Изучение эффективности различных схем вторичной профилактики инсульта больных со стенозами сонных артерий до 70%, перенесших ОНМК по ишемическому типу тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Алексеева, Галина Сергеевна

• Алексеева, Галина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алексеева, Галина Сергеевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о факторах риска и первичной профилактике ишемического инсульта.

1.2. Этиология и патогенетические варианты ишемического инсульта.

1.3. Антиагрегантная терапия в профилактике ишемического инсульта.

1.4. Хирургическая профилактика острой ишемии мозга методом каротидной эндартерэктомии.

Глава 2. Общая характеристика больных. Методы исследования

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Дизайн исследования.

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Оценка эффективности хирургической и консервативной терапии для вторичной профилактики инсульта по конечным точкам.

3.2. Оценка эффективности терапии по дополнительным показателям.

3.3 Оценка безопасности лечения антиагрегантами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффективности различных схем вторичной профилактики инсульта больных со стенозами сонных артерий до 70%, перенесших ОНМК по ишемическому типу»

Актуальность проблемы

Проблема церебрального инсульта до настоящего времени сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость.

Цереброваскулярная патология занимает второе-третье место в ряду главных причин смерти и является ведущей причиной инвалидизации населения в экономически развитых странах. Эпидемиологические исследования показали, что около 29% больных с первым в жизни инсультом умирают в течение 1-го месяца, затем уровень ежегодного риска смерти падает до 9% в год в течение последующих нескольких лет. Примерно для 80% больных, которые выживают в течение 30 дней после инсульта, относительный риск смерти в два раза выше, чем в общей популяции (50,51).

У значительного числа лиц инсульт развивается в возрасте высокой творческой активности и профессионального мастерства. Ежегодно потери лет полноценной жизни в связи с инвалидизацией после инсульта в мире составляют 20,3 млн. человеке- лет среди мужчин и 22,3 млн. человеко- лет среди женщин (15,51).

За последние десятилетия удалось добиться снижения смертности от инсультов, однако заболеваемость остается высокой: 2,5-3 случая на 1000 населения в год. У выживших больных риск возникновения повторного нарушения мозгового кровообращения (НМК) достигает 30%, что в 9 раз превышает вероятность инсульта в общей популяции; аналогичному риску подвержены и пациенты, перенесшие транзиторные ишемические атаки (ТИА), все это диктует необходимость поиска новых способов предотвращения его развития (57).

Ведущей причиной развития ишемического инсульта (ИИ) является атеротромбоз (8,21,22), что определяет обоснованность применение антиагрегантных препаратов. Однако, различные схемы консервативной терапии, используемые неврологами, не всегда дают желаемый результат. Повторное нарушение мозгового кровообращения в первые два года наблюдения, по данным различных авторов, составляет 35 - 70% (50,15,57,5,96). В то же время проведенные мультицентровые рандомизированные исследования (NASCET, ECST, ACAS) убедительно доказали эффективность операции каротидной эндартерэктомии (КЭАЭ) для предотвращения (ИИ) при стенозе внутренней сонной артерии более 70% (83,85,86,96). По данным NASCET, в отдаленные сроки наблюдения пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения частота повторных инсультов после хирургического лечения составила 9%, а у пациентов с консервативной терапией - 26% (96,97,98). Полученные данные признаны как ангиологами и сосудистыми хирургами, так и неврологами (1,20,45,46,). У больных со стенозами до 70% гемодинамические нарушения не так значительны и не являются ведущей причиной острого нарушения мозгового кровообращения. Основным фактором развития их является артерио- артериальная эмболия из распадающейся атеросклеротической бляшки в устье внутренней сонной артерии (ВСА), в связи с этим антиагрегантная терапия в этих случаях является менее эффективной (33).

Кроме того, не решены вопросы определения показаний к каротидной эндартерэктомии при умеренном стенозе сонных артерий, осложненном возникшим НМК

Все это диктует необходимость разработки новых методов и схем профилактики повторных НМК.

Цель работы: изучение эффективности различных схем вторичной профилактики инсульта у больных со стенозами сонных артерий до 70%, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1) оценить эффективность применения консервативных методов профилактики ишемического инсульта у больных со стенозами сонных артерий до 70%, перенесших ТИА или ишемический инсульт;

2) изучить целесообразность КЭАЭ для профилактики повторных инсультов у больных со стенозами сонных артерий до 70%;

3) определить оптимальные схемы вторичной профилактики ишемического инсульта у лиц с умеренными стенозами сонных артерий;

Научная новизна работы

На основании проведенного исследования выявлено, что гетерогенные «нестабильные» атеросклеротические бляшки в сонных артериях, преимущественно в устье ВСА, в большей степени, чем степень стеноза являются причиной риска развития ишемических инсультов. Показано, что пациенты, перенесшие ишемический инсульт с выявленным, даже умеренным, стенозом ВСА, являются группой риска в плане возникновения обширных инсультов с грубым неврологическим дефектом. Установлено, что

КЭАЭ достоверно снижает заболеваемость повторным инсультом у данного контингента больных.

Практическая значимость

В результате сопоставления структуры выявленных атеросклеротических бляшек с данными ультразвукового дуплексного сканирования уточнены характеристики бляшек, в том числе их эмбологенность, что позволило рекомендовать проведение КЭАЭ в качестве вторичной профилактики повторных НМК, несмотря на отсутствие выраженного стеноза ВСА. На основании проведенного исследования стал возможным научно-обоснованный подход и оценка риска развития НМК при умеренных стенозах сонных артерий, а следовательно для отбора больных на проведение КЭАЭ.

Внедрение

Вторичная профилактика ишемического инсульта методом проведения КЭАЭ внедрена в практическую работу отделений сосудистой неврологии ГКБ №20 и ГКБ № 31.

Материалы диссертации включены в методические рекомендации для практического здравоохранения и отмечены Премией МЭРА г. Москвы в области здравоохранения за 2005 год.

Полученные в работе данные используются в учебном процессе -лекциях и практических занятиях на кафедре фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностики Российского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Результаты работы доложены на совместном заседании кафедры фундаментальной и клинической неврологии Российского Государственного медицинского университета и сосудистых неврологических отделений 20-ой и 31-ой городских клинических больниц г.Москвы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на I Российском международном конгрессе по цереброваскулярной патологии и инсульту в 2003г и Международной сессии по сосудистым заболеваниям в НЦССХ им. А.Н. Бакулева в 2005г.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ультразвуковое исследование сонных артерий является необходимым методом исследования больных в остром периоде ишемического инсульта, позволяющим установить наличие дополнительных факторов риска нарушений мозгового кровообращения без проведения инвазивных ангиографических исследований.

2. Определение ультразвуковых характеристик атеросклеротических бляшек при сопоставлении с интраоперационными данными при КЭАЭ позволяет оценить факторы риска развития повторных ишемических инсультов при умеренных стенозах ВСА. Гетерогенные «мягкие» атеросклеротические бляшки являются более значимым фактором риска развития повторных нарушений мозгового кровообращения, чем стеноз ВСА менее 70%.

3. Назначение антитромботической терапии пациентам, имеющим атеросклеротические «нестабильные» бляшки предотвращает развитие повторных НМК менее чем в 50% случаев.

4. Операция КЭАЭ позволяет достоверно снизить заболеваемость повторными ишемическими инсультами на 53% по сравнению с неоперированными больными (р<0,0001), имеющими те же факторы сосудистого риска.

5. Профилактика рестенозирования у пациентов со стойким гиперагрегационным синдромом в послеоперационном периоде КЭАЭ заключается в назначении антиагреганта с необратимым блокированием АДФ рецепторов.

Работа выполнена на кафедре фундаментальной и клинической неврологии с курсами нейрохирургии, лабораторной, функциональной и нейролучевой диагностики Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (зав. кафедрой, член-корр. РАМН, д.м.н., профессор В.И.Скворцова) на базе ГКБ № 20 (главный врач JI.JI. Тутанцев), в период с 2002 по 2005 год.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Алексеева, Галина Сергеевна

Выводы

1. Комплексное клинико-инструментальное исследование больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу свидетельствует о том, что при ТИА или ишемическом инсульте стеноз ВСА можно считать «патогенетически значимым» при любой степени сужения ВСА при наличии гетерогенной «нестабильной» атеросклеротической бляшки по данным ультразвукового допплеровского сканирования.

2. При наличии распадающихся атеросклеротических бляшек у больных с клиническими проявлениями острого ишемического поражения головного мозга, даже при степени выраженности стеноза сонных артерий менее 70% просвета, методом выбора для профилактики развития ИИ является операция КЭАЭ, позволяющая достоверно снизить абсолютный (на 53%, р<0,0001) и относительный (на 0,7 р<0,0001) риск развития повторного ишемического эпизода по сравнению с консервативной терапией.

3. Для предотвращения развития одного повторного церебрального ишемического события у пациентов, перенесших ТИА или ишемический инсульт в течение трех лет от момента развития первого эпизода необходимо проведение КЭАЭ двум пациентам, в то время как необходимо пролечить препаратом тромбо-Асс -четырех больных.

4. Применение антиагрегантной терапии после оперативного лечения необходимо и позволяет увеличить число предотвращенных ИИ дополнительно на 39 %, р< 0,0001. Отмена антиагрегантной терапии приводит к развитию повторных ишемических эпизодов с риском развития повторного ишемического инсульта 0,0571 (р<0,0001).

5. Применение клопидогреля (плавике в суточной дозе 75мг) приводит к регрессу рестенозов в области операционного шва в 98% случаев (р<0,0001) при их развитии после оперативных вмешательств с использованием специальных заплат.

6. Применение новых модификаций хирургической техники при выполнении КЭАЭ позволяет избежать возникновения рестенозов в раннем и позднем послеоперационном периодах.

7. Каротидная эндартерэктомия достоверно повышает линейный кровоток, соответствующий приросту объемного - не менее чем на 60±30%, что способствует снижению выраженности хронической ишемии головного мозга и приводит к уменьшению неврологического дефицита по шкале Бартел (р<0,001), улучшению когнитивных функций по шкале самообслуживания и нейропсихологической шкале (р<0,001 - 0,0043).

Практические рекомендации

1. Целесообразно проведение операции КЭАЭ больным с выявленными стенозами ВСА до 70%, при наличии распадающейся, гетерогенной атеросклеротической бляшки, перенесшим ТИА, малые инсульты или инсульты с минимальным неврологическим дефицитом.

2. Необходимо назначение ангиагрегантного средства после проведения КЭАЭ.

3. При выборе антиагрегантного средства после проведения больным КЭАЭ предпочтение должно быть отдано длительному применению препарата клопидогрель (плавике) в дозе не менее 75 мг при отсутствии частого лабораторного контроля без повышения риска развития геморрагических осложнений.

4. КЭАЭ может быть рекомендована как метод вторичной профилактики развития повторных церебральных сосудистых эпизодов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алексеева, Галина Сергеевна, 2006 год

1. Ахметов В.В., Леменев B.JL, Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Хирургическое лечение больных с ПНМК и профилактика повторных инсультов. // Журн Неврол и психиатр; приложение «Инсульт»; 2003: 9: 197

2. Белл П.Р. Каротидная эндартерэктомия // Ангиол. сосуд, хир. 1995; №3: с 14-23

3. Белов Ю.В., Баяндин Н.Л., Косенков А.Н., Султанян Т.Л. Одномоментные операции у больных с одномоментным поражением коронарных и брахиоцефальных артерий. // Ангиол и сосуд хир; 1995: №3: с 35-45

4. Белоусов Ю.Б., Явелов И.С., Гуревич К.Г. Вторичная профилактика инсульта. // Журн неврол и психиатр (приложение «Инсульт») 2004; 10: 10-17

5. Бокарев И.Н. Атеросклероз- проблема современности. Тромбоз, гомеостаз и реология. 2000, 1: 6-7

6. Верещагин Н.В. Научные аспекты профилактики сосудистых заболеваний мозга. 8-ой всесоюзный съезд неврологов, психиатров, кардиологов. Тезисы докладов. М., 1998., т. 2 , 27-29

7. Верещагин Н.В. Эпидемиологические аспекты профилактики ишемических инсультов. Дисс. на соискание ученой степени доктора мед. наук. М., 1994, с 220-222

8. Верещагин Н.В., Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Атеротромботическая ангиопатия головного мозга итромбоз. / Сборник статей «Атеротромбоз- проблема современности». Москва, 1999., с. 23-24

9. Виленский Б.С. Инсульт. СПб «Медицинское информационное агенство», 1995

10. Горюнов B.C. Хирургическое лечение больных с сочетанным поражением коронарных и брахиоцефальных артерий // Кардиология. 1990; №4 : с 119-121

11. Горин В.В., Арабидзе Г.Г. Современное лечение артериальной гипертонии: желаемое и действительное. / //Международный медицинский журнал. М. 1998; №2; 107-117

12. Гусев Е.И., Боголепов Н.Н., Бурд Г.С. Сосудистые заболевания головного мозга. М. Медицина, 1974., с 142

13. Горбунов Ф.Е., Зайцев В.Г., Кочетков А.В. О европейском соглашении по инсульту. Вопросы лечения, реабилитации и вторичной профилактики. Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. Тезисы докладов, 1997., № 4, с. 48-51

14. Гусев Е.И., Кузин В.М., Колесникова Т.И. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови при ишемическом инсульте. Журн. Неврология и психиатрия им С.С.Корсакова, 1985, № 1, с 2428

15. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. - с.12-14

16. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Коваленко А.В., Соколов М.А. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии. // Журн Неврол и психиатр. 1999; №2 : с. 1012

17. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. лечение острого мозгового инсульта (диагностические и прогностические алгоритмы). М., 1997, с 16-17

18. Демиденко Д. Реабилитация при цереброваскулярной патологии. Л.: Медицина, 1989

19. Добровольский А.Б., Панченко Е.П., Карпов Ю.А. Роль компонентов системы фибринолиза в атеротромбогенезе. //Кардиология. 1996; № 5: С 68- 71

20. Джибладзе Д.Н., Покровский А.В., Глазунова Т.И. и др.// Ангиология и сосудистая хирургия. 1995; 2,3-4

21. Ионова В.Г., Демина Е.Г. ,Шахнаронова Н.В., Кадыков А.С., Ильин В.И., Родионов С.В. Диагностика нарушений гомеостаза. Минск, Беларусь, 1983, с 210

22. А.С., Исаев В.А., Шведков В.В. Влияние эйконола на функциональные свойства тромбоцитов у больных с цереброваскулярными заболеваниями / Сб. статей «Атеротромбоз — проблема современности». Москва, 1999, стр 38-40

23. Захаров П.И. Сравнительные результаты оперативного и консервативного лечения больных с каротидным стенозом: Автореферат дис. канд. мед. наук, М, 1998

24. Креймер Ф.Я., Гольдельман М.Г. Клиника и комплексная терапия болезней нервной системы. — Томск: Изд-во ТГУ; 1978: стр 21-24

25. Калишевская Т.М. Регуляция жидкого состояния крови и ее свертывания. М: Изд. Моск. Университет, 1982, с 310

26. Квасова О.В. Применение курантила и аспирина для вторичной профилактики ишемического инсульта. Автореферат на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва. 2003; Москва. 1982

27. Клушин Д.Ф. Фибринолитическая система крови и сосудистой стенки при физиологическом старении и атеросклерозе в пожилом возрасте. Харьков; 1984: с 80

28. Карлов В.А. Неврология: Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 1999

29. Крыжановская О.В. Разработка систем прогнозиро-вания возможности возникновения инфарктов миокарда и мозговых инсультов. Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук. Минск. 1990

30. Котлевер A.JI., Верещагин Н.В., Модковекая Л.Г., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения. М, Медицина, 1975, с 253

31. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб : Питер Ком, 1999

32. Казарчян П.О., Попов В.А.,Рудаков Т.В. Пластика сонной артерии при каротидной эндартерэктомии //Вестник хир. 1995; Т 154: №2: с 9-13

33. Куперберг Е.Б., Ярустовский М.Б., Гайдашев А.Э. и др. Диагностика и хирургическое лечение распространенного атеросклероза с преимущественным поражением брахиоцефальных артерий. Тез. Докл. Научно-практической конференции. Томск 1993; 84-85

34. Лебедев В.В., Гельфенбейн М.С. Проблемы хирургического лечения ишемических инсультов в бассейне сонных артерий. // Вопросы нейрохирургии. 1984- №.3.- с. 53-61.

35. Максимова М.Ю. Перекисное окисление липидов и гемостатическая активация при ишемическом инсульте. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Москва, 1996

36. Матвеева Л.А., Горбачева Ф.Е. О вторичной профилактике церебральных инфарктов. /Сб. статей «Атеротромбоз- проблема современности». Москва, 1999, с 79-81

37. Матвеева Л.А., Горбачева Ф.Е., Натяжкина Т.М. Эффективность антиагрегантной терапии в профилактике инсультов мозга. Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии. Тезисы докладов. Уфа; 1994: с 38-39

38. Мищенко В.П. Физиологические пути коррекции агрегантного состояния крови. // Журн. гематология и трансфузиология; 1985: № 8: с 36-39

39. Неретин В.Я., Котов С.В. Профилактика церебро васкулярных заболеваний, Можайск. 1997: с 173

40. Николаев М.К., Неретин В.Я. Реабилитация больных с цереброваскулярными нарушениями. М.: Медицина, 1986

41. Одинак М.М. и др. Сосудистые заболевания головного мозга. СПб., 1998

42. Оганов Р.Г., Жуковский Г.С., Федин А.И. и др. Заболеваемость и смертность от мозгового инсульта среди населения г. Москвы. // Тер. архив; 1989: № 9: с 29-32

43. Парфенов В.А., Горбачева Ф.Е. Гемодинамика в сонных артериях в период повышения артериального давления. // Журн неврол и психиатр им. С.С.; 1992: №1: с 24-27

44. Покровский А.В. Что должен делать невролог, чтобы спасти часть больных от ишемического инсульта? // Журн неврол и психиатр; 2004:в. 11: с 5-6

45. Покровский А.В., Буяновский B.JL, Нарлыев К.М. и др. Послеоперационные осложнения в сосудистой хирургии. Тез. Научно-практической конференции. М-Донецк, 1993:89

46. Покровский А.В., Джибладзе Д.Н., Орехов П.Ю. и др. Клиническое течение рестенозов после каротидной эндартерэктомии // Журн. неврол и психиатр 1998: №1: с 10-15

47. Репин B.C. Атеросклероз. Болезни сердца и сосудов: Руководство в 4-х томах/ под редакцией Е.И.Чазова. М: Медицина. 1992: т. 2: с 136-155

48. Скворцова В.И. механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии. //Журн неврол и психиатр (приложение «Инсульт») 2003; 9: 20-25

49. Соколов Ф.Ф., Дудко В.А. Ультразвуковое скани- рование в оценке структурных особенностей атеросклеротического поражения сонных артерий //Совм. способов лучевой диагностики в кардиологии. Томск, 1990-с 139-141

50. Смертность населения российской Федерации, 1999г. (Статистические материалы). Минздрав РФ 2000

51. Смыгин В.Б. Опыт организации профилактики ишемических инсультов, основанный на прогнозировании на крупном промышленном предприятии. Минск, 1998, с 175

52. Спиридонов А.А., Лаврентьев А.В., Морозов К.М., Пирцхалаишвили З.К. Микрохирургическая реваскуляризация каротидного бассейна. М. 2000., с 9-13

53. Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваниях: Пособие для практикующих врачей. М. 2003

54. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В., Вторичная профилактика инсульта, М. 2002

55. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Гемодинамический инсульт // Клинич. медицина. 1999, -№6, - с 4-9

56. Чазов Е.И. Организация борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тер. архив, 1980, №1, с 3-9

57. Чанго Дж., Стейн Т. (Chang J., Stein Т.) Поздние инсульты у больных после каротидной эндартерэктомии //Междунар. Мед. ж.-1998. -№5.- с 410-414

58. Чуканова Е.И. Реологические и свертывающие свойства крови у больных с ишемическим инсультом мозга при лечении антиагрегантными препаратами. Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд мед наук

59. Широков Е.А. Ишемический инсульт /диагностическое и прогностическое значение факторов этиологии и патогенеза/. Автореферат дис. на соискание уч. ст. доктора мед. наук. Москва, 1995

60. Шерстнев В.В., Грудень М.А., Скворцова В.И., Таболин В.А., Нейротрофические факторы и аутоантитела к ним как молекулярные предикторы нарушений функций мозга. Вестн РАМН 2002; 3: 48-52

61. Шахнович А.Р., Шахнович В.А. диагностика нарушений мозгового кровообращения. Транскраниальная допплерография.-Медицина, 1995

62. Advances in Brain Revascularisation: 2-nd Intern. Cogr. Absts. Book. — Jerusalem (Israel), 1996

63. American Health Association. Heart and stroke fakts: 1997 statistical supplement

64. Astrup J. Threshhold in cerebral ischemia the ischemic penumbra // Ibid. - 1981. Vol. 12. - P. 723 - 725

65. Ausman J.I., Diaz F.G. Critique of the extracranial- intracranial bypass study // Surg. Neurol. 1986. -Vol. 26 № 3 - P. 218- 221

66. Auer L., Oberbauer R. W., Clerici R., Pucher R. Surgical treatmtnt of cerebrovascular occlusive disease a follow-up study // Acta Neurochir. 1986. - Vol. 82, 3- 4. P. 102- 109

67. Adams R., Fischer I.M. //1 Pathology of cerebral vascular occlusion // Pathogenesis and treatment of cerebrovascular diseases. Springfield, 1991: 111- 118

68. Baumgarther R., Baumgarther I. Transcranial Doppler and color ultrasound. Familian and new uses duplex /Ultrashall. Med. -1996. -Vol. 17. - №4.- P. 50-54

69. Beard T C., Heller R F. Relevance of the salt hypertesion to the community control of hypertension |/Med J Augt 1987, 147: 29 - 38

70. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Colladorative Group CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20000 patients with acute ischemic stroke /Lancet 1997; 349: 1641-1649

71. CAPRIE: a randomized blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patient at risk of ischemic events (CAPRIE) /Lancet 1996; 348: 13291339

72. Chalmers J., Chapman N. Challenges for the prevention of primary and secondary stroke the importance of lowering blood pressure and total cardiovascular risk. Blood Press 2001; 10: 344- 351

73. Coccheri S, Palareti G, Fortunato G. Antithrombotic drugs in peripheral obliterative arterial disease. Haemostasis, 1994, 24: 118- 127

74. Devis M. Atherosclerosis pro-thombotic events //Accelerated atherosclerosis: aetiology, clinical implication London, 1993, p 4-10

75. Demchuk A., Wein F., Felberg R. et al. Evolution of rapid middle cerebral artery recenelisation during in travenous thrombolysis for acute ischemic stroke //Circulation. -1999. Vol. 100 - P. 2282-2283

76. Guillot F. Atherothrombotic as a marker for disstriminated atherosclerosis and a predictor of futher ischemic events. // Eur. Heart J. 1999.- Vol. Suppl. St P. 14-26

77. European Working Group on Critical leg Ischemia. /Circulation, 1991,84: 1-26

78. Easton JD. Antiplatelet agents for stroke prevention /Cerebrovascular Disease Vol. 4 /Lancet, 1987; 1351-1354

79. European carotid surgery trialist collaborative group. Randomized trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery ( ECST). Lancet 1998., 351. 1379- 1387

80. Fisher M., Bogousslavsky J. et al. Current revien of cerebrovascular disease /Current Medicine, 1996, 13-27

81. Forbers CD. Clinical cjusequences of recent publications in stroke prevention and treatment / Intern J Clinical Practice, 1998, Suppl. 17: 16-20

82. Haller H. Endothelial function General consideration //Drugs. -1997. -Vol. 53. P 1-10

83. Hearly D., Lierler R., Nicholls S. et al. Long- term follow- up and clinical outcome of carotid restenosis //J Vase. Surg. 1989. - Vol. 10 -P. 662-669

84. Hammermeister K. (Ed.) Coronary bypass surgery: The Cate results. -New York, 1983

85. Mark K.S., Davis N.P. Stroke development prevention and treatment with peptides inhibitors. Peptides 2000; 21: 12: 1965-1973

86. Minami K., Sagoo K., Breymann T. et al. Operative strategy in combined coronary and carotid disease //J Thorac. Cardiovasc. Surg. -1998. Vol. 95 - P. 303-309

87. Muller TH. Pharmacological reasons to combina low dose acetylsalicylic acid with dipiridamole /Intern J Clinical Practice, 1998, Suppl. 97:7- 11

88. Murray CJL., Lopes AD. Mortalty by cause for eight regions of the world global lurden of disease study, Lancet1997, 349, 1269 1276

89. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficat effect of carotid endarterectomy in Symptomatic patients with high grade carotide stenosis. N Engl J. Med 1991., 325. 445- 453

90. Norera A., Wejnberg AA., Алексеевский Ф.Ф. и др. Рестеноз после коронарной ангиопластики: взгляд клинициста // Кардиология.-1994.- №3- с.70-74

91. O'Hara P., Hertzen N., Krajewski L., Beven E. Saphenous vienpatch ruptur after carotid endarterectomy // J Vase. Surg. 1992. - Vol. 15. -P 504-509

92. Partels E., Fudis H., Flagel K. Color Doppler imaging of basal cerebral arteries normal reference values and clinical applicayions // Angiology. 1995. - Vol.46 - №10 - P 877- 884

93. Pedero HA., Filinger EY. Effect of dipiridamole on prostanoid production in rat isolated atria /Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1999; 60(2): 125-128

94. Pedrinelli R. Dipiridamole potentiates the endotelium dependent and independent vasomotion is isolated human small arteries /J. Cardiovasc. Pharmacol Ther. 1996; 1(3) 230- 210

95. Prevention stroke in patient with atrial fibrillation. Ezekowitz MD Levine JA Jale Clinical Trial Office, New Haven, Conn 00511, USA, JAMA, 1999 May 19, 281 (19); 1830-1835

96. Prevention stroke in patient with atrial fibrillation. Jale Clinical Trial Office. Yale University School of Medicine, New Haven, JAMA, 1999 May 19

97. Roth GJ., Calverley DC. Aspirin platelets and thrombsis. Theory and practice. В Cood., 1994, 83, 885 898

98. Simanonok J. Non- ishemic hypoxia of the arterial wall is a primary cause of aterosclerosis. // Med Hypotheses.- 1996. Vol. 46. P. 155-161

99. SHEP.Cooperative Research Group Prevention of stroke by antihipertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results systolic hypertetsion in the Erderly Program / SHEP/. JAMA, 1991, 265, 3255 3264

100. Suceo RL., Zamanillo MC., Kargman DE. Predictors of mortality and reccurnce after hospitlised cerebral infarction in an urbancommunity: The Northern Manhattan, Stroke Study, Neurology, 1994, 44, 626 634

101. Thompson J. Vascular surgery then and now // J Cardiovasc. Surg. - 1987. - Vol. 28 - P. 654-662

102. Thompson G.A handbook of hyperlipidemia. 2-nd, -London, 1994

103. The Dutch TIA trial study group. A comparison of two doses of aspirin (30mg 283mg a day) in patients after a transient ischemic stroke / N Engl J Med, 1991; 338: 1345 1349

104. The International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (1ST): a randomized trial of aspirin, subcutaneus heparin both, or neither among 19435 patients with acute ischemic stroke /Lancet, 1997; 349: 1569-1581

105. The SALT Collaborative Group. Swidish aspirin low-dose trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary profilaxis after cerebrovascular ischemic events /Lancet, 1991; 338: 1345-1349

106. The United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK- TIA) Aspirin Trial Results //J. Neurol. Nerosurg. Psychiatry 1991.- Vol. 54 - P. 1044-1054

107. Schroeder T. Hemodynamic significance of in internal artery disease //Act. Neurol. Scand. 1998. - Vol. 77 - P. 353-372

108. Secondary stroke prevention with low dose aspirine sustained relese dipiridamole alone and in combination. ESPS Investigators European

109. Stroke Prevention Study. University of Dindee Medical School, Scotland, United Kindom, Thromb- Res. 1998, Stp 15, 921 /Suppl 1/: S 1-6

110. UK TIA Study Group. The United Kingdom transietn- ischemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. /J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991; 54: 1044-1054

111. Vitanen M., Eriksson S., Asplund K. Risk of reccurent stroke myocardial infraction and epilepsy during long-team follow up after stroke. Eur. Neurol., 1988, 227-231

112. Volpe M., Cosentino F. Abnormalities of endothelian function in the pathogenesis of stroke. The importance of endothelin. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 26: 7: 505-511

113. Voshida Y. Etal. Antiarrhythmic efficacy of dipiridamole in treatment of reperfusion arrhythmias: evidence for a AMP — mediated triggered activity as a mechanism responsible for reperfusion arrhythmias /Circulation 200; 15; 101(6): 624-630

114. Wiebers D., Feigin V., Brown R. Handbook of stroke. New York; Lippincott - Raven, 1997

115. World Health Organization: The World Health Statistics Annual 1990, Geneva, WHO 1991

116. World Health Organization: The World Health Statistics Annual 1990, Geneva, WHO 1992

117. World Health Organization: The World Health Report; conquering, suffering enriching humanity Geneva: WHO 1997

118. Wolf P.A., Kannel WB. Currrent Status of risk factors for stroke /Neurologic clinics, Ed Barnett HJM, vl Sunders Company; 1983: 317343

119. WHO. World Health Report. Geneva, 1998

120. Yamamura A., Ojama H., Matsono F. Percutateous transluminal angioplasty for cervical artery stenosis //Neurol. Surg. 1995. - Vol 23. - P. 117-123