Изучение альдозоредуктазы из эритроцитов больных инсулинзависимым сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Шоно, Наталья Игоревна

• Шоно, Наталья Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шоно, Наталья Игоревна

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В ТЕКСТЕ

ДИССЕРТАЦИИ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. АЛЬДОЗОРЕДУКТАЗА ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ: СВОЙСТВА И РОЛЬ В РАЗВИТИИ ДИАБЕТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИИ (обзор литературы)

1. АР - ключевой фермент сорбитолового пути утилизации глюкозы.

2. Выделение и очистка АР человека и животных.

3. Физико-химические свойства АР

3.1. Аминокислотный состав молекулы АР.

3.2. Роль аминокислотных остатков в функционировании АР.

3.3. Субстратная специфичность АР.

3.4. Кинетика ферментативной реакции.

3.5. Активация АР.

3.6. Ингибирование АР.

4. Роль АР в норме и при сахарном диабете

4.1. Роль АР в физиологических условиях.

4.2. Роль АР при сахарном диабете.

4.3. Применение ингибиторов АР в лечении осложнении диабета.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Методы исследований

1.1. Выделение и очистка АР из эритроцитов доноров и больных ИЗСД.

1.2. Оценка относительной молекулярной массы АР.

1.3. Определение активности АР и альдегидредуктазы II.

1.4. Кинетические исследования.

1.5. Модификация формы в тиол-окисляющими реагентами.

1.6. Модификация формы а тиол-восстанавливающими реагентами.

1.7. Модификация форм а ив АР под действием ДТНБ.

II. Характеристика больных ИЗСД.

III. Материалы.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Формы АР из эритроцитов человека

1. Выделение и очистка АР из эритроцитов человека.

2. Оценка молекулярной массы АР.

3. Определение кинетических параметров форм АР.

П. Механизм образования активированной формы а в эритроцитах больных ИЗСД

1. Модификация формы в АР тиол-окисляющими реагентами.

2.Модификация формы а АР тиол-восстанавливающими реагентами.

III. Исследование SH-групп АР из эритроцитов доноров и больных ИЗСД

1.Определение количества SH-групп денатурированных форм АР.

2.Определение количества SH-групп в нативных формах АР.

3 .Изучение влияния ДТНБ на каталитическую активность форм АР.

IY. Наличие форм АР в зависимости от состояния углеводного обмена и степени развития диабетических осложнений у больных ИЗСД.

У. Исследование АР у больных ИЗСД после операции шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы

1.Формы АР у больных после операции шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы.

2. Характеристика больных после операции шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы в сравнении с неоперированными больными ИЗСД.

3. Характеристика больных ИЗСД до и после операции шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение альдозоредуктазы из эритроцитов больных инсулинзависимым сахарным диабетом»

Актуальность проблемы.

Одним из факторов, играющих важную роль в патогенезе микроангиопатии и полинейропатии - основных проявлений инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД), определяющих развитие поздних осложнений заболевания, является усиление утилизации глюкозы через сорбитоловый путь в инсулиннезависимых тканях [95, 116]. Ферментом, определяющим скорость функционирования сорбитолового пути является альдозоредуктаза (АР; альдитол^АОР+ 1-оксид оредуктаза; К.Ф. 1.1.1.21), относящаяся к группе ЫАОР-зависимых оксидоредуктаз [95]. Известно, что при сахарном диабете происходит увеличение активности этого фермента [72, 116,193-194], однако механизм функционирования альдозоредуктазы у больных сахарным диабетом остается неизученным. Выявление причин и механизмов активации альдозоредуктазы, лежащих в основе усиления функционирования сорбитолового пути утилизации глюкозы при сахарном диабете, является актуальной задачей теоретической биохимии, решение которой позволит не только определить прогноз течения заболевания, но и может служить диагностическим тестом эффективности проводимого лечения.

Исходя из изложенного, целесообразно исследование функционирования сорбитолового пути утилизации глюкозы у больных на фоне традиционной инсулинотерапии и после операции шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы. Эта операция была предложена профессором Э.И.Гальпериным с целью коррекции метаболических нарушений вследствие нормализации соотношения экзогенного инсулина и эндогенных контринсулярных гормонов [6] и как показали отдаленные результаты [7], способствовала достижению компенсации углеводного обмена, улучшению микроциркуляции и оксигенации тканей и уменьшению выраженности диабетической автономной полинейропатии [7,8, 12].

Цель работы: изучить механизм функционирования АР у больных ИЗСД. Основные задачи исследования:

1. Получить высокоочищенную АР из эритроцитов доноров и больных ИЗСД.

2. Изучить кинетические параметры взаимодействия высоко-очищенной АР с Б-глюкозой.

3. Изучить роль 8Н-групп молекулы АР в процессе активации фермента при сахарном диабете.

4. Исследовать АР в эритроцитах больных ИЗСД с различными осложнениями заболевания.

5. Изучить свойства АР у больных ИЗСД после операции шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы.

Научная новизна работы.

Впервые обнаружено наличие либо одной активированной либо сочетания активированной и неактивированной форм АР в эритроцитах больных ИЗСД в отличие от здоровых доноров, у которых обнаружена только неактивированная форма фермента. Проведено разделение активированной и неактивированной форм с помощью ионообменной хроматографии. Обе формы фермента получены в высокоочищенном состоянии, определены их кинетические параметры. Показано, что активированная форма АР больных ИЗСД обладает более высокой активностью и более низким сродством по отношению к глюкозе по сравнению с неактивированной формой доноров, что обуславливает ее способность функционировать в условиях гипергликемии.

Выявлен механизм образования активированной формы из неактивированной в инсулиннезависимых тканях больных ИЗСД путем окисления ее 8Н-групп под действием соединений (продукты ПОЛ, окисленный глутатион), накопление которых имеет место при сахарном диабете.

Впервые определено количество ЭН-групп денатурированных и нативных форм АР из эритроцитов доноров и больных ИЗСД. Установлена роль 8Н-групп в проявлении каталитической активности фермента, а также в активации неактивированной формы при сахарном диабете.

Продемонстрирована связь между присутствием в эритроцитах одной активированной или двух активированной и неактивированной форм АР, состоянием углеводного обмена и степенью выраженности осложнений у больных ИЗСД: наличие одной активированной формы фермента обнаружено у больных с более выраженными проявлениями микроангиопатии, полинейропатии и нефропатии по сравнению с больными с двумя формами фермента.

Впервые изучены свойства форм АР из эритроцитов больных после хирургического лечения сахарного диабета - операции шунтирования венозного кровооттока от поджелудочной железы [6], определены кинетические параметры, характеризующие взаимодействие с глюкозой исследуемых форм фермента, и количество 8Н-групп в их молекулах. Показано, что активированная форма АР у оперированных больных по своим свойствам сходна с неактивированной формой доноров, что может свидетельствовать о менее интенсивном функционировании сорбитолового пути утилизации глюкозы у оперированных больных после хирургического лечения сахарного диабета.

Практическое значение работы.

Выяснение причин усиления сорбитолового пути утилизации глюкозы в эритроцитах больных ИЗСД может способствовать более глубокому пониманию метаболических нарушений в инсулиннезависимых тканях при сахарном диабете. Раскрытие механизма функционирования и путей регуляции АР при ИЗСД открывает новые перспективы в разработке способов воздействия на фермент с целью его ингибирования и предотвращения развития диабетических осложнений. Выявление форм альдозоредуктазы в эритроцитах больных ИЗСД является одним из критериев тяжести заболевания и может быть использовано для разработки теста эффективности лечения сахарного диабета, который положен в основу методических рекомендаций.

Апробация работы.

Результаты исследований доложены на 2-ом Всероссийском симпозиуме по хирургической эндокринологии "Хирургия и диабет. Гормонально-активные опухоли поджелудочной железы" (Саратов, 1993), на 2-ом съезде биохимического общества РАН (Москва, 1997), на конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", посвященной 240-летию ММА им. И.М.Сеченова (Москва, 1998 г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами, 23 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, заключения и выводов.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Шоно, Наталья Игоревна

выводы

1. Получена высокоочнщенная альдозоредуктаза из эритроцитов доноров и больных инеулинзависимым сахарным диабетом. У больных обнаружено существование активированной и неактивированной форм фермента, в отличие от доноров, для которых характерно наличие неактивированной формы.

2. Кинетические параметры взаимодействия с D-глюкозой активированной (Км 12,6+1,2 мМ, V мах 2,5+0,4 106, М мин -1) и неактивированной (Км 4,7+1,4 мМ, Умах 0,8+0,1 106, М мин -1) форм альдозоредуктазы свидетельствуют о способности интенсивного функционирования фермента в условиях гипергликемии.

3. Показана возможность взаимопревращения активированной и неактивированной форм альдозоредуктазы in vitro: активация происходит под действием тиол-окисляющих агентов, тогда как тиол-восстанавливающие соединения вызывают снижение активности фермента.

4.Денатурированные активированная и неактивированная формы альдозоредуктазы содержат 4 SH-группы, доступные титрованию тиол-модифицирующего реагента ДТНБ. Нативная неактивированная форма фермента содержит 2 быстро титруемых SH-группы, одна из которых принимает участие в осуществлении каталитической функции фермента. Нативная активированная форма АР не содержит доступных титрованию ДТНБ SH-rpynn.

117

5. Для больных инсулинзависимым сахарным диабетом характерно наличие одной активированной или сочетание активированной и неактивированной форм альдозоредуктазы. Наличие одной активированной формы фермента обнаружено у больных с более выраженными проявлениями микроангиопатии, полинейропатии и нефропатии. Выявление форм альдозоредуктазы в эритроцитах может служить одним из критериев тяжести сахарного диабета.

6. Активированная форма альдозоредуктазы больных инсулинзависимым сахарным диабетом после операции шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы отличается по свойствам от активированной формы неоперированных больных и сходна с неактивированной формой доноров. Такие свойства активированной формы у оперированных больных свидетельствуют о менее интенсивном функционировании сорбитолового пути утилизации глюкозы и могут быть одной из причин улучшения клинического состояния больных операции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Усиление функционирования сорбитолового пути утилизации глюкозы при сахарном диабете вызывает значительные метаболические нарушения в клетках инсулиннезависимых тканей, приводящие в конечном итоге к развитию ряда осложнений диабета. Альдозоредуктаза является ферментом, лимитирующим скорость протекания сорбитолового пути, поэтому в литературе было высказано предположение, что увеличение активности этого фермента является причиной интенсификации сорбитолового пути в условиях гипергликемии.

Несмотря на значительный интерес к изучению альдозоредуктазы в связи с ростом заболеваемости сахарным диабетом, в настоящее время в литературе мало известно о свойствах альдозоредуктазы и причинах увеличения ее активности при данном заболевании.

Целью нашего исследования являлось изучение механизма функционирования альдозоредуктазы у больных инсулинзависимым сахарным диабетом.

Исследование альдозоредуктазы из эритроцитов доноров и больных инсулинзависимым сахарным диабетом показало существование активированной и неактивированной форм фермента, различающихся по месту выхода пиков активности на профиле элюции при ионообменной хроматографии. Показано, что наличие неактивированной формы фермента характерно для доноров. В эритроцитах больных обнаружена одна активированная форма или две активированная и неактивированная формы альдозоредуктазы. Разделение форм альдозоредуктазы из эритроцитов больных инсулинзависимым сахарным диабетом и доноров не описано в литературе и продемонстрировано нами впервые.

Активированная и неактивированная формы АР доноров и больных ИЗСД выделены из эритроцитов и очищены согласно методике [73]. Значение молекулярной массы этих форм фермента составляет 34000 Да, что согласуется с результатами определения молекулярной массы АР из эритроцитов человека [73].

Кинетические параметры Км и Умах взаимодействия активированнай формы АР больных ИЗСД с D-глюкозой - более высокая активность и низкое сродство к субстрату по сравнению с этими параметрами у неактивированной формы доноров - свидетельствовали о возможности интенсивного функционирования активированнай формы фермента в инсулиннезависимых тканях при гипергликемии. Мы предположили, что наличие активированной формы альдозоредуктазы в эритроцитах больных сахарным диабетом является причиной усиления сорбитолового пути при данном заболевании. Отмеченное нами увеличение активности альдозоредуктазы из эритроцитов больных сахарным диабетом по сравнению с донорами было показано ранее другими исследователями [72, 113, 119, 127, 193, 194], однако факт существования активированной формы или двух активированной и неактивированной форм альдозоредуктазы больных инсулинзависимым сахарным диабетом, в отличие от доноров, для которых характерно наличие одной неактивированной формы фермента, показано нами впервые.

Эксперименты in vitro с целью выявления механизма активации альдозоредуктазы при сахарном диабете показали, что под действием тиол-окисляющих реагентов (среда, генерирующая радикалы кислорода, TSSr) происходила обратимая активация неактивированной формы альдозоредуктазы из эритроцитов доноров, и, наоборот, обработка активированной формы фермента больных инсулинзависимым сахарным диабетом тиол-восстанавливающими реагентами (ГБН, ДТТ) вызывала снижение активности полученной формы фермента и приближение ее по свойствам к нативной форме доноров. Эти данные указывают на участие SH-групп фермента в процессе активации - инактивации альдозоредуктазы in vitro. Основываясь на данных литературы о том, что при сахарном диабете в клетках происходит накопление соединений, способных окислять 8Н-группы белков и ферментов (в частности, ГБ8Г и продукты ПОЛ) [49, 53, 193, 194], о регуляции активности ключевых ферментов углеводного обмена биологическими дисульфидами (прежде всего, Г88Г) [98, 171], мы предположили, что механизм активации формы неактивированной фермента путем окисления 8Н-групп может иметь место при данном заболевании и вызывать образование активированной формы альдозоредуктазы из неактивированной формы в эритроцитах больных инсулинзависимым сахарным диабетом. С другой стороны, известно, что увеличение активности альдозоредуктазы у больных сахарным диабетом приводит к усиленному потреблению ТЧГАОРН, вызывая уменьшение синтеза Г8Н в глутатионредуктазной реакции и накопление Г88Г [46, 53, 64, 65, 107]. Таким образом, образование активированной формы альдозоредуктазы из неактивированной в результате окисления 8Н-групп Г88Г будет вызывать дальнейшее накопление этого метаболита, ведущее ко все большей активации альдозоредуктазы, а, следовательно, и усилению функционирования сорбитолового пути утилизации глюкозы.

Для подтверждения участия 8Н-групп в процессе активации - инактивации альдозоредуктазы была изучена реакционная способность этих аминокислотных остатков и определено их количество в формах альдозоредуктазы из эритроцитов доноров и больных инсулинзависимым сахарным диабетом. 8Н-группы исследуемых форм альдозоредуктазы титровали тиол-модифицирующим реагентом ДТНБ. Показано, что денатурированные мочевиной активированная и неактивированная формы альдозоредуктазы содержат одинаковое количество 8Н-групп, равное 4. В нативной форме альдозоредуктазы из эритроцитов доноров действию ДТНБ было доступно две быстро титруемых 8Н-группы. Кинетическим методом установлено, что одна из этих 8Н-групи принимает участие в проявлении каталитической активности фермента. В нативной активированной форме фермента из эритроцитов больных ИЗСД свободные 8Н-группы не были обнаружены. Данные результаты подтверждают предложенный нами механизм образования активированной формы альдозоредуктазы из неактивированной путем окисления ее 8Н-групп при сахарном диабете. В настоящее время известна существенная роль цистеиновых остатков для проявления каталитической активности альдозоредуктазы из ряда источников [45, 58, 154]. Участие 8Н-групп в функционировании альдозоредуктазы из эритроцитов доноров и больных сахарным диабетом продемонстрировано нами впервые.

Исследована зависимость наличия одной активированной формы или двух активированной и неактивированной форм альдозоредуктазы от состояния углеводного обмена и степени развития некоторых осложнений диабета у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Показано, что у больных с одной формой фермента имеются более глубокие нарушения углеводного обмена по сравнению с больными с двумя формами альдозоредуктазы. Наличие одной формы альдозоредуктазы у больных также сочетается с более тяжелым развитием осложнений со стороны нервной системы, органов зрения, почек и сосудов по сравнению с больными с двумя формами фермента. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что наличие только одной активированной формы фермента наблюдается у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с тяжелой формой течения заболевания, для которых характерно более интенсивное функционирование сорбитолового пути, а, следовательно, и развитие ряда диабетических ангиопатий. Вместе с тем, присутствие неактивированной формы альдозоредуктазы наряду с активированной характерно для более стабильного, компенсированного течения заболевания, при котором функционирование сорбитолового пути происходит, вероятно, менее интенсивно, чем у больных с одной формой фермента. Эти данные подтверждают выдвинутое нами предположение, что наличие активированной формы альдозоредуктазы в эритроцитах больных инсулинзависимым сахарным диабетом является причиной усиления функционирования сорбитолового пути в инсулиннезависимых тканях при данном заболевании.

Исследование альдозоредуктазы из эритроцитов больных инсулинзависимым сахарным диабетом после хирургического лечения сахарного диабета - операции обходного шунтирования венозного кровооттока поджелудочной железы проведено было впервые. Показано, что для оперированных больных, как и для неоперированных, характерно наличие одной активированной формы или двух активированной и неактивированной форм фермента в эритроцитах. Кинетические параметры взаимодействия неактивированной формы альдозоредуктазы с D-глюкозой у оперированных больных не отличались от таковых у неоперированных больных. Км и Умах активированной формы фермента у оперированных больных были ниже этих параметров у неоперированных больных и приближались к кинетическим параметрам неактивированной формы. Число SH-групп и их реакционная способность активированной формы альдозоредуктазы больных после хирургического лечения сахарного диабета сходны с таковыми у неактивированной формы, что свидетельствует о восстановлении SH-rpynn этого фермента у больных инсулинзависимым сахарным ддиабетом операции и приближении его каталитических свойств к неактивированной форме доноров. Полученные данные свидетельствовуют о снижении интенсивности функционирования сорбитолового пути у больных после хирургического лечения сахарного диабета.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шоно, Наталья Игоревна, 2000 год

1. Бабаева Н.И., Липецкая И.Я., Творогова М.Г., Титов В.Н. Диагностическое значение исследования активности М-ацетил-Р-Б-глюкозаминидазы в моче// Лаб дело. - 1991. - N 1. - С.9-16.

2. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов// М. -Мед.- 1989.- 329с.

3. Вартанов С.С., Павлов А.Р., Ярополов А.И. Регуляция активности альдозоредуктазы хрусталика глаза быка. Негиперболическая кинетика окисления NADPH глюкозой// Биохимия. 1990. - Т.55. - N 1. - С.2046-2057.

4. Вартанов С.С., Павлов А.Р., Ярополов А.И. Альдозоредуктаза: физиологическая роль, свойства и возможности регуляции//Биохимия. 1992. -Т.57. - N 3. - С.323-341.

5. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах// М. Наука. - 1972. - 252с.

6. Гальперин Э.И., Дюжева Т.Г., Кузовлев Н.Ф., Докучаев К.В. Хирургическая коррекция метаболизма при сахарном диабете//Хирургия. 1988. - N 9. - С.6-11.

7. Дедов И.И., Мухин H.A., Пальцев М.А., Л.Н.Делекторская, М.В.Шестакова, Д.Ю.Окунев, Э.С.Севергина, А.Ю.Николаев Ферментурия как маркер доклинической стадии диабетической нефропатии//Тер.архив. 1989. - Т.61. - N 12. -С.73-76.

8. Делекторская Л.Н., Ертанов И.Д., Окунев Д.Ю. Ферменты в моче: диагностические и методические аспекты//Лаб.дело. 1988. - N 9. - С.3-8.

9. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты//М. Мир. - 1982. - 1118 с.

10. Докучаев K.B. Влияние операции обходного шунтирования (депортализации поджелудочной железы) при сахарном диабете на диабетическую автономную нейропатию// Дисс. канд. мед.наук. М. - 1991. -121с.

11. Дюжева Т.Г. Хирургическое лечение больных инсулинзависимым сахарным диабетом//Дисс. докт мед.наук. М. - 1992. - 71с

12. Ефимов A.C. Диабетические ангиопатии//М. Мед. - 1989. - 288 с.

13. Ефимов A.C., Ткач С.Н. Электрофизиологическая характеристика диабетической полинейропатии//Советсткая медицина. 1988. - N 8. - С.3-5.

14. Иванов Ю.И., Погорелюк JI.H., Окунев Д.Ю. Обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах//М. Мед. -1990.-245 с.

15. Лавренова Т.П. Определение активности ферментов мочи при поражениях почек//Лаб дело. 1986. - N 7. - С.430-432.

16. Павлов А.Р., Вартанов С.С., Ярополов А.И. Регуляция активности альдозоредуктазы. Механизм действия активированной флормы фермента// Биохимия. 1992. - Т.57. - N 3. - С.378-388.

17. Платонова Л.В., Рабинович С.Э., Шоно Н.И., Дюжева Т.Г., Гальперин Э.И. К вопросу о ферментурии при инсулинзависимом сахарном диабете//Клин. лаб. Диагностика. 1995. - Т.42. - N 1. - С.70-75

18. Почки и гомеостаз в норме и при патологии. Под ред. Клара С. Пер. с англ.//М. Мед. - 1987. - 445с.

19. Прихожан В.М. Поражение нервной системы при сахарном диабете (Основы нейродиабетологии)//М. Мед. - 1981. - 296 с.

20. Тепперман Дж., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы//М. Мир. - 1989. - 653 с.

21. Торосян Ф.Г., Титов В.Н., Мазовецкий А.Г. Гликозилированный гемоглобин: методические приемы и диагностическое значение.//Лаб. Дело. -1988. -N8.-C.3-8.

22. Akagi Y., Terubayashi Н., Kador P.F., Millen J., Kinoshita J.H. Aldose reductase localization in dog retinal mural cells.//Curr.Eye Res. 1986. - V.5. -Nil.- P.833-886.

23. Akagi Y., Yajima Y., Kador P.F., Kuwabara Т., Kinoshita J.H. Localization of aldose reductase in the human eye.// Diabetes. 1984. - V.33. - N6. - P.562-522.

24. Akagi Y., Kador P.F., Kuwabara Т., Kinoshita J.H. Aldose reductase localization in human retinal mural cells.//!vest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1983. - V.24. -N 11.-P.1516- 1519.

25. Akagi Y., Kador P.F., Kinoshita J.H. Immunological localization for aldose reductase in diabetic lenses.//Ivest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1987. - V.28. - N 1. -P.163-167.

26. Ashton N. Pathogenesis of diabetic retinopathy .//Diabetic Retinopathy Ed/Little H., Patz A., Jack R., Forsham P. 1983. - New York, Thieme-Stretton. - P.85-118.

27. Awata Т., Sogo S., Yamamoto Y. Effect of aldose reductase inhibitor, CT-112, on sugar alcohol accumulation in corneal epithelium of galactose-fed rats//Jap. J. Ophthalmol. 1986, V.30, N 3, P.245 - 248.

28. Bagnasco S.M., Uchida S., Balaban R.S., Kador P.F., Burg M.B. Inbuction of aldose reductase and sorbitol in renal inner medullary cells by eleveted extracellular NaCl.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. - V.84. - N 3. - P.1718-1720.

29. Bakillah A., Grigorova-Borsos A.M., Guillot R., Urios P., Sternberg M. Effect of an aldose reductase inhibitor on type IV collagen production by human endothelial cells cultured in high glucose.//Diabetologia. 1996. - V.39. - N 6. - P.641-648.

30. Barski O.A., Gabbay K.H., Grimshaw C.E., Bohren K.M. Mechanism of human aldehyde reductase: characterization of the active site pocket.//Biochemistry. 1995. -V.34.-N35,-P.l 1264-11275.

31. Behse F., Buchthal F., Carben F. Nerve biopsy and conduction studies in diabetic neuropathy.// J.Neurol.Neursurg. Psychiatry. 1997. - V.40. - N 5. - P. 1072-1082.

32. Belmin J., Valensi P. Diabetic neuropathy in elderly patients. What can be done?// Drug Aging. 1996. - V.8. - N 6. - P.416-429.

33. Beyer-Mears A. The polyil pathway, sorbinil and renal disfunction.// Metabolism. 1986. - V.35. - N 4 (Suppl. 1). - P.46-54.

34. Beyer-Mears A., Mistry K., Diecke F.P., Cruz E. Zopolrestat prevention of proteinuria, albuminuria and cataractogenesis in diabetes mellitus.//Pharmacol. -1996. V.52. - N 5. - P.292-302.

35. Bhatnagar A., Liu S.Q., Ueno N., Chakrabatri B., Srivastava S.K. Human placental aldose reductase: role of Cys-298 in substrate and inhibitor binding.// Biochem. and Biophys. Acta. 1994. - V.1205. - N 2. - P.207-214.

36. Blom M.L., Green W.R., Schachat A.P. Diabetic Retinopathy: a review.//Del. Med. J. 1994. - V.66. - N 7. - P.379-388.

37. Bono A., Caimi.G., Catania A., Sarno A., Pandolfo L. Red cell peroxide metabolism in diabetes mellitus.//Horm.Metab.Res. 1987. - V.19. - N 6. -P.246-266

38. Borhani D.W. , Harter T.M., Petrash J.M. The crysnal structure of aldose reductase. NADPH binary complex.//J. Biol. Chem. 1992. - V.267. - N 34. -P.24841-24847.

39. Branlant G. Properties of an aldose reductase from pig lens.//Eur.J.Biochem. -1982. -V. 129. -N 1. P.99-104.

40. Bravi M.C., Pietrangeli P., Laurenti O., Basili S., Cassone-Faldetta M., Ferri C., De-Mattia G. Polyol pathway activation and glutathione redox status in non-insulin-dependent diabetic patients.//Metabolism. V.46. - N 10. - P. 1194-1198.

41. Breyer J.A. Medical management of nephropathy in type I diabetes mellitus: current recomendations.// J.Am.Soc.Nephrol. 1995. - V.6. - N 6. - P. 1523-1529.

42. Bron A.J., Sparrow J., Brown N.A., Harding J.J., Blakytny R. The lens diabetes.//Eye. 1993. - V.7 (Pt.2). - P.260-275.

43. Buzney S.M.,Frank R.N., Yarma S.D., Tanishima T., Gabbay K.H. Aldose reductase in retinal mural cells.//Ivest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1977. - V. 16. - N 5. -P.392-396.

44. Cameron N.E., Cotter M.A. Impairment contraction and relaxation in aorta from streptozotocin-diabetic rats: role of polyol pathway activity.//Diabetologia. 1992. -V.35. -N 10. - P.1011-1019.

45. Cameron N.E., Cotter M.A.The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of perirheral nerve complication.//Diabetes\Metabolism Reviews. 1994. - V. 10. - N 3. - P. 189-224.

46. Carper D.A., Hohman T.C., Old S.E. Residues affecting the catalysis and inhibition of rat lens aldose reductase.//Biochim. Biophys. Acta. 1995. - V.1246. -N 1. -P.67-73.

47. Carroll P.B., Thonton B., Greene D.A. Glutatione redox state is not link betweenpolyol pathway activity and diminished (Na+,K+)ATPase activity in experimental diabetic neuropathy. //Diabetes. 1986. - V.35. - N 11. - P.1282-1285.

48. Chandler C.E., Miller L.J. Studies of aldose reductase using neuronal cell culture and ligated rat sciaticnerve.//Metabolism. 1986. - V.35. - N 4 (Suppl 1). - P.71-77.

49. Chandra A., Srivastava S.K., Petrash J.M., Bhatnagar A., Srivastava S.K. Modification of aldose reductase by S-nitrosoglutathione.//Biochemistry. 1997. -V.36. -N50. -P.15801-15809.

50. Chang K., Ido Y., Le Jeune W., Williamson J.R., Tilton R.G. Increased sciatic nerve blood in diabetic rans : assessment by «molecular» vs. Particulate microsphere. //Am.J.Physiol. 1997. - V.273. - N 1 (Pt 1): E164-173.

51. Chatzilias A.A., Whiteside C.I. Cellular mechanisms of glucose-induced myoinositol transport upregulation in rat mesangial cell.//Am. J. Physiol. 1994. - V.267. - (3 Pt.2). - P.F459-466.

52. Chaudhry P.S., Cabrera J., Juliani H.R., Varma S.D. Induciton of human lens aldose reductase by flavonoids, sulindac and indometacin.//Biochem.Pharmacol. -1983. V.32. - N 13. - P.1995-1998.

53. Chauvaud D. Ocular microangiopathy in humans.//Theratie. 1997. - V.52. - N 5. -453-456.

54. Cheng H.M., Fagerholm P., Chylack L.T. Response of lens to oxidative osmotic stress. //Exp. Eye Res. 1983. - V.37. - N 1. - P. 11-21.

55. Cheng H.M., von Saltra I., Gonzalez R.G., Ansari N.H., Srivastava.S.K. Effect of glutatione derivation on lens metabolism.//Exp.Eye Res. 1984. - V.39. - N 3. -P.355-364.

56. Cogan D.G., Kuwabara T. Ocular correlates of inborn metabolic defects. // Canad. Med. Ass. J. 1967. - V.95. - N 19. - P.1055-1065.

57. Cohen M.P. Aldose reductase, glomerular metabolism and diabetic nephropathy.// Metabolism. 1986. - V.35 (Suppl). - P.55-59.

58. Corder C.N., Collins J.G, Brannan T.S., Sharma J. Aldose reductase and sorbitol dehydrogenase distributionin rat kidney.//J. Histochem. Cytochem. 1977. - V.25. -N 1. -P.l-8.

59. Crabbe M.J.C., Wolff S.P. Rat lens aldose reductase and polyol produciton letter.// Biochem. J. 1987. - V.247. - N 2. - P.493-496.

60. Craven P.A., DeRubertis F.R. Protein kinase C is aktivited in glomeruli from streptozotocin diabetic rats: possible mediation by glucose.//J.Clin.Invest. 1989. -V.83. - N 10. - P. 1667-1675.

61. Cromlish J., Flynn G. Purification and characterization of two aldose reductase isoenzymes from rabbit muscle.// J. Biol. Chem. 1983. - V.258. - N 5. - P.3416-3424.

62. Das B., Srivastava S.K. Activation of aldose reductase from human tissues.// Diabetes. -V.34. -N 11. -P.l 145-1151.

63. Das B., Srivastava S.K. Purification and properties of aldose and aldehyde reductase II from human erytrocytes.//Arch. Biochem. Biophys. 1985. - V.238. - N 2. - P.670-679.

64. Das B., Srivastava S.K. Purification and properties of aldehyde reductase from human placenta. // Biochim. Biophys. Acta. 1985. - V.840. - N 3. - P.324-333.

65. Das B., Song Hui Ping, Ansari N., Hair G., Srivastava S.K. Purification and properties of aldose and aldehyde reductase II from human lens. //Lens Res. 1988. -Y.4. - N 4. - P.309-335.

66. Davidson W.S., Flynn T.G. A functional arginine residue in NADPH-dependent aldehyde reductase from pig kidney.// J. Biol.Chem. 1979. - V.254. - N 10. -P.3724-3729.

67. Del Corso A., Barsacchi D., Camici M., Garland D., Mura U. Bovine lens aldose reductase: identification of two enzyme forms.//Arch. Biochem. Biophys. 1989. -V.270. - N 2. - P.604-610.

68. De-Mattia G., Laurenti O., Bravi C., Ghiselli A., Iuliano L., Balsano F. Effect of aldose reductase inhibitor on glutathione redox status in eritrocytes of diabetic patients.// Metabolism. 1994. - V.43. - N 8. - P.965-968.

69. Devamananoharan P.S., Varma S.D. Studies on L-threose as substrate for aldose reductase: a possible role in preventing protein glycation.//Mol.Cell.Biochem. -1996. V. 159. - N 2. - P. 123-127.

70. Datiles M.B., Kador P.F., Fukui H.N., Hu T.S.,Kinoshita J. Corneal re-epithelization in galactosemic rats.//Ivest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1983. - V.24. - N 5. - P.563-569.

71. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complicaitons in nisulin-dependent diabetes mellitus// N.Eng. J.Med. 1993. -V.329. - P.977-986.

72. Eckstein A., Grunewald R.W. Osmotic regulaiton of sorbitol in the thick limb of Henle's loop. // Am. J. Physiol. 1996. -V. 270 (2, Pt.2). - P.F275-282.

73. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups.//Arch Biochem.and Biophys. 1959. -V.82. -N 1-2.-P.70-77.

74. Engerman R.L., Bloodworth M.B., Jr., Nelson S. Relationship of microvascular desiase in diabetes to metabolic control. //Diabetes. 1977. - V.26. - N 8. - P.760-769.

75. Engerman R.L., Kern T.S, Garment M.B. Capilary basement membrane in retina, kidney and muscle of diabetic dogs and galactosemic dogs and its response to 5 years aldose reductase inhibition.//J.Diab.Compl. 1993. - V.7. - P.241-245.

76. Engerman R.L., Kern T.S. Retinopathy in galactose-fed dogs continues to progress after cessation of galactosemia.// Arch. Ophthalmol. 1995. - V.l 13. - N 3.- P.355-358.

77. Engerman R.L., Kern T.S. Retinopathy in animal model of diabetes.// Diabetes/Metabolism Reviews. 1995.-V.11.-N2. - P.109-120.

78. Feather M.S., Flynn T.G., Munro K.A., Kubiseski T.J, Walton D.J. Catalysis of reduction of carbonihydrate 2-oxoaldehydea (osones) by mammalian aldose reductase and aldehyde reductase.//Biochim. Biophys. Acta. 1995. - V.l244. - N 1. -P.10-16.

79. Fedele D, Giugliano D. Peripheral diabetic neuropathy. Current recommendations and future prospects for its preveniton and management.//Drugs. -1997. V.54. - N 3. - P.414-421.

80. Finegold D, Lattimer S., Nolle S, Bernstein M, Green D.A. Polyol pathway and myo-inositol metabolism. //Diabetes. 1983. - V.32. - N 10. - P.988-992.

81. Flynn N.G. , Kubiseski T.J. Chemical modification of an arginine in aldose reductase is enhanced by coenzyme binding: further evidence for conformational change during the reaktion mechanism. // Adv. Enzyme Regulaiton. 1993. - V.33. -N2.-P. 197-206.

82. Fujii T., Ishikawa S., Uga S. Ultrastructure of iris muscles in diabetes mellitus.// Ophthalmologics 1977. - V. 174, - N 4. - P. 228-239.

83. Fujishima H., Shimazaki J., Yagy Y., Tsubota K. Improvement of corneal sensation and tear dynamics in diabetic patients by oral aldose reductase inhibitor, ONO-2235: a preliminary study. //Cornea. 1996. - V. 15. - N 4. - P.368-375.

84. Gabbay K.H. The sorbinol pathway and the complications of diabetes. //N. Engl. J. Med. 1973. - V,288. - N 4. - P.831-836.

85. Gabbay K.H. Hyperglycemia, polyol metabolism, and complications of diabetes mellitus.//Annu. Rev. Med. 1975. - V.26. - P.521-536.

86. Gill J.S., Williams G., Ghatei M.A. Statil (ICI 128, 426\MK538) effect on diabetic peripheral and autunomic neuropathy and circulating neuropeptides.// Diabetologia. 1988. - Y.31. - N 7. - P 494A.

87. Gilbert H.F. Biological disulfides: the third messenger? Modulation of phosphofructokinase activity by thioMisulfide exchange.//Biol. Chem. 1982. - V. 257. -N20. - P. 12086-12091.

88. Gillon K.R., Hawthorne J.N. Sorbitol, inositol, and nerve conduction in diabetes.// Life Sci. 1983. - V.32. -N 17. - P.1943-1947.

89. Godin D.V., Wohaieb S.A., Garnett M.E., Gourneniouk A.D. Antioxidant enzyme alteration in experimental and clinical diabetes.//Molec.Cell Biochem. -1988.-V.84.-N2. P.223-231.

90. Gonzalez R.G., Barnett P., Aguayo J., Cheng H.M., Chylack L.T. Direct measurement of polyol pathway activity in the ocular lens.// Diabetes. 1984. -V.33. -N 2. - P.196-199.

91. Gonzalez R.G., Sochor M., Hothersall J.S., McLean P. Impairmed energyutilization and (Na+-K+)-ATPase in diabetic peripheral nerve.// Diabetes. 1986. - V.35. - P. 1200-1204.

92. Greene D.A., Lattimer S.A. Impairmed energy utilization and (Na+-K+)-ATPase in diabetic peripheral nerve.// Am.J.Physiol. 1983. - V.246. - N 10. -P.E311-E318 (39ref).

93. Greene D.A., Lattimer S.A. Altered sorbitol and mio-inositol metabolism as the basis for defective protein kinase C and (Na+- K+)-ATPase redulation in diabetic neurophathy. //Ann. NY Acad. Sci. 1986. - V.488. - P.334-340.

94. Greene D.A., Lattimer S.A., Sima A.A. Sorbitol, phosphoinositides and sodium-potassum ATPase in the pathogenesis of diabetic complications.//N.Engl. J. Med. -1987. -V.316.-N 10.-P.599-606.

95. GrimshawC.E., Shahbaz M., Jahangiri G., Putney C.G. Kinetic and Structural effects of activation of bovine kidney aldose reductase. //Biochemistry. 1989. -V.28. - N 13. -P 5343-5353.

96. Gryglewski R.J., Palmer R.M.J., Moncado S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor.//Nature. 1996. -V.320. - N 4. - P.454-456.

97. Guy R.J., Gilley S.C., Sheehy M. Diabetic neuropathy in the upper limb and the effect of twelve month sorbinil treatment.//Diabetologia. 1988. - V.31. - N 4. -P.214-220.

98. Hale P.J. , Nattrass M., Silverman S.N. Peripheral nerve concentration of glucose, fructose, sorbitol and myoinositol in diabetic and non-diabetic patients.// Diabetologia. 1987. - V.30. - N 7. - P.464-467.

99. Hamada Y., Kitoh R., Raskin P. Crucial role of aldose reductase activity and plasma glucose level in sorbinol accumulation in erythrocytes from diabetic patients.//Diabetes. 1991. - V.40. - N 10. - P.1233-1240.

100. Hamada Y., Kitoh R., Raskin P. Increased erytricytes aldose reductase activity in type I diabetic patients. //Diabet-Med. 1991. - V.8. - N 3. - P.225-231.

101. Hamada Y., Hammon K., Raskin P. Correlation between erythrocyte aldose reductase activity and the width of skeletal-musscle-capillary basement membrane in insulin-dependent diabetes mellitus. //J.Diab. Complication. 1992. - V.6. - N 4. -P.242-246.

102. Herrmann R., Kador P.F., Kinoshita J. Rat lens aldose reductase: rapid purification and comparison with human placental aldose reductase. //Exp. Eye Res. 1983. - V.37. - N 3. - P. 467-474.

103. Hers H.G. Le mecanisme de la transformation de glucose en fructose par les vesicles.// Biochim. and Biophys. Acta. 1956. - V.22. - N 2. - P.202-203.

104. Hotta N., Kakuta H., Koh N., Yasuma T., Awata S., Sakamoto N. In vitro retinal and erythrocyte polyol lathway regulation by hormones and an aldose reductase inhibitor.//Diabetes.Res.Clin.Pract. 1991. - V.14. -N 1. - P.29-35.

105. Hotta N. New concepts and insights on pathogenesis and treatment of diabetic complications: polyol pathway and its inhibition.// Nagoya J. Med. Sci. 1997. -V.60.-N3-4. - P.89-100.

106. IdoY.,McHowat J., Chang K.C, Arrigoni-Martelli E. Kilo C., Corr P.B., Williamson J.R. Neural dysfunciton and menabolic imbalances in diabetic rats. // Diabetes. 1994. - V.34. - N 4. - P.1469-1477.

107. Ihm S.H., Yoo H.J., Park S.W., Park C.J. Effect of tolrestat, an aldose reductase inhibitor, on neurophil respiratory burst activity in diabetic patients// Metabolism. -1997. V.46. - N 6. - P.634-638.

108. Inagaki K., Miwa I., Okuda I. Affinity purification and glucose specifity of aldose reductase from bovine lens.//Arch. Biochem. Biophys. 1981. - V.216. - N 1. - P.337-344.

109. Inoguchi T., Pu X., Kunisaki M., Higashi S., King G.L. Insulin's effect on prjtein kinase C and diacylglycerol induced by diabetes and glycose vascular tissues. // Am.J.Physiol. 1994. - V.30. - P.E.369-379.

110. Inskeep P.B., Ronfeld R.A., Peterson M.J., Gelber N. Pharmacokinetics of the aldose reductase inhibitor, zopolrestat, in humans. // J.Clin.Pharmacol. 1994. -V.34. -N7. -P.760-766.

111. Ishikawa S., Bensaoula T.,Uga S., Mukuno K. Electron-microscopic study of iris nerves and muscles in diabetes.// Ophthalmologica. 1985. -V.191.-N3.- P. 172183.

112. Ito T., Nishimura C., Nakahashi Y., Sato., Omori Y. The level of erythrocyte aldose reductase: a risk factor for diabetic neuropathy?//Diabetes Res. Clin. Pract. -1997. V.36. - N 3. - P.161-167.

113. Jakobsen J., Sidenius P. Decreased axonal transport of structural proteins in streptozotocin diabetic rats.// J.Clin.Invest. 1980. - V.66. - N 2. - P.292-297.

114. Jaspan J.B., Tolwe V.L., Maselli R., Herold K. Clinical studies with an aldose reductase inhibitor the autonomic and somatic neuropathies of diabetes.// Metabolism. 1986. -V.35.- N4 (Suppl.l). - P.83-92.

115. Jedziniak J.A., Chylach L.T., Cheng H.M., Gillis M.K., Kalustian A.A., Tung W.H. The sorbitol pathway in the human lens: aldose reductase and polyol pathway dehydrogenase. // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1971. - V.20. - N 3. - P.314-326.

116. Jung K., Scholz D. An optimized assay of alanine aminopeptidase activity in urine. //Clin.Chem. 1980. - V.26. - N 9. - P. 1251-1254.

117. Kador P.F., Carper D., Kinoshita J. Rapid purification of human placental aldose reductase.//Analytical Biochem. 1981. - V.l 14. - N 1. - P.53-58.

118. Kador P.F., Kinoshita J., Sharpless N.E. Aldose reductase inhnbitor: a potential role new class of agents for the pharmacolodical control of certain diabetic complication. // J. Med. Chem. 1985. - V.28. - N 7. - P.841-849.

119. Kador P.F., Kinoshita J., Mirrlees D.J., Sennitt C.M., Stribling D. Purified rat lens aldose reductase. Polyol production in vitro and its inhibition by aldose reductase inhibitors.//Biochem.J. 1986. - V.240. - N 1. - P.233-237.

120. Kador P.F., Kinoshita J., Sharpless N.E. The aldose reductase inhibitor site.// Metabolism. 1986. - V.35. - N 4 (Suppl.l). - P.109-113.

121. Kador P.F. The role of aldose reductase in the development of diabetic complication.// Med. Res. Rev. 1988. - V.8. -N 3. - P.325-352.

122. Kalichman M.W., Powell H.C., Mizisin A.P. Reactive, degenerative, and proliferative Schwann cell response in experimental galactose and human diabetic neuropathy.//Acta Neuropat. Berl. 1998. - V.95. - N 1. - P.47-56.

123. Karihaloo A.K., Joski K., Chopra J.S. Effect of sorbinil and ascorbic acid on myo-inositol transport in cultured cells exposed to elevated extracellular glucose. // J.Neurochem. 1997. - V.69. - N5,- P.2011-2018.

124. Kawaba T., Cheng H.M., Kinoshita J.H. The accumulation of mioinositol and rubidium ions in galactose-exposed rat lens.//Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1986. -V.27. - N 10. - P.1522-1562.

125. Kern T.S., Engerman R.L. Kidney morphology in experimental hyperglycemia.// Diabetes. 1987. - V.36. - N 2. - P.244-249.

126. Kinoshita J.H., Melora L.O., Dikmak E. The accunulation of ductitol and water in rabbit lens incubated with galactose.// Biochim. Biophys. Acta. 1962. - V.62. -N6. - P.176-178.

127. Kinoshita J.H. Pathways of glucose metabolism in the lens.//Invest. Ophthalmol. 1962,- V.4. - N8,- P.619-628.

128. Kinoshita J.H. Cyanate effects on the lens in vitro.//Invest. Ophthalmol. 1974 -V.12. - N7. - P.544-547.

129. Kinoshita J.H., Nishimura C. The involvement of aldose reductase in diabetes complications.//Diabetes Metab.Rev. 1988. - V.4. - N 3. - P.323-337.

130. Kubiseski T.J., Flynn T.G. Studies on human aldose reductase. Probing the role of arginine 268 by site-directed mutagenesis.// J.Biol.Chem. 1995. - V.270. - N 28. - P.16911-16917.

131. Kubiseski T.J., Hyndman D.J., Morjana N.A., Flynn T.G. Studies on pig muscle aldose reductase. Kinetic mechanism and evidance for a slow conformaitonal chande upon coenzyme binding. //J.Biol. Chem. 1992. - V.267. - N 10. - P.6510-6517.

132. Kuck J.F. Carbohydrates of the lens in normal and precataractous states. // Invest. Ophthalmol. 1965. - V.4. - N 8. - P.638-642.

133. Lee Y.S., Pearlstein R., Kador P.F. Molecular modeling studies of aldose reductase inhibitors. //J.Med.Chem. 1994. - V.37. - N 6. - P.787-792.

134. Lewin I.G., O'Brien I. A., Morgan M.N., Corrall. Clinical and neurophysiological diabetic neuropathy.// Diabetologia. 1984. - V.26. - N 6. -P.445-448.

135. Lightman S. Does aldose reductase have a role in the development of ocular complications of diabetes? // Eye. 1993. - V.7.(Pt.2). - P.238-241.

136. Lineweaver H., Burk D. The determination of enzyme dissociation constants.// J.Amer.Chem.Soc. 1934,- V.56. - N1,- P.658-666.

137. Liu S., Das B., Srivastava S. The distribution of aldose reductase and aldehyde reductase II in different regions of bovine lens.// Lens and Eye Tox. Res. 1989. -V.6. - N3. - P.415-430.

138. Liu S., Das B., Srivastava S. Functional cysteinyl residues in human placental aldose reductase. //Arch. Biochem. Biophys. 1989. - V.275. - N 1. - P. 112-121.

139. Lowry O.H., Rosenbrough N.I., Farr A.L., Randall R.I.Protein measurement with the folin phenol reagent.//J.Biol. Chem. 1951. - V.193. - N 1. - P.265-275.

140. Ludvigson M.A., Sorenson R.L. Immunohistochemical localization of aldose reductase I. Enzyme purification and antibody preparation: localization in peripheral nerve, artery and testis.// Diabetes. 1980. - V.29. - N 6. - P.438-449.

141. Ludvigson M.A., Sorenson R.L. Immunohistochemical localization of aldose reductase II. Rat eye and kidney. // Diabetes. 1980. - V.29. - N 6. - P.450-459.

142. Malik R.A., Veves A., Masson E.A., Sharma A.K., Ah-see A.K., Schady W., Lye R.H., Boulton A.J.M. Endoneural capillary abnormalities in mild human diabetic neuropathy.//J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992,- V.55. - N5,- P.557-561.

143. Malik R.A., Tesfaye S., Thompson S.D., Veves A., Sharma A.K., Boulton A.J.M., Ward J.D. Endoneural localizaiton of mucrovascular damage in human neuropathy. //Diabetologia. 1993. - V.36. - N 5. - P.454-459.

144. Marakami K., Kondo T., Ohtsuka Y., Fujiwara Y., Shimada M., Kawakami Y. Impairment of glutathione metabolism in erythrocytes from patient with diabetes mellitus. //Metabolism. 1989. - V.38. - N 4. - P.753-758.

145. Matsuda M., Awata T., Ohashi., Inaba M., Fucuda M., Reizo M. The effects of aldose reductaseinhibitor on the corneal endothelial morphology in diabetic rats.// Curr. Eye Res. 1987.- V.6. - N2,- P.391-397.

146. Mizisin A.P., Li L., Perello M., Freshwater J.D., Kalichman M.W., Roux L., Calcutt N.A. Polyol pathway and osmoregulayion in JS1 Schwann cells grown in hyperglycemic and hyperosmotic conditions. // Am.J.Physiol. 1996. - V.270. -(lPt2). - P.F90-F97.

147. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide, physiology, pathophysiology and pharmacology. //Pharmacol. Rev. 1991. - V.43. - N 2. -P.109-142.

148. Morjana N.A., Flynn T.G. Aldose reductase from human psoas muscle. Purification, substrate specificity, immunological characterization, and effect of drugs and inhibitors.// J.Biol. Chem. 1989. - V.264. - N 5. - P.2906-2911.

149. Mukherjee B., Mukherjii J.R., Chatteriee M. Lipid peroxidation, glutathine levels and changes in glutathione-related enzyme activities in streptozotocin diabetic rats.//Immunol. Cell. Biol. 1994.- V.72. - N2,- P.109-114.

150. Nihmat M.A., Flynn G.T. Aldose reductase from human psoas muscle. Purification, substrate specificity, immunological characterization, and effect of drugs and inhibitors//J.Biol.Chem. 1989. - V.264. - N.5. - P.2906-2911.

151. Obrosova L, Faller A., Burgan J., Ostrow E., Williamson J.R. Glycolytic pathway, redox state of NAD(P)-couples and metabolism in lens in galactose-fed rats: effect of an aldose reductase inhibitor.//Curr. Eye.Res. 1997. - V. 16. - N 1. -P.34-43.

152. Ohta M., Tanimoto T., Tanaka A. Characterization of aldose reductase and aldehyde reductase from tha Medulla of rat kidney.// Chemistry Pharmacology Bulleten. 1990. - V.38. - N6,- P.1639-1643.

153. Ondazra R.N. Enzyme regulation by biological disulfides.//Biosence Report. -1989. V.9. - N5. - P.593-603.

154. Pesce M.A, Strande C.S. A new micromethod for determination of protein in cerebrospinal fluid and urine.//Clin Chem.- 1973,- V.19. N11.- P.1265-1267.

155. Peterson M.J, Sarges R, Aldinger C.G, MacDonald D.P. Inhibition of polyol pathway activity in diabetic and galactosemic rats by the aldose reductase inhibitor CP-45,634.// Adv.Exp.Med.Biol. 1979,- V.119. - P.347-356.

156. Pirie A. Epidemiological and biochemical studies of cataract and diabetes.// Invest. Ophthalmol. 1965. - V.4. - N 8. - P.629-637.

157. Pfeifer M.A, Weiberg C.R, Cook D, Best J.D, Reenan A, Halter J.B. Differential changes of autonomic nervous system funciton with age in man. // Am.J.Med. 1982.- V.75. - N2,- P.249-258.

158. Pfeifer M.A. Effect of glycemic control and aldose reductase inhibition on nerve conduciton velocity. // Am. J. Med. 1985. - V.79. - N 5A. - P. 18-23.

159. Pfeifer M.A, Schumer M.P, Gelber D.A. Aldose reductase inhibitors: the end of era or the need for different trial designs.// Diabetes. 1997. - V.46. - Suppl.2. -P.S82-S89.

160. Ramasamy R, Oates P.J, Schaefer S. Aldose reductase inhibitor prjtects diabetic and nondiabetic rat hearts from ischemic injury.// Diabetes. 1997. - V 46. -N2,- P.292-300.

161. Ray W.I, Koshland D.E. A method for characterizing the type and numbers of groups involved in enzyme action. // J.Biol. Chem. 1961. - V.263. - N 7. -P.1973-1979.

162. Robinson W.G, Kador P.F, Kinoshita J.H. Retinal cappilaries: basement membrane thickening by galactosemia prevented with aldose reductase inhibitor.// Science. 1983,- V.221.-N5. - P.l 177-1179.

163. Robinson W.G,Nagata M, Laver N, Kinoshita J.H. Diabetes-related histopathologies of the rat retina prevented with aldose reductase inhibitor.// Invest.Ophthalmol. Vis. 1989,- V.30. - N11,- P.2285-2292.

164. Sato S., Kador P.F., Kinoshita J.H. Rat kidney aldehyde reductase; purification and comparison with rat lens aldose reductase.//Polyol pathway and its role in diabetic complications. 1988. - P.72-81.

165. Sima A.A.F., Garcia-Sinales R., Basu P.K. The BBWistar rat: an experimental model for the study of diabetic retinopathy.// Metabolism. 1983. - V.32. -(Suppl.l). - P.136-140.

166. Sima A.A., Greene D.A. Diabetic neuropathy in the elderly.// Drugs-Aging. -1995. V.6. - N2. - P.125-135.

167. Sheaff C.M., Doughty C.C. Physical and kinetic properties of homogenous bovine lens aldose reductase.// J.Biol. Chem. 1976. - V.251. - N 9. - P.2696-2702.

168. Shiono T., Sato S., Reddy V.K., Kador P.F. Rapid purification of rat lens aldose reductase. //Enzymology and Molecular Biology of Carbonil Metabolism, Alan R.Liss, Inc. 1987.- P.317-324.

169. Smith S.A. , Smith S.E. Evidance for a neuropathyc aetiology in the small pupil of diabetes mellitus.// Br.J.Ophtalmol. 1983,- V.67. - N2,- P.89-93.

170. Spallone V., Luigi U., Guido M. Diabetic autonomic neuropathy.// Diabetes\Metabol. Rev. 1995,- V.ll.- N3,- P.227-257.

171. Spycher S.E., Tabataba-Vakili S, O'Donnell V.B., Polomba L., Azzi A. Aldose reductase inhibition: a novel response to oxidative stress of smooth muscle cells.// FASEBJ. 1997,- V.ll. - N.2. - P.181-188.

172. Sato S., Kador P.F., Kinoshita J.H. Rat kidney aldehyde reductase; purification and comparison with rat lens aldose reductase.//Polyol pathway and its role in diabetic complications. 1988. - P.72-81.

173. Sima A.A.F., Garcia-Sinales R., Basu P.K. The BBWistar rat: an experimental model for the study of diabetic retinopathy.// Metabolism. 1983. - V.32. -(Suppl.l). - P.136-140.

174. Sima A.A., Greene D.A. Diabetic neuropathy in the elderly.// Drugs-Aging. -1995. V.6. - N2. - P.125-135.

175. Sheaff C.M., Doughty C.C. Physical and kinetic properties of homogenous bovine lens aldose reductase.// J.Biol. Chem. 1976. - V.251. - N 9. - P.2696-2702.

176. Shiono T., Sato S., Reddy V.K., Kador P.F. Rapid purification of rat lens aldose reductase. //Enzymology and Molecular Biology of Carbonil Metabolism, Alan R.Liss, Inc. 1987,- P.317-324.

177. Smith S.A. , Smith S.E. Evidance for a neuropathyc aetiology in the small pupil of diabetes mellitus.// Br.J.Ophtalmol. 1983.- V.67. - N2.- P.89-93.

178. Spallone V., Luigi U., Guido M. Diabetic autonomic neuropathy.// Diabetes\Metabol. Rev. 1995.- V.ll.- N3,- P.227-257.

179. Spycher S.E., Tabataba-Vakili S., O'Donnell V.B., Polomba L., Azzi A. Aldose reductase inhibition: a novel response to oxidative stress of smooth muscle cells.// FASEBJ. 1997,- V.ll. - N.2. - P.181-188.

180. Srivastava S.K. , Ansary N.H., Hair G., Das B. Aldose and aldehyde reductases in human tissues.//Biochim.Biophys.Acta. 1984,- V.800. - N3,- P.220-227.

181. Srivastava S.K. , Ansary N.H., Hair G., Jaspan J., Rao M.B., Das B. Hyperglycemia-indused activation of human aldose reductases and alteration in kinetic properties.//Biochim.Biophys. Acta. 1986,- V.870. - N2,- P.302-311.

182. Srivastava S.K. , Ansary N.H., Hair G. Activation of human erythrocytes, brain, aorta, muscle and ocular tissue aldose reductas.// Metabolism. 1986. - V.35. - N 4(Suppl.l). - P.114-118.

183. Srivastava S.K., Goldblum R.M., Hair G.A., Das B. Aldose and aldehyde reductases in human ocular tissues. // Lens Research. 1984-1985. - V.2. - N 4. -P.309-320.

184. Stribling D., Mirrless D.J., Haqrrison H.E., Earl D.C. Properties of ICI 128, 436, a novel aldose reductase inhibitor, and its effects on diabetic complications in the rats.//Metabolism. 1985. - V.34. - N 4. - P.336-344.

185. Suzuki T., Mizuno K., Yashima S., Watanabe K., Taniko K., Yabe-Nishimura C. Characterization of polyol pathway in Shwann cells isolated from adult rats.// J.Neurosci. Res. 1999. - V.15. - N 4. - P.495-503.

186. Tanaka Y., Shimojyo H., Hata T., Hashimoto M., Noguchi H. Toxicokinetics of zonarestat/ an aldose reductase inhibitor in animals and man.//Xenobiotica. 1994. -V.24. - N5,- P.461-467.

187. Tanimoto T. Sato S., kador P.F. Purification and properties of aldose reductase and aldehyde reductase from EHS tumor cells.// Biochem. Pharmacol. 1990. -V.39. - N3. - P. 445-453.

188. Tarubayashi H.,Sato S., Nishimura Ch., Kador P., Kinoshita J. Localisation of aldose and aldehyde reductase in the kidney.// Kidney Int. 1989. - V.36. - N 5. -P.843-851.

189. Teroda M., Yasuda H., Kikkawa R., Shigeda Y. Tolrestat improves nerve regeneraiton after cruch injury in streptozotocin-induced diabetic rats.// Metabolism. -V.45. N10,- P.1189-1195.

190. Tesfarmariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Aldose reductase and myo-inositol in endothelial cell disfunction caused by elevated glucose.// J.Pharmacol.Exp.Ther. -1992. V.263. - N2. - P.153-157.

191. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endotelial cell dysfunction. //Free Rad.Biol.med. 1994.- V.16. - N3,- P.383-391.

192. Tesfaye S., Malik R., Ward J.D. Vascular factors in diabetic neuropathy.// Diabetologia. 1994,- V.37.-N9. - P.847-854

193. Tilton R.G., Chang K., Pugliese G., Eades D.M., Province M.A., Sherman W.R., Kilo C., Thomas P.K. Diabetic neuropathy: models, mechanisms and mayhem.// Can.J.Neurol. 1992.- V.19. - N 1. - P. 1-7.

194. Tomlinson D.R., Gillon K.R., Smith M.G. Axonal transport of noradrenaline and noradrenergetic transmition in rats with streptozotocindiabetes. //Diabetologia. -1982. V.22. - N3. - P.199-201.

195. Tomlinson D.R, Sidenius P., Larsen J.R. Slow componenta of axonal transport, nerve mioinositol, and aldose reductase inhibition in streptozotocin-diabetic rats.// Diabetes. 1986,- V.35. - N4.- P.398-402.

196. Tomlinson D.R, Willars G.B, Carryngton A.L. Aldose reductase inhibition restored endothelial cell function in diabetic rabbit aorta. // J.Cardiovasc.Pharmacol. -1992. V.21. - N2. - P.205-211.

197. Tomlinson D.R, Willars G.B, Carryngton A.L. Aldose reductase inhibitors and diabetic complications. // Pharmacol. Ther. 1992. - V.54. - N 2. - P. 151-194.

198. Tomlinson D.R, Stevens E.J, Diemel L.T. Aldose reductase inhibitors and their potential for the treatment of diabetic complications.// Trend.Pharmacol. Sci. 1994. - V.8. - N 3. - P.293-297.

199. Van Dam S.P, Van Asbeck S.B, Erkelens W.D, Marx J.J.M, Gispen W.H, Bravenboer B. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications.//Diabetes\Metabol. Rev. 1995,- V.ll.- N3.- P.181-192.

200. Van Gerven J.M.A, den Heijer J.C, Lemkes H.H.P.J, Effect of tolrestat, a new aldose reductase inhibitor, on autonomic function in diabetic polyneuropathy! // Diabetologia. 1988,- V.31.- N7.- P.553A.

201. Varma S.D., Kinoshita J.H. Inhibition of lens aldose reductase by flavonoids -their possible role in the prevention of diabetic cataracts.// Biochem Pharmacol. -1976. V.25.- N22. - P. 2505-2513.

202. Veves A., Sarnow M.R. Diagnosis, classification, and treatment of diabetic peripheral neuropathy. //Clin. Pediatr. Med.Sur. 1995. - V.12. - N 1. - P.19-20.

203. Vinik A.J., Liuzze F.J., Holland M.T., Stansberry K.B., Le Bean J.M., Colen L.B. Diabetic neuropathies.//Diabet.Care. 1992,- V.15. - N11,- P.1926-1975.

204. Watanabe K. Molecular biological study on pathogenesis of diabetic neurapathy: alterationa in mRNA expression of aldose reductase and axonal cytoskeletal protein. // Hirosak; Med.J. 1993. - V.45. - P.S196-S204.

205. Willars G.B., Tomlinson D.R., Robinson J.P. Stuidies of sorbinil in axonal transport in streptozotocin-diabetic rats. // Metabolism. 1986. - V.35. - N 4. -(Suppl.l). - P.66-70.

206. Williamson J.R., Tilton R.G., Chang K., Kilo C. Basement membrane abnormalities in diabetes mellitus: relationship to clinical microangiopathy.//Diab. Metab.Rev.- 1988. V.4. - N4. - P.339-370.

207. Williamson J.R. Prevention of haemodinamic and vascular albumin filtration changes in diabetic rat by aldose reductase inhibitors.//Diabetes. 1989,- V.38. - N 11. - P.1258-1270.

208. Williamson J.R., Chang K., Frangos M., Hasan K.S., Igo Y., Kawamura T., Nyengaard J.R., Van den Enden M., Kilo C., Tilton R.G. Hyperglycemic pseudohypoxia and diabetic complications.// Diabetes. 1993. - V.42. - N 8. -P.801-813.

209. Wohaeb S.A., Godin D.V. Alterations in free radical tissue-defense mehanisms in streptozotocin-induced diabetes in rats. //Diabetes. 1987. - V.36. - N 9. -P.1014-1018.

210. Wright M. , Hill S., Slaney M.A. The role of aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic peripheral neuropathy letter; comment. //Med. J. Aust. 1994. - V.160. - N.l. - P.45.

211. Xia P, Inoguchi T., Kern T.S., Engerman R.L., Oates P.J., King G.L. Characterizaiton of the mechanism for the chronic activation of diacilglycerol-protein kinase C pathway in diabetes and hypargalactosemia.//Diabetes. 1994.- V.43. - N 3,- P.1122-1129.

212. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy. // Diabetes\MetabolismReviews. 1995,- V.ll.- N3,- P.193-225.

213. Yeh L.A., Ashton M.A. The increase in lipid peroxidation in diabetic rat lens can be reversed by oral sorbinil.// Metabolism. 1990. - V.39. - N 6. - P.619-622.

214. Yue D.K., Hamwell M.A., Satchell P.M., Turtle J.R. The effects of aldose reductase inhibition on nerve sorbitol and myoinozitol concentrations in diabetic and galactosemic rats.// Metabolism. 1994. - V.33. - N 12. - P. 1119-1122.

215. Ziegler D.M. Role of reversible oxidation-reduction of enzyme tiol-dissulfides in metabolic regulation.//Ann.Rev.Biochem. 1985,- V.54. - N5.- P.305-329.