ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2B У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2B ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С В РОССИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Тукач Артем Игоревич

• Тукач Артем Игоревич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Тукач Артем Игоревич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

I. ВВЕДЕНИЕ

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фармакотерапия хронического гепатита С

1.1. Эволюция подходов к фармакотерапии хронического гепатита С

1.2. Препараты с широким спектром противовирусного действия

1.3. Препараты со специфическим действием на вирус гепатита С

2. Пегилированные интерфероны. Место в современной терапии хронического гепатита С

2.1. История получения препаратов пегилированного интерферона

2.2. Свойства пегилированных интерферонов

3. Обзор фармакоэкономических исследований рациональности применения пегилированных интерферонов в терапии хронического гепатита С

3.1. Международный опыт оценки рациональности применения пегилированных интерферонов в терапии хронического гепатита С

3.2. Состояния вопроса о рациональности применения пегилированных интерферонов при лечении хронического гепатита С в России

III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая методология

Дизайн исследования

Лабораторные методы

Оценка безопасности и переносимости препарата

Фармакоэкономические методы

Статистические методы

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ

Оценка безопасности в группах эскалации дозы

Фармакокинетическое исследование в группах эскалации дозы

Фармакодинамика в группах эскалации дозы

Выбор и обоснование терапевтической дозы

Фармакоэкономический анализ стоимости применения пегилированных интерферонов в лечении хронического гепатита С в России

V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

VI. ВЫВОДЫ

VII. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВГН - верхняя граница нормы

ВГС - вирус гепатита С

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖНВЛС - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФИ - индекс функциональных изменений

ИФН - интерферон

МНН - международное непатентованное наименование

МПД - максимальная переносимая доза

НИР - неблагоприятная побочная реакция

ОАК - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

ИЭГ -ИФНа - пегилированный интерферон альфа

РНК - рибонуклеиновая кислота

САД - систолическое артериальное давление

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

CMA - метод минимизации затрат

CTCAE - общая терминология критериев нежелательных явлений

FDA - управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

QALY - сохраненный год жизни с учетом ее качества

I. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2B У ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЦЕПЭГИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2B ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С В РОССИИ»

Актуальность проблемы

Согласно эпидемиологической оценке ведущих специалистов, в настоящее время 2-3% населения планеты инфицировано вирусом гепатита С. В абсолютных цифрах это составляет 130-170 млн. человек, причем, по мнению ученых, тенденция к росту заболеваемости будет сохраняться [Lavanchy D. 2011].

Несмотря на активный поиск новых мишеней в борьбе с вирусом гепатита С, золотым стандартом терапии хронического гепатита С является комбинация интерферона-альфа и рибавирина [WHO. Guidelines for the screening, care, and treatment of persons with hepatitis C infection. 2014]. Одним из направлений повышения эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов стало создание препаратов пролонгированного действия путем модификации молекулы интерферона-альфа посредством пегилирования. На основе данного подхода созданы зарубежные препараты пегилированного интерферона: Пегинтрон и Пегасис. Представленные на российском рынке пегилированные интерфероны-альфа отличаются высокой стоимостью, что определяет недоступность использования большинством пациентов высокоэффективного лечения хронического гепатита С. Вышесказанное явилось предпосылкой к разработке отечественного оригинального препарата пегилированного интерферона альфа Альгерон (МНН: цепэгинтерферон альфа-2Ь), которая преследует цель снижения затрат на терапию хронического гепатита С и преодоления импортозависимости от препаратов аналогичного механизма действия иностранного производства.

Поскольку Альгерон представляет собой новый, инновационный препарат, необходимо проведение полного комплекса доклинических и клинических исследований с целью изучения его безопасности и эффективности.

Сходные физико-химические свойства Альгерона и зарубежных препаратов ПЭГ-ИФНа (Пегинтрон и Пегасис), а также высокая противовирусная активность цепэгинтерферона альфа-2Ь позволяют предположить эффективность и безопасность его применения для лечения хронического гепатита С. С целью изучения параметров фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и переносимости цепэгинтерферона альфа-2Ь при однократном введении его возрастающих доз у здоровых добровольцев предпринято настоящее исследование.

Цель и задачи исследования

Изучить фармакологические свойства Альгерона (цепэгинтерферона альфа-2Ь) и обосновать терапевтическую дозу при однократном приеме препарата в различных группах здоровых добровольцах, при первом применении препарата у человека. Определить потенциал применения препарата в клинической практике с позиций медицинской фармакоэкономики.

В ходе работы решались следующие основные задачи:

1. Оценка профиля безопасности и переносимости цепэгинтерферона альфа-2Ь при однократном приеме и эскалации доз, с углубленной оценкой безопасности с использованием метода оценки ИФИ.

2. Изучение фармакокинетики цепэгинтерферона альфа-2Ь в рамках монотерапии и комбинированного приема с рибавирином.

3. Оценка фармакодинамики цепэгинтерферона альфа-2Ь в рамках монотерапии и комбинированного приема с рибавирином.

4. Определение и обоснование предполагаемой терапевтической дозы цепэгинтерферона альфа-2К

5. Анализ фармакоэкономических аспектов применения пегилированных интерферонов методом минимизации затрат.

Научная новизна

Получены данные по фармакокинетике и безопасности цепэгинтерферона альфа^ при первом применении препарата у человека. Впервые в рамках клинических исследований лекарственных средств, для углубленной оценки переносимости и безопасности препарата добровольцами использован метод определения ИФИ.

Определена максимально переносимая доза и широта терапевтического окна. Оценены перспективы применения препарата в клинической практике. Определена экономическая целесообразность применения цепэгинтерферона альфа-2Ь при лечении хронического гепатита С.

Практическая ценность работы

Данные по безопасности и переносимости препарата, его фармакокинетические и фармакодинамические параметры необходимы для дальнейшего изучения препарата в рамках клинических исследований второй и третей фазы; последующей регистрации и запуска препарата на Российский лекарственный рынок. Была определена предполагаемая терапевтическая доза для применения препарата в клинической практике и максимально переносимая доза препарата, оптимальный режим дозирования.

Внедрение в практику

Полученные результаты вошли в регистрационное досье препарата. Были определены оптимальный режим дозирования и рекомендуемая терапевтическая доза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Препарат характеризуется благоприятным профилем безопасности и переносимости. Сопоставим по безопасности и переносимости с препаратами аналогами.

2. Препарат эффективен в предполагаемой терапевтической дозе и соответствует классическому режиму дозированию препаратов своей группы.

3. Альгерон в сравнении с пегинтроном и пегасисом является более фармакоэкономически обоснованным в применении для лечения хронического гепатита С препаратом, согласно методу минимизации затрат.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фармакотерапия хронического гепатита С.

1.1. Эволюция подходов к фармакотерапии хронического гепатита С.

Первые успешные попытки лечения гепатита С, были осуществлены в 1986 году, еще до обнаружения вируса гепатита С. В ходе этих попыток использовался препарат рекомбинантного интерферона альфа [76]. К сожаления эффективность монотерапии «короткоживущим» интерфероном была крайне невысока, при курсовом приеме препарата в течение 6 месяцев устойчивого вирусологического ответа удавалось добиться только в 6-12% случаев, увеличение продолжительности приема препарата до 12 месяцев - увеличивало значения устойчивого вирусологического ответа (УВО) до 16-20 [49]. Очередной прорыв в лечении гепатита С произошел, с добавлением к терапии интерфероном альфа рибавирина, на комбинированную терапию отвечало уже до 35-40% пациентов [116]. После того, как пегилированные интерфероны заменили стандартные в комбинированной терапии, удалось добиться повышения эффективности терапии до 53,5% достижения УВО [16]. Следует отметить то, что и интерфероны, и рибавирин являются препаратами с широким спектром противовирусной активности, механизмы их противовирусного действия до конца не изучены. Также эффективность терапии зависит от генотипа вируса: на комбинированной терапии частота достижения УВО - составляет 29% для 1 генотипа вируса гепатита С (ВГС), и до 62% в случае 2 или 3 генотипа ВГС. Несмотря на то, что комбинация пегилированного интерферона с рибавирином является «золотым стандартом лечения» и в настоящее время [16], вопрос адекватной фармакотерапии хронического гепатита С (ХГС) еще не закрыт. Невозможность достижения 100% ответа на терапию, выраженные побочные реакции (в ряде случаев вынуждающие прекратить терапию до наступления выздоровления), зависимость эффективности терапии от генотипа вируса и высокая стоимость пегилированных интерферонов - основные проблемы в фармакотерапии ХГС, стоящие перед врачами и исследователями.

В последние годы были разработаны новые препараты, обладающие прямым

противовирусным действием (DAA), ингибиторы протеаз вируса. Ингибиторы протеазы

7

NS3/NS4 - боцепривир и телапривир, прошли необходимые клинические испытания и их эффективность и безопасность была доказана. Они рекомендованы к применению специалистами ВОЗ, российской, европейской и американской ассоциаций гепатологов [1, 16, 17, 18]. Следует отметить, что на текущий момент область их терапевтического применения ограничена - они рекомендованы к назначению только в рамках терапии гепатита С, вызванного первым генотипом вируса. Боцепревир и телапревир назначаются совместно с пегилированными интерферонами и рибавирином, таким образом, формируя схему тройной терапии. Тройная терапия на фоне увеличения эффективности лечения, сопровождается значительным повышением его стоимости и количества побочных реакций. Число пациентов, вынужденных прекратить прием назначенных препаратов возрастает с 9,5 % на двойной терапии, до 11,2% на тройной терапии[16].

Также в клинической практике используется ингибитор полимеразы NS5B софосбувир. Препарат прошел одобрение FDA, уже используется в американской клинической практике. Он рекомендован к применению в комбинации с рибавирином при лечении гепатита С вызванного вторым и третьим генотипами вируса; в комбинации с рибавирином и пегилированным интерфероном - в случае гепатита С, вызванного первым и четвертым генотипами вируса [82, 95, 166]. Следует отметить, что данных о непосредственном сравнении схем с применением софосбувира и «золотого стандарта» терапии не приводилось. Назначение софосбувира с рибавирином - единственная схема предусматривающая лечение ХГС только пероральными препаратами. Как правило, назначается 12 недельный курс лечения, но в связи с чрезвычайно высокой стоимостью софосбувира, ВОЗ не может рекомендовать его к повсеместному применению [17, 97, 98]. Таким образом, оптимальной схемы лечения ещё не создано и вопрос лечения хронического гепатита С остается актуальным. Продолжается исследовательская работа направленная либо на усовершенствование существующих препаратов и их удешевление, либо на создание новых препаратов действующих с использованием ранее не применявшихся подходов.

1.2. Препараты с широким спектром противовирусного действия.

Первый прорыв в лечении хронического гепатита С основан на применении интерферонов, препаратов с широким противовирусным действием. Вторым важным этапом было добавление к интерфероновой терапии рибавирина. Данный терапевтический подход основан на синергическом противовирусном действии этих препаратов, с использованием множества противовирусных механизмов [105, 116, 156].

1.2.1. Препараты интерферона

Наиболее актуальной группой препаратов для лечения хронического гепатита С на сегодняшний остается группа препаратов интерферона. Честь открытия интерферонов принадлежит Айзеку и Линдеману, в ходе опытов над мышами, обнаруживших явление «вирусной интерференции». Суть явления заключалась в том, что мышей заразившихся одним вирусом, было сложно заразить другим вирусом. В ходе многолетних экспериментов, исследователи выделили из поражённых вирусом клеток секретируемый фактор, препятствующий заражению вирусами интактных клеток. Выделенный фактор был назван интерфероном [81]. На текущий момент, различают интерфероны первого, второго и третьего типов [127]. По сути своей интерфероны - группа цитокинов проявляющих широкий спектр биологической активности [15, 28, 129, 147]. Интерфероны первого типа, делящиеся на ИФН-а (альфа), ИФН-Р (бета), ИФН-ю (омега), ИФН -8 (сигма) и ИФН -к (каппа), отличает то, что для них специфичен мембранный рецептор ИФН -а/р (^КАЯ) [6, 45, 106]. Данный тип интерферонов был назван вирусным [6, 127]. В свою очередь ИФН-а (альфа) делятся на тринадцать подтипов, синтез, которых в основном осуществляется плазмоцитоидными дендритными клетками [56]. К интерферонам второго типа, так называемым иммунным, относят ИФН-у(гамма) [127]. Третий тип интерферонов выделен позднее, ранее его представителей называли интерфероноподобными белками [6, 160]. На данный момент интерфероны третьего типа представлены ИФН-Х1—3 (лямбда) [75, 127, 160]. Впервые эффективность интерферонов в лечении, на то момент еще так называемого «гепатита не А и В», была продемонстрирована, в 1986 году, ещё до обнаружения возбудителя ВГС [76]. Обладая антивирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим эффектами, интерфероны различного типа отличаются по их интенсивности. Почти все группы интерферонов были оценены с позиций клинического применения и при лечении гепатита С, наиболее предпочтительными считаются формы интерферона альфа-2а и интерферона альфа-2Ь. Их противовирусную эффективность при использовании в практике принято считать тождественной[9, 31, 70]. Кроме того, проводятся исследования для оценки перспектив использования в лечении ХГС пегилированного интерфероном лямбда, основываясь на предположении, о том, что у данного подвида интерферона, также есть перспектива в клиническом применении [58, 133].

Интерфероны-альфа не воздействуют на вирус или его репликационный комплекс напрямую. Их воздействие реализуется через активацию интерферонстимулируемых генов (КОб), формирующих внутри клетки неспецифический противовирусный ответ [30, 127]. У интерферонов альфа и бета существует общий рецептор - ИКАВ, (состоящий из двух субъединиц, 1ЕЫАК-1 и IFNAR-2) [45, 118]. Свободные молекулы интерферона-альфа связываются с ШКАК клеточной мембраны, димеризуя его, что в свою очередь приводит к активации, ассоциированных с рецепторами мембраны, янус -киназы 1 (1ак1) и тирозин-киназы 2 (Тук2) [61, 66]. Активированные киназы фосфолирируют сигнальный трансдуктор и активатор синтеза протеина 1 (БТАТ1) и протеина 2 (БТАТ2). Сформировавшийся комплекс протеинов БТАТ1/2 мигрирует в клеточное ядро, где связывается с интерферон регулирующим фактором 9 (ГКР9) [73, 142]. Таким образом, формируется транскрипционный комплекс, связывающийся с определенными участками клеточной ДНК, отвечающими за интерферон-стимулируемый ответ. Интерфероны активируют сотни генов, отвечающих не только за противовирусный ответ, но и за ряд других функций: регуляцию липидного обмена, апоптоз, деградацию белка и воспалительный клеточный ответ [53]. Течение хронического ВГС и интерферонотерапия заболевания сопровождается повышением концентраций множества факторов иммунной системы, одним из таких факторов является неоптерин [132]. Концентрация неоптерина в крови здорового человека не должна превышает 7,7 нмоль/л [63, 121]. В клинической практике определение концентрации неоптерина является надежным и эффективным методом оценки активности препаратов интерферона, как у пациентов, так и у здоровых добровольцев [60, 62, 63, 89, 123, 132].

Современные препараты интерферона представляют собой биоинженерные продукты, полученные в ходе модификации генома бактерий, с привнесением в него человеческих генов ответственных за синтез интерферона. Получаемый, таким образом рекомбинантный интерферон дешевле, чище и эффективнее природного (лейкоцитарного) интерферона. На текущий момент в клинической практике используются только рекомбинантные препараты интерферона. Рекомбинантные препараты интерферона представлены как стандартными (немодифицированными, короткоживущими) интерферонами, так и пегилированными (модифицированными) формами интерферонов. Именно, пегилированные препараты интерферона утверждены в качестве стандарта лечения хронического гепатита С, в составе комплексной терапии [1, 16, 18].

Два наиболее актуальных для мировой клинической практики препарата пегилированного интерферона - используемый в клинической практике с 2000 года

10

Пегинтрон (пегинтерферон альфа-2Ь) с молекулярной массой 12 кДа и используемый с 2002 года Пегасис (пегинтерферон альфа-2а) с молекулярной массой 40 кДа. Пегасис характеризуется более пролонгированным действием, пегинтрон - более быстрым, но менее продолжительным эффектом. Медицинским научным сообществом проводились неоднократные сравнительные исследования клинической эффективности этих препаратов [9, 25, 31, 33, 48, 113, 115, 143, 165]. Согласно наиболее, актуальным результатам метаанализа проведенных исследований, эффективность пегасиса и пегинтрона практически идентична [70].

1.2.2. Нуклеотидные и нуклеозидные аналоги

Данная группа препаратов представляет собой синтезированные и модифицированные аналоги природных нуклеотидов и нуклеозидов. Первыми препаратами аналогами нуклеозидов были: идоксуридин - производное урацила, синтезированное Прусовым в 1959 году [131]; трифлюридин - производное урацила, синтезированное Хейделбергером в 1962 году [72]; арбинозиладенин - производное аденозина, синтезированный Ли в 1960 году. В 1974 году, под руководством Гертруды Элайон, был разработан - ацикловир, первый собственно противовирусный препарат [51]. Позже, за разработку ацикловира Гертруда Элайон была удостоена Нобелевской премии. В 1970 году Сайдвеллом и коллегами был синтезирован рибавирин [145], хотя в клиническую практику впервые он вошел только в 1983 году, в рамках терапии респираторной синцитиальной вирусной инфекции [69]. В 1991 году рибавирин был впервые назначен в рамках противовирусной терапии гепатита С [34], и активно используется и по сей день. С тех пор, множество потенциально эффективных препаратов данной группы, было отвергнуто с позиций оценки безопасности в рамках клинических исследований первой и второй фаз. Основными побочными явлениями были: полиорганная недостаточность, серьезные гематологические отклонения, кардиотоксичность, пищевая токсичность [52]. Периодически отмечались смертельные исходы [101, 103]. Очередной прорыв в лечении ХГС произошел с открытием софосбувира - производного уридина, с избирательной противовирусной активностью в ВГС и низкой токсичностью [52], более подробно о данном перспективном препарате будет рассказано в главе «Ингибиторы вирусного белка Ш5Б».

Механизмы модификации природного нуклеотида предусматривают структурную или химическую модификацию любого его компонента: пуринового или пиримидинового производного, моносахаридную часть или фосфатную группу. Соответственно, нуклеозиды модифицируются посредством воздействия на пуриновое или пиримидиновое

11

производное, или на моносахаридную часть нуклеозида. Свою терапевтическую функцию нуклеотидные и нуклеозидные аналоги реализуют в основном через терминацию синтеза нуклеиновых кислот, накопление мутаций в вирусном геноме и индукцию апоптоза [87]. Особое место в терапии хронического гепатита С занимает рибавирин, именно он признан наиболее эффективным «классическим» нуклеозидным препаратом в рамках терапии ХГС [156]. По своей сути данный препарат является синтетическим триазольным производным гуанозина с широким спектром противовирусной активности. [44] В научном сообществе на данный момент, нет полной ясности в вопросе о механизмах противовирусного действия рибавирина [155]. На данный момент известно: рибавирин обладает прямым игрибирующим действием на вирусную РНК-зависимую полимеразу [94, 112]; способен вызывать нежизнеспособные мутации вирусных нуклеиновых кислот [43, 44, 92, 169]; вызывать снижение внутриклеточно гуанозин-трифосфатного резерва, ингибируя активность инозинмонофосфатдегидрогеназы [94]; регулировать соотношение ТЬ1/ТЬ2 Т-лимфоцитов [88, 153]; угнетать трансляцию, ингибируя еГР4Е [154]. Также рибавирин обладает способностью потенциировать противовирусное воздействие интерферонов, но механизм данного явления еще не известен [136]. Есть предположения о том, что часть механизмов противовирусного действия рибавирина еще не раскрыта. Как бы то ни было, рибаврин один из обязательных компонентов стандартной терапии ХГС. Несмотря на то, что в связи с развитием новой группы препаратов, обладающих прямым антивирусным действий, позиции пегилированных интерферонов в современных схемах лечения находятся под вопросом, рибавирин по прежнему сохранил свои позиции. Именно в комбинации с рибавирином наиболее эффективно применение препаратов ингибирующих протеазу вируса гепатита С [155, 162].

1.3. Препараты со специфическим действием на вирус гепатита С.

За почти три десятилетия изучения ВГС и разработки новых препаратов для лечения вызванного этим вирусом гепатита, наши представления о жизненном цикле вируса значительно расширились. Знание о том, как вирус реализует свои жизненные функции, позволило обнаружить новые объекты для фармакотерапевтического вмешательства и в конечном итоге привело к разработке новых препаратов, с адресным воздействием на жизненный цикл вируса. Все они могут быть дополнительно разделены на основании точки их приложения: на противовирусные препараты напрямую воздействующие на компоненты вируса гепатита С и на препараты воздействующие на белки клетки хозяина, критически важные для репликации вируса [105].

12

1.3.1. Ингибиторы вирусной протеазы ^3

Данная группа препаратов напрямую ингибирует протеазу N83 вируса гепатита С. Жизненный цикл вируса гепатита С тесно связан липидным обменом в клетке-мишени [24]. Вирионы образуют с аполипопротеинами липовирусные частицы, именно в таком виде вирус существует вне клетки - в крови и межклеточной жидкости [39]. Протеаза NS3 участвует в высвобождении неструктурных вирусных белков из полипротеина и угнетает механизмы иннатного иммунитета. Существует несколько подходов к созданию препаратов ингибирующих вирусную протеазу N83. Использование конкурентных ингибиторов N83 основано на том, что эта протеаза подвергается ингибированию конечным продуктом [108, 109, 148]. Разработана плеяда препаратов связывающихся с активным центром вирусной протеазы и, таким образом, конкурентно ингибирующим ее.

Первым ингибитором протеазы N83 был макроциклический ингибитор Цилупревир [91]. Препарат не получил распространения в клинической практике, в связи с быстро формирующейся лекарственной резистентностью. На текущий момент, современные препараты, относящиеся к макроциклическим ингибиторам N83, представлены Ванипревиром, Данопревиром и Семипревиром [42, 46, 134]. Другой подход к конкурентному ингибированию протеазы N83, основан на образовании ковалентных обратимых связей между активным центром протеазы и линейным пептидомиметиком. К линейным пептидомиметикам, ингибирующим протеазу N83 относят препараты боцепревир и телапревир [42, 46, 134]. Еще одна группа конкурентных ингибиторов протеазы N83 - линейные ингибиторы, формирующие нековалентные связи с активным центром протеазы [42, 46, 134]. Конкурентные ингибиторы не должны назначаться в монотерапии. К препаратам данной группы достаточно легко формируется резистентность и, как правило, резистентность формируется ко всей группе конкурентных ингибиторов [68, 141, 151].

Другой подход к разработке ингибиторов N83, основан на изменении конформации протеазы NS3. При выраженном изменении структуры, активный центр молекулы вирусной протеазы не может исполнять свои функции. Препараты данной группы названы аллостерическими ингибиторами вирусной протеазы NS3. Одной из точек приложения аллостерических ингибиторов выступает ион цинка, придающий устойчивость структуре вирусной протеазы. Таким образом, ингибитор вступает в связь с ионом цинка, что в

свою очередь приводит к изменению третичной структуры вирусной протеазы и тем самым нарушает ее функцию [19]. Еще один подход основан на знании того, что белок NS3 формирует комплекс с белком NS4A (NS4A является кофактором), существующий в активной - развернутой форме и свернутой - неактивной форме. Данная группа аллостерических ингибиторов препятствует персистированию вирусной протеазы в активной развернутой форме [138]. Стоит отметить, что и к данной группе противовирусных препаратов достаточно быстро может формироваться резистентность [40].

1.3.2. Ингибиторы вирусного белка ^5А.

По современным представлениям, структурный вирусный белок NS5A не проявляет свойств фермента [119]. Он необходим для репликации вирусной РНК, закрепления вируса в мембранных структурах, сборки вириона. Также есть данные о том, что данный белок нарушает внутриклеточный противовирусный ответ [71]. Синтезированные молекулы NS5A вступают взаимодействие сами с собой, формируя мультимерные комплексы [110]. Именно с нарушением целостности этих комплексов связывают противовирусное действие ингибиторов NS5A [137]. Данный механизм противовирусного действия сочетается с ведущей ролью КБ5А в формировании везикул, вероятно в них осуществляется репликация РНК вируса гепатита С [124, 135]. На данный момент Даклатасвир и разрабатывающиеся подобные ему препараты выглядят перспективными для применения в клинической практике [16, 137]. Механизм их действия не изучен полностью, и на данный момент идет накопление знаний об их эффективности и безопасности при назначении их пациентам с вирусом гепатита С.

1.3.3. Ингибиторы вирусного белка N858.

Распространение вирусного генома, в основном, обусловлено проявлением функций вирусного белка NS5B. Являясь вирусной полимеразой, после трансляции за счет своеобразного «якоря», NS5B интегрируется на внутриклеточные мембранные структуры [119]. Биологически активной формой NS5B выступает правовращающийся изомер, с субдоменами: палец, ладонь и большой палец [22, 32, 102]. Активный центр белка расположен в «ладони» и формируется с участием ионов магния [120]. В зависимости от их терапевтической стратегии, препараты ингибиторы активности КБ5Б могут быть поделены на две группы: нуклеиозидные или нуклеотидные ингибиторы, аллостерические (ненуклеозидные) ингибиторы [137].

Нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы - ингибиторы, имитирующие природные субстраты. Препараты встраиваются во вновь синтезируемую цепочку вирусной РНК и приводят к прекращению элонгации [114]. Нуклеотидные ингибиторы неизбирательно активны против любого генотипа ВГС. Как правило, в организм они поступают в виде рибонуклеозидов и уже после проникновения через клеточную мембрану, под воздействием собственных киназ клетки, происходит фосфолирирование рибонуклиозидов. Образовавшиеся 5'-трифосфат рибонуклеотиды интегрируются вирусной полимеразой в растущую цепь вирусной РНК, вызывая обрыв цепи [137]. Развитие резистентности к этой группе препаратов малохарактерно [125]. Аллостерические ингибиторы связываются с молекулой вирусного белка и изменяют его пространственную конформацию, что, в свою очередь, приводит к нарушению полимеразной активности [46, 130, 140]. Представители данной группы способны связываться с разными участками вирусной полимеразы [46], таким образом, препараты связывающиеся с разными участками могут использоваться в рамках комбинированной внутригрупповой терапии [137]. При монотерапии к аллостерическим ингибиторам достаточно быстро развивается резистентность [46]. При сравнении аллостерических ингибиторов N853 с нуклеотидными ингибиторами N853, нуклеотидные ингибиторы N853 характеризуются большей эффективностью и меньшими шансами на развитие лекарственной резистентности [105].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тукач Артем Игоревич, 2016 год

VII. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. - 2013 - №2 С. -41-70.

2. Баевский Р. М. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. Москва: Медицина; 1979. С. - 298

3. Бакулин И. Г., Сандлер Ю. Г. ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ // Эффективная фармакотерапия - 2011 - № 7 С. - 53-59.

4. Берсенева А. П. Принципы и методы массовых донозологических обследований с использованием автоматизированных систем. Киев 1991.

5. Бурневич Э. З. Уроки исследования IDEAL // Журнал инфектологии - 2010 -Т - 2 № (1) С. - 66-74.

6. Васильев А. Н., Малиновская В. В., Парфенов В. В., et al. Интерфероны первого типа - индукция и механизмы противовирусного действия // Антибиотики и химиотерапия - 2009 - Т - 54 № (7-8) С. - 50-55.

7. Горяйнов С. В., Зорин Н. А. Доказательств преимуществ одного из пегинтерферонов при лечении хронического вирусного гепатита c не существует: критическая оценка исследований современной противовирусной терапии хронического гепатита c с точки зрения доказательной медицины // Медицинские технологии Оценка и выбор - 2010 - Т - 1 № С. - 10-17.

8. Григорьев А. И., Баевский Р. М. Концепция здоровья и космическая медицина. Москва: Слово; 2007.

9. Громова Н. И. Сравнительная эффективность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом с пегилированными интерферонами альфа-2а и альфа-Zb в сочетании с рибавирином // Доказательная гастроэнетерология - 2012 - Т - 2 № С. -3-8.

10. Зайцев И. А., Яковлева Л. В. Фармакоэокономический анализ разных схем противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С // Вестник неотложной и восстановительной медицины - 2012 - Т - 13 № (2) С. - 189-194.

11. Кузнецова А. В., Дьяченко С. В. КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРИМЕНЕНИЯ ПЕГИЛИРОВАННЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С // Инфекционные болезни - 2012 - Т - 10 № (3) С. - 10-14.

12. Ряженов В. В., Емченко И. В. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ИСХОДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ПРИ РАЗЛИЧНЫХСТРАТЕГИЯХ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ // Клиническая фармакология и терапия - 2013 - Т

- 22 № (1) С. - 34-38.

13. Ряженов В. В., Сбоева С. Г. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СТРАТЕГИЙ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С // Фармация - 2012 - Т - 8 С. - 20-24.

14. Сюткин В. Е. ТАК ЛИ ИДЕАЛЕН «IDEAL»? // Инфекционные болезни - 2008

- Т - 6 № (2) С. - 100-103.

15. Шурыгина И. А., Шурыгин М. Г. Роль интерферонов в противовирусной защите организма // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) - 2000 - Т - 22 № (3) С. - 5-9.

16. WHO. Guidelines for the screening, care, and treatment of persons with hepatitis C infection. Geneva: WHO press; 2014.

17. Abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: the Liver Meeting 2013. November 1-2, 2013. Washington, D.C., USA // Hepatology - 2013 - V - 58 Suppl 1 № P. - 208A-1376A.

18. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J Hepatol - 2011 - V - № P. -.

19. Abian O., Vega S., Sancho J., et al. Allosteric inhibitors of the NS3 protease from the hepatitis C virus // PLoS One - 2013 - V - 8 № (7) P. - e69773.

20. Abuchowski A., McCoy J. R., Palczuk N. C., et al. Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase // J Biol Chem - 1977 - V - 252 № (11) P. - 3582-3586.

21. Abuchowski A., van Es T., Palczuk N. C., et al. Alteration of immunological properties of bovine serum albumin by covalent attachment of polyethylene glycol // J Biol Chem -1977 - V - 252 № (11) P. - 3578-3581.

22. Ago H., Adachi T., Yoshida A., et al. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus // Structure - 1999 - V - 7 № (11) P. - 1417-1426.

23. Alavian S. M., Behnava B., Tabatabaei S. V. The comparative efficacy and safety of peginterferon alpha-2a vs. 2b for the treatment of chronic HCV infection: a meta-analysis // Hepat Mon - 2010 - V - 10 № (2) P. - 121-131.

24. Alvisi G., Madan V., Bartenschlager R. Hepatitis C virus and host cell lipids: an intimate connection // RNA Biol - 2011 - V - 8 № (2) P. - 258-269.

25. Ascione A., De Luca M., Tartaglione M. T., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin is more effective than peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treating chronic hepatitis C virus infection // Gastroenterology - 2010 - V - 138 № (1) P. - 116-122.

26. Awad T., Thorlund K., Hauser G., et al. Peginterferon alpha-2a is associated with higher sustained virological response than peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C: systematic review of randomized trials // Hepatology - 2010 - V - 51 № (4) P. - 1176-1184.

27. Bailon P., Palleroni A., Schaffer C. A., et al. Rational design of a potent, long-lasting form of interferon: a 40 kDa branched polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a for the treatment of hepatitis C // Bioconjug Chem - 2001 - V - 12 № (2) P. - 195-202.

28. Baron S., Dianzani F. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viral infections // Antiviral Res - 1994 - V - 24 № (2-3) P. - 97-110.

29. Barros F. M., Cheinquer H., Tsuchiya C. T., et al. Cost-effectiveness analysis of treatment with peginterferon-alfa-2a versus peginterferon-alfa-2b for patients with chronic hepatitis C under the public payer perspective in Brazil // Cost Eff Resour Alloc - 2013 - V - 11 № (1) P. - 25.

30. Bekisz J., Schmeisser H., Hernandez J., et al. Human interferons alpha, beta and omega // Growth Factors - 2004 - V - 22 № (4) P. - 243-251.

31. Berak H., Laskus T., Kolakowska-Rzadzka A., et al. Peginterferon alfa-2a and peginterferon alfa-2b combined with ribavirin in patients with genotype 1 chronic hepatitis C:

Results of a prospective single-centre study // Adv Med Sci - 2014 - V - 59 № (2) P. -261-265.

32. Bressanelli S., Tomei L., Rey F. A., et al. Structural analysis of the hepatitis C virus RNA polymerase in complex with ribonucleotides // J Virol - 2002 - V - 76 № (7) P. -3482-3492.

33. Bruno R., Sacchi P., Ciappina V., et al. Viral dynamics and pharmacokinetics of peginterferon alpha-2a and peginterferon alpha-2b in naive patients with chronic hepatitis c: a randomized, controlled study // Antivir Ther - 2004 - V - 9 № (4) P. - 491-497.

34. Buti M., Esteban R., Espanol M. T., et al. Influence of human immunodeficiency virus infection on cell-mediated immunity in chronic D hepatitis // J Infect Dis - 1991 - V - 163 №(6) P. - 1351-1353.

35. Caliceti P. Pharmacokinetics of pegylated interferons: what is misleading? // Dig Liver Dis - 2004 - V - 36 Suppl 3 № P. - S334-339.

36. Campos N. G., Salomon J. A., Servoss J. C., et al. Cost-effectiveness of treatment for hepatitis C in an urban cohort co-infected with HIV // Am J Med - 2007 - V - 120 № (3) P. - 272-279.

37. Carlsson T., Lindahl K., Schvarcz R., et al. HCV RNA levels during therapy with amantadine in addition to interferon and ribavirin in chronic hepatitis C patients with previous nonresponse or response/relapse to interferon and ribavirin // J Viral Hepat - 2000 - V - 7 № (6) P. - 409-413.

38. Carrozzo M., Quadri R., Latorre P., et al. Molecular evidence that the hepatitis C virus replicates in the oral mucosa // J Hepatol - 2002 - V - 37 № (3) P. - 364-369.

39. Catena A., Maldonado A., Megias J. L., et al. Judgement frequency, belief revision, and serial processing of causal information // Q J Exp Psychol B - 2002 - V - 55 № (3) P. -267-281.

40. Cento V., Mirabelli C., Salpini R., et al. HCV genotypes are differently prone to the development of resistance to linear and macrocyclic protease inhibitors // PLoS One - 2012 - V - 7 № (7) P. - e39652.

41. Ciesek S., Steinmann E., Wedemeyer H., et al. Cyclosporine A inhibits hepatitis C virus nonstructural protein 2 through cyclophilin A // Hepatology - 2009 - V - 50 № (5) P. -1638-1645.

42. Clark V. C., Peter J. A., Nelson D. R. New therapeutic strategies in HCV: second-generation protease inhibitors // Liver Int - 2013 - V - 33 Suppl 1 № P. - 80-84.

43. Crotty S., Cameron C. E., Andino R. RNA virus error catastrophe: direct molecular test by using ribavirin // Proc Natl Acad Sci U S A - 2001 - V - 98 № (12) P. - 6895-6900.

44. Crotty S., Maag D., Arnold J. J., et al. The broad-spectrum antiviral ribonucleoside ribavirin is an RNA virus mutagen // Nat Med - 2000 - V - 6 № (12) P. - 1375-1379.

45. de Weerd N. A., Samarajiwa S. A., Hertzog P. J. Type I interferon receptors: biochemistry and biological functions // J Biol Chem - 2007 - V - 282 № (28) P. - 2005320057.

46. Delang L., Neyts J., Vliegen I., et al. Hepatitis C virus-specific directly acting antiviral drugs // Curr Top Microbiol Immunol - 2013 - V - 369 № P. - 289-320.

47. Delgado C., Francis G. E., Fisher D. The uses and properties of PEG-linked proteins // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst - 1992 - V - 9 № (3-4) P. - 249-304.

48. Di Bisceglie A. M., Ghalib R. H., Hamzeh F. M., et al. Early virologic response after peginterferon alpha-2a plus ribavirin or peginterferon alpha-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C // J Viral Hepat - 2007 - V - 14 № (10) P. - 721-729.

49. Di Bisceglie A. M., Hoofnagle J. H. Optimal therapy of hepatitis C // Hepatology -2002 - V - 36 № (5 Suppl 1) P. - S121-127.

50. Dogan U. B., Atabay A., Akin M. S., et al. The comparison of the efficacy of pegylated interferon alpha-2a and alpha-2b in chronic hepatitis C patients with genotype 1 // Eur J Gastroenterol Hepatol - 2013 - V - 25 № (9) P. - 1082-1085.

51. Elion G. B., Furman P. A., Fyfe J. A., et al. Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine // Proc Natl Acad Sci U S A - 1977 - V - 74 № (12) P. - 5716-5720.

52. Feld J. J. Interferon-free strategies with a nucleoside/nucleotide analogue // Semin Liver Dis - 2014 - V - 34 № (1) P. - 37-46.

53. Feld J. J., Hoofnagle J. H. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C // Nature - 2005 - V - 436 № (7053) P. - 967-972.

54. Flisiak R., Horban A., Gallay P., et al. The cyclophilin inhibitor Debio-025 shows potent anti-hepatitis C effect in patients coinfected with hepatitis C and human immunodeficiency virus // Hepatology - 2008 - V - 47 № (3) P. - 817-826.

55. Flisiak R., Jaroszewicz J., Flisiak I., et al. Update on alisporivir in treatment of viral hepatitis C // Expert Opin Investig Drugs - 2012 - V - 21 № (3) P. - 375-382.

56. Foster G. R., Germain C., Jones M., et al. Human T cells elicit IFN-alpha secretion from dendritic cells following cell to cell interactions // Eur J Immunol - 2000 - V - 30 № (11) P. - 3228-3235.

57. Foster T. L., Gallay P., Stonehouse N. J., et al. Cyclophilin A interacts with domain II of hepatitis C virus NS5A and stimulates RNA binding in an isomerase-dependent manner // J Virol - 2011 - V - 85 № (14) P. - 7460-7464.

58. Frese M., Schwarzle V., Barth K., et al. Interferon-gamma inhibits replication of subgenomic and genomic hepatitis C virus RNAs // Hepatology - 2002 - V - 35 № (3) P. -694-703.

59. Fried M. W., Shiffman M. L., Reddy K. R., et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N Engl J Med - 2002 - V - 347 № (13) P. - 975-982.

60. Fuchs D., Norkrans G., Wejstal R., et al. Changes of serum neopterin, beta 2-microglobulin and interferon-gamma in patients with chronic hepatitis C treated with interferonalpha 2b // Eur J Med - 1992 - V - 1 № (4) P. - 196-200.

61. Gale M., Jr. Effector genes of interferon action against hepatitis C virus // Hepatology - 2003 - V - 37 № (5) P. - 975-978.

62. Garcia-Garcia I., Gonzalez-Delgado C. A., Valenzuela-Silva C. M., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of two "pegylated" interferon alpha-2 formulations in healthy male volunteers: a randomized, crossover, double-blind study // BMC Pharmacol - 2010 - V - 10 № P. - 15.

63. Gelderblom H. C., Zeuzem S., Weegink C. J., et al. Inflammatory markers neopterin and alanine aminotransferase in HCV patients treated with HCV NS3.4A protease inhibitor telaprevir (VX-950) and/or peginterferon alfa-2a // Scand J Gastroenterol - 2008 - V - 43 № (9) P. -1122-1127.

64. Gentzsch J., Brohm C., Steinmann E., et al. hepatitis c Virus p7 is critical for capsid assembly and envelopment // PLoS Pathog - 2013 - V - 9 № (5) P. - e1003355.

65. Gheorghe L., Baculea S. Cost-effectiveness of peginterferon alpha-2a and peginterferon alpha-2b combination regimens in genotype-1 naive patients with chronic hepatitis C // Hepatogastroenterology - 2010 - V - 57 № (101) P. - 939-944.

66. Gilmour K. C., Reich N. C. Signal transduction and activation of gene transcription by interferons // Gene Expr - 1995 - V - 5 № (1) P. - 1-18.

67. Glue P., Fang J. W., Rouzier-Panis R., et al. Pegylated interferon-alpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and preliminary efficacy data. Hepatitis C Intervention Therapy Group // Clin Pharmacol Ther - 2000 - V - 68 № (5) P. - 556-567.

68. Halfon P., Locarnini S. Hepatitis C virus resistance to protease inhibitors // J Hepatol -2011 - V - 55 № (1) P. - 192-206.

69. Hall C. B., McBride J. T., Walsh E. E., et al. Aerosolized ribavirin treatment of infants with respiratory syncytial viral infection. A randomized double-blind study // N Engl J Med -1983 - V - 308 № (24) P. - 1443-1447.

70. Hauser G., Awad T., Thorlund K., et al. Peginterferon alpha-2a versus peginterferon alpha-2b for chronic hepatitis C // Cochrane Database Syst Rev - 2014 - V - 2 № P. -CD005642.

71. He Y., Staschke K. A., Tan S. L. HCV NS5A: A Multifunctional Regulator of Cellular Pathways and Virus Replication. In: Tan SL, editor. Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology. Norfolk (UK)2006.

72. Heidelberger C., Parsons D. G., Remy D. C. Syntheses of 5-Trifluoromethyluracil and 5-Trifluoromethyl-2'-Deoxyuridine // J Med Chem - 1964 - V - 7 № P. - 1-5.

73. Heim M. H. The Jak-STAT pathway: cytokine signalling from the receptor to the nucleus // J Recept Signal Transduct Res - 1999 - V - 19 № (1-4) P. - 75-120.

74. Henke J. I., Goergen D., Zheng J., et al. microRNA-122 stimulates translation of hepatitis C virus RNA // EMBO J - 2008 - V - 27 № (24) P. - 3300-3310.

75. Hermant P., Michiels T. Interferon-lambda in the context of viral infections: production, response and therapeutic implications // J Innate Immun - 2014 - V - 6 № (5) P. - 563-574.

76. Hoofnagle J. H., Mullen K. D., Jones D. B., et al. Treatment of chronic non-A,non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report // N Engl J Med -1986 - V - 315 № (25) P. - 1575-1578.

77. Hopkins S., Bobardt M., Chatterji U., et al. The cyclophilin inhibitor SCY-635 disrupts hepatitis C virus NS5A-cyclophilin A complexes // Antimicrob Agents Chemother - 2012 -V - 56 № (7) P. - 3888-3897.

78. Hsu S. H., Wang B., Kota J., et al. Essential metabolic, anti-inflammatory, and anti-tumorigenic functions of miR-122 in liver // J Clin Invest - 2012 - V - 122 № (8) P. -2871-2883.

79. Hu Y., Shahidi A., Park S., et al. Detection of extrahepatic hepatitis C virus replication by a novel, highly sensitive, single-tube nested polymerase chain reaction // Am J Clin Pathol

- 2003 - V - 119 № (1) P. - 95-100.

80. Inada Y., Furukawa M., Sasaki H., et al. Biomedical and biotechnological applications of PEG- and PM-modified proteins // Trends Biotechnol - 1995 - V - 13 № (3) P. - 86-91.

81. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon // Proc R Soc Lond B Biol Sci - 1957 - V - 147 № (927) P. - 258-267.

82. Jacobson I. M., Gordon S. C., Kowdley K. V., et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options // N Engl J Med - 2013 - V - 368 № (20) P. -1867-1877.

83. Janssen H. L., Reesink H. W., Lawitz E. J., et al. Treatment of HCV infection by targeting microRNA // N Engl J Med - 2013 - V - 368 № (18) P. - 1685-1694.

84. Jopling C. L. Regulation of hepatitis C virus by microRNA-122 // Biochem Soc Trans

- 2008 - V - 36 № (Pt 6) P. - 1220-1223.

85. Jopling C. L., Schutz S., Sarnow P. Position-dependent function for a tandem microRNA miR-122-binding site located in the hepatitis C virus RNA genome // Cell Host Microbe -2008 - V - 4 № (1) P. - 77-85.

86. Jopling C. L., Yi M., Lancaster A. M., et al. Modulation of hepatitis C virus RNA abundance by a liver-specific MicroRNA // Science - 2005 - V - 309 № (5740) P. - 15771581.

87. Jordheim L. P., Durantel D., Zoulim F., et al. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases // Nat Rev Drug Discov -2013 - V - 12 № (6) P. - 447-464.

88. Kamal S. M., Ismail A., Graham C. S., et al. Pegylated interferon alpha therapy in acute hepatitis C: relation to hepatitis C virus-specific T cell response kinetics // Hepatology - 2004 - V - 39 № (6) P. - 1721-1731.

89. Khakoo S., Glue P., Grellier L., et al. Ribavirin and interferon alfa-2b in chronic hepatitis C: assessment of possible pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions // Br J Clin Pharmacol - 1998 - V - 46 № (6) P. - 563-570.

90. Kuehne F. C., Bethe U., Freedberg K., et al. Treatment for hepatitis C virus in human immunodeficiency virus-infected patients: clinical benefits and cost-effectiveness // Arch Intern Med - 2002 - V - 162 № (22) P. - 2545-2556.

91. Lamarre D., Anderson P. C., Bailey M., et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus // Nature - 2003 - V - 426 № (6963) P. -186-189.

92. Lanford R. E., Guerra B., Lee H., et al. Antiviral effect and virus-host interactions in response to alpha interferon, gamma interferon, poly(i)-poly(c), tumor necrosis factor alpha, and ribavirin in hepatitis C virus subgenomic replicons // J Virol - 2003 - V - 77 № (2) P. -1092-1104.

93. Lanford R. E., Hildebrandt-Eriksen E. S., Petri A., et al. Therapeutic silencing of microRNA-122 in primates with chronic hepatitis C virus infection // Science - 2010 - V -327 № (5962) P. - 198-201.

94. Lau J. Y., Tam R. C., Liang T. J., et al. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection // Hepatology - 2002 - V - 35 № (5) P. -1002-1009.

95. Lawitz E., Gane E. J. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection // N Engl J Med - 2013 - V - 369 № (7) P. - 678-679.

96. Lawitz E., Godofsky E., Rouzier R., et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of the cyclophilin inhibitor NIM811 alone or in combination with pegylated interferon in HCV-infected patients receiving 14 days of therapy // Antiviral Res - 2011 - V - 89 № (3) P. - 238-245.

97. Lawitz E., Lalezari J. P., Hassanein T., et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial // Lancet Infect Dis -2013 - V - 13 № (5) P. - 401-408.

98. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection // N Engl J Med - 2013 - V - 368 № (20) P. - 1878-1887.

99. Lawitz E., Poordad F., Brainard D. M., et al. Sofosbuvir with peginterferon-ribavirin for 12 weeks in previously treated patients with hepatitis C genotype 2 or 3 and cirrhosis // Hepatology - 2015 - V - 61 № (3) P. - 769-775.

100. Lee S. S., Heathcote E. J., Reddy K. R., et al. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon alfa-2a (40KD) // J Hepatol - 2002 - V - 37 № (4) P. - 500-506.

101. Legrand-Abravanel F., Nicot F., Izopet J. New NS5B polymerase inhibitors for hepatitis C // Expert Opin Investig Drugs - 2010 - V - 19 № (8) P. - 963-975.

102. Lesburg C. A., Cable M. B., Ferrari E., et al. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from hepatitis C virus reveals a fully encircled active site // Nat Struct Biol -1999 - V - 6 № (10) P. - 937-943.

103. Lewis W., Levine E. S., Griniuviene B., et al. Fialuridine and its metabolites inhibit

DNA polymerase gamma at sites of multiple adjacent analog incorporation, decrease mtDNA

abundance, and cause mitochondrial structural defects in cultured hepatoblasts // Proc Natl

Acad Sci U S A - 1996 - V - 93 № (8) P. - 3592-3597.

143

104. Li Y., Masaki T., Lemon S. M. miR-122 and the Hepatitis C RNA genome: more than just stability // RNA Biol - 2013 - V - 10 № (6) P. - 919-923.

105. Liang T. J., Ghany M. G. Current and future therapies for hepatitis C virus infection // N Engl J Med - 2013 - V - 368 № (20) P. - 1907-1917.

106. Liu Y. J. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors // Annu Rev Immunol - 2005 - V - 23 № P. - 275-306.

107. Liu Z., Yang F., Robotham J. M., et al. Critical role of cyclophilin A and its prolyl-peptidyl isomerase activity in the structure and function of the hepatitis C virus replication complex // J Virol - 2009 - V - 83 № (13) P. - 6554-6565.

108. Llinas-Brunet M., Bailey M., Deziel R., et al. Studies on the C-terminal of hexapeptide inhibitors of the hepatitis C virus serine protease // Bioorg Med Chem Lett - 1998 - V - 8 № (19) P. - 2719-2724.

109. Llinas-Brunet M., Bailey M., Fazal G., et al. Peptide-based inhibitors of the hepatitis C virus serine protease // Bioorg Med Chem Lett - 1998 - V - 8 № (13) P. - 1713-1718.

110. Love R. A., Brodsky O., Hickey M. J., et al. Crystal structure of a novel dimeric form of NS5A domain I protein from hepatitis C virus // J Virol - 2009 - V - 83 № (9) P. - 43954403.

111. Luxon B. A., Grace M., Brassard D., et al. Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C infection // Clin Ther - 2002 - V - 24 № (9) P. - 1363-1383.

112. Maag D., Castro C., Hong Z., et al. Hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) as a mediator of the antiviral activity of ribavirin // J Biol Chem - 2001 - V - 276 № (49) P. - 46094-46098.

113. Mach T. H., Ciesla A., Warunek W., et al. Efficacy of pegylated interferon alfa-2a or alfa-2b in combination with ribavirin in the treatment of chronic hepatitis caused by hepatitis C virus genotype 1b // Pol Arch Med Wewn - 2011 - V - 121 № (12) P. - 434-439.

114. Madela K., McGuigan C. Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside and nucleotide prodrugs // Future Med Chem - 2012 - V - 4 № (5) P. - 625650.

115. McHutchison J. G., Lawitz E. J., Shiffman M. L., etal. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // N Engl J Med - 2009 - V - 361 № (6) P. - 580-593.

116. McHutchison J. G., Poynard T. Combination therapy with interferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepatitis C // Semin Liver Dis - 1999 - V - 19 Suppl 1 № P. - 57-65.

117. Miglioresi L., Riva E., Antonelli G., et al. Localization of hepatitis C virus in gastrointestinal mucosa: a possible reservoir for relapse // Hepatology - 2003 - V - 38 № (3) P. - 775.

118. Mogensen K. E., Lewerenz M., Reboul J., et al. The type I interferon receptor: structure, function, and evolution of a family business // J Interferon Cytokine Res - 1999 - V - 19 № (10) P. - 1069-1098.

119. Moradpour D., Penin F. Hepatitis C virus proteins: from structure to function // Curr Top Microbiol Immunol - 2013 - V - 369 № P. - 113-142.

120. Mosley R. T., Edwards T. E., Murakami E., et al. Structure of hepatitis C virus polymerase in complex with primer-template RNA // J Virol - 2012 - V - 86 № (12) P. -6503-6511.

121. Murr C., Widner B., Wirleitner B., et al. Neopterin as a marker for immune system activation // Curr Drug Metab - 2002 - V - 3 № (2) P. - 175-187.

122. Naranjo C. A., Busto U., Sellers E. M., et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin Pharmacol Ther - 1981 - V - 30 № (2) P. - 239-245.

123. Oxenkrug G. F., Requintina P. J., Mikolich D. L., et al. Neopterin as a marker of response to antiviral therapy in hepatitis C virus patients // Hepat Res Treat - 2012 - V -2012 № P. - 619609.

124. Paul D., Hoppe S., Saher G., et al. Morphological and biochemical characterization of the membranous hepatitis C virus replication compartment // J Virol - 2013 - V - 87 № (19) P. - 10612-10627.

125. Pawlotsky J. M. The science of direct-acting antiviral and host-targeted agent therapy // Antivir Ther - 2012 - V - 17 № (6 Pt B) P. - 1109-1117.

126. Pedder S. C. Pegylation of interferon alfa: structural and pharmacokinetic properties // Semin Liver Dis - 2003 - V - 23 Suppl 1 № P. - 19-22.

127. Pestka S. The interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn // J Biol Chem - 2007 - V - 282 № (28) P. - 20047-20051.

128. Piai G., Rocco P., Tartaglione M. T., et al. Triple (interferon, ribavirin, amantadine) versus double (interferon, ribavirin) re-therapy for interferon relapser genotype 1b HCV chronic active hepatitis patients // Hepatol Res - 2003 - V - 25 № (4) P. - 355-363.

129. Platanias L. C., Fish E. N. Signaling pathways activated by interferons // Exp Hematol

- 1999 - V - 27 № (11) P. - 1583-1592.

130. Powdrill M. H., Bernatchez J. A., Gotte M. Inhibitors of the Hepatitis C Virus RNA-Dependent RNA Polymerase NS5B // Viruses - 2010 - V - 2 № (10) P. - 2169-2195.

131. Prusoff W. H. Synthesis and biological activities of iododeoxyuridine, an analog of thymidine // Biochim Biophys Acta - 1959 - V - 32 № (1) P. - 295-296.

132. Quiroga J. A., Martin J., Pardo M., et al. Serum levels of soluble immune factors and pathogenesis of chronic hepatitis C, and their relation to therapeutic response to interferon-alpha // Dig Dis Sci - 1994 - V - 39 № (11) P. - 2485-2496.

133. Robek M. D., Boyd B. S., Chisari F. V. Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication // J Virol - 2005 - V - 79 № (6) P. - 3851-3854.

134. Romano K. P., Ali A., Aydin C., et al. The molecular basis of drug resistance against hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitors // PLoS Pathog - 2012 - V - 8 № (7) P. -e1002832.

135. Romero-Brey I., Merz A., Chiramel A., et al. Three-dimensional architecture and biogenesis of membrane structures associated with hepatitis C virus replication // PLoS Pathog

- 2012 - V - 8 № (12) P. - e1003056.

136. Rotman Y., Noureddin M., Feld J. J., et al. Effect of ribavirin on viral kinetics and liver gene expression in chronic hepatitis C // Gut - 2014 - V - 63 № (1) P. - 161-169.

137. Rupp D., Bartenschlager R. Targets for antiviral therapy of hepatitis C // Semin Liver Dis - 2014 - V - 34 № (1) P. - 9-21.

138. Saalau-Bethell S. M., Woodhead A. J., Chessari G., et al. Discovery of an allosteric mechanism for the regulation of HCV NS3 protein function // Nat Chem Biol - 2012 - V - 8 №(11) P. - 920-925.

139. Sandoval-Ramirez J. L., Mata-Marin J. A., Huerta Garcia G., et al. Responses to peginterferon alfa-2a vs alfa-2b plus ribavirin in a Mexican population with chronic hepatitis C // J Infect Dev Ctries - 2015 - V - 9 № (3) P. - 267-273.

140. Sarrazin C., Hezode C., Zeuzem S., et al. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection // J Hepatol - 2012 - V - 56 Suppl 1 № P. - S88-100.

141. Sarrazin C., Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection // Gastroenterology - 2010 - V - 138 № (2) P. - 447-462.

142. Schindler C., Levy D. E., Decker T. JAK-STAT signaling: from interferons to cytokines // J Biol Chem - 2007 - V - 282 № (28) P. - 20059-20063.

143. Scotto G., Fazio V., Fornabaio C., et al. Early and sustained virological response in non-responders with chronic hepatitis C: a randomized open-label study of pegylated interferon-alpha-2a versus pegylated interferon-alpha-2b // Drugs - 2008 - V - 68 № (6) P. - 791-801.

144. Shimakami T., Yamane D., Jangra R. K., et al. Stabilization of hepatitis C virus RNA by an Ago2-miR-122 complex // Proc Natl Acad Sci U S A - 2012 - V - 109 № (3) P. - 941946.

145. Sidwell R. W., Huffman J. H., Khare G. P., et al. Broad-spectrum antiviral activity of Virazole: 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide // Science - 1972 - V - 177 №(4050) P. - 705-706.

146. Singal A. K., Jampana S. C., Anand B. S. Peginterferon alfa-2a is superior to peginterferon alfa-2b in the treatment of naive patients with hepatitis C virus infection: meta-analysis of randomized controlled trials // Dig Dis Sci - 2011 - V - 56 № (8) P. - 22212226.

147. Singh I. P., Coppenhaver D. H., Chopra A. K., et al. Further characterization of a broad-spectrum antiviral substance in human serum // Viral Immunol - 1992 - V - 5 № (4) P. -293-303.

148. Steinkuhler C., Biasiol G., Brunetti M., et al. Product inhibition of the hepatitis C virus NS3 protease // Biochemistry - 1998 - V - 37 № (25) P. - 8899-8905.

149. Steinmann E., Pietschmann T. Hepatitis C virus p7-a viroporin crucial for virus assembly and an emerging target for antiviral therapy // Viruses - 2010 - V - 2 № (9) P. - 20782095.

150. Sullivan S. D., Jensen D. M., Bernstein D. E., et al. Cost-effectiveness of combination peginterferon alpha-2a and ribavirin compared with interferon alpha-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol - 2004 - V - 99 № (8) P. - 1490-1496.

151. Susser S., Welsch C., Wang Y., et al. Characterization of resistance to the protease inhibitor boceprevir in hepatitis C virus-infected patients // Hepatology - 2009 - V - 50 № (6) P. - 1709-1718.

152. Tabone M., Ercole E., Zaffino C., et al. Amantadine hydrochloride decreases serum ALT activity without effects on serum HCV-RNA in chronic hepatitis C patients // Ital J Gastroenterol Hepatol - 1998 - V - 30 № (6) P. - 611-613.

153. Tam R. C., Pai B., Bard J., et al. Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile // J Hepatol - 1999 - V - 30 № (3) P. - 376-382.

154. Tan K., Culjkovic B., Amri A., et al. Ribavirin targets eIF4E dependent Akt survival signaling // Biochem Biophys Res Commun - 2008 - V - 375 № (3) P. - 341-345.

155. Testoni B., Levrero M., Durantel D. Mechanism of action of ribavirin in anti-HCV regimens: new insights for an age-old question? // Gut - 2014 - V - 63 № (1) P. - 3-4.

156. Thomas E., Ghany M. G., Liang T. J. The application and mechanism of action of ribavirin in therapy of hepatitis C // Antivir Chem Chemother - 2013 - V - 23 № (1) P. - 112.

157. Tsai W. C., Hsu S. D., Hsu C. S., et al. MicroRNA-122 plays a critical role in liver homeostasis and hepatocarcinogenesis // J Clin Invest - 2012 - V - 122 № (8) P. - 28842897.

158. Turnes J., Romero-Gomez M., Planas R., et al. Pharmacoeconomic analysis of the treatment of chronic hepatitis C with peginterferon alfa-2a or peginterferon alfa-2b plus ribavirin in Spain // Gastroenterol Hepatol - 2013 - V - 36 № (9) P. - 555-564.

159. Veronese F. M., Pasut G. PEGylation, successful approach to drug delivery // Drug Discov Today - 2005 - V - 10 № (21) P. - 1451-1458.

160. Vilcek J. Novel interferons // Nat Immunol - 2003 - V - 4 № (1) P. - 8-9.

161. Watashi K., Hijikata M., Hosaka M., et al. Cyclosporin A suppresses replication of hepatitis C virus genome in cultured hepatocytes // Hepatology - 2003 - V - 38 № (5) P. -1282-1288.

162. Welsch C., Jesudian A., Zeuzem S., et al. New direct-acting antiviral agents for the treatment of hepatitis C virus infection and perspectives // Gut - 2012 - V - 61 Suppl 1 № P. - i36-46.

163. Yamaoka T., Tabata Y., Ikada Y. Distribution and tissue uptake of poly(ethylene glycol) with different molecular weights after intravenous administration to mice // J Pharm Sci -1994 - V - 83 № (4) P. - 601-606.

164. Yan F. M., Chen A. S., Hao F., et al. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C // World J Gastroenterol - 2000 - V - 6 № (6) P. - 805-811.

165. Yenice N., Mehtap O., Gumrah M., et al. The efficacy of pegylated interferon alpha 2a or 2b plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Turk J Gastroenterol - 2006 - V - 17 № (2) P. - 94-98.

166. Younossi Z. M., Stepanova M., Henry L., et al. Effects of sofosbuvir-based treatment, with and without interferon, on outcome and productivity of patients with chronic hepatitis C // Clin Gastroenterol Hepatol - 2014 - V - 12 № (8) P. - 1349-1359 e1313.

167. Zeuzem S., Feinman S. V., Rasenack J., et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C // N Engl J Med - 2000 - V - 343 № (23) P. - 1666-1672.

168. Zhao S., Liu E., Chen P., et al. A comparison of peginterferon alpha-2a and alpha-2b for treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus: A meta-analysis of randomized trials // Clin Ther - 2010 - V - 32 № (9) P. - 1565-1577.

169. Zhou S., Liu R., Baroudy B. M., et al. The effect of ribavirin and IMPDH inhibitors on hepatitis C virus subgenomic replicon RNA // Virology - 2003 - V - 310 № (2) P. - 333342.