Изучение антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния на фоне экспериментального сахарного диабета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Ярмина, Эльвира Рафиковна

• Ярмина, Эльвира Рафиковна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ярмина, Эльвира Рафиковна

СОДЕРЖАНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

I. СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. 1. Характеристика лабораторных животных

2. 2. Характеристика исследуемого соединения и

препаратов сравнения

2. 3. Метод воспроизведения сахарного диабета

2. 4. Методы изучения острой токсичности

2. 5. Методы моделирования экспериментально

ных аритмии

2. 6. Методы изучения гемодинамики

2. 7. Методы изучения электрофизиологических параметров сердца в эксперименте

2. 8. Методы статистической обработки результа-

тов

III. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ МАГНИЯ ЛБК-527 ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

3. 1. Исследование острой токсичности при внут-

рибрюшинном введении у мышей

3. 2. Исследование острой токсичности при перо-ральном введении у мышей

56

61

IV. ИЗУЧЕНИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ МАГНИЯ ПРИ АРИТМИЯХ ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА НА ФОНЕ СТРЕП-

ТОЗОТОЦИНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

4. 1. Исследование активности ЛБК-527 на модели ранних окклюзионных аритмий у кошек

с сахарным диабетом

4. 2. Исследование активности ЛБК-527 на модели реперфузионных аритмий у кошек со стреп-тозотоциновым сахарным диабетом

4. 3. Исследование активности ЛБК-527 на модели желудочковой аритмии у собак с сахарным диабетом, развивающейся в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда

4. 4. Противофибрилляторная активность ЛБК-527 при индуцированной электроимпульсами желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков у кошек

V. ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕКТРА АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЛБК-527 ПРИ ПРЕД-СЕРДНЫХ И ЖЕЛУДОЧКОВЫХ АРИТМИЯХ НЕИШЕМИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА

5. 1. Исследование противоаритмического дейст-

вия ЛБК-527 при аконитиновой аритмии у

мышей с сахарным диабетом

5. 2. Противоаритмическое действие ЛБК-527

при гликозидной интоксикации у кошек с

сахарным диабетом

5. 3. Изучение противоаритмической активности ЛБК-527 при желудочковой аритмии у кошек, вызванной внутривенным введением

адреналина гидрохлорида

5. 4. Противоаритмическая активность ЛБК-527 при аконитиновой фибрилляции предсердий у кошек с сахарным диабетом

VI. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ЛБК-527 НА НЕКОТОРЫЕ ПАРАМЕТРЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ В УСЛОВИЯХ ФОРМИРОВАНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

VII. ИЗУЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИИ СЕРДЦА КОШКИ НА ФОНЕ ВВЕДЕНИЯ ЛБК-527 ПРИ

САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

7. 1. Исследование влияния ЛБК-527 на возбудимость предсердий и желудочков

7. 2. Влияние ЛБК-527 и препаратов сравнения на проводящую систему сердца и автоматизм

синоатриального узла

7. 3. Изучение влияния ЛБК-527 на рефрак-терность предсердий, атриовентрикулярного

узла и желудочков

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВВФСУ - время восстановления функций синусового узла

ЖТ - желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

иЭ50 - среднетоксическая доза

МОК — минутный объем кровообращения

ОКА - окклюзия коронарной артерии

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ПАА — противоаритмическая активность

ПАЭ - противоаритмический эффект

ППАА - полная противоаритмическая активность

ПФА - противофибрилляторная активность

ПФЭ - противофибрилляторный эффект

РКА - реперфузия коронарной артерии

РЛЖ - работа левого желудочка

СД - сахарный диабет

СИ - сердечный индекс

СМ - сукцинат магния

УО - ударный объем

ФЖ - фибрилляция желудочков

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧЭС - частота эктопических сокращений

ЭД - эффективная доза

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭРП - эффективный рефрактерный период

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния на фоне экспериментального сахарного диабета»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Распространение сердечно-сосудистых заболеваний приобрело эпидемический характер, о чем свидетельствует увеличивающийся удельный вес болезней системы кровообращения (Mathers CD, Loncar D., 2006; Global atlas on cardiovascular disease prevention and control, 2011; Lim S.S. et al., 2012). Далеко не последнюю позицию в структуре сердечно-сосудистой патологии занимают нарушения сердечного ритма, которые ведут к инвалидизации больных и порой представляют непосредственную угрозу их жизни (Фонякин A.B. с соавт., 2005; Genazzani A., Pattarino F., 2008). Клиническая значимость сердечных аритмий определяется их способностью повышать риск внезапной смерти у больных с сердечно-сосудистой патологией (Голицын С.П. с соавт., 2010; Janssen I. et al., 2006).

Расстройства ритма сердечной деятельности нередко приводят к существенным нарушениям системной и регионарной гемодинамики и могут предопределять летальный исход заболевания (Шульман В.А. с соавт., 2006) Особенно прогностически опасными являются желудочковые нарушения ритма ишемического происхождения, которые требуют устранения (Мапдел Д., 1996; Беляпов Ф.И., 2006).

Патогенез нарушений сердечного ритма связывают, главным образом, с изменением электрофизиологических параметров сердечной мышцы и формирующих их ионных токах, возникающие в результате изменения метаболических процессов и энергетического обеспечения в миокардиоцитах (). Высказывается мнение об одновременном присутствии нескольких механизмов в генезе сердечных аритмий (Джанашия П.Х. и соавт., 2008).

Применение многих антиаритмических средств (ААС), прежде всего препаратов Í класса, ß-адреноблокаторов (ß-АБ) с адреномиметической активностью, d-соталола, короткодействующих антагонистов кальция для лечения аритмий у больных с органической патологией сердца может сопровождаться увеличением смертности пациентов. Относительно безопасными ан-

тиаритмиками признаны лишь ß-АБ без внутренней адреномиметической активности и амиодарон (Свириденко НЛО. и соавт., 2004; AFFIRM 2002; Van Gelder I. et al., 2012; Watanabe Т., et al, 2012).

Несмотря на несомненные успехи в создании новых антиаритмических средств, что позволило в последние годы значительно расширить их арсенал, лекарственная коррекция аритмий остается во многом нерешенноЙ-(Бокерия Л.А., Оганов Р.Г., 2005; Баранович В.Ю., Таричко Ю.В., 2006).

Известно, что одним из механизмов возникновения нарушений ритма сердца может служить гипомагниемия (Шилов A.M. и соавт., 2012). Тот факт, что сердце содержит 1/5 часть всего магния организма человека, свидетельствует о чрезвычайной значимости этого катиона для сердечной деятельности. Дефицит магния приводит к дестабилизации клеточной мембраны. Магний является физиологическим антагонистом кальция, конкурируя с кальцием на одном и том же канале клеточной мембраны сократительного аппарата, изменяет скорость высвобождения кальция из комплексов. Содержание магния зависит от концентрации калия. Внутриклеточная концентрация калия поддерживается с помощью ионного насоса при участии магния. По данным Kasmussen H.S. et al. (2009), ион магния, входящий в состав различных применяемых препаратов, вызывает увеличение интервала P-Q, продолжительность ширины комплекса QRS, повышает эффективный рефрактерный период АВ-узла; существенного влияния на автоматизм САУ не оказывает, вызывает укорочение длительности интервала Q-T. Поэтому магний-содержащие препараты обладают множеством свойств, позволяющих использовать их как антиаритмические средства, сочетающие в себе качества антагонистов кальция и мембраностабилизирующих антиаритмиков (Рагозина Н.П. с соавт., 2000; Неверова Е.Б., 2010).

Особое значение приобретает использование антиаритмических средств у больных с сахарным диабетом (Джанашия П.Х. и соавт., 2008), в условиях которого формируются особые патофизиологические механизмы

возникновения аритмий и возникают дополнительные требования к безопасности антиаритмической терапии.

Цель исследования: изучение антиаритмической активности 2-аминоэтансульфоната магния (ЛБК-527) в условиях ишемического и токсического аритмогенеза при стрептозотоциновом сахарном диабете, исследование влияния соединения на гемодинамику и электрофизиологию сердца.

Задачи исследования. В соответствии с целью, выполнение настоящей работы предполагало решение ряда следующих задач:

1. Изучение острой токсичности соединения магния ЛБК-527 при различных путях введения в опытах на животных со стрептозотоциновым сахарным диабетом с целью обоснования выбора дозы для исследования.

2. Исследование активности нового соединения магния на моделях нарушений сердечного ритма ишемического генеза при сахарном диабете.

3. Изучение спектра антиаритмической активности ЛБК-527 на моделях аритмий токсического происхождения в условиях формирования стреп-тозотоцинового сахарного диабета.

4. Изучение влияния соединения магния ЛБК-527 на некоторые параметры центральной и системной гемодинамики у животных с сахарным диабетом.

5. Исследование влияния ЛБК-527 на электрофизиологические параметры сердца кошек с сахарным диабетом.

Научная новизна. Впервые проведено фармакологическое исследование антиаритмической активности оригинального отечественного соединения магния на фоне стрептозотоцинового сахарного диабета. Установлена его острая токсичность при различных путях введения в экспериментах на животных с инсулинзависимым стрептозотоциновым сахарным диабетом. Показана антиаритмическая и антифибрилляторная активность соединения магния ЛБК-527 на моделях окклюзионной фибрилляции желудочков, ре-перфузионной аритмии и фибрилляции желудочков у кошек с сахарным диабетом. Проведенные исследования позволили установить купирующую ак-

тивность и продолжительность антиаритмического действия ЛБК-527 у собак со стрептозотоциновым сахарным диабетом. Установлена возможность коррекции с помощью 2-аминоэтансульфоната магния аконитиновой фибрилляции предсердий, адреналиновой и строфантиновой желудочковой аритмии, развивающейся на фоне сахарного диабета.

Впервые показана гемодинамическая безопасность соединения магния ЛБК-527, его способность повышать инотропную функцию сердца при сахарном диабете. В целях уточнения возможного механизма антиаритмического действия при проведении электрофизиологических исследований на неповрежденном сердце кошек с сахарным диабетом впервые показано, что ЛБК-527 снижает возбудимость желудочков и автоматик), увеличивает реф-рактерность желудочков.

Практическая ценность работы. Основным результатом проведенного исследования фармакологических свойств соединения из класса органических производных металлов явилось всестороннее изучение соединения магния ЛБК-527, превосходящего препараты сравнения как по антиаритмической и про-тивофибрилляторной активности, так и по продолжительности действия в условиях формирования инсулинзависимого сахарного диабета. Соединение магния ЛБК-527 представляет интерес для дальнейшего изучения в качестве потенциального антиаритмического средства при сахарном диабете. Указанное средство в отличие от известных антиаритмиков не оказывает негативного влияния на основные гемо-динамические параметры. Следует отметить, что данное соединение хорошо растворимо в воде. Это качество дает возможность изучения инъекционных форм соединения.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармтехнологии, цитологии, гистологии и эмбриологии Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева.

Представленная работа выполнялась в рамках Приоритетного направления развития Национального исследовательского Мордовского государст-

венного университета им. Н.П. Огарёва «Энергосбережение и новые материалы» (утверждено приказом №757 Министерства образования и науки Российской Федерации 9 июня 2010 г.).

Положения, выносимые на защиту.

1. Малотоксичное при парентеральном и пероральном путях введения соединение магния ЛБК-527 при сахарном диабете эффективно предотвращает развитие острых ишемических и реперфузионных нарушений ритма, купирует хроническую ишемическую желудочковую аритмию.

2. ЛБК-527 эффективно предотвращает развитие аритмий, связанных с системной интоксикацией строфантином К, адреналина гидрохлоридом и нитратом аконитина и не обладает негативным влиянием на системную гемодинамику животных со стрептозотоциновым сахарным диабетом.

3. В основе антиаритмического действия 2-аминоэтансульфоната магния (ЛБК-527) в условиях формирующегося сахарного диабета лежит его способность снижать возбудимость предсердий и желудочков, подавлять аномальную автоматик» и увеличивать рефрактерность желудочков.

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные литературные источники по теме диссертационного исследования, самостоятельно выполнены эксперименты по изучению антиаритмической и кардиотропной активности соединения ЛБК-527. Выполнена статистическая обработка и описание полученных результатов, сформулированы выводы. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 82 %).

Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации докладывались на II Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и наука: модернизация и инновационное развитие страны» (Пенза, 2012), XV Юбилейной Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), I Международной интернет-

конференции молодых ученых и студентов «Современные достижения меди-

th

цинской и фармацевтической науки» (Запорожье, 2012), 8 Annual Congress of the European Cardiac Arrhythmia Society (Munich, Germany, 2012), ежегодных Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского госуниверситета, Саранск, 2011, 2012), конференциях молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева (Саранск, 2011, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 - в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, пяти глав с результатами собственных исследований, обсуждения результатов и выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 154 станицах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками и 23 таблицами. Библиографический список содержит названия 209 работ отечественных, в том числе 76 — иностранных авторов.

I. СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКА НОВЫХ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Предупреждение и купирование сердечных аритмий - важная проблема кардиологии

Распространение сердечно-сосудистых заболеваний приобрело эпидемический характер, о чем свидетельствует увеличивающийся удельный вес болезней системы кровообращения (Голицын С.П., 2009; Бокерия Л.А., 2009).

В современной истории описания нарушений ритма сердца (НРС) встречаются с 19 века. Вот некоторые из них (по данным И.А. Черногорова 1962):

- в 1836, 1838 годах Г.И. Сокольский впервые в России описал мерцательную аритмию в трудах о ревматизме сердца;

- в 1871 году Е. Геринг впервые объяснил механизм колебания частоты сокращений сердца при вдохе и выдохе;

- название «экстрасистола» применяется после экспериментальных работ Marey, 1876;

- «диссоциация с интерференцией» - впервые такого типа аритмию описал Cushny в 1897 году при интоксикации дигиталисом в эксперименте на собаке; первый клинический случай был описан Венкебахом в 1906 г., а затем Вильсоном (1915) и Уайтом (1916);

- клинические наблюдения над появлением экстрасистолии при острой ишемии миокарда у пациентов с грудной жабой сделаны Ebstein в 1899 году;

- АВ-ритм у человека впервые описал Вельский в 1909 году при ряде инфекционных заболеваний.

Нарушения ритма и проводимости сердца или аритмии не выделяют в самостоятельную нозологическую единицу, так как считается, что они являются осложнениями или проявлениями основного патологического процесса

(Шевченко Н.М. и др., 1990; Бакалов С.А. и др., 1992; Дощицин В.Л., Супла-това Л.А., 1992; Павлович Е.Р., 1993; Козырев O.A., Богачев P.C., 1998; Фи-лев А.П., 1998; Аникин В.В., Королев A.B., 1999; Бокерия Л.А. и др., 1999; Джанашия П.Х., Шевченко В.И., Лифанова И.Е., 1999; Кушаковский М.С., 1999; Мареев Ю.В., 1999; Преображенский Д.В. и др., 2002; Helfant R.H., 1986; Campbell R.W.F, 1997).

Клиническая значимость аритмий определяется тем, что далеко не последнюю позицию в структуре сердечно-сосудистой патологии занимают нарушения сердечного ритма, которые нередко ведут к инвалидизации больных и порой представляют непосредственную угрозу их жизни, являясь предвестником внезапной смерти (особенно желудочковые нарушения ритма ишемического происхождения являются прогностически опасными и требуют устранения (Барт Б.Я., Смирнова О.Л., Ларин В.Г., Морозовская Л.А., 1997; Бокерия Л.А., Борисов К.В., 1998). Аритмии осложняют течение острого инфаркта миокарда в 80-100% случаев, усугубляя явления левожелудоч-ковой недостаточности, и являются самой частой причиной смерти на догоспитальном этапе (Альперт Дж., Френсис Г., 1994; Поздняков Ю.М., Крас-ницкий В.Б., 1997; Сыркин А.Л., 1998; Окороков В.Г. и др., 2002; Стрюк Р.И., 2007). Около 10% больных, выживших после инфаркта миокарда, умирают в течение года от аритмий (Романова Л.Н., 2003). Поэтому нарушения ритма сердца являются одной из наиболее сложных и важных проблем в кардиологии (Джанашия П.Х. и соавт., 2002; Чудновская Е.А. 2003; Верткин А.Л., Талибов О.Б., 2004; Бокарев И.Н., Попова Л.В., Фомченкова О.И., 2007). Это объясняется, прежде всего, многообразием видов нарушений ритма сердца, частым их сочетанием, сложностью прогнозирования течения заболевания. Аритмии — одна из самых распространенных патологий (15— 25%) в практике кардиолога. Они могут приводить к выраженным нарушениям гемодинамики и часто определяют исход заболевания (Гроер К., Ка-валларо Д., 1996; Фомина И.Г., 1997; Романова. Л. Н., 2003; Белялов Ф.И., 2006).

Нарушения сердечного ритма и проводимости - многочисленная группа преходящих или постоянных расстройств ритма сердца. Причины развития аритмии могут быть разными: кардиальными, экстракардиальиыми, и идиопатическими (первичная электрическая болезнь сердца) (Шевченко Н.М., Гроссу A.A., 1992; Мандел В.Д. и соавт., 1996; Кушаковский М.С., 1999; Подлесов A.M. и соавт., 2001; Паиченко Е.П., 2007). Они обусловливаются нарушениями важнейших функций миокарда: автоматизма, возбудимости и проводимости. Из органических поражений сердечно-сосудистой системы аритмии чаще всего встречаются при ИБС, миокардитах, кардио-миопатиях, пороках сердца, патологии крупных сосудов (тромбоэмболиях легочной артерии, аневризмах аорты и ее надрывах, болезни Такаясу), гипертонической болезни, перикардитах, опухолях сердца. Аритмии также наблюдаются при эндокринопатиях (феохромоцитома, тиреотоксикоз), интоксикациях медикаментами (гликозиды, катехоламины), острых инфекционных заболеваниях, анемиях и других патологических состояниях. Однако опасность аритмического синдрома для организма может превышать опасность самого заболевания. Например, эпизоды болевой или безболевой ишемии миокарда при стабильных стенокардиях напряжения I—II ФК редко угрожают жизни пациента, но результатом приступа может стать такое нарушение электрофизиологии сердечной мышцы, которое приведет к запуску фатальных аритмий (Рябинин В.А., 1990; Мазур H.A., 1992; Савельева И.В. и др., 1997; Голицын С.П., 1998; Мингалева Л.И. и др., 1998; Иванов Г.Г. и др., 1998; Джанашия П.Х. и др., 1999; Дощицин В.Л., 1999; Jain А. et al, 1987; Surawicz В., 1987; Leclercg J.F. et al, 1988; Anderson D. et al, 1997; Шульман В.А., Никулина С.Ю., Матюшин Г.В., 2007).

Аритмии могут быть связаны с особенностями проводящей системы, как, например, в случаях синдрома Вольффа-Паркинсона-Уайта.

Нередко аритмии развиваются при нарушениях электролитного баланса, особенно калиевого, кальциевого и магниевого. Иногда аритмии возникают под влиянием неумеренного употребления кофе, алкоголя, курения,

чаще всего при скрытых поражениях миокарда. Некоторые виды аритмий могут развиваться и у здоровых людей в ответ на физическую нагрузку или нервное напряжение.

Успехи в области электрофизиологии нарушений ритма сердца, новые диагностические средства, антиаритмические препараты, немедикаментозные методы лечения значительно расширили возможности терапии при возникновении сердечных аритмий. И все же, по мнению академика Е.И. Чазова (2002), это только начало пути. Арсенал кардиотропных препаратов постоянно пополняется новыми антиаритмическими средствами. Возможности лечения и профилактики различных видов сердечной патологии, обусловленных нарушениями ритма, расширяются. И все же до полной победы над аритмиями еще очень далеко. Поиск и введение в клиническую практику эффективных и безопасных методов лечения нарушений ритма сердца продолжает оставаться важной задачей кардиофармакологии (Сернов J1.H. и со-авт., 1997; Напалкова С.М., 1999; Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В., 2000; Шульман В.А., НикулинаС.Ю., Матюшин Г.В., 2007).

Существующие нефармакологические подходы к лечению аритмий и блокад сердца относятся к различным методам:

- электрические (ЭИТ, ЭКС, имплантированные кардиовертеры, дефибрилляторы);

- хирургические, включая катетерную деструкцию аритмогенных участков миокарда и электрокоагуляцию (непрямой хирургический метод);

- физические (рефлекторные);

- психофизиологические (Голицин С.П. и др., 1991; Шевченко Н.М., Гросу A.A., 1992);

- лазеротерапевтические (Кипшидзе H.H., 1991).

Использование немедикаментозных способов терапии приводит к снижению летальности при инфаркте миокарда за счет повышения электрической стабильности миокарда и профилактики аритмической смерти. В начале 90-х годов опубликованы данные об антиаритмическом эффекте гемосорб-

ции и плазмофореза у пациентов со стенокардией (Абдуллаев A.A., 1995; Вахляев В.Д. и соавт., 2000).

При этом фармакотерапия аритмий остается одним из ведущих методов лечения аритмий (Coble S.M., 1997; DIAMOND, 1997; CAT, 2002) и вместе с тем одним из самых спорных и неравнозначно трактуемых разделов фармакокардиологии (Кушаковский М.С., 1999; Me Alisier F.T., Тео K.K, 1997; Бокарев И.Н. Попова JI.B., Фомченкова О.И., 2007). Главным требованием, предъявляемым к современному антиаритмическому средству является оптимальное сочетание эффективности препарата с его безопасностью (Лещинский Л.А. и соавт., 2000).Учитывая темпы развития фармацевтической промышленности, экономический и научный потенциал фармацевтических фирм, можно было бы ожидать появление большого количества разнообразных эффективных антиаритмических препаратов. И действительно, количество средств с антиаритмогенной активностью, применяемых в кардиологии в последние годы значительно выросло, но безопасность многих из них оставляет желать лучшего. В публикациях и научных дискуссия отмечается серьезный пересмотр отношения к этой группе лекарственных препаратов. Главным направлением является стремление повысить безопасность противоаритмической терапии (Розен М.Р., 1996; Мареев В.Ю., 1999; Белоусов Ю.Б., 2000; Аржакова Г.С. и др., 2002; Голицын С.П., 2002; Сыркин А.Л., Добровольский A.B., 2002; Tisdale J.E. et al, 1996; Socol S.I. et al, 2000). Считается доказанным, что эффективное лечение можно обеспечить путём последовательного или комбинированного назначения нескольких антиаритмических препаратов, с учетом возможных аритмогенных механизмов, лежащих в основе генеза нарушений ритма сердца (Метелица В.И., 1994; До-щицин В.Л., 1998; Helfant R.H., 1986; Schmidt D.J, 1987).

При определении тактики борьбы с нарушениями ритма определяются основные цели: уменьшение симптомов аритмии, устранение последствий или осложнений аритмии и улучшение качества жизни выживаемости пациентов в отдаленном периоде (Кушаковский М. С, 1992; Машковский М.Д, 1993).

1.2 Механизмы развития нарушении сердечного ритма

Эффективность лекарственной коррекции нарушений сердечного ритма определяется тем, насколько при выборе антиаритмика учитываются особенности генеза аритмий и механизм действия лекарственного препарата (Бартеш Л.Ф. и др., 1994; Беленков Ю.Н., 1994; Allesie М.А., Bonke F.J.M., 1980).

Среди кардиологов существует большое многообразие мнений относительно причин развития аритмий (Чазов Е.И., 1991; Новиков Ю.И., 1996; Певзнер A.B. и соавт., 1996; Di Biase М. et al., 1992; Шульман В.А., Никули-наС.Ю., Матюшин Г.В., 2007). В качестве таковых рассматривают ИБС, гипертрофическую, дилатационную кардиомиопатию, пролапс митрального клапана, тиреотоксикоз, миокардит, некоторые токсические и метаболические воздействия. Бокерия Л.А. с соавт. (1998) утверждают, что факторами, предрасполагающими к развитию желудочковых тахиаритмий у больных ИБС, являются выраженная дисфункция левого желудочка, наличие аневризмы и повторные инфаркты миокарда.

Патогенез нарушений сердечного ритма связывают, главным образом, с изменением электрофизиологических параметров сердечной мышцы и формирующих их ионных токах (Алабавский В.В., и др., 1984; Гренадер А.К., 1987; Coumel Р., 1984; Rosen M.R., 1988). Электропатофизиологические механизмы нарушений ритма многообразны и могут быть сгруппированы и классифицированы (Дощицин В.Л., 1987, 1993; Шевченко Н.М., Гроссу A.A., 1992; Малая Л.Т. и соавт., 1993; Кушаковский М.С., 1998; Шлевков Н.Б., Паша С.П., Бакалов С.А. и др., 2000) следующим образом:

1. Нарушение формирования импульсов, в частности нарушение автоматизма синусового узла и латентных центров автоматизма, формирование патологического автоматизма, механизмы осцилляторной или триггер-ной активности.

2. Нарушение проведения импульсов, которое включает удлинение рефрактерности и затухающее (декрементное) проведение по проводящей

системе сердца, анатомическое повреждение проводящей системы сердца, механизм повторного входа возбуждения по типу micro re-entry.

3. Комбинированные механизмы нарушения образования и проведения импульсов.

В патогенезе аритмий изменение ионных токов и возникающая в связи с этим электрофизиологическая дисперсия нередко выступают в качестве промежуточного звена вслед за внутриклеточными метаболическими сдвигами, возникающими в результате гипоксии (Малая J1.T. и соавт, 1984, 1987; Поротиков В.М. и соавт, 1984; Кушаковский М.С, 1992; Меерсон Ф.З, 1993).

Нарушению ионной проницаемости и изменению функций сердечной мышцы также могут предшевствовать изменения вегетативной и центральной нервной системы (Михайлова С.Д. и соавт, 1996) и гормонального фона (Катышкина Н.И. и др, 1992).

Нарушения липидного обмена являются еще одной возможной причиной аритмий. «Липидная триада», включающая повреждающее действие фосфолипаз и липаз, встраивание в липидпый бислой мембран клеток экзогенных жирных кислот и лизофосфатидов, активацию перекисного окисления липидов (Меерсон Ф.З, 1984; Кузьмина И.А, 1998; Пичугин В.В. и соавт, 1998; Смирнов Л.Д, 1998; Серпов Л.Н. и соавт, 1998; Балашов В.П. и соавт, 2002; Михин В.П. и соавт, 2002; Слобожанинова Е.В. и соавт, 2002; Sellier R. et al, 1993) сопровождается образованием свободных радикалов, что способствует возникновению электрической нестабильности миокарда и причиной, провоцирующей возникновение аритмий.

Жизненно опасные нарушения ритма сердца могут быть обусловлены стрессовыми ситуациями (Лямина Н.П, 1996; Росляков A.C., 1996; Gregory Lip 2007). Ведяев Ф.П. (1992) и Сахаров Д.С. (1994) видят причину возникновения инфаркта миокарда, нарушений ритма и проводимости в повышении активности адренергической системы. Меерсон Ф.З. (1993) экспериментально доказал преимущественную локализацию адренергических поражений в

проводящей системе «стрессорного» сердца. Электрическая нестабильность миокарда служит ключевым моментом при анализе аритмогенных механизмов внезапной смерти и прогнозированием развития потенциально опасных и угрожающих жизни аритмий (Бакерия JI.A., 1997; Потапова Н.П. и др., 1997; Савельева И.В., 1997).

Как уже стало ясно, в основе патогенеза аритмий лежат электрофизиологические сдвиги, возникающие в результате изменения метаболических процессов и энергетического обеспечения в миокардиоцитах (Розенштраух J1.B. и соавт., 1990; Яновский А.Д., Соловцова K.M., 1990; Олесин А.И. и соавт., 1991). Изменение метаболизма миокарда, провоцирующее возникновение аритмий, подтверждается многими исследованиями (Сулимов P.A. и соавт., 1992; Torok В. et al., 1987). Так, Олесин А.И. и соавт. (1991) полагают, что решающую роль в появлении желудочковых аритмий играет ишемия миокарда. Патогенетические особенности возникновения нарушений сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца, по мнению авторов, представляются следующим образом:

ИБС (гипоксия, ишемия, стресс, воспаление)

I

энергетический дефицит

I

Активация перекисного окисления липидов, чрезмерное образование гидроперекисей липидов, снижение активности антиоксидантной системы, угнетение активности Na, К-АТФазы (возможно за счет участия дигоксино-

подобного фактора), Ca, Mg-АТФазы

1

Повышение мембранной проницаемости, нарушение цАМФ-зависимой и фосфоинозитидной системы регуляции обмена Са++

I

Накопление ионов Са^ и Na+ в миокардиоцитах

I

Повышение возбудимости миокарда, появление эктопических очагов и участков с локальным нарушением проводимости, включение механизма re-entry,

I

Аритмия

Таким образом, развитие сердечных аритмий обусловлено в конечном счете изменениями ионной проводимости сарколеммы кардиомиоцитов (Па-леев П.Р., Ковалева Л.И, Ундровинас А.И. и соавт, 1990; Abete Р. et al, 1988; Tosaki A. et al, 1989; Coetzee V.A. et al, 1990; Ардашев B.H, Стеклов В.И, 2000).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ярмина, Эльвира Рафиковна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арболишвили Г.Н., Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Беленков Ю.Н. Связь различных показателей вариабельности ритма сердца с механизмом смерти больных с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка // Журнал сердечной недостаточности. - 2006. - №4(38). - С. 172-178.

2. Ардашев В.Н., Стеклов В.И. Лечение нарушений сердечного ритма.-М.: Медпрактика, 2000, 165 с.

3. Аржакова Г.С., Фомина И.Г., Ветлужский А.В. Современные принципы лечения мерцательных аритмий с позиции классификации «Сицилиан-ский гамбит» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002, -№1. - С. 68-75.

4. Аржакова Г.С., Фомина И.Г., Ветлужский А.В. Современные принципы лечения мерцательной аритмии с позиции классификации «Сици-лианский гамбит». Кардиваскулярная терапия и профилактика 2002;1:68-75.

5. Атрощенко Е.С. Новые ишемические синдромы - новая цель для кардиолога // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - №2(26). - С.73-78.

6. Бабин В. В. Исследование влияния метаболических средств на кардио-токсические эффекты новокаинамида и лидокаина. Автореф. дисс. на соиск. канд. мед. наук, Старая Купавна, 2004.

7. Барт Б.Я., Смирнова О.Л., Ларин В.Г., Морозовская Л.А. // Кардиология. 1997. Т.37. N3. С. 33-36

8. Беленков Ю.Н. Мареев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечно-сосудистая недостаточность. - 2002. - т.З. - №1. - С. 7-11.

9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса // Consilium Medicum. - 2002. - №3. - Т.4. - C.l 12-114.

I

I

Ю.Беленький M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига. - 1963.- 130 с.

11.Белоусов Ю.Б. Амиодарон и доказательная медицина // Клиническая фармакология и терапия, 2000. -№4. -С. 1-4.

12.Белоусов Ю.Б. Амиодарон и доказательная медицина. Клиническая фармакология и терапия 2000;4:1-4.

13.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Руководство для практикующих врачей. - М.: ОАО «Издательство «Бионика», 2002. - Т.1. - 368с.

14.Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения // Химико-фармацевтический журнал. - Том 37. - №3. - 2003. - С.32-34.

15.Бокерия Л.А., Борисов К.В. // Кардиостим-98. Тезисы докладов. СПб. Вестник

16.Бокерия Л.А., Борисов К.В. // Кардиостим-98. Тезисы докладов. СПб. Вестник аритмологии. 1998. N8. С. 93.

17.Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Егоров Д.Ф., Жданов A.M., Колпаков Е.В., Дрогайцев А.Д., Зенин С.А., Левант А.Д., Купцов В.В., Рзаев Ф.Г. Показания к терапии имплантируемыми кардиовертерами-дефибрилляторами (Рекомендации Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции) // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. -№1(25). - С.33-38.

18.Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Свешников A.B. // Кардиостим-1993. Тезисы докладов. СПб. С. 58

19.Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Свешников A.B. // Кардиостим-1993. Тезисы докладов. СПб. С. 58.

20.Бокерия Л.А., Ревишвилли А.Ш., Рзаев Ф.Г., Тепляшена E.H., Ломидзе H.H. Нефармакологические методы исследования фибрилляции предсердий // Труды VII Российского Национального конгресса «Человек и

лекарство». - M. - 2000. - 744 с.

21.Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б., Иванова C.B., Ющук E.H., Герасимова Н.И., Амирбегишвили И.М., Склез Е.А. Структурно-функциональные изменения правого желудочка при артериальной гипертензии - причина или следствие хронической сердечной недостаточности // Журнал сердечная недостаточность. -2005. - №3(31). - С. 117-119.

22.Васюк Ю.А.,Хадзегова А.Б.ДОщук E.H.,Крикунов П.В.,Школьник E.JI. Фармакологические пробы и стресс-ЭхоКГ. Стресс-ЭхоКГ с добутами-ном:диагностическое и прогностическое значение методики // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - №2(26). - С. 107-109.

23.Вахляев В.Д., Недоступ A.B., Царегородцев .А., Мазинг М.Ю. // Рос. Мед. журнал. - 2000. - №4. - С. 47-50.

24.Вахляев В.Д., Недоступ A.B., Царегородцев Д.А., Мазинг М.Ю. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца. Российский медицинский журнал 2000;2:54-56.

25.Вахляев В.Д., Недоступ A.B., Царегородцев Д.А., Мазинг М.Ю. Роль гуморальных факторов в патогенезе аритмий сердца // Российский медицинский журнал. - 2000. - №2. - С.54-56.

26.Вашкинель В.К., Петров М.Н. Ультраструктура и функции тромбоцитов человека. - Л.: Наука. Ленингр.отд-ние, 1982. - 88с.

27.Веденеева 3. И. Влияние наркотических средств и новокаина на экспериментальную сердечную аритмию // Фармакол. и токсикол. - 1955. -№5.-С. 3-8

28. Вихляев Ю.И., Каверина М.В. Влияние производных фенотиазиново-го ряда на некоторые формы экспериментальной аритмии // Уч. записки института фармакологии и химиотерапии АМН СССР. М.: - 1988. -Т.1. - С.97-102.

29.Воробьев A.C., Мутафьян O.A. Кардиоритмометрия ( вариабельность сердечного ритма у детей). -СПб.: СПбМАПО. - 2000. - 43с.

30. Вусли Р.Л. (Woosley R.L.) Лекарственные средства, используемые для

лечения сердечных аритмий. В кн.: Клиническая кардиология/ Под ред. Р.К. Шлант и Р.В. Александер, пер с англ./М.-СПб.: «Невский Диалект». - 2000. - С.433-452.

31.Галимова О.И., Кузнецова И.Г., Дрепа Т.Г. Исследлвание эффективности назначения антиоксидантных препаратов при нарушениях сердечного ритма у детей // Вестн. Аритмол.. - 2002. - №25. - С. 105.

32.Галимова О.И., Кузнецова И.Г., Дрепа Т.Г. Исследование эффективности назначения антиоксидантных препаратов при нарушениях сердечного ритма у детей/ЛЗестн. Аритмол., 2002; 25: 105

33.Гацура В. В., Кудрин А. Н. Сердечные гликозиды в комплексной терапии недостаточности сердца. - М.: Медицина. - 1983. - 224с.

34.Гацура В.В. Фармакологическая коррекция ишемизированного миокарда. - М.:Антекс. - 1993. - 254с.

35.Генденштейн З.И., Лемкина С.М. Кардиотоксичность строфантина для крыс и ее коррекция анаприлином при коронарогенном и не коронаро-генном поражении миокарда и острой сердечной недостаточности // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1984. - №6. - С. 683-686.

36.Гендлин Г.Е. Острая сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца. Журнал сердечная недостаточность. - 2006. - №1(35). - С.46.

37.Гиляревский С.Р. Исследования по аритмии. Сердце. Журнал для практикующих врачей. -2006. - т.5. - №1. - С. 46-49.

38.Гиляревский С.Р. Исследования по аритмии. Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - №1(25). - С.46-49.

39.Голицын С.П. Грани пользы и риска при лечение желудочковых нарушений ритма сердца // Сердце, 2002. - №2. - С. 57-64.

40.Голицын С.П. Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердца // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. - №2(2). - С.57-64.

41.Голицын С.П. Устранение желудочковых аритмий и снижение риска смерти: всегда ли пути в одном направлении // Сердце: журнал для

1 I

практикующих врачей. - 2006. - №1(25). - С.4-11.

42.Голицын С.П., Савельева И.В., Бакалов С.А. Лечение больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможности и ограничения // Кардиология. - 1998. - №10. - С.67-76.

43.Гренадер А.К. Антиаритмики - блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура. - Пущино. - 63 с.

44.Гришкин Ю.Н. Дифференциальная диагностика аритмий. Атлас электрокардиограмм и внутрисердечных электрограмм с подробными комментариями. - СПб.: Фолиант. - 2000. - 479 с.

45.Гуков А.О., Термосесов С.А., Свиридов C.B., Жданов A.M. Альтернативные способы постоянной электрической стимуляции сердца (Бифокальная и бивентрикулярная стимуляция) в профилактике и лечении хронической сердечной недостаточности // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. - №2(2). - С.94-96.

46.Джанашия П.Х., Шевченко В.И., Лифанова И.Е. Прогностическое значение брадиаритмий у больных инфарктом миокарда // Российский кардиологический журнал. - 1999. - №1. - С. 16-18.

47.Джанашия П.Х., Шевченко Н.М., Джанашия Н.Д. Синдром слабости синусового узла // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. -№2(2). - С.97-99.

48.Дощицин В.Л. Внезапная аритмическая смерть и угрожающие аритмии.// Российский кардиологический журнал. - 1999. - №1. - С. 46-51

49.Дощицин В.Л. Клинический анализ электрокардиограммы.- М.: Медицина. - 1982. - 208 с.

50.Дощицин В.Л. Клинический анализ электрокардиограммы.- М.: Медицина. - 1982.-208 с., ил.

51.Дощицин В.Л. Лекарственная антиаритмческая терапия: достижения доказательной медицины им клиническая практика // Лекции для практикующих врачей «Актуальные вопросы кардиологии, неврологии

<t !

140 '

и психиатрии. XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва. 3-7 апреля 2006 г. М., 2007, С. 157-162.

52.Дощицин B.JI. Лечение аритмий сердца. М. Медицина. - 1999. - 320с.

53.Егоров Д.В., Лещинский Л.А., Недоступ A.B., Тюлькина Е.Е. Мерцательная аритмия. - СПб. -1998. - 413с.

54.Жданов A.M., Вотчал Ф.Б., Костылева О.В. Показания к электрической стимуляции сердца при брадикардитических нарушениях ритма // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. - №2(2). - С.92-93.

55.Каверина Н.В., Чичканов Г.Г., Фармакология антиаритмических средств: новые аспекты // Экспер. и клин, фармакол.- 2003. Т.66, №2. -С 46-52.

56.Каверина Н.В., Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. // Клин, экспер. фармакол. 2000. №6 С. 22-23.

57.Каверина Н.В., Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Кирсанова Г.Ю. Противо-фибрилляторное действие антиаритмических препаратов различных классов в условиях активации симпатической нервной системы // Вестн. аритмол. 2001 №22. С.- 62-64.

58. Кардиология. Руководство для врачей. Под ред. Оганова Р.Г., Фоминой И.Г.-М. -2004.-С.506.

59.Каркищенко H.H. Классические и альтернативные модели в лекарственной токсикологии БИОМЕДИЦИНА 2006, №4, С 5-23.

60.Коломиец В.В., Боброва Е.В. Физиологические механизмы регуляции метаболизма магния //Укр. кардиол. журн. — 1998. — № 4. — С. 54-58.

61.Констант Дж. Клиническая диагностика заболеваний сердца. Пер. с англ. Дж. Констант. - М. - 2004. - С.448.

62.Констант Дж. Клиническая диагностика заболеваний сердца. Пер. с англ. Дж. Констант. - М. - 2004. - С.448.

63.Корнеева O.A. Лечение желудочковой экстрасистолии с учетом тяжести ишемической болезни сердца в амбулаторных условиях: дисс. на соиск. уч. ст. кандидата мед. наук. Москва. 1995.

64.Крыжановский В.А. Медикаментозное (кроме тромболитических препаратов) лечение инфаркта миокарда: подходы, основанные на доказательствах. Часть I. Обезболивание, аспирин, нитраты и ß-адреноблокаторы. // Кардиол.-2001.-Ж7.-С.72-84.

65. Крыжановский В.А. Медикаментозное (кроме тромболитических препаратов) лечение инфаркта миокарда: подходы, основанные на доказательствах. Часть II. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гепарин, прочая терапия и диета. // Кардиол.-2001.-№8.-С.75-86.

66.Кушаковский М.С. Аритмии сердца (причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника и лечение): Руководство для врачей. СПб.: Гиппократ, 1992. - 544с.

67.Кушаковский М.С. Аритмии сердца (Расстройства сердечного ритма и нарушения проводимости. Причины, механизмы, электрокардиографическая и электрофизиологическая диагностика, клиника, лечение). СПб. ИКФ "Фолиант". - 1999. - 640 с.

68.Кушаковский М.С. Аритмии сердца. - СПб.: ИКФ «Фолиант» , 1998. -640 с.

69.Кушаковский М.С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика). СПб. "Фолиант". 1999. 176 с.

70.Кушаковский М.С. Фибриляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы лечения и профилактика). - СПб.: Фолиант, 1999. - 176 с.

71.Лазебник Л.Б., Дроздова С.Л. Коррекция магниевого дефицита при сердечно-сосудистой патологии // Кардиология. — 1997. — Т. 37, № 5. — С. 103-104.

72.Лещинский Л.А., Тюлькина Е.Е. Фармакологическое лечение фибрилляции предсердий. В кн. Егоров Д.Ф., Лещинский Л.А., Недоступ A.B., Тюлькина Е.Е. "Мерцательная аритмия: стратегия и тактика лечения на пороге XXI века". Спб. Ижевск. - М. - 2000. - С. 15-82.

73.Лещинский Л.А., Тюлькина Е.Е. Фармакологическое лечение фибрилляции предсердий. В кн. Егоров Д.Ф., Лещинский Л.А., Недоступ A.B., Тюлькина Е.Е. "Мерцательная аритмия: стратегия и тактика лечения на пороге XXI века". Спб. Ижевск. М. 1998. С. 15-82.

74.Лещинский Л.А., Тюлькина Е.Е., Пупыдова С.А., Болотников А.Г. Возможности и ограничения длительной антиаритмической терапии у больных с пароксизмальной формой фибриляции предсердий. Российский кардиологический журнал. - 2000. - №1. - С. 10-14.

75.Лоладзе Н.В., Бекбосынова М.С., Самойленко Л.Е., Пичугин A.B., Кожемякина Е.Ш., Атауллаханова Д.М., Сергиенко В.Б., Голицын С.П., Атауллаханов Р.И. Признаки хронического инфекционного воспаления и изменения симпатической иннервации миокарда у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - №3(27). - С. 137-147.

76.Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. М. Медицина. 1991. Т. 1. С. 179

77.Мазур H.A. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика) // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006.-№1(25) - С.24-32.

78. Мазур H.A. Внезапная смерть (стратификация риска и профилактика) // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006.-№1(25) - С.24-32.

79.Мазур H.A., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М. Оверлей. 1995. 224с.

80.Мазур H.A., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. М. Оверлей. 1995. 224с.

81.Маколкин В.И., Возможности лечения артериальной гипертонии, сочетающейся с атеросклерозом крупных сосудов // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. -т.5. - №8. - С.401-403.

82. Маколкин В.И., Возможности лечения артериальной гипертонии, сочетающейся с атеросклерозом крупных сосудов // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - т.5. - №8. - С.401-403.

83.Мареев B.IO. Патогенетические механизмы развития рефрактерной сердечной недостаточности и их лечение: дисс. докт. мед. наук Мареев В.Ю.-М., 1990.-568 с.

84.Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).Пер. и адапт. НИИ СГЭУЗ им. Семашко H.A. РАМН.-М.,1996.

85.Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-судистых лекарственных средств. М. Медпрактика. 1996.

86.Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-судистых лекарственных средств. М. Медпрактика. 1996.

87.Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-судистых лекарственных средств. М. Медпрактика. 1996.

88.Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-судистых лекарственных средств. М. Медпрактика. 1996.

89.Мешков А.П. Функциональные (неврогенные) болезни сердца. -Н.Новгород. - 1999. - С.208.

90.Моисеева И. Я. Противоаритмическая активность кватернидина при желудочковых аритмиях ишемического генеза.

91.Нестеренко Л.Ю., Баканов С.А., Крутанов Н.Б. и др. // Тер. архив. 1999. T.71.N9. С. 70-76.

92.Никифоров B.C., Лебедев Д.С. ,Свистов A.C. Коррекция хронической сердечной недостаточности и асинхронизма работы сердца с помощью бивентрикулярной электрокардиостимуляции // Журнал сердечная недостаточность. - 2006. - №1(35) - С.20-21.

93.Никифоров B.C., Лебедев Д.С., Свистов A.C. Коррекция хронической сердечной недостаточности и ассинхронизма работы сердца с помощью бивентрикулярной электрокардиостимуляции. // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2006. - т.7. - № 1. - С. 20-21.

94.Николаев H.A., Поташов Д.А., Гнатко Г.И., Колина И.Г., Тюрина М.В. Внезапная коронарная смерть при ишемической болезни сердца, осложненной нарушением ритма.// Сердце: журнал для практикующих

144 i

врачей.- 2006 - №5(29) - C.265-267.

95.Панченко Е.П.,Кропачева E.С.,Жаркова Т.В. Роль антитромботической терапии у больных мерцательной аритмией (к выходу международных рекомендации) // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. -№2(2). -С.88-91.

96.Перпеч Н.Б. Бета-адреноблокаторы в терапии ИБС.// Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. - №2 (26). - С.70-72.

97.Покушалов Е.А.,Туров А.Н.,Сырцева Я.В.,Панфилов С.В. Ресинхрони-зирующая электротерапия при хронической сердечной недостаточности // Журнал сердечная недостаточность. - 2005. -№2(36).- С.93-101.

98.Преображенский Д.В., Маренич А.В., Андрейченко Т.А., Киктев В.Г., Сидоренко Б.А. Медикаментозная терапия больных с мерцанием предсердий // Consilium medicum, 2002. - №3. С. 164-174.

99.Преображенский Д.В., Маренич А.В., Андрейченко Т.А., Киктев В.Г., Сидоренко Б.А. Пропафенон: клиническая фармакология и эффективность при суправентрикулярных тахиаритмиях (Часть первая). // Российский кардиологический журнал - 2001.- №4.- С.93-98.

100. Прозоровский В. Б. , Прозоровская М. П. Табличный метод определения ED50 (DL5o) веществ с низкой биологической активностью // Фармакол. и токсикол. - 1980. - Т.43. - №6. - С.733 - 735.

101. Прозоровский В.Б. Прозоровская М.П. Табличный метод определения ЕД50 (DL50) веществ с низкой биологической активностью // Фармакол. и токсикол. - 1980. - Т. 43, №6. - С.733-735.

102. Резников А.Ю. Антиаритмические свойства некоторых полимерных соединений рихлокаина: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ростов-на-Дону, 1996. - 22 с.

103. Ричард М. Фогорос. Антиритмические средства. Пер. с англ. Э.Э. Звартау. Изд.-2, 2002.

104. РЛС, Москва, 2007

105. Руководство по экспериментальном (доклиническому) изучению

145 I

новых фармакологических веществ // Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перер. (2005). - М.: ОАО Издательство «Мс» 832 с.

106. Сернов J1.H. Фармакологическая коррекция регионарного метаболического ацидоза и ограничение зоны некроза при острой ишемии миокарда: Дис. докт. мед.наук. -М. - 1993.

107. Сернов Л.Н. Фармакологическая коррекция регионарного метаболического ацидоза и ограничение зоны некроза при острой ишемии миокарда: Дис. докт. мед.наук. - М., 1993.

108. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., - 2000.- 352 с.

109. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения. Токсикология новых промышленных веществ, вып. 13, Москва (1973), С. 47-51.

110. Сиротенко Д.В. Антиаритмические свойства некоторых N-замещенных производных 4-гидрокси и 4-оксипиперидина: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. - Старая Купавна, 2003. -20.

111. Соколов С.Ф., Алиханов Т.Н., Голиков С.П. и др. // Кардиология 1988. N2. С.46-52.

112. Соколов С.Ф.,Малкина Т.А. Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. - №2(2). - С.72-75.

113. Соколова O.A. Моделирование метаболического ацидоза на изолированном сердце крысы. // Оценка фармакологической активности химических соединений: принципы и подходы. - Тез. докл. Всес. кон-фер. - Москва. - 1989. - Часть 4. - С. 307.

114. Сторожук Б.Г. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек // Фармакол. и токсикол. -1985.-№3.-С. 47-49.

115. Сулимов В.А. Реперфузионные аритмии // Сердце. Журнал для практикующих врачей.- 2006. - Т.5. - №1. - С.12-17.

116. Сулимов В.А. Реперфузионные аритмии // Сердце: журнал для практикующих врачей.-2006. - №1(25). - С.12-17.

117. Сулимов В.А.,Калашников В.Ю. Современные методы диагностики аритмий // Сердце: журнал для практикующих врачей.-2002. -№2(2). -С.65-71.

118. Сумароков A.B. Моисеев B.C. Клиническая кардиология. Руководство для врачей. (2-е изд.).-М.. - 1996. - 240 с.

119. Сыркин А.Л., Добровольский A.B. Тактика лечения больных с постоянной формой мерцательной аритмии: современное состояние проблемы // Consilium medicum.- 2001. - №10. - С.492-496.

120. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Смирнихина С.И., Максимов М.Л., Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика ß-адреноблокаторов: возможности повышения эффективности и безопасности терапий // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2006. -№3(27).-С. 162-165.

121. Татарский Б.А. Тактика ведения больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий // Сердце: журнал для практикующих врачей." 2002.- №2(2). - С. 83-87.

122. Татарский Б.А. Тактика ведения больных с пароксизмальной фибриляцией предсердий // Сердце, 2002. - №2. - С.83-87.

123. Турилова А.И., Бердяев С.Ю., Грищенко А.Н., Сенова З.П. Связь между химической структурой и антиаритмическим действием этацизина и его аналогов // Фармакол. и токсикол. -1990.-№6.- С. 20-22.

124. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда - прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2002. -Т.1 - №1. - С.6-8.

125. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2001, № 1. - С. 2-4.

126. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца и возможности повышения эффективности ее лечения // Клин. иссл. лек. средств в России. -2001. -№1.-С.2-4.

127. Чичканов Г.Г. Цорин И.Б. Методические указания по изучению противоишемического (антиангинального) действия фармакологических средств // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых антиаритмических средств. - М.: «Ремедиум», 2000. -С.217-219.

128. Шевченко Н.М., Гросу А.А. Нарушения ритма сердца. М. НЛП "Контимед". 1992. 144 с.

129. Шульман В.А., Егоров Д.Ф. и др. Синдром слабости синусового узла. С.-П. Красноярск. 1995.

130. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. — Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2003. - 448 с.

131. Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при сердечнососудистых заболеваниях: взгляд клинициста // Сердце: журнал для практикующих врачей,- 2006. - №1(25). - С. 18-23.

132. Akhtar М, Garan Н, Lehmann МН et al.; Sudden cardiac death: management of patients. Ann Intern Med.' 1991; 114 (6):499~512

133. Alano Y., Hausier F., Harold H. et al., Research in the servival time of the brane by means of hydroxybutirate of sodium under asphycsic anoxia in the rabbit //C. R. Soc. Biol., 1961, v. 155, №3, p. 461-464.

134. Altura B.M. Basic biochemistry and physiology of magnesium: A brief review. Magnesium & Trace Elements. — 1991. — P. 167-171

135. Auricchio A, Stellbrink C, Block M et al, for the Pacing Therapies for Congestive Heart Failure Study Group and the Godant Congestive Heart

Failure Research Group. Effect of pacing chamber and atrioventricular delay on acute systolic function of paced patients with congestive heart failure. Circulation. 1999; 99 (23):2993-3001

136. Bardy GH, Lee KL, Mark DB et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med. 2005;352(3):225-237

137. Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am. J. Cardiol., 1984, 54, 3D-8D

138. Blacher J, Safar M.E. Скорость пульсовой волны - новый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2001, №1. - С. 13-15.

139. Brignole М.//Heart. 1998. Vol. 79. N6. Р. 531-533.

140. Cairns J., Conolly S., Roberts R. et al. // Lancet. 1997. Vol. 349. P.675-682.

141. Campbell R.W.F. Supraventricular tachycardia. Doing the right things //Eur. Heart. J, 1997.-Ш8. - P.50-53.

142. Cardiac Arrest in Seattle: Conventional versus Amiodarone Drug Evalution (the CASCADE study). Am J Cardiol 1991 ;67(7):578-584

143. Coble SM. Using the right drug. A treatment algorithm for atrial fibrillation. Eur Heart J 1997;18:33-39.

144. Connoly SJ, Gent M, Roberts RS et ai, Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): a randomized trial of the implantable cardioventer defibrillator against amiodaron. Circulation. 2000; 101(11).: 1297-1302

145. Connoly SJ, Hallstrom A P, Cappato R si; ai. Meta-analysis of the implantable cardioverter defibrillator secondary prevention trials. AVID, CASH and CIDS students.Antiarrhythmics vs implantable: Defibrillator study, Cardiac Arrest Study Hamburg, Canadian Implantable Defibrillator Study. Eur Heart J. 2000;21(24):2071-2108/

146. Coplen S., Antman E. et al. // Circuladon. 1992. Vol.82. P. 11061116.

147. de Luna A, Coumel P, Leclereq J. Ambulatory sudden cardiac death: mechanisms of production of fatal arrhythmia on the fasis of data from 157 cases. Am Heart J. 1987; 117(1): 151-159

148. Eddleston M., Rajapalcse S., Rajakanthan et al. // Lancet. 2000. Vol. 355. N9208. P. 967-972.

149. EEC (1967) Council Directive 67/54J June 1967 on the approximation of laws, and administrative provisions relati classification, packaging and labeling oi substances. // Official Journal of the Economic Community 196, 1-98.

150. EEC (1967) Council Directive 67/54J June 1967 on the approximation of laws, and administrative provisions relati classification, packaging and labeling oi substances. // Official Journal of the Economic Community 196, 1-98.

151. Flaherty J.T., Pitt B., Gruber J.W. et al. Recombinant human superoxide dismutase (h-50D) fails to improve recovery of ventricular function in patients undergoing coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation. 1994;89(5) 1982-199.

152. Flanagan J, Horwood L, Bolin C et al Ileai I vai.lure patients with ventricular dysynchrony: management with a cardiac res/nchronization therapy device. Prog Cardiovasc Nurs. 2003; 18(4): 184-189

153. Fogoros CN, Elson JJ, Bonnet HA et al. Efficacy of the automatic implantable cardioverter-defibrillator in prolonging survived :r. patients with severe underlying cardiac disease. J Am Coll Cardiol. 1990;6(2):3J 1 386.

154. Fraser JD, Gillis AM, Irwin ME et ai. Guidelines for pacemaker follow-up in Canada: a consensus statement of the Canadian Working Group on Cardiac Pacing. Can J Cardiol. 2000; 16(23)2993-3001

155. Greene H.L. Interaction between pharmacologic and eonpharma-cologic antirrhythmic therapy. J Am Coll Cardiol. 1999;34(3):621-630

156. Habibi B., Bleriot J.P., Pinsard D. et al. // Presse Med. 1983. Vol. 12. N8. 513-515

157. Harris A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhytms following experimental coronary occlusion.// Circulation._-1950- v.l. -P.1318-1328

158. Harrison D. C. Antiarrhythmic drugs classification: new science and practical applications//Am. J. cardiology. 1985. V .50. P.185 -187.

159. Hochleitner M. Pacemaker therapy in heart failure // Wiener Med. Wochenschr.- 1998.-Vol.148.-P.134-136.

160. Hopp H.V., Treis-Miller J., Osterspej A., Honibaoh V., Hilger H.H. Ventrioulare spatpotential bei acutem Myocardinfarkt // Herz. - 1988. - Vol. 13, N3. - P. 169-179.

161. Karmazyn M, Mechanism of the ischemic and reperfused myocardium by sodium-hydrogen exchange inhibition. J Thromb Thrombolysis. 1999; 8(1): 33-38

162. Kimman G.P., vanHemel N.M., Jessurim E.R. // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. N 7. P. 527-534.

163. Kudenchuk PJ, Cobb LA, Cpoass MK et al. Aniiodaron for resuscita-ton after out-of-hospital cardiac arrest due to ventricular fibrillation. N Engl .1 Med. 1999:341 (12):871-878

164. Kurowski V., Iven H., Djonlagic H. // Intensive Care Med. 1992. Vol. 18. N7. 439-442.

165. Kurowski V., Iven H., Djonlagic H. // Intensive Care Med. 1992. Vol. 18. N7. 439-442.

166. Lown B., Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease. Circulation, 1971,44, 130142

167. Maixent JM, Paganelli F, Scaglione J, Lovy S. // J. Cardiovasc. Elec-trophysiol. 1998. Vol. 9. N6. P. 612-617

168. Malinow M.R., Battle F.F., Malamud B. Prevention neurogenic ventricular arrythmias blocking drags //Amer. J. Physiol. - 1953. - Vol. 175, №1. -P.8-10.

169. Marchlinski F.E., Hook B.C., Callans D.J. // Am. J. Emerg. Med. 1991. Vol. 9. N2. Suppl. 1.24-28.

170. Metra M., Nodari S., D'Aliola A. A Rationale for the use of ß-blockers as standard treatment for heart failure // Am. Heart. J., 2000. - Vol. 139, №3, P. 511-521.

171. Mitchell LB, Exner DV, Wyse et al. Prophylactic Oral Amiodarone for the Prevention of Arrhythmias that Begin Early After Revascularization, Vave Replacement, or Repair: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;294(24):3093-3100

172. Moore E. N., Spear J.F. Acute animal models for the study of antiar-rhytmio drugs for the prevention of sudden coronary death. //Clin. Pharmacol. Antiarrhytmio Therapy, New York, - 1984. - P. 31-46.

173. Myerburg R.J., Huikuri H.V., Castellanos A. Origins, classification and significance of ventricular arrhythmias. In: Spooner P.M., Rosen M.R. ed. Foundations of Cardiac Arrythmias. New York, Basel, Marcel Dekker Inc., 2001. 547569

174. OECD (2001). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 420: Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure, 14pp. Paris, France: Organization for Economic Cooperation and Development.

175. OECD (2001). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 420: Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure, 14pp. Paris, France: Organization for Economic Cooperation and Development.

176. OECD (2001). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 423: Acute Oral Toxicity -Acute Toxic Class Method, 14pp. Paris, France: Organization for Economic Cooperation and Development.

177. OECD (2001). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 423: Acute Oral Toxicity -Acute Toxic Class Method, 14pp. Paris, France: Organization for Economic Cooperation and Development.

178. OECD (2001). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 425: Acute Oral Toxicity - Up-and-Down Procedure, 26pp. Paris, France:

Organization for Economic Cooperation and Development.

179. OECD (2001). OECD Guidelines for the Testing of Chemicals No. 425: Acute Oral Toxicity - Up-and-Down Procedure, 26pp. Paris, France: Organization for Economic Cooperation and Development.

180. Opie L. The heart: physiology, metabolism. // Pharmacology and therapy. - London: Brune and Stratton, 1984. - P.392.

181. Pichler W.J., Schindler L., Smubli M. // Am. J. Med. 1988. Vol.85. N2.197-202

182. Priori S., Berhanin J., Haur R., et al. Genetic and molecular basis of cordiac arrhythmic: impact of clinical management // Eur. heart J. - 1999. -Vol.20.-P.174-195.

183. Przyklenk K. Pharmacologic treatment of the stunned myocardium: the concepts and the challenges. Coron Artery Dis. 2001;12(5):363-369

184. Roy D., Talajic M., Dorian P. Amiodarone to prevent recurrence ofatrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 913-920.

185. SAFE-T (Sotalol Amiodarone Artial Fibrillation Efficacy Trial)

186. Shechter M., Hod H., Chouraqui P. et al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy // Am. J. Cardiol. — 1995. — V. 75, № 5. — P. 321-323.

187. Shiono N., Rao V., Weisel R.D. et al L-arginine protects human heart cells from low-volume anoxia and reoxygenation. Am J Physiol. 2002;282(3):H805-H815

188. Singh BH, Singh SN, Reda DJ et al. Amiodarone versus Sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med. 2005; 352(18): 1861 -i 872

189. Singh BH, Singh SN, Reda DJ et al. Amiodarone versus Sotalol for atrial fibrillation. N Engl J Med. 2005; 352(18): 1861 -i 872

190. Socol S.I., Cheng A., Frishman H., Kaza Ch.S. Cardiovascular drag therapy in patients with hepatic diseases and patients with congestive heart failure // J. Clin. Pharmacol., 2000. - Vol. 40. - P. 11-30

191. Task Forse of the Working Group on Arrhythmias of the European

Society of Cardiology: The Sicilian Gambit.//Circulation. - 1991.- v.84. - P. 1831-1851

192. Tosiello L. Hypomagnesemia and diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;156:1143-8.

193. Theroux P, Chaitman BR. Danchin N Inhibition of the sodium-hydrogen exchanger with cariporide to prevent myocardial infarktion in high-risk isehemx situation: main results of the GUARDIAN trial. 2000;102(25):3032-3038.

194. Trevan J. W. (1927). The error of determination of toxicity. Proceedings of the Royal Society (London). SeriesB 101,483-514.

195. Trevan J. W. (1927). The error of determination of toxicity. Proceedings of the Royal Society (London). SeriesB 101,483-514.

196. United Nations Economic Commission for Europe (UN/ECE) (2003). Globally Harmonised System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS), 6pp. New York, NY, USA, and Geneva, Switzerland: United Nations.

197. United Nations Economic Commission for Europe (UN/ECE) (2003). Globally Harmonised System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS), 6pp. New York, NY, USA, and Geneva, Switzerland: United Nations.

198. Vaugham-Williams E.A. (1984) в модификации D. Harrison(1985)

199. Vaughan Williamse E. M. Classification of antiarrhythmic drugs // Cardiac arrhythmias/ Eds. Sandoe E. et Astra (Sweden). 1970. P.449-472

200. Vinten-Johansen J., Thourani V.H., Ronson R.S. et al. Broad-spectrum cardioprotection with adenosine. Ann. Thorac Surg. 1999; 68(5):1942-1948.

201. Vinten-Johansen J., Zhao Z.Q., Nakamura M., et al. Nitric oxide and the vascular endothelium in myocardial ischemia-reperfusion injury. Ann. N YSci. 1999;874:354-370

202. Vismara L.A., Amsterdam B.A., Mason D.T. Relation of ventricular

arrhythmias in the late hospitad-phase of acute myocardial infarction to sudden death after hospital discharge. Am. J. Med., 1975, 5, 612

203. Waldo A. et al. // Lancet. 1996. Vol. 348. P.7-12.

204. Wellens H.J., Brugada P, Zwaan C et al. Clinical characteristics, prognostic significance and treatment of sustained ventricular tachycardia following acute myocardial infarction, in " The first year after myocardial infarction" ed by Kulbertus HE and Wellens HJJ, Futura Publishing Company, Mount Kisco, New York, 1983; 227-237.

205. Yellon D.M., Baxter C.P. Protecting the ischemic and reperfused myocardium in acute myocardial infarction: distant dream or near reality? Heart. 2000; 381-387

206. Yellon D.M., Baxter C.P. Protecting the ischemic and reperfused myocardium in acute myocardial infarction: distant dream or near reality? Heart. 2000; 381-387

207. Yoshida Y, Hirai M, Yamada T et al. Antiarrhythmic efficacy of dipiridamol in treatment of reperfusion arrhythmias: evidence for cAMPmediated triggered activity as a mechanism responsible for reperfusion arrhythmias. Circulation, 2000:101 (6):624-63 0

208. Zbinden G. & Flury-Roversi M. (1981). Significance of the LD50 test for the toxicological evaluation of chemical substances. // Archives of Toxicology 47, 77-99.

209. Zuang V, Alonso M.A., Botham P.A., Eskes C, Fentem J., Liebsch M., Johannes J.M. van de Sandt Skin Irritation and Corrosion. // ATLA 33, Suppl. 1,35-46,2005. 517-521.