic cell maturation. // Eur. J.Immunol., 2003, V.33, P.162-171.

53. Kazanskii D.B., Chernysheva A.D., Sernova N.V. et al. Functional properties of hepatic T-lymphocytes from mice immunuzed with an alloantigen in vivo.// Mol. Biol. (Mosk). 1998. V. 32. P. 692-702.

54. Ke, Y., H. Ma, and J.A. Kapp. Antigen is required for activation of effector activities, whereas interleukin 2 is required for the maintenance of memory in ovalbumin-specific, CD8 cytotoxic T lymphocytes. //J. Exp. Med., 1998, V.187, P.49.

55. Keach S.M., E.J. Wherry, R.Ahmed. Effector and memory T cell differentiation:implications for vaccine development.// Nature, 2002, V.2, P.251-262.

56. Kedl R.M. and M.F. Mescher. Qualitative differences between naive and memory T cells make a major contribution to the more rapid and efficient memory CD8+ T cell response.// J.Immunol., 1988, V.161, P.674-683.

57. Kerry S.M., R. Maile, E.J. Collins, J.A. Frelinger. Memory CD8+ T cells require CD8 coreceptor engagement for calcium mobilization and proliferation, but not cytokine production.// Immunology, 2005, V.l 14, P.44-52.

58. Kersh E.N., S.M. Kaech, T.M. Onami, M.Moran, E.J. Wherry, M.C.Miceli, R. Ahmed. TCR signal transduction in antigen-specific memory CD8 T cells.// J.Immunol., 2003, V.l70, P.5455-5463.

59. Kieper W.C., Joyce T. Tan., B. Bondi-Boyd, L. Gapin, J. Sprent, Rhodri Ceredig, C.D. Such. Overexpression of interleukin (LI-7) leads to IL-15-independent generation of memory phenotype CD8+ T cells. // J.Exp.Med., 2002, V.l95, P. 1533-1539.

60. Kimberly S. Schluns, William C Kieper, Stephen C. Jameson, Leo Lefrancois. Interleukin-7 mediates he homeostasis of naive and memory CD8 T cells in vivo. //Nature Immunol., 2000, V. 1, P. 426-432.

61. Klenerman P., Hengartner II., Zinkernagcl R. A non-retroviral RNA virus persists in DNA form. //Nature, 1997, V. 390, P. 298-301.

62. Klenerman P., Meier U.C., Phillips R, E., McMichael A. J. The effects of natural altered peptide ligands on the whole blood cytotoxic T lymphocyte response to human immunodeficiency virus. //Eur. J. Immunol., 1995, V. 25, P. 1927-1931.

63. Klenerman P., R.M.Zinkernagel. Original antigenic sin impairs cytotoxic T lymphocyte responses to viruses bearing variant epitopes.//Nature, 1998, V.394, P.482-485.

64. Lanzavecchia A. Licence to kill. //Nature, 1998, V/ 393, P. 413-415.

65. Lanzavecchia A., F. Sallusto. Dynamics of T lymphocyte responses : intermediates, effectirs, and memory cells. //Science, 2000, V. 290, P. 92-97.

66. Larsen C.P., D.Z. Alexander, D. Hollenbach, E.T. Elwood, S.C. Ritchie, A. Aruffo, R.Hendrix, T.C.Pearson. CD40-gp39 interactions play a critical role during allograft rejection. // Transplantation, 1996, V.61, P.4.

67. Larvani A., R.Brookes, S.IIambleton, W.J.Britton, A.V.S. Hill, A.J. McMitchael. Rapid effector function in CD8+memory T cells.//J.Exp.Med., 1997, V.l86, P.859-865.

68. Leonardo, M., F. K.-M. Chan, F. Hornung, II. McFarland, R. Siegel, J. Wan, and L. Zheng. Mature T lymphocyte apoptosis: Immune regulation in a dynamic and unpredictable antigenic environment. //Annu. Rev. Immunol. 1999, V.l7, P.221.

69. Lieber M.R., Ma Y., Pannicke U., Schwarz K. Mechanism and regulation of human non -homologous DNA end-joining. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2003, V. 4, P. 712-720.

70. Liu X.S., Y. Xu, L. Yardy, V. Khammanivong, W. Zhao, G.J.P. Fernando, G.R.Leggatt, I.H. Frazer. IL-10 mediates suppression of the CD8T cell IFN-y response to a novel viral epitope in a primed host. // J. Immunol., 2003, V. 171, P. 47 65-4772.

71. Lu Z., L. Yuan, X. Zhou, E. Sotomayor, H.I. Levitsky, D.M. Pardoll. CD40-independent pathways of T cell help for priming of CD8+ cytotoxic T lymphocytes. // J. Exp. Med., 2000, V.191, P.541-550.

72. Lucas P.J., Negishi I., K. Nakayama, L.E. Fields, D.Y. Loh. Naive CD28-deficient T cells can initiate but not sustain an in vitro antigen-specific immune response.// J. Immunol., 1995, V. 154, P. 5757.

73. Ludovica Bruno, Jorg Kirberg, Harald von Boehmer. On the cellular basis of immunological T cell memory.// Immunity, 1995, V. 2, P. 37-43.

74. Malek T.R., A.L. Bayer. Tolerance, not immunity, crucially depends on IL-2.// Nature, 2004, V.4, P. 665-674.

75. Manning T.C., L.A. Rund, M.M. Gruber, F. Fallarino T.F., Grajewski, D.M. Kranz. Antigen recognition and allogenic tumor rejection in CD8+ TCR transenic/RAG-/- mice. //J.Immunol., 1997, V.159, P.4665.

76. Mark A. Daniels, Stephen C. Jameson. Critical role for CD8 in T cell receptor binding and activation by peptide/major histocompatibility complex multimers.// J. Exp. Med. 2000. V. 191, P. 335-344.

77. Marlek T.R., A.L. Bayer. Tolerance, not immunity crucially depends on IL-2.//Nature Reviws, 2004, V.4, P.665-674.

78. Martin E., B.O'Sullivan, P.Low, R.Thomas. Antigen-specific suppressin of a primed immune response by dendritic cells mediated by regulatory T cells secreting interleukin-10.//Immunity, 2003, V.18, P.155-167.

79. Masopust D., Vezys V., Marzo A.L., Lefrancois L. Preferential localization of effector memory cells in nonlymphoid tissue.// Science, 2001, V. 291, P. 2413-2417.

80. McMichel A.J. The original sin of killer T cells.//Nature, 1998, V.394, P.421-423.

81. Morzo A.M., Vaiva Vezys, Kimberly D. Klonowski, Seung-Joo Lee, G. Muralimohan, M. Moore, D.F. Tough, L. Lefrancois. Fully functional memory CD8 T cells in the absence of CD4 T cells.//J. Immunol., 2004, V. 173, P. 969-975.

82. Murali K. K. Et al., Immunity, 1998, V. 8, P. 177-187.

83. Ni Liu, Tiphanie Phillips, Manling Zang, Yua Wang, Joseph T. Opferman, Ramila Shah, Philip G. Ashton-Rickardt. Serin protease inhibitor 2A is a protective factor for memory T cell development. //Nature Immunology, 2004, V. 5, N. 9, P. 919-926.

84. Ogg G.S., Jin X., Kraemer K.A., Pardoll D.M., Schneck J.P., Varga S.M. Attrition of T cell memory: selective loss of LCMV epitope-specific memory CD8 T cells following infections with heterologous viruses. // Immunity, 1998, V. 11, P. 733-742.

85. Parra E., T. Mustelin, M. Dohlsten, D. Mercola. Identification of a CD28 response element in the CD40 ligand promoter. // J. Immunol., 2001, V. 166, P. 2437-2443.

86. Pearce E.L., D.J. Shedlock, H. Shen. Functional characterization of MHC class II-restricted CD8+CD4- and CD8-CD4- T cell responses to infection in CD4-/- mice. // J. Immunol., 2004, V.173, P.2494-2499.

87. Pobezinsky L.A., Pobezinskay E.L., Grinenko T.S., Chervonsky A.V., Kazansky D.B.

88. Ravkov E.V., Myrick C.M., Altman J.D. Immediate Early Effector Functions of Virus-Specific CD8+CCR7+ Memory Cells in Humans Defined by HLA and CC Chemokine Ligand 19 Tetramers. //J. Immunol., 2003, V. 170, P. 2461-2468.

89. Rees M., A. Rosenberg A.S., T. Mizuochi, Singer A. In vivo induction of antigenspecific transplantation tolerance to Qal by exposure to alloantigen in the absence of T cell halp. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, V.87, P. 2765.

90. Reinhardt R.L., Khoruts A., Merica R., Zell T., Jenkins M.K. Visualizing the generation of memory CD4 T cell in the whole body.// Nature, 2001, V. 410., P. 101-105.

91. Riberdy J.M., J.P. Christensen, K. Branum, P.C.Doherty. Diminished primary and secondary influenza virus-specific CD8+ T cell responses in CD4-depleted Ig-/- mice. // J. Virol., 2000, V. 74, P. 9762.

92. Rich S., M. Seelig, H.M. Lee, J.Lin. Transforming growth factor pi costimulated growth and regulatory function of staphylococcal enterotoxin B-responsive CD8+ T cells.//J.Immunol., 1995, V.155, P.609-618.

93. Ridge J. P., Francesca Di Rossa, Roily Matzinger. A conditioned dendritic cell can be a temporal bridge between a CD4+ T-helper and T-killer cell. // Nature, 1998, V. 393, P. 474-478.

94. Rocha B. and C. Tanchot. CD8 T cell memory. // Seminars in immunilogy, 2004., V.16, P.305-314.

95. Rosenberg A.S., Singer A. cellular basis of skin allograft rejection: an in vivo model of immune-mediated tissue destruction. // Annu. Rev. Immunol., 1992, V.10,P 333-358.

96. Rosenberg A.S., T. Mizuochi, S.O. Sharrow, Singer A. Phenotype, specificity, and function of T cell subsets and T cell interaction involved in skin allograft rejection. //J. Exp. Med., 1987, V.165.P. 1296.

97. Roszkowski J.J., D.C. Yu, M.P. Rubinstein, M.D. McKee, D.J. Cole, M.I. Nishimura. CD8-independent tumor cell recognition is a property of the T cell receptor and not the T cell. // J. Immunol., 2003, V. 170, P. 2582-2589.

98. Rrilliman R.K., Lemmens E.E., G. Paliounas, T.G. Wolte, J.P. Allison, A.H. Sharpe, S.P. Shoenberger. A crucial rale for B7-CD28 in transmitting T help from APC to CTL. // J. Immunol., 2002, V. 169, P. 4094-4097.

99. Sallusto F., J. Geginat, A. Lanzavecchia. Centeral memory and effector memory T cells subsets: function, generation, and maintenance. // Annu. Rev. Immunol., 2004, V.22, P. 745763.

100. Sallusto F., Lenig D., Forster R., Lipp M., LanzavecchiaA. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing functions.//Nature, 1999, V. 401, P. 708-712.

101. Sally R.M. Bennett, Francles R.Carbonet, Freda Karamails, Richard A.Flavell. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signalling.//Nature, 1998. Y.393. P.478-480.

102. Saparov, A., F. H. Wagner, R. Zheng, J. Oliver, H. Maeda, R. D. I locket, and C.T. Weaver. Interleukin-2 expression by a subpopulation of primery T cells is linked to enhanced memory/effector function. //Immunity, 1999, V.l 1, P.271.

103. Schluns K.S., Klonowski K.D., Lefrancois 1. Transregulation of memory CD8 T-cell proliferation by IL-15Ra+ bone marrow-derived cells.// Blood, V.103, P. 988-994.

104. Schmidt C.S., M.F. Mescyer. Peptide antigen priming of naive? But not memory? CD8 T cells requires a third signal that can be provided by IL-12.// J/ Immunol., 2002, V.168, P.5521-5529.

105. Schoenberger S.P. Rene E.M. Toes, Ellen I.H. van der Voort, R. Offringa, C.J.M. Melief. T-cell help for cytotoxic T lymphocytes is mediated by CD40-CD40L interactions. // Nature, 1998, V.393, P.480-483.

106. Schuler T., T. Blankenstein. Cutting Edge: CD8+ effector T cells reject tumors by direct antigen recognition but indirect action on host cells. // J. Immunol., 2003, V. 170, P.4427-4431.

107. Seder A. R. and Rafi Ahmed. Similarities and differences in CD4+ and CD8+ effector and memory T cell generation.// Nature Immunol., 2003, V.4, P.835-842.

108. Sharrow S.O. Mathieson B.J. Singer A. Cell surface appearance of unexpected host MHC determinants on thymocytes from radiation bone marrow chimeras. // J. Immunol., 1981, V.126, P. 1327-1335.

109. Shedlock D.J. and H. Shen. Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory. // Science, 2003, V.300, P.337-339.

110. Sherr, C. J. And Roberts, J.M. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-Phase progression. //Genes Dev., 1999, V. 13, P. 1501-1512.

111. Sherr, C. J. The Pzcoller lecture: cancer cell cycles revisited. //Cancer Res. 2000, V.60, P. 3689-3695.

112. Shozuo Akira, Kiyoshi Takeda, Tsuneyasu Kaisho. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. // Nature Immunol., 2001, V. 2, P. 675-680.

113. Smith P.A., T.A. Potter. Alloreative T cells that do not require TCR and CD8 coengagement are present in naive mice and contribute to graft rejection. // J. Immunol., 1998, V.160, P.5382-5389.

114. Sprent J. T and B memory cells.// Cell, 1994, V. 76, P. 315-322.

115. Stockinger B., Thomas Brthlott, Geoge Kassiotis. T cell regulation: a special job or everyones responsibility?//Nature Immunology, 2001, P. 757-758.

116. Sun J.C. and M.J. Bevan. Defective CD8 T cell memory following acute infection without CD4 T cell help. // Science, 2003, V.300, P. 339-342.

117. Sun J.C., M.J. Bevan. Cutting Edge: Long-lived CD8 memory and protective immunity in the absence of CD40 expression on CD8 T cells. // J. Immunol., 2004, V. 172, P. 3385-3389.

118. Sun J.C., Williams M.A., Bevan M.J. CD4+ T cells are required for the maintenance, not programming, of memory CD8+ T cells after acute infection. // Nature Immunol., 2004, V.5, P. 927-933.

119. Susan L. Swain. Generation and vivo persistence of polarized Thl and Th2 memory cells.// Immunity, 1994, V. 1, P. 543-552.

120. Taniguchi, T., and Y. Minami. The IL-2/1L-2 receptor system: a current overview. //Cell, 1993, V.73, P.5.

121. Tesselaar K., Y. Xiao, R. Arens., G.M.W. van Schijndel, D.H. Schuurhuis, R. Mebius, J. Borst, R.A.W. van Lier. Expression of the murine CD27 ligand CD70 in vitro and in vivo. // ¿Immunol., 2002, V. 169, P.33-40.

122. The peripheral pool of T-cells CD8 + contains lymphocyte with TCR distinguishing syngenicmolecules ofMHC class II. //Ontogenesis, 2004, V.3, P.183.

123. Thery C., Duban L., Segura E., Veron P., Lantz O., Amigorena S. Inderect activation of naive CD4+ T cells by dendritic cell-derived exosomes. // Nat. Immunol., 2002, V.3, P. 11561162.

124. Theze, J., P. M. Alzari, and J. Bertolio. Interleukin 2 and its receptors; recent advances and immunological functions.//Immunol. Today, 1996, V.17, P.481.

125. Thomas Rajan M., Ling Gao, and Andrew D. Wells. Signals from CD28 Induce Stable Epigenetic Modification of the IL-2 Promoter.// J. Immunol., 2005, V. 174, P.4639-4646.

126. Tiphanie Phillips, Joseph T. Opferman, Ramila Shah, Ni Liu, Christopher J. Froelich, Philip G. Ashton-Rickardt. A role for the granzyme B inhibitor serine protease inhibitor 6 in CD8+ memory cell homeostasis.// J. Immunol., 2004, V. 173, P. 3801-3809.

127. Torres-Nagel N., A. Deutchalander, T. Herrmann, B. Arden, T. Hunig. Control of TCR Va-mediated positive repertoire selection and alloreactivity by differential Ja usage and CDR3a composition.//International immunology, 1997, V.9, P.1441-1452.

128. Tyznik A.J., Sun J.C., M.J. Bevan. The CD8 population in CD4-deficient mice is heavily contaminated with MHC class II-restricted T cells. // J. Exp. Med., 2004, V.199, P,559-565.

129. Valenzuela J., C.Schmidt, M. Mescher. The roles of IL-12 in providing a third signal for clonal expansion of naive CD8 T cells.// J.Immunol., 2002, V.169, P.6842-6849.

130. Valujskikh A., O. Lantz, S. Celli, Matzinger P., Heeger P.S. Cross-primed CD8+ T-cells mediate graft rejection via a distinct effector pathway. // Nature Immunol., 2002, V.3, P.844-851.

131. Veiga-Fernandes H., Walter U., Bourgeois C., McLean A., Rocha B. Response of naive and memory CD8+ T cells to antigen stimulation in vivo.// Nat. Immunol., 2000, V. 1, P,47-53.

132. Veillette A., Bookman M.A., E.M. Horak, J.B. Bolen. The CD4 and CD8 T cell surface antigen are assotiated with the internal membran tyrasine protein kinase p56lck. // Cell, 1988, V.55, P.301.

133. Veillette A., Zuniga-Pflucker, J.C., Bolen, J.B., Kruisbeek A.M. Engagement of CD4 and CD8 expressed on immature thymocytes induces activation of intracellular thyrosine phosphorylation pathway.// J.Exp.Med., 1989, V.170, P. 1671-1680.

134. Wang Jyh-Chiang E. and A.M. Livingstone. Cutting Edge: CD4+ T cell ytlp can be essential for primary CD8+ T cell responses in vivo. // J. Immunol., 2003, V. 171, P. 6339-6343.

135. Wherry E.J., Teichgraber, Becker T.C., Masopust D., S.M. Kaech, Antia R., Ulrich H. Von Andrian and Rafi Ahmed Lineage relationship and protective immunity if memory CD8 T cell subsets. //Nature Immunol., 2003, V.4, N. 5, P. 225234.

136. Whitelegg A., L.D. Barber. The structural basis of T-cell allorecognition.// Tissue Antigens, 2004, V.63, P.101-108.

137. Williams A. M., M. J. Bevan. Shortening the infectious period does not alter expansion of CD8 T cells but diminishes their capacity to differentiate into memory cells.// J. Immunol., 2004, V. 173, P. 6694-6701.

138. Wolint P., M.R. Betts., R.A. Koup., A. Oxenius. Immédiat cytotoxicity but not degranulation distingushes effector and memory subsets of CD8+ T cells. // J. Exp. Med., 2004, V.199, P.925-936.

139. Xiaohong Zhang, Siquan Sun, Inkyu Hwang, David F. Tough, Janatan Sprent. Potent and Selective Stimulation of Memory-Phenotype CD8+ T Cells In Vivo by IL-15. //Immunity, 1998, V.8, P. 591-599.

140. CD28-independent CD8+ T cell-mediaed alloimmune responses in vivo. // J. Immunol., 2005, V.174, P.1357-1364.

141. Yamada H., Nomoto K., Takeya K. // Microbiol. Immunol.- 1979.- V. 23.- P. 357-368.

142. Zamoyska R. The CD8 coreceptor revisited: one chain good, tow chain better. // Immunity, 1994, V.l, P.243.

143. Zhan Y., A.J. Corbett, J.L. Brady, R.M. Sutherland, A.M. Lew. CD4 help-independent induction of cytotoxic CD8 cells to aoolgenic P815 tumor cells is absolutely dependent on costimulation. // J.Imuunol., 2000, V.165, P.3612-3619.