Изменение в опухолях баланса биоэффекторных сфинголипидов, модулирующих клеточный рост тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат химических наук Кандыба, Анна Григорьевна

• Кандыба, Анна Григорьевна
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кандыба, Анна Григорьевна

Принятые сокращения

Введение

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Структура сфинголипидов

2. Биосинтез и катаболизм сфинголипидов

3. Сфингомиелиновый цикл

4. Сфинголипидные биоэффекторы, не являющиеся супрессорами пролиферации и выживаемости клеток

4.1. Дигидроцерамиды

4.2. Сфингозин-1-фосфат

4.3. Церамид-1-фосфат

4.4. Сфингозин-1-фосфохолин

4.5. Нейтральные гликосфинголипиды

4.6. Ганглиозиды 36 Заключение 40 РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Сфинганин в сфинголипидах опухолей

2. Влияние органа трансплантации на содержание сфингомиелинов и ганглиозидов в опухолях

3. Изменение содержания биологически активных сфинголипидов, модулирующих рост и выживаемость клеток, в гепатоме-27 крыс и в гепатоме-22 мышей по сравнению с гомологичной печенью

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение в опухолях баланса биоэффекторных сфинголипидов, модулирующих клеточный рост»

В последние два десятилетия большое внимание исследователей привлекают сфинголипиды, которые являются обязательными компонентами всех эукариотов. Эти соединения, представляющие собой один из наиболее разнообразных по строению и биологической активности классов липидов, были открыты в конце XIX столетия и получили название за свои загадочные свойства (от греческого слова "sphinx").

Долгое время сфинголипиды рассматривали лишь как структурные компоненты клеточных мембран. Однако в 1986 году было обнаружено, что свободный сфингозин ингибирует протеинкиназу С [1] и влияет на рост клеток [2]. Это открытие вызвало повышенный интерес к сфинголипидам как биоактивным молекулам и позволило предположить, что они могут участвовать в регуляции клеточных процессов. В 1989 году было открыто существование ранее неизвестного пути сигнальной трансдукции -"сфингомиелинового цикла" [3] и показано, что церамиды являются вторичными мессенджерами, участвующими в проведении сигналов различных внешних агентов внутрь клетки. В настоящее время опубликовано несколько тысяч работ, посвященных участию сфинголипидов в пролиферации, дифференцировке, апоптозе клеток и ряде других биологических процессов (см., например, обзоры [4-8]).

Особое внимание уделялось биоэффекторной роли церамидов и было установлено, что эти сфинголипиды являются супрессорами клеточного роста: ингибируют пролиферацию, способствуют дифференцировке клеток и стимулируют апоптоз [5, 7, 8]. В отличие от церамидов, дигидроцерамиды, в которых отсутствует транс-двойная связь в положении 4 цепи сфингоида, в большинстве случаев являются биологически неактивными и не влияют на указанные выше процессы (см. обзоры [9

В последние годы было обнаружено, что метаболиты церамида и сфингозина, также являющегося вторичным мессенджером (см. обзор [12] и цитируемую там литературу), могут проявлять биоэффекторные свойства. Эти эффекторы (сфингозин-1 -фосфат, сфингозин-1-фосфохолин, глюкозил- и лактозилцерамид, некоторые ганглиозиды) в отличие от сфингозина и церамида, напротив, стимулируют пролиферацию и ингибируют апоптоз, способствуя росту и выживаемости клеток [6,1316]. Поскольку сфинголипидные биоэффекторы, модулирующие клеточный рост, связаны единым биосинтетическим циклом, было сделано предположение о существовании динамического равновесия между ними, своего рода "сфинголипидного реостата", переключающего клетку из пролиферативного состояния в апоптотическое и наоборот [14,17-20].

Опухолевые клетки, как известно, характеризуются нарушениями в пролиферации, дифференцировке и выживаемости по сравнению с гомологичными нормальными. Обнаружено также, что при малигнизации происходит искажение биосинтеза и катаболизма сфинголипидов, в результате чего изменяется их состав и содержание [21-25]. Следовательно, можно предположить, что в опухолях происходят изменения в балансе сфинголипидных эффекторов, ингибирующих гибель клеток (церамид, сфингозин) и способствующих их выживаемости (сфингозин-1-фосфат, сфингозин-1 -фосфохолин, гликолипиды).

Ранее было установлено, что в злокачественных опухолях - спонтанной карциноме яичника человека [26,27] и меланоме человека [28] - изменяется содержание и строение церамидов (опухолевых супрессоров) по сравнению с гомологичными нормальными тканями и появляется значительное количество дигидроцерамидов, в структуру которых входит сфинганин (дигидросфингозин), не оказывающих ингибирующего эффекта на рост опухоли.

Поэтому представляло интерес:

1) выяснить, как изменяется структура сфингоидных оснований в сфингомиелинах и церамидах опухолей различного гистогенеза;

2) установить, присуще ли увеличение содержания сфинганина в сфинголипидах только опухолевому росту или быстрой пролиферации любых нормальных клеток;

3) изучить влияние органа трансплантации на количество сфинганина в сфинголипидах перевиваемых опухолей, поскольку выяснение этого вопроса может способствовать пониманию различий в свойствах клеток опухоли и ее метастазов;

4) определить, изменяется ли в опухолях активность дигидроцерамиддесатуразы, фермента, участвующего во введении двойной связи в дигидроцерамид с образованием биологически активного церамида;

5) провести анализ одновременного изменения эффекторных сфинголипидов, модулирующих рост и выживаемость клеток (сфингомиелинов, церамидов, глюкозил- и лактозилцерамидов, а также ганглиозидов), в опухоли по сравнению с гомологичной нормальной тканью.

С этой целью в настоящей работе изучены сфингоидные основания, входящие в состав сфинголипидов перевиваемых опухолей животных различного гистогенеза (нефромы РА крыс, меланомы В 16, карциномы Льюис легкого, карциномы толстого кишечника, гепатомы-22 мышей), а также регенерирующей печени мышей. Проведено сравнительное исследование сфингоидных оснований сфингомиелинов и церамидов гепатомы-27, саркомы М 1 и холангиоцеллюларной карциномы PC 1 крыс, перевитых подкожно и внутрипеченочно. Исследована активность дигидроцерамиддесатуразы этих опухолей и подкожноперевитой гепатомы-22 мышей. Осуществлен анализ одновременного изменения эффекторных сфинголипидов, модулирующих рост и выживаемость клеток (сфингомиелинов, церамидов, глюкозил- и лактозилцерамидов, ганглиозидов), в подкожноперевитых гепатоме-27 крыс и гепатоме-22 мышей по сравнению с гомологичной нормальной печенью.

В ходе проделанной работы установлено, что в сфинголипидах опухолей различного гистогенеза повышено содержание сфинганина, в результате чего увеличивается количество дигидроцерамидов, не оказывающих угнетающего действия на рост опухоли. При этом активность дигидроцерамид десатуразы изменяется неспецифически и зависит от типа опухоли и ее микроокружения, то есть от органа трансплантации. Было показано также, что в опухоли (по сравнению с нормальной тканью) изменяется баланс биоактивных сфинголипидов, и равновесие сдвигается в сторону эффекторов, стимулирующих рост клеток и их выживаемость. Таким образом, результаты настоящей работы свидетельствуют о том, что сфинголипидные биоэффекторы, по-видимому, оказывают существенное влияние на опухолевый процесс.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Кандыба, Анна Григорьевна

Выводы

1. Изучено отношение сфингенин:сфинганин в сфинголипидах перевиваемых опухолей животных различного гистогенеза (подкожноперевитых нефромы РА крыс, меланомы В 16, карциномы легкого Льюис, карциномы толстого кишечника, гепатомы-22 мышей, а также гепатомы-27, саркомы М 1 и холангиоцеллюларной карциномы PC 1 крыс, перевитых подкожно и внутрипеченочно). Показано, что в опухолях различного гистогенеза увеличивается содержание сфинганина и отношение сфингенин:сфинганин сдвигается в сторону последнего.

2. Выяснено, что присутствие значительного количества сфинганина характерно только для сфинголипидов опухолей, но не нормальной быстропролиферирующей ткани (регенерирующая печень мышей).

3. Показано, что в опухолях изменяется активность дигидроцерамиддесатуразы, вводящей двойную связь в положение 4 цепи сфингоида, причем это изменение зависит от типа опухоли.

4. Установлено, что содержание сфингомиелина и ганглиозидов, количество сфинганина, величина активности дигидроцерамиддесатуразы, а также ганглиозидный состав зависят от органа трансплантации опухоли, т.е. ее микроокружения.

5. Показано, что одновременное изменение содержания эффекторных сфинголипидов, модулирующих рост и выживаемость клеток, в опухоли (гепатома-27 крыс и гепатома-22 мышей) по сравнению с гомологичной нормальной тканью, видимо, приводит к сдвигу их баланса в сторону роста опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кандыба, Анна Григорьевна, 2004 год

1. Hannun Y.A., Loomis C.R., Merrill A.H., Jr., Bell R.M. Sphingosine inhibition of protein kinase С activity and of phorbol dibutirate binding in vitro and in human platelets.

2. J. Biol. Chem., 1986, v. 261, p. 12604-12609

3. Okazaki J., Bell R.M., Hannun Y.A. Sphingomyelin turnover induced by vitamin D3 in HL-60 cells. Role in cell differentiation. J. Biol. Chem., 1989, v. 264, p. 19076-19080

4. Ballou L.R. Sphingolipids and cell function. Immunology Today, 1992, v. 13, p. 339-341

5. Hannun Y.A., Obeid L.M., Dbaibo Y.S. Ceramide. A novel second messenger and lipid mediator. Handbook Lipid Res., 1996, v. 8, p. 177-204

6. Huwiler A., Kolter Т., Pfeilschifter J., Sandhoff K. Physiology and pathophysiology of sphingolipid metabolism and signaling. Biochim. Biophys. Acta, 2000, v. 1485, p. 63-99

7. Ohanian J., Ohanian V. Sphingolipids in mammalian cell signalling. Cell. Mol. Life. Sci., 2001, v. 58, p. 2053-2068

8. Hannun Y.A., Obeid L.M. The Ceramide centric universe of lipid-mediated cell regulation: stress encounters of the lipid kind. - J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 2584725850

9. Дятловицкая Э.В. Зависимость биоэффекторных свойств сфинголипидов от строения их гидрофобного фрагмента. Биохимия, 1998, т. 63, с. 67-74

10. Дятловицкая Э.В. Связь биологических функций с их химической структурой. -Биоорганическая химия, 2000, т. 26, с. 12-18

11. Дятловицкая Э.В. Биоэффекторные свойства сфинголипидов в отсутствие 4-транс-двойной связи в углеводородной цепи сфингоида. Биоорганическая химия, 2002, т. 28, с. 5-10

12. Алесенко А.В. Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферации и гибели клеток. Биохимия, 1998, т. 63, с. 75-82

13. Spiegel S., Merrill А.Н., Jr. Sphingolipid metabolism and cell growth regulation. -FASEB J., 1996, v. 10, p. 1388-1397

14. Шпигель С., Кувилье О., Эдзаль Д., Кохама Т., Мензелеев Р., Оливера А., Томас Д., Ту Д., ван Бруклин Д., Ванг Ф. Роль сфингозин-1-фосфата в росте, дифференцировке и смерти клеток. Биохимия, 1998, т. 63 с. 83-88

15. Spiegel S., Milstien S. Sphingosine-1-phosphate: signaling inside and out. FEBS Lett., 2000, v. 476, p. 55-57

16. Payne S.G., Milstien S., Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate: dual messenger functions. -FEBS Lett., 2002, v. 531, p. 54-57

17. Spiegel S., Cuvillier O., Edsall L.C., Kohama T„ Menzeleev R., Olah Z., Olivera A., Pirianov G., Thomas D.M., Tu Z., Van Brocklyn J.R., Wang F. Sphingosine-1-phosphate in cell growth and cell death. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, v. 845, p. 11-18

18. Pyne S., Pyne N.J. Sphingosine-1-phosphate signalling in mammalian cells. Biochem. J., 2000, v. 349, p. 385-402

19. Prieschl E.E., Baumruker T. Sphingolipids: second messengers, mediators and raft constituents in signaling. Immunology Today, 2000, v. 21, p. 555-560

20. Spiegel S., Milstien S. Sphingosine-1-phosphate: an enigmatic signalling lipid. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2003, v. 4, p. 397-407

21. Hakomori S. Glycosphingolipids in cellular interaction, differentiation and oncogenesis. — Annu. Rev. Biochem., 1981, v. 50, p. 733-764

22. Hakomori S. Bifunctional role of glycosphingolipids. J. Biol. Chem., 1990, v. 265, p. 18713-18716

23. Dyatlovitskaya E.V., Bergelson L.D. Glycosphingolipids and antitumor immunity. -Biochim. Biophys. Acta, 1987, v. 907, p. 125-143

24. Дятловицкая Э.В. Сфинголипиды и злокачественный рост. Биохимия, 1995, т. 60, с. 843-851

25. Дятловицкая Э.В. Сфинголипиды и рак. Биоорганическая химия, 1998, т. 24, с. 723-730

26. Дятловицкая Э.В., Андреасян Г.О., Малых Я.Н., Рылова С.Н., Сомова О.Г. Шедцинг ганглиозидов и изменение биосинтеза церамидов в опухолях яичника человека. — Биохимия, 1997, т. 62, с. 651-656

27. Рылова С.Н., Сомова О.Г., Дятловицкая Э.В. Сравнительное исследование состава сфингоидных оснований и жирных кислот в церамидах и сфингомиелинах злокачественных опухолей и нормальной ткани яичника человека. Биохимия, 1998, т. 63, с. 1238-1242

28. Bodennec J., Famy С„ Brichon G., Zwingelstein G., Portoukalian J. Purification of free sphingoid bases by solid-phase extraction on weak cation exchanger cartridges. Anal. Biochem., 2000, v. 279, p. 245-248

29. Karlsson K.-A. On the chemistry and occurrence of sphingolipid long-chain bases. -Lipids, 1970, v. 5, p. 6-43

30. Kolesnick R. Sphingomyelin and derivatives in cellular signal. Prog. Lipid Res., 1991, v. 30, p. 1-38

31. Merrill A.H., Jr., Jones D.D. An update of the enzymology and regulation of sphingomyelin metabolism. Biochim. Biophys. Acta, 1990, v. 1044, p. 1-12

32. Merrill A.H., Jr. De novo Sphingolipid biosynthesis: a necessary, but dangerous pathway. -J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 25843-25846

33. Merrill A.H., Jr., Sweeley C.C. Sphingolipids: metabolism and cell signalling. In Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes (Vance D.E., Vance J.E., eds.) -Elsevier, Amsterdam, 1996, p. 309-339

34. Merrill A.H., Jr., Wang E. Biosynthesis of long-chain (sphingoid) bases from serine by LM cells. J. Biol. Chem., 1986, v. 261, p. 3764-3769

35. Ong D.E., Brady R.N. In vivo studies on the introduction of the 4-double bond of the sphingenine moiety of rat brain ceramides. J. Biol. Chem., 1973, v. 248, p. 3884-3888

36. Wang E., Norred W.P., Bacon C.W., Riley R.T., Merrill A.H., Jr. Inhibition of sphingolipid biosynthesis by fumonisins. Implications for diseases associated with Fusarium moniliforme. J. Biol. Chem., 1991, v. 266, p. 14486-14490

37. Geeraert L., Mannaerts G.P., Van Veldhoven P.P. Conversion of dihydroceramide into ceramide: involvement of a desaturase. Biochem. J., 1997, v. 327, p. 125-132

38. Mikami Т., Kashiwagi M., Tsuchihashi K., Akino Т., Gasa S. Substrate specificity and some other enzymatic properties of dihydroceramide desaturase (ceramide synthase) in fetal rat skin. J. Biochem., 1998, v. 123, p. 906-911

39. Causeret C., Geeraert L., van der Hoeven G., Mannaerts G.P., van Veldhoven P.P. Further characterization of rat dihydroceramide desaturase: tissue distribution, subcellular localization, and substrate specificity. Lipids, 2000, v. 35, p. 1117-1125

40. Linn S.C., Kim H.S., Keane E.M., Andras L.M., Wang E., Merrill A.H., Jr. Regulation of de novo sphingolipid biosynthesis and the toxic consequences of its disruption. Biochem. Soc. Trans., 2001, v. 29, p. 831-835

41. Voelker D.R., Kennedy E.P. Cellular and enzymic synthesis of sphingomyelin. — Biochemistry, 1982, v. 21, p. 2753-2759

42. Jeckel D., Karrenbauer A., Birk R., Schmidt R.R., Wieland F. Sphingomyelin is synthesized in the cis Golgi. FEBS Lett., 1990, v. 261, p. 155-157

43. Miro Obradors M.J., Sillence D., Howitt S., Allan D. The subcellular sites of sphingomyelin synthesis in BHK cells. Biochim. Biophys. Acta, 1997, v. 1359, p. 1-12

44. Kolter Т., Proia R.L., Sandhoff K. Combinatorial ganglioside biosynthesis. J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 25859-25862

45. Hannun Y.A., Luberto C., Argraves K.M. Enzymes of sphingolipid metabolism: from modular to integrative signaling. Biochemistry, 2001, v. 40, p. 4893-4903

46. Okazaki Т., Bielawska A., Bell R.M., Hannun Y.A. Role of ceramide as a lipid mediator of la,25-dihydroxyvitamin D3-induced HL-60 cell differentiation. J. Biol. Chem., 1990,v. 265, p. 15823-15831

47. Kolesnick R., Golde D.W. The sphingomyelin pathway in tumor necrosis factor and interleukin-1 signaling. Cell, 1994, v. 77, p. 325-328

48. Jayadev S., Liu В., Bielawska A.E., Lee J.Y., Nazaire F., Pushkareva M.Y., Obeid L.M., Hannun Y.A. Role for ceramide in cycle arrest. J. Biol. Chem., 1995, v. 270,p. 2047-2052

49. Dbaibo G.S., Pushkareva M.Y., Jayadev S., Schwarz J.K., Horowitz J.M., Obeid L.M., Hannun Y.A. Retinoblastoma gene product as a downstream target for a ceramide-dependent pathway of growth arrest. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v. 92,p. 1347-1351

50. Lee J.Y., Hannun Y.A., Obeid L.M. Ceramide inactivates cellular protein kinase Ca. -J. Biol. Chem., 1996, v. 271, p. 13169-13174

51. Wolff R.A., Dobrowsky R.T., Bielawska A.E., Obeid L.M., Hannun Y.A. Role of ceramide-activated protein phosphatase in ceramide-mediated signal transduction. -J. Biol. Chem., 1994, v. 269, p. 19605-19609

52. Dobrowsky R.T., Kamibayashi C., Mumby M.C., Hannun Y.A. Ceramide activates heterotrimeric protein phosphatase 2A. J. Biol. Chem., 1993, v. 268, p. 15523-15530

53. Venable M.E., Bielawska A.E., Obeid L.M. Ceramide inhibits phospholipase D in a cell-free system. J. Biol. Chem., 1996, v. 271, p. 24800-24805

54. Ruvolo P.P., Deng X., Ito Т., Carr B.K., May W.S. Ceramide induces Bcl2 dephosphorylation via a mechanism involving mitohondrial PP2A. J. Biol. Chem., 1999, v. 274, p. 20296-20300

55. Bielawska A.E., Crane H.M., Liotta D., Obeid L.M., Hannun Y.A. Selectivity of ceramide-mediated biology. Lack of activity of ery^o-dihydroceramide. J. Biol. Chem., 1993,v. 268, p. 26226-26232

56. Karasavvas N., Erukulla R.K., Bittman R., Lokshin R., Zakeri Z. Stereospecific induction of apoptosis in U937 cells by N-octanoyl-sphingosine stereomers and N-octyl-sphingosin.

57. The ceramide amide group is not required for apoptosis. Eur. J. Biochem., 1996, v. 136, p. 729-737

58. Hartfield P.J., Mayne G.C., Murray A.W. Ceramide induces apoptosis in PC12 cells. -FEBS Lett., 1997, v. 401, p. 148-152

59. Obeid L.M., Linardic C.M., Karolak L.A., Hannun Y.A. Programmed cell death induced by ceramide. Science, 1993, v. 259, p. 1769-1771

60. Kaipia A., Chun S.-Y., Eisenhauer K., Hsueh A.J.W. Tumor necrosis factor-a and its second messenger, ceramide, stimulate apoptosis in cultured ovarian follicles. -Endocrinology, 1996, v. 137, p. 4864-4870

61. Brugg В., Michel P.P., Agid Y., Ruberg M. Ceramide induces apoptosis in cultured mesencephalic neurons. J. Neurochem., 1996, v. 66, p. 733-739

62. Venable M.E., Lee J.Y., Smyth M.J., Bielawska A.E., Obeid L.M. Role of ceramide in cell senescence. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, p. 30701-30708

63. Riboni L., Prinetti A., Bassi R., Caminiti A., Tettamanti G. A mediator role of ceramide in the regulation of neuroblastoma Neuro2a cell differentiation. J. Biol. Chem., 1995,v. 270, p. 26868-26875

64. Lee J. Y., Bielawska A.E., Obeid L.M. Regulation of cyclin-dependent kinase 2 activity by ceramide. Exp. Cell. Res., 2000, v. 261, p. 303-311

65. Bourbon N.A., Sandirasegarane L., Kester M. Ceramide-induced inhibition of Akt is mediated through protein kinase Czeta: implications for growth arrest. J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 3286-3292

66. Kowluru A., Metz S.A. Ceramide-activated protein phosphatase-2A activity in insulin-secreting cells. FEBS Lett., 1997, v. 418, p. 179-182

67. Geley S., Hartmann B.L., Kofler R. Ceramides induce a form of apoptosis in human acute lymphoblastic leukemia cells that is inhibited by Bcl-2, but not by CrmA. FEBS Lett., 1997, v. 400, p. 15-18

68. Jarvis W.D., Kolesnick R.W., Fornari F.A., Traylor R.S., Gewirtz D.A., Grant S. Induction of apoptotic DNA damage and cell death by activation of the sphingomyelin pathway. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, v. 91, p. 73-77

69. Schwarz A., Futerman A.H. Distinct roles for ceramide and glucosylceramide at different stages of neuronal growth. J. Neurosci., 1997, v. 17, p. 2929-2938

70. Irie F., Hirabayashi Y. Application of exogenous ceramide to cultured rat spinal motoneurones promotes survival or death by regulation of apoptosis depending on its concentrations. J. Neurosci. Res., 1998, v. 54, p. 475-485

71. Herget Т., Esdar C., Oehrlein S.A., Heinrich M., Schutze S., Maelicke A., van Echten-Deckert G. Production of ceramides causes apoptosis during early neural differentiation in vitro. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, p. 30344-30354

72. Major C.D., Gao Z.Y., Wolf B. A. Activation of the sphingomyelinase/ceramide signal transduction pathway in insulin-secreting beta-cells: role in cytokine-induced beta-cell death. Diabetes, 1999, v. 48, p. 1372-1380

73. Huang C., Ma W., Ding M., Bowden G.T., Dong Z. Direct evidence for an important role of sphingomyelinase in ultraviolet-induced activation of c-Jun N-terminal kinase. J. Biol. Chem., 1997, v. 272, p. 27753-27757

74. Ghafourifar P., Klein S.D., Schucht O., Schenk U., Pruschy M., Rocha S., Richter C. Ceramide induces cytochrome с release from isolated mitochondria. Importance of mitochondrial redox state. J. Biol. Chem., 1999, v. 274, p. 6080-6084

75. Richter C., Ghafourifar P. Ceramide induces cytochrome с release from isolated mitochondria. Biochem. Soc. Symp., 1999, v. 66, p. 27-31

76. Gomez-Munoz A., Kong J., Salh В., Steinbrecher U.P. Sphingosine-1-phosphate inhibits acid sphingomyelinase and blocks apoptosis in macrophages. FEBS Lett., 2003, v. 539, p. 56-60

77. Yamamoto M., Hioki Т., Ishii Т., Nakajima-Iijima S., Uchino S. DAP kinase activity is critical for C(2)-ceramide-induced apoptosis in PC 12 cells. Eur. J. Biochem., 2002, v. 269, p. 139-147

78. Foghi A., Ravandi A., Teerds K.J., Van Der Donk H., Kuksis A., Dorrington J. Fas-induced apoptosis in rat thecai/interstitial cells signals through sphingomyelin-ceramide pathway. Endocrinology, 1998, v. 139, p. 2041-2047

79. Vento R., Giuliano M., Lauricella M., Carabill M., Di Liberto D., Tesoriere G. Induction of programmed cell death in human retinoblastoma Y79 cells by C2-ceramide. Mol. Cell Biochem., 1998, v. 185, p. 7-15

80. Taniwaki Т., Yamada Т., Asahara H., Ohyagi Y., Kira J. Ceramide induced apoptosis to immature cerebellar granule cells in culture. Neurochem Res., 1999, v. 24, p. 685-690

81. Tavarini S., Colombaioni L., Garcia-Gil M. Sphingomyelinase metabolites control survival and apoptotic death in SH-SY5Y neuroblastoma cells. Neurosci. Lett., 2000, v. 285,p. 185-188

82. Gewies A., Rokhlin O.W., Cohen M.B. Ceramide induces cell death in the human prostatic carcinoma cell lines PC3 and DU145 but does not seem to be involved in Fas-mediated apoptosis. Lab. Invest., 2000, v. 80, p. 671-676

83. Shimada Т., Hiraishi H., Terano A. Hepatocyte growth factor protects gastric epithelial cells against ceramide-induced apoptosis through induction of cyclooxygenase-2. Life Sci., 2000, v. 68, p. 539-546

84. Sugiki H., Hozumi Y., Maeshima H., Katagata Y., Mitsuhashi Y., Kondo S. C2-ceramide induces apoptosis in a human squamous cell carcinoma cell line. Br. J. Dermatol., 2000, v. 143, p. 1154-1163

85. Barak A., Morse L.S., Goldkorn T. Ceramide: a potential mediator of apoptosis in human retinal pigment epithelial cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2001, v. 42, p. 247-254

86. Dyntar D., Eppenberger-Eberhardt M., Maedler K., Pruschy M., Eppenberger H.M., Spinas G.A., Donath M.Y. Glucose and palmitic acid induce degeneration of myofibrils and modulate apoptosis in rat adult cardiomyocytes. Diabetes, 2001, v. 50, p. 2105-2113

87. Spiegel S., Olivera A., Carlson R.O. The role of sphingosine in cell growth regulation and transmembrane signaling. Adv. Lipid Res., 1993, v. 25, p. 105-129

88. Hla Т., Lee M.-J., Ancellin N., Liu C.H., Thangada S., Thompson B.D., Kluk M. Sphingosine-1-phosphate: extracellular mediator or intracellular second messenger? -Biochem. Pharmacol., 1999, v. 58, p. 201-207

89. Spiegel S., Milstien S. Sphingosine 1-phosphate, a key cell signalling molecule. J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 25851-25854

90. Ghosh T.K, Bian J., Gill D.L. Intracellular calcium release mediated by sphingosine derivatives generated in cells. Science, 1990, v. 248, p. 1653-1656

91. Ghosh TK, Bian J, Gill DL. Sphingosine 1-phosphate generated in the endoplasmic reticulum membrane activates release of stored calcium. J. Biol. Chem., 1994, v. 269, p. 22628-22635

92. Zhang H., Desai N.N., Olivera A., Seki Т., Brooker G., Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate, a novel lipid, involved in cellular proliferation. J. Cell. Biol., 1991, v. 114, p. 155-167

93. Olivera A., Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate as second messenger in cell proliferation induced by PDGF and FCS mitogens. Nature, 1993, v. 365, p. 557-560

94. Miyake Y., Kozutsumi Y., Nakamura S., Fujita Т., Kawasaki T. Serine palmitoyltransferase is the primary target of a sphingosine-like immunosuppressant, ISP-1/myriocin. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, v. 211, p. 396-403

95. Dallalio G., North M., Worden B.D., Means R.T., Jr. Inhibition of human erythroid colony formation by ceramide. Exp. Hematol., 1999, v. 27, p. 1133-1138

96. An S., Zheng Y., Bleu T. Sphingosine 1-phosphate-induced cell proliferation, survival, and related signaling events mediated by G protein-coupled receptors Edg3 and Edg5.

97. J. Biol. Chem., 2000, v. 275 p. 288-296

98. Hanafusa N., Yatomi Y., Yamada K., Hori Y., Nangaku M., Okuda Т., Fujita Т., Kurokawa K., Fukagawa M. Sphingosine 1-phosphate stimulates rat mesangial cell proliferation from outside the cells. Nephrol. Dial. Transplant., 2002, v. 17, p. 580-586

99. Carpio L.C., Stephan E., Kamer A., Dziak R. Sphingolipids stimulate cell growth via MAP kinase activation in osteoblastic cells. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 1999, v. 61, p. 267-273

100. Lampasso J.D., Kamer A., Margarone J., Dziak R. Sphingosine-1-phosphate effects on PKC isoform expression in human osteoblastic cells. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2001, v. 65, p. 139-146

101. Lampasso J.D., Marzec N., Margarone J., 3rd, Dziak R. Role of protein kinase С alpha in primary human osteoblast proliferation. J. Bone Miner. Res., 2002, v. 17, p. 1968-1976

102. Dziak R., Yang B.M., Leung B.W., Li S., Marzec N., Margarone J., Bobek L. Effects of sphingosine-1-phosphate and lysophosphatidic acid on human osteoblastic cells. -Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2003, v. 68, p. 239-249

103. Pyne S., Pyne N.J. The differential regulation of cyclic AMP by sphingomyelin-derived lipids and the modulation of sphingolipid-stimulated extracellular signal regulated kinase-2 in airway smooth muscle. Biochem. J., 1996, v. 315, p. 917-923

104. Pebay A., Toutant M., Premont J., Calvo C.F., Venance L., Cordier J., Glowinski J., Tence M. Sphingosine-1-phosphate induces proliferation of astrocytes: regulation by intracellular signalling cascades. Eur. J. Neurosci., 2001, v. 13, p. 2067-2076

105. Muraki K., Itoh Т., Imaizumi Y. Effects of sphingosine-1-phosphate, a lipid mediator, in cardiovascular tissues. Nippon Yakurigaku Zasshi, 2002, v. 120, p. 101P-103P

106. Katsuma S., Hada Y., Ueda Т., Shiojima S., Hirasawa A., Tanoue A., Takagaki K., Ohgi Т., Yano J., Tsujimoto G. Signalling mechanisms in sphingosine 1-phosphate-promoted mesangial cell proliferation. Genes Cells, 2002, v. 7, p. 1217-1230

107. Xu C.B., Zhang Y., Stenman E., Edvinsson L. D-erythro-N,N-dimethylsphingosine inhibits bFGF-induced proliferation of cerebral, aortic and coronary smooth muscle cells. -Atherosclerosis, 2002, v. 164, p. 237-243

108. Kohama Т., Olivera A., Edsall L., Nagiec M.M., Dickson R., Spiegel S. Molecular cloning and functional characterization of murine sphingosine kinase. J. Biol. Chem., 1998,v. 273, p. 23722-23728

109. Olivera A., Kohama Т., Edsall L., Nava V., Cuvillier O., Poulton S., Spiegel S. Sphingosine kinase expression increases intracellular sphingosine-1-phosphate and promotes cell growth and survival. J. Cell. Biol., 1999, v. 147, p. 545-558

110. Xia P., Gamble J.R., Wang L., Pitson S.M., Moretti P.A., Wattenberg B.W.,

111. D'Andrea R.J., Vadas M.A. An oncogenic role of sphingosine kinase. Curr. Biol., 2000, v. 10, p. 1527-1530

112. Spiegel S., Milstien S. Sphingoid bases and phospholipase D activation. Chem. Phys. Lipids, 1996, v. 80, p. 27-36

113. Goetzl E.J., Kong Y., Mei B. Lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate protection of T cells from apoptosis in association with suppression of Bax. J. Immunol., 1999, v. 162, p. 2049-2056

114. Morita Y., Perez G.I., Paris F., Miranda S.R., Ehleiter D., Haimovitz-Friedman A.,

115. Fuks Z., Xie Z., Reed J.C., Schuchman E.H., Kolesnick R.N., Tilly J.L. Oocyte apoptosis is suppressed by disruption of the acid sphingomyelinase gene or by sphingosine-1-phosphate therapy. Nat. Med., 2000, v. 6, p. 1109-1114

116. Hamada K., Nakamura H., Oda Т., Hirano Т., Shimizu N., Utiyama H. Involvement of Mac-1-mediated adherence and sphingosine 1-phosphate in survival ofphorbol ester-treated U937 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, v. 244, p. 745-750

117. Karliner J.S., Honbo N., Summers K., Gray M.O., Goetzl E.J. The lysophospholipids sphingosine-1-phosphate and lysophosphatidic acid enhance survival during hypoxia in neonatal rat cardiac myocytes. Mol. Cell. Cardiol., 2001, v. 33, p. 1713-1717

118. Perez G.I., Knudson C.M., Leykin L., Korsmeyer S.J., Tilly J.L. Apoptosis-associated signaling pathways are required for chemotherapy-mediated female germ cell destruction. Nat. Med., 1997, v. 3, p. 1228-1232

119. Cuvillier O., Pirianov G., Kleuser В., Vanek P.G., Coso O.A., Gutkind S., Spiegel S. Suppression of ceramide-mediated programmed cell death by sphingosine-1-phosphate. -Nature, 1996, v. 381, p. 800-803

120. Cuvillier O., Levade T. Sphingosine 1-phosphate antagonizes apoptosis of human leukemia cells by inhibiting release of cytochrome с and Smac/DIABLO from mitochondria. Blood, 2001, v. 98, p. 2828-2836

121. Kwon Y.G., Min J.K., Kim K.M., Lee D.J., Billiar T.R., Kim Y.M. Sphingosine 1-phosphate protects human umbilical vein endothelial cells from serum-deprived apoptosis by nitric oxide production. Biol. Chem., 2001, v. 276, p. 10627-10633

122. Davaille J., Li L., Mallat A., Lotersztajn S. Sphingosine 1-phosphate triggers both apoptotic and survival signals for human hepatic myofibroblasts. J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 37323-37330

123. Kleuser В., Cuvillier O., Spiegel S. la,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits programmed cell death in HL-60 cells by activation of sphingosine kinase. Cancer. Res., 1998, v. 58,p. 1817-1824

124. Edsall L.C., Pirianov G.G., Spiegel S. Involvement of sphingosine 1-phosphate in nerve growth factor-mediated neuronal survival and differentiation. Neurosci., 1997, v. 17, p. 6952-6960

125. Edsall L.C., Cuvillier O., Twitty S., Spiegel S., Milstien S. Sphingosine kinase expression regulates apoptosis and caspase activation in PC 12 cells. Neurochem., 2001, v. 76,p. 1573-1584

126. Olivera A., Kohama Т., Tu Z., Milstien S, Spiegel S. Purification and characterization of rat kidney sphingosine kinase. J. Biol. Chem., 1998, v. 273, p. 12576-12583

127. Nava V.E., Hobson J.P., Murthy S., Milstien S., Spiegel S. Sphingosine kinase type 1 promotes estrogen-dependent tumorigenesis of breast cancer MCF-7 cells. — Exp. Cell. Res., 2002, v. 281, p. 115-127

128. Castillo S.S., Teegarden D. Ceramide conversion to sphingosine-1-phosphate is essential for survival in C3H10T1/2 cells. J. Nutr., 2001, v. 131, p. 2826-2830

129. Strelow A., Bernardo K., Adam-Klages S., Linke Т., Sandhoff К., Kronke M., Adam D. Overexpression of acid ceramidase protects from tumor necrosis factor-induced cell death. J. Exp. Med., 2000, v. 192, p. 601-612

130. Nava V.E., Cuvillier O., Edsall L.C., Kimura K., Milstien S., Gelmann E.P., Spiegel S. Sphingosine enhances apoptosis of radiation-resistant prostate cancer cells. Cancer. Res., 2000, v. 60, p. 4468-4474

131. Gomez-Munoz A., Duffy P.A., Martin A., O'Brien L., Byun H.S., Bittman R.,

132. Brindley D.N. Short-chain ceramide-1-phosphates are novel stimulators of DNA synthesis and cell division: antagonism by cell-permeable ceramides. Mol. Pharmacol., 1995, v. 47, p. 833-839

133. Gomez-Munoz A., Frago L.M., Alvarez L., Varela-Nieto I. Stimulation of DNA synthesis by natural ceramide 1-phosphate. Biochem. J., 1997, v. 325, p. 435-440

134. Frago L.M., Leon Y., de la Rosa E.J., Gomez-Munoz A., Varela-Nieto I. Nerve growth factor and ceramides modulate cell death in the early developing inner ear. J. Cell. Sci., 1998, v. Ill,p. 549-556

135. Desai N.N., Spiegel S. Sphingosylphosphorylcholine is a remarkably potent mitogen for a variety of cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991, v. 181, p. 361-366

136. Desai N.N., Carlson R.O., Mattie M.E., Olivera A., Buckley N.E., Seki Т., Brooker G., Spiegel S. Signaling pathways for sphingosylphosphorylcholine-mediated mitogenesis in Swiss 3T3 fibroblasts. J. Cell. Biol., 1993, v. 121, p. 1385-1395

137. Zhu K., Baudhuin L.M., Hong G., Williams F.S., Cristina K.L., Kabarowski J.H.,

138. Witte O.N., Xu Y. Sphingosylphosphorylcholine and lysophosphatidylcholine are ligands for the G protein-coupled receptor GPR4. J. Biol. Chem., 2001, v. 276, p. 41325-41335

139. Seufferlein Т., Rozengurt E. Sphingosylphosphorylcholine activation of mitogen-activated protein kinase in Swiss 3T3 cells requires protein kinase С and a pertussis toxin-sensitive G protein. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, p. 24334-24342

140. Chin T.Y., Chueh S.H. Sphingosylphosphorylcholine stimulates mitogen-activated protein kinase via a Ca2+-dependent pathway. Am. J. Physiol., 1998, v. 275, p. C1255-C1263

141. Tokura Y., Wakita H., Seo N., Furukawa F., Nishimura K., Takigawa M. Modulation of T-lymphocyte proliferation by exogenous natural ceramides and sphingosylphosphorylcholine. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 1999, v. 4, p. 184-189

142. Sun L., Xu L., Henry F.A., Spiegel S., Nielsen T.B. A new wound healing agent -sphingosylphosphorylcholine. J. Invest. Dermatol., 1996, v. 106, p. 232-237

143. Chatteijee S. Lactosylceramide stimulates aortic smooth muscle cell proliferation. -Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991, v. 181, p. 554-561

144. Chatteijee S.B., Dey S., Shi W.Y., Thomas K., Hutchins G.M. Accumulation of glycosphingolipids in human atherosclerotic plaque and unaffected aorta tissues. -Glycobiology, 1997, v. 7, p. 57-65

145. Chatteijee S., Shi W.Y., Wilson P., Mazumdar A. Role of lactosylceramide and MAP kinase in the proliferation of proximal tubular cells in human polycystic kidney disease. -J. Lipid. Res., 1996, v. 37, p. 1334-1344

146. Chatteijee S., Ghosh N. Oxidized low density lipoprotein stimulates aortic smooth muscle cell proliferation. Glycobiology, 1996, v. 6, p. 303-311

147. Chatteijee S. Oxidized low density lipoproteins and lactosylceramide both stimulate the expression of proliferating cell nuclear antigen and the proliferation of aortic smooth muscle cells. Indian J. Biochem. Biophys., 1997, v. 34, p. 56-60

148. Inokuchi J, Mason I., Radin N.S. Antitumor activity via inhibition of glycosphingolipid biosynthesis. Cancer Lett., 1987, v. 38, p. 23-30

149. Radin N.S. Rationales for cancer chemotherapy with PDMP, a specific inhibitor of glucosylceramide synthase. Mol. Chem. Neuropathol., 1994, v. 21, p. 111-127

150. Marsh N.L., Elias P.M., Holleran W.M. Glucosylceramides stimulate murine epidermal hyperproliferation. J. Clin. Invest, 1995, v. 95, p. 2903-2909

151. Marchell N.L., Uchida Y., Brown B.E., Elias P.M., Holleran W.M. Glucosylceramides stimulate mitogenesis in aged murine epidermis. J. Invest. Dermatol., 1998, v. 110, p. 383-387

152. Rani C.S., Abe A., Chang Y., Rosenzweig N. Saltiel A.R., Radin N.S., Shayman J.A. Cell cycle arrest induced by an inhibitor of glucosylceramide synthase. Correlation with cyclin-dependent kinases. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, p. 2859-2867

153. Kyogashima M., Inoue M., Seto A., Inokuchi J. Glucosylceramide synthetase inhibitor, D-threo-1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-l-propanol exhibits a novel decarcinogenic activity against Shope carcinoma cells. Cancer Lett., 1996, v. 101,p. 25-30

154. Takami Y., Abe A., Matsuda Т., Shayman J. A., Radin N.S. Walter R.J. Effect of an inhibitor of glucosylceramide synthesis on cultured human keratinocytes. J. Dermatol., 1998, v. 25, p. 73-77

155. Uchida Y., Murata S., Schmuth M., Behne M.J., Lee J.D., Ichikawa S., Elias P.M., Hirabayashi Y., Holleran W.M. Glucosylceramide synthesis and synthase expression protect against ceramide-induced stress. J. Lipid Res., 2002, v. 43, p. 1293-1302

156. Di Sano F., Di Bartolomeo S., Fazi В., Fiorentini C., Matarrese P., Spinedi A., Piacentini M. Antisense to glucosylceramide synthase in human neuroepithelioma affects cell growth but not apoptosis. Cell Death Differ., 2002, v. 9, p. 693-695

157. Liu Y.Y., Han T.Y., Giuliano A.E., Ichikawa S., Hirabayashi Y., Cabot M.C. Glycosylation of ceramide potentiates cellular resistance to tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis. Exp. Cell. Res., 1999, v. 252, p. 464-470

158. Hakomori S. The glycosynapse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2002, v. 99, p. 225-232

159. Hakomori S. Structure, organization, and function of glycosphingolipids in membrane. -Curr. Opin. Hematol., 2003, v. 10, p. 16-24

160. Hakomori S. Cell growth control and antigenic expression through membrane glycosphingolipids. In Glycoconjugate Research, v. 2 (Gregory J.D., Jeanloz R.W., eds.) -Acad. Press N.-Y. London, 1979, p. 965-983

161. Spiegel S., Fishman P.H, Gangliosides as bimodal regulators of cell growth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, v. 84, p. 141-145

162. Vaheri A., Rucoslahti E., Nordling S. Neuraminidase stimulates division and sugar uptake in density-inhibited cell cultures. Nat. New. Biol., 1972, v. 238, p. 211-212

163. Dippold W.G., Knuth A., Meyer zum Buschenfelde K.H. Inhibition of human melanoma cell growth in vitro by monoclonal anti-GD3-ganglioside antibody. Cancer. Res., 1984, v. 44, p. 806-810

164. Usuki S., Lyu S.C., Sweeley C.C. Sialidase activities of cultured human fibroblasts and the metabolism of GM3 ganglioside. J. Biol. Chem., 1988, v. 263, p. 6847-6853

165. Nagai Y. Functional roles of gangliosides in bio-signaling. Behav. Brain. Res., 1995, v. 66, p. 99-104

166. Tsuji S., Arita M., Nagai Y. GQlb, a bioactive ganglioside that exhibits novel nerve growth factor (NGF)-like activities in the two neuroblastoma cell lines. J. Biochem. (Tokyo), 1983, v. 94, p. 303-306

167. Nakajima J., Tsuji S., Nagai Y. Bioactive gangliosides: analysis of functional structures of the tetrasialoganglioside GQlb which promotes neurite outgrowth. Biochim. Biophys. Acta., 1986, v. 876, p. 65-71

168. Hanai N., Dohi Т., Nores G.A., Hakomori S. A novel ganglioside, de-N-acetyl-GM3 (II3NeuNH2LacCer), acting as a strong promoter for epidermal growth factor receptor kinase and as a stimulator for cell growth. J. Biol. Chem., 1988, v. 263, p. 6296-6301

169. Li R., Manela J., Kong Y., Ladisch S. Cellular gangliosides promote growth factor-induced proliferation of fibroblasts. J. Biol. Chem., 2000, v. 275, p. 34213-34223

170. Van Brooklyn J.R., Vandenheede J.R., Fertel R., Yates A.J., Rampersaud A.A. Ganglioside GMI activates the mitogen-activated protein kinase Erk2 and p70 S6 kinase in U-1242 MG human glioma cells. J. Neurochem., 1997, v. 69, p. 116-125

171. Gouni-Berthold I., Seul С., Ко Y., Hescheler J., Sachinidis A. Gangliosides GMI and GM2 induce vascular smooth muscle cell proliferation via extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway. Hypertension, 2001, v. 38, p. 1030-1037

172. Katoh-Semba R., Facci L., Skaper S.D., Varan S. Gangliosides stimulate astroglial cell proliferation in the absence of serum. J. Cell. Physiol., 1986, v. 126, p. 147-153

173. Watanabe Y., Taniguchi M., Fukamachi N., Kobayashi B. Effect of gangliosides on murine megakaryocytopoiesis in a liquid culture system. Cell Struct. Funct., 1988, v. 13, p. 293-300

174. Bhunia A.K., Schwarzmann G., Chatterjee S. GD3 recruits reactive oxygen species to induce cell proliferation and apoptosis in human aortic smooth muscle cells. J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 16396-16402

175. Zeng G., Gao L., Yu R.K. Reduced cell migration, tumor growth and experimental metastasis of rat F-l 1 cells whose expression of GD3-synthase is suppressed. Int. J. Cancer, 2000, v. 88, p. 53-57

176. Ferrari G., Batistatou A., Greene L.A. Gangliosides rescue neuronal cells from death after trophic factor deprivation J. Neurosci., 1993, v. 13, p. 1879-1887

177. Ferrari G., Anderson B.L., Stephens R.M., Kaplan D.R., Greene LA. Prevention of apoptotic neuronal death by GMI ganglioside. Involvement of Trk neurotrophin receptors. J. Biol. Chem., 1995, v. 270, p. 3074-3080

178. Ferrari G., Greene L.A. Prevention of neuronal apoptotic death by neurotrophic agents and ganglioside GM1: insights and speculations regarding a common mechanism. Perspect. Dev. Neurobiol., 1996, v. 3, p. 93-100

179. Mutoh Т., Tokuda A., Miyadai Т., Hamaguchi M., Fujiki N. Ganglioside GM1 binds to the Trk protein and regulates receptor function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, v. 92,p. 5087-5091

180. Ferrari G., Greene L.A. Promotion of neuronal survival by GM1 ganglioside. Phenomenology and mechanism of action. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, v. 845, p.263-273

181. Choi J.S., Kim J.A., Joo C.K. Activation of МАРК and CREB by GM1 induces survival of RGCs in the retina with axotomized nerve. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003, v. 44,p. 1747-1752

182. Ryu B.R., Choi D.W., Hartley D.M., Costa E., Jou I., Gwag B.J. Attenuation of cortical neuronal apoptosis by gangliosides. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, v. 290, p. 811-816

183. Cavallini L., Venerando R., Miotto G., Alexandre A. Ganglioside GM1 protection from apoptosis of rat heart fibroblasts. Arch. Biochem. Biophys., 1999, v. 370, p. 156-162

184. Koike Т., Fehsel K., Zielasek J., Kolb H., Burkart V. Gangliosides protect from TNF alpha-induced apoptosis. Immunol. Lett., 1993, v. 35, p. 207-212

185. Rippo M.R., Malisan F., Ravagnan L., Tomassini В., Condo I., Costantini P., Susin S.A., Rufini A., Todaro M., Kroemer G., Testi R. GD3 ganglioside as an intracellular mediator of apoptosis. Eur. Cytokine Netw., 2000, v. 11, p. 487-488

186. Рылова C.H., Козлов A.M., Когтев JI.C., Гаенко Г.П., Дятловицкая Э.В. Антипролиферативная активность церамидов нормальной и опухолевой тканей яичника человека. Биохимия, 1997, т. 62, с. 1228-1232

187. Дятловицкая Э.В., Леменовская А.Ф., Грешных К.П., Ушаков А.Н., Бергельсон Л.Д. Липиды опухолей. Сфингомиелины опухолей и гомологичных нормальных тканей. Биохимия, 1973, т. 38, с. 943-948

188. Sultatos L.G., Vesell E.S. Enhanced drug-metabolizing capacity within liver adjacent to human and rat liver tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1980, v. 77, p. 600-603

189. Kobliakov V., Kulikova L., Kolyada A., Chemeris G., Turusov V. Regulation of CYP1A induction in hepatoma 27 depending on the site of transplantation. Xenobiotica, 1993, v. 23, p. 703-708

190. Dyatlovitskaya E.V., Novikov A.M., Gorkova N.P., Bergelson L.D. Gangliosides of hepatica 27, normal and regenerating rat liver. Eur. J. Biochem., 1976, v. 63, p. 357-364

191. Ruggieri S., Mugnai G., Mannini A., Calorini L., Fallani A., Barletta E., Mannori G., Cecconi O. Lipid characteristics in metastatic cells. Clin. Exp. Metastasis, 1999, v. 17, p. 271-276

192. Текиева E.A., Дятловицкая Э.В. Лактоны ганглиозидов в опухолях желудка и молочной железы человека. Биохимия, 1993, т. 58, с. 1641-1644

193. Kim C.W., Lee Н.М., Lee Т.Н., Kang С., Kleinman Н.К., Gho Y.S. Extracellular membrane vesicles from tumor cells promote angiogenesis via sphingomyelin. Cancer Res., 2002, v. 62, p. 6312-6317

194. Koyanagi S., Kuga M., Soeda S., Hosoda Y., Yokomatsu Т., Takechi H., Akiyama Т., Shibuya S., Shimeno H. Elevation of de novo ceramide synthesis in tumor masses and the role of microsomal dihydroceramide synthase. Int. J. Cancer, 2003, v. 105, p. 1-6

195. Narayan P., Dahiya R. Alterations in sphingomyelin and fatty acids in human benign prostatic hyperplasia and prostatic cancer. Biomed. Biochim. Acta, 1991, v. 50,p. 1099-1108

196. Андреасян Г.О., Малых Я.Н., Дятловицкая Э.В. Церамиды и ганглиозиды доброкачественных и злокачественных опухолей яичника человека. Вопр. Мед. Химии, 1996, т. 42, с. 248-253

197. Riboni L., Campanella R., Bassi R., Villani R., Gaini S.M., Martinelli-Boneschi F., Viani P., Tettamanti G. Ceramide levels are inversely associated with malignant progression of human glial tumors. Glia, 2002, v. 39, p. 105-113

198. Saha S., Mohanty K.C. Correlation of gangliosides GM2 and GM3 with metastatic potential to lungs of mouse В16 melanoma. J. Exp. Clin. Cancer Res., 2003, v. 22, p. 125-134

199. Ogretmen В., Hannun Y.A. Updates on functions of ceramide in chemotherapy-induced cell death and in multidrug resistance. Drug Resist. Updat., 2001, v. 4, p. 368-377

200. Hakomori S., Handa K. Glycosphingolipid-dependent cross-talk between glycosynapses interfacing tumor cells with their host cells: essential basis to define tumor malignancy. -FEBS Lett., 2002, v. 531, p. 88-92

201. Шапошникова Г.И., Проказова Н.В., Волгин Ю.В., Бергельсон Л.Д. Нейтральные гликосфинголипиды печени и асцитной гепатомы 22а мышей. Биохимия, 1983, т. 48, с. 601-605

202. Кейтс М. Техника липидологии. М., Мир, 1975, 356 с.

203. Wagner Н., Horhammer L., Wolf P. Diinnschicht Chromatographic von Phospholipiden und Glicolipiden. Biochem Z., 1961, v. 334, p. 175-184

204. Svennerholm L. Sialic acids and derivatives: estimation by ion-exchange methods. -Methods in Enzymol., 1963, v. 6, p. 459-462

205. Досон P., Эллиот Д., Джонс К. Справочник биохимика. М., Мир, 1991, с. 280

206. Van Gent С.Н., Roseleur О.J., Van der Bijl P. Detection of cerebrosides on thin-layer chromatograms with an anthrone spray reagent. J. Chromatog., 1973, v. 85, p. 174-176

207. Vaskovsky V.E., Kostetsky E.Y., Vasendin T.M. A universal reagent for phospholipid analysis. J. Chromatog., 1975, v. 114, p. 129-141

208. Folch J., Lees M., Sloane-Stanley J.H. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues. J. Biol. Chem., 1957, v. 226, p. 497-509

209. Kawounura N., Taketoni J. A new procedure for the isolation of brain gangliosides and determination of their long-chain base compositions. J. Biochem., 1977, v. 81,p. 1217-1225

210. Saito T. Hakomori S.-I. Quantitative isolation of total glycosphingolipids from animal cells. J. Lipid Res., 1971, v. 12, p. 257-259

211. Дятловицкая Э.В., Андреасян Г.О., Малых Я.Н. Церамиды и ганглиозиды яичников человека при старении. Биохимия, 1995, т. 6, с. 1302-1306

212. Леменовская А.Ф., Коен Я.М., Перевощикова К. А., Збарский И.Б., Дятловицкая Э.В., Бергельсон Л.Д. Фосфолипидный состав ядерных мембран. Биохимия, 1976, т. 41, с. 1000-1003

213. Fiske C.H., Subbarow Y. The calorimetric determination of phosphorus. J.Biol. Chem., 1925, v. 66, p.375-400

214. Suzuki K.A. Simple and accurate micromethod for quantitative determination of ganglioside patterns. Life Sci., 1964, v. 3. p. 1227-1231

215. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J.Biol.Chem., 1951, v. 193, p. 265-27