Изменение содержания цинка в крови человека при сахарном диабете типа I и особенности гипогликемического действия цинксодержащего комплекса инсулин - хондроитинсульфат тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат биологических наук Ильина, Ольга Сергеевна

• Ильина, Ольга Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ильина, Ольга Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Транспорт и метаболизм инсулина. Транспортные формы инсулина, присутствующие в крови человека

1.2. Транспортные белки крови человека

1.3. Биологическое значение цинка и нарушение содержания цинка в крови при сахарном диабете

1.4. Лекарственные формы инсулина

Глава 2. Материалы и методы

2. Объекты исследований, реактивы и материалы

2.1.Принципы формирования групп добровольцев при изучении системы транспорта инсулина в норме и при сахарном диабете первого типа

2.2. Основные реактивы для синтеза аффинных сорбентов

2.3. Методы исследований

2.3.1. Определение концентрации глюкозы ферментативным методом

2.3.2. Аффинное определение содержания гликогемоглобина в капиллярной крови пациента

2.3.2.1. Приготовление гемолизатов

2.3.2.2. Хроматографическое выделение гликогемоглобина на сорбенте, содержащем дигидроксиборильные группы

2.3.3. Определение концентрации катионов цинка

2.3.4. Исследование сахароснижающего действия комплекса инсулина с

хондроитинсульфатом

2.3.5. Определение содержания в пробах а г кис лого гликопротеина...68 Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Разработка метода количественного определения катионов цинка в плазме крови с применением дитизона

3.2. Сравнение концентрации общего цинка в плазме крови здоровых доноров и больных сахарным диабетом типа 1

3.3. Определение концентрации свободных катионов цинка в крови больных сахарным диабетом и здоровых доноров

3.4. Выделение хондроитинсульфата из трахей крупного рогатого скота

3.5. Получение комплекса инсулина с хондроитинсульфатом и

исследование его сахароснижающего действия

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГП - а! -кислый гликопротеин; АЛП - Б - аполипротеин Б; АФП - сс-фетопротеин;

%Ггб - процентное содержание гликозилированной формы гемоглобина в

капиллярной крови;

ИРИ - иммунореактивный инсулин;

ИСБ — инсулин - связывающие белки;

ИФА - иммуноферментный анализ;

ИФР - инсулинподобный фактор роста;

ЗФР - забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 7,2-7,4;

Р-ЛГ - (3-лактоглобулин;

(Х1-МГ- агмикроглобулин;

м-АФБК - мета- аминофенилбороновая кислота;

РСБ - ретинол-связывающий белок;

СГСГ - секс-гормон- связывающий глобулин;

ТЭСГ - тестостерон - эстроген -связывающий глобулин;

ТСГ - тироксин - связывающий глобулин;

ТСПА - тироксинсвязывающий преальбумин;

ХС - хондроитинсульфат;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение содержания цинка в крови человека при сахарном диабете типа I и особенности гипогликемического действия цинксодержащего комплекса инсулин - хондроитинсульфат»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Известно, что в составе секреторных гранул клеток островков Лангерганса инсулин находится в комплексе с катионами цинка (Грачева и др., 1972). Кроме того, была доказана роль этого катиона во взаимодействии инсулина с транспортными белками крови (Гарипова и др., 2005, 2007), что свидетельствует о важности этих катионов для поддержания структуры и проявления биологической активности гормона, а также о необходимости присутствия физиологических концентраций солей цинка в препаратах для гормональной терапии сахарного диабета. Возможные отклонения концентрации катионов цинка в крови человека от нормы могут быть одной из причин снижения эффективности проявления биологической активности и доставки инсулина к чувствительным клеткам. Данные литературы о соответствии норме концентрации катионов цинка в крови больных сахарным диабетом противоречивы (McNair et al., 1981; Pai и Prasad, 1988, Greenwood et. al., 1997, Скальный и др., 2003, Мухина и др., 2005, King et. al., 2011). В связи с этим представляет интерес сравнение содержания этого катиона в крови здоровых доноров и больных сахарным диабетом.

Обязательным компонентом внутреннего пространства

секреторных гранул и лизосом, наряду с двухвалентными катионами металлов, согласно современным представлениям, являются сульфатированные мукополисахариды (протеогликаны), подобные хондроитинсульфату (ХС), формирующие основу, на которой сорбируются заключенные в гранулах активные компоненты, такие как ферменты, гормоны и катионы металлов. Протеогликаны также

формируют основу межклеточного матрикса (Марри и др., 1993, Segal, 2005), в крови присутствуют транспортные гликопротеиды, такие как трансферин и а-фетопротеин, имеющие структурное сходство с мукополисахаридами, и связывающие наряду с катионами металлов гормоны, витамины, ферменты (Грачева, 1976, Марри, 1993, Гарипова, 2009). Таким образом, формирование комплекса гормонов, в том числе инсулина, с протеогликанами необходимо на всех стадиях существования гормона от синтеза и секреции до транспортировки и связывания с чувствительными клетками. Особенности протеогликанов, формирующих комплексы с секретируемыми соединениями - высокая гидрофильность, связанная с высоким содержанием углеводов, низкая иммуногенность, высокая плотность отрицательного заряда, антикоагулянтные свойства. Подобными свойствами обладает низкомолекулярная форма хондроитинсульфата (ХС), для которой доказано наличие антикоагулянтных и иммуносупрессорных свойств (Бычков и др., 1979, Bait etal., 1983, Марри и др., 1993), что делает перспективным использование комплекса инсулина с низкомолекулярной формой ХС в качестве лекарственной формы инсулина, близкой по свойствам природной транспортной форме гормона. Учитывая важность присутствия катионов цинка для реализации действия инсулина, мы предположили, что в составе подобной лекарственной формы гормона должна присутствовать соль цинка в физиологической концентрации. В связи с этим, цель данного исследования - выявить возможные отклонения от нормы в содержании катионов цинка в крови больных сахарным диабетом типа I, получить комплекс инсулина с низкомолекулярной формой хондроитинсульфата и исследовать особенности его гипогликемического действия.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи исследования:

1. Разработать вариант метода количественного определения катионов цинка в плазме крови с применением дитизона.

2. Сравнить концентрации общего цинка в плазме крови здоровых доноров и больных сахарным диабетом типа I.

3. Провести сравнение концентрации несвязанных с белком катионов цинка в крови больных сахарным диабетом и здоровых доноров.

4. Разработать метод получения частично гидролизованного хондроитинсульфата из хрящей крупного рогатого скота.

5. Получить комплекс инсулина с хондроитинсульфатом.

6. Исследовать особенности сахароснижающего действия комплекса инсулина с хондроитинсульфатом по сравнению с действием свободного инсулина.

Научная новизна

Показано, что концентрация катионов цинка в крови больных сахарным диабетом типа I достоверно превышает этот показатель в крови здоровых доноров. Установлено, что это повышение обусловлено увеличением количества катионов цинка, связанных с белками крови больных сахарным диабетом, что согласуется с данными других авторов (Скальный A.B., 2001, Мухина и др., 2005). При этом концентрация свободных катионов цинка в крови больных сахарным диабетом достоверно снижается по сравнению с нормой. Полученные данные позволяют сделать предположение о том, что повышение связывания катионов цинка белками крови обусловлено изменением их состава, в

частности повышением концентрации в крови больных диабетом аг кислого гликопротеина.

Установлено, что в присутствии катионов цинка в растворе, инсулин формирует надмолекулярный комплекс с ХС, причем формирование комплекса тормозится при добавлении свободных аминокислот (гидролизата бычьего сывороточного альбумина). Это позволяет предположить, что формирование комплекса инсулина с белковыми фрагментами протеогликана происходит, также как в случае формирования гексамеров цинка, за счет взаимодействия катионов с гистидином и цистеином, включенными в состав инсулина и коровых белков хондроитинсульфата.

Показано, что при введении лабораторным животным инсулина с хондроитинсульфатом в присутствии катионов цинка гипогликемическое действие инсулина сохранялось более длительное время, чем при введении свободного инсулина. Вероятно, освобождение инсулина из этого комплекса происходит постепенно, в результате чего формируется эффект пролонгированного действия гормона. Обнаруженное явление заслуживает дальнейшего исследования и может быть использовано для получения новых лекарственных форм инсулина с пролонгированным действием.

Практическая значимость работы

Предложен вариант метода количественного определения катионов цинка в сыворотке крови с использованием цветной реакции с дитизоном (дифенилтиокарбазоном).

Разработан метод получения высокоочищенного частично гидролизованного хондроитинсульфата.

Разработаны принципы получения препаратов инсулина пролонгированного действия на основе низкомолекулярной формы хондроитинсульфата и солей цинка.

Показано, что связывание инсулина с протеогликаном тормозится в присутствии свободных аминокислот, что свидетельствует об участии в образовании комплекса аминокислотных остатков корового белка ХС и инсулина, формирующих координационные связи с катионом цинка. Это явление может быть использовано для получения препаративной формы инсулина, из которой инсулин освобождается в результате вытеснения из комплекса свободными аминокислотами при повышении их концентрации, происходящем после приема пищи. Таким образом может быть создан препарат, имитирующий выброс инсулина из Р-клеток в кровь после еды.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что в крови больных сахарным диабетом типа I происходит достоверное снижение концентрации свободных катионов цинка, обусловленное повышенным связыванием катионов с белками плазмы крови.

2. Для формирования комплекса инсулина с хондроитинсульфатом необходимо присутствие катионов цинка.

3. Гипогликемическое действие инсулина в комплексе с низкомолекулярным хондроитинсульфатом и катионами цинка при введении лабораторным мышам продолжается более

длительное время по сравнению с использованием свободного инсулина.

Апробация работы

Результаты исследований были представлены на Международной научной конференции «Проблемы биоэкологии и пути их решения» (Саранск, 2008), XIII международной экологической студенческой конференции «Экология России и сопредельных территорий» (Новосибирск.-2008), 12-ой международной пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2008), Международной научно-практической конференции «Роль классических университетов в формировании инновационной среды регионов» (Уфа, 2009, на XLIX), на XLVIII Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс»: Биология ( Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2011), IV Международной научно-практической конференции (Ростов-на-Дону, 22-25 сентября 2011г.).

Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 17 печатных работах, в том числе в четырех статьях в журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)», Ильина, Ольга Сергеевна

выводы

1. Разработан метод количественного определения катионов цинка в плазме крови с использованием дитизона.

2. Достоверно показано, что общая концентрация катионов цинка в крови больных сахарным диабетом выше, чем в крови здоровых доноров: среднее значение концентрации цинка в крови больных диабетом составило 34,3±1,26 мкМоль/л, в крови здоровых доноров -23,6 ±1,32 мкМоль/л. Различие доказано с использованием критериев Стьюдента и Фишера (Ч=-3,66, р=0,0007, Р=3,42, р=0,008).

3. Установлено, что концентрация несвязанных с белком катионов цинка в крови больных сахарным диабетом достоверно ниже, чем в крови здоровых доноров: среднее значение показателя в крови больных диабетом составило 0,98± 0,036 мкМоль/л, в то время как в крови здоровых доноров концентрация составила 1,62±0,093 мкМоль/л. Различие доказано с использованием критерия Манна-Уитни (г=-4,14; р=0,000034).

4. Разработан метод получения частично гидролизованного хондроитинсульфата с содержанием углеводов 85±1,5% и молекулярным весом около 50 тысяч Д.

5. Установлено, что образование комплекса инсулина с хондроитинсульфатом требует присутствия катионов цинка и тормозится смесью свободных аминокислот.

6. Показано, что гипогликемическое действие комплекса инсулина с протеогликаном является более продолжительным по сравнению с действием свободного инсулина. Эффект пролонгированного действия инсулина, возможно, объясняется постепенным освобождением гормона из комплекса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование дитизона (дифенилтиокарбазона) для качественного определения цинка широко использовано в биологических, в частности цитологических, исследованиях благодаря высокой чувствительности реакции выявления цинка, сравнимой с чувствительностью автометаллографии (КпБЙашеп е!;. а1.,2001). Благодаря высокой чувствительности реакции стало возможным создание метода количественного определения катионов цинка в плазме крови, способного выявить физиологические концентрации ионов цинка, составляющие в сыворотке крови взрослого человека 10,7-22,9 мкМоль/л.

С использованием нового метода показано, что общая концентрация катионов цинка в крови больных сахарным диабетом выше, чем в крови здоровых доноров (среднее значение концентрации цинка в крови больных диабетом составило 34,3±1,26 мкМоль/л, в крови здоровых доноров - 23,6 ±1,32 мкМоль/л). Полученные данные соответствуют нормальному распределению и были проанализированы с применением параметрических критериев Стьюдента и Фишера (^-3,66, р=0,0007, Б=3,42, р=0,008).

В крови человека цинк присутствует в двух фракциях: во фракции, связанной с белками крови и в свободном состоянии (Мухина, 2005). Для выяснения вопроса о том, с повышением цинка в какой из двух фракций связано общее возрастание концентрации цинка в крови больных сахарным диабетом, проведено определение несвязанного с белками цинка в плазме крови больных диабетом и здоровых доноров. Для этой цели проведено осаждение белков сыворотки крови трихлоруксусной кислотой и последующее определение катионов цинка в надосадке дитизоновым методом.

Установлено, что концентрация свободных катионов цинка в крови больных сахарным диабетом достоверно ниже, чем в крови здоровых доноров (среднее значение показателя в крови больных диабетом составило 0,98± 0,036 мкМоль/л, в то время как в крови здоровых доноров концентрация составила 1,62±0,093 мкМоль/л), что согласуется с данными литературы (КШепсИ, 1990). Достоверность различия доказана с использованием критерия Манна-Уитни (г=-4,14; р=0,000034). Таким образом, в крови больных диабетом на фоне повышения общего содержания цинка происходит снижение концентрации свободных катионов, что свидетельствует о повышении связывания цинка белками крови. Было высказано предположение о том, что это явление связано с изменением состава белков крови при сахарном диабете, в частности, с изменением концентрации транспортных белков крови. Проведено определение концентрации трансферина и а 1-кислого гликопротеина в крови больных сахарным диабетом и здоровых доноров методом иммунонефелометрии при помощи диагностических наборов фирмы Иммунотех (Россия). Выявлено достоверное повышение концентрации а 1-кислого гликопротеина в крови больных сахарным диабетом (1,86 ± 0,4 балла в крови больных диабетом по сравнению с 0,3 ± 0,2 балла в норме, 2=-3,54; р=0,03), различий в концентрации трансферина не выявлено {Ъ=-1,28; р=0,27). На основании экспериментальных данных сделано предположение о том, что при сахарном диабете повышение цинксвязывающей активности белков объясняется изменением их состава, а именно, появлением транспортных белков, связанных с развитием воспалительной реакции, в частности а1-кислого гликопротеина. Вероятно, повышение общей концентрации катионов цинка в плазме крови больных сахарным диабетом направлено на компенсацию дефицита свободного цинка, возникающего за счет сдвига равновесия в сторону связывания катионов белками крови, но в обследованной нами группе не достигает своей цели.

Ранее было показано, что для включения инсулина в комплекс с транспортными белками крови необходимо присутствие катионов цинка (Гарипова и др, 2010). В связи с этим, можно предположить, что снижение концентрации свободных катионов цинка при сахарном диабете может нарушать доставку экзогенного инсулина к тканям. Полученные данные подтверждают представления о важности катионов цинка для реализации физиологического действия инсулина (Sweeney , 1990, Wallock, 1993), следовательно, лекарственные формы инсулина, предназначенные для терапии сахарного диабета должны включать катионы цинка в физиологических концентрациях.

На основании анализа состава лекарственных форм инсулина, и опыта их использования, сформулированы свойства лекарственных форм инсулина, действие которых максимально приближено к действию инсулина, выбрасываемого в кровь поджелудочной железой. В таком препарате:

1. инсулин находится в состоянии, близком к присутствующему в крови здорового человека, то есть содержит фракции свободного и связанного инсулина, причем связанная фракция находится в комплексе с соединениями, близкими по свойствам к транспортным белкам крови человека;

2. инсулин способен освобождаться из депо после приема пищи;

3. инсулин связан с катионами цинка в физиологических (а не избыточных) концентрациях.

На основании близости свойств низкомолекулярной фракции хондроитинсульфата (высокой гидрофильности, связанной с высоким содержанием углеводов, низкой иммуногенности, высокой плотности отрицательного заряда, антикоагулянтных свойств) и транспортных белков, была поставлена цель исследования - получить и исследовать гипогликемические свойства комплекса инсулина с низкомолекулярным хондроитинсульфатом в присутствии и в отсутствии солей цинка. Мы исходили из предположения о том, что в последствии подобные комплексы могут быть использованы для получения новых лекарственных форм инсулина со свойствами, приближенными к свойствам гормона, присутствующего в крови человека.

Разработан метод получения частично гидролизованного хондроитинсульфата с содержанием углеводов 85±1,5% и молекулярным весом около 50 тысяч Д, что соответствует данным литературы о соотношении гетерополисахаридов и коровых белков в хондроитинсульфате (Марри и др., 1993). Показано, что образование комплекса инсулина с хондроитинсульфатом требует присутствия катионов цинка и тормозится смесью свободных аминокислот, что свидетельствует о преимущественном связывании инсулина с коровыми белками хондроитинсульфата с участием остатков гистидина и цистеина. Можно предположить, что возможно постепенное вытеснение инсулина из этого комплекса при повышении концентрации свободных аминокислот, что может имитировать выброс инсулина в кровь из поджелудочной железы после приема пищи. Вероятно, в дальнейшем это предположение заслуживает экспериментальной проверки.

Показано, что гипогликемнческое действие комплекса инсулина с протеогликаном является более продолжительным по сравнению с действием свободного инсулина. Эффект пролонгированного действия инсулина, возможно, объясняется постепенным освобождением гормона из комплекса, то есть в полученных пробах формируется две фракции: свободного и связанного инсулина, подобно тому, как это имеет место в кровотоке (Старкова, 1996).

Таким образом, полученные комплексы низкомолекулярной формы хондроитинсульфата с цинком и инсулином экспериментальные данные, которые могут быть основой для формирования метода получения новой лекарственной формы инсулина, обладающей некоторыми свойствами инсулина,присутствующего в крови здорового человека.

Применение низкомолекулярного хондроитинсульфата в качестве носителя при добавлении соли цинка позволяет получить форму инсулина, обладающую пролонгированным действием. На основании экспериментальных данных можно предположить, что инсулин будет вытесняться из комплекса при повышении концентрации свободных аминокислот, что может быть использовано для получения формы инсулина, «выбрасывающей» гормон в кровь после приема пищи, то есть имитирующей активность бета клеток островков Лангерганса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ильина, Ольга Сергеевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.А. Качественный анализ.- Атомиздат:1960.

2. Ахметов A.C., Смирнова О.М, Шестакова М.В. и др. ß -клетка: секреция инсулина в норме и патологии. М: 2005.

3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М, "Медицина", 1994.

4. Балаболкин М.И. Эндокринология: Учебное пособие. - М.: 1998.

5. Басченко И.А, Зарудий Ф.Х, Гарипова М.И, Давлетов Э.Г. Разработка аффинного метода определения гликозилированного гемоглобина в крови человека. / Здравоохранение Башкортостана.-1997.-№6.-С.55-57.

6. Бочков Н.П, Захаров А.Ф. и Иванов В.И. Медицинская генетика, с. 180, М, 1984.

7. Видершайн Г.Я. Биохимические основы гликозидозов, с. 12, М, 1980.

8. Галстян Г.Р. Хронические осложнения Сахарного диабета: Этиопатогенез, клиника, лечение. // РМЖ, 2002. - Т. 10,- №27.-С.67-72.

9. Гарипова М.И, Калимуллина Л.Б. Разработка аффинной диагностической системы для определения гликогемоглобина в капиллярной крови человека. / Сб. «Современные проблемы эволюционной морфологии и физиологии».-Уфа.-1996.-С.59-63, (а).

Ю.Гарипова М.И, Ибрагимов Р.И, Умнова В.Ю, Штыкова Л.И.

Инсулинсвязывающий компонент сыворотки человека в норме и

при заболевании сахарным диабетом. / Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Достижения биологической функционологии и их место в практике образования»,- Самара.-2003.-С.62-63.

11.Картун JI.B., Ходосовская Е.В., Чумаков В.Н. К оценке различий плазменного и сывороточного уровня половых стероидных гормонов и кортизола в свете данных о гормондепонирующей функции эритроцитов //Вопросы медицинской химии.-№9.-2000.-С. 23-30.

Касаткина Э. П. Сахарный диабет у детей. — М.: Медицина, 1990. —272 с.

12.Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков,- М.: Медицина.- 1996.- 240 С.

13.Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. - 2-е изд.. - Мн.: Беларусью- 1982. - 366 С.

14.Комиссаренко В.П., Тронько Н.Д., Минченко А.Г., Бездробный Ю.В. Структура и функции инсулиновых рецепторов. //Физиол. Журн. -1984. - Т.ЗО, №3. - С. 302-309;

15.Кохен М. - Сахарный диабет - краткое руководство по лечению, 1991 www.rnedi.ru

16.Краснопольская К.Д. Достижения биохимической генетики в изучении наследственной патологии соединительной ткани, Вестн. АМН СССР. №6, с. 70, 1982;

17.Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека,-М.: Мир.-2 т, 1993-С.247-263.

18. Мазовецкий А. Гемоглобин эритроцитов как средство надежного контроля диабета. // Диабет. Образ жизни.- 1991.-№1.-с.29-30.

19. Меньшиков В.В. Справочник лабораторных методов исследования в клинике. - М.: Медицина, 1987. - 364 С.

20.Мухина Ю.Г., Ключников С.О., Нетребенко O.K., Щеплягина J1.A. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЦИНКА. Авторские лекции по педиатрии.-2005

21.Останова В.В. Сахарный диабет.- М.: АО "Шрайк",1994.-96 с.

22. Осокина И.В., Щербачева Л.Н., Лебедев Н.Б., Беловалова И.М., Князева А.П., Яздовский В.В., Дедов И.И. Эндогенная секреция инсулина и ее взаимосвязь с иммуногенетическими маркерами у детей младшего возраста, больных инсулинзависимым сахарным диабетом. //Проблемы эндокринологии.- 1995.- т. 41.- № 1.- с.4-5.

23.0стерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.:Наука.-1985.-536 С.

24.Покровский В.М.. Коротько Г.Ф. Физиология человека М:2007. Сальникова Л.А., Мусатова Н.В. Действие инсулина на антиокислительные ферменты и перекисное окисление липидов в эритроцитах. // Проблемы эндокринологии.- 1990.-Т. 36.- № 2.-е. 32-34. Решетников С.С. Иммуноферментный анализ альфа-фетопротеина, использование в диагностике заболеваний человека //Новости «Вектор-Бест».-1997-N6-С. 12-16.

25.Ройт А., Бростофф Дж., Мейбл Д. Иммунология.- М:.- 2000.-327с.

26.Сандуляк Л.И. Эритроциты как депо и система транспорта инсулина // Доклады Академии наук С С С Р.-1974.-Т. 219.-№ 4.-

с. 1020 - 1021; Сакодынский К., Бражников В., Волков С. Аналитическая хроматография.- М.:Химия.- 1993.-463 С.

27.Сандуляк Л.И, Ковалёв В.П. - Иммунофлуоресцентный метод выявления инсулина в эритроцитах. - Проблемы эндокринологии.-1978.-т. 24.-№5.-с. 77-78.

28.Серов В.В. и Шехтер А.Б. Соединительная ткань, с. 74, М., 1981.

29.Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М. Медицина, 1977.- 351 С;

30.Скальный A.B., 2003 - Скальный A.B. Цинк и здоровье человека (книга для современных думающих врачей и любознательных пациентов). - Оренбург: РЖ ГОУ ОГУ, 2003. - 80с.

31.Старкова Н.Т. Заболевания островкового аппарата поджелудочной железы. В Руководство по клинической эндокринологии.- 1996.-СПБ: Питер.- 544 С.

32.Старосельцева Л.К. Современные вопросы эндокринологии.- М., Медицина.-1972.- т. 4.- с. 123-132.

33.Старосельцева Л.К. Гормоны поджелудочной железы в патогенезе сахарного диабета.// Вестник АМН СССР.-1983.-№2.-С.28-33.

34.Сальникова Л.А., Мусатова Н.В. Действие инсулина на антиокислительные ферменты и перекисное окисление липидов в эритроцитах. // Проблемы эндокринологии.-1990.-т. 36.- № 2.-е. 32-34. Сердюченко Н. С., Прасмыцкий О.Т., Беспальчук П.И., Чумако В.Н. Влияние курсовой внутрисосудистой низкоинтенсивной лазеротерапии на гормональный и оксидантный статус больных при травматической болезни // Белорусский медицинский журнал.-2005.-№ 1.-е. 83-85

35.Трапков В. А., Исследование биофизических механизмов противоязвенного действия хондроитинсульфата, диссертация на соискание ученой степени кандитата наук, 1984.

36.ТурковаЯ. Аффинная хроматография.- 1980.-347 С.

37.Федорович Е.И., Демидчик Ю.Е., Свиридов О.В. Биомедицинские аспекты взаимодействия тиреоидных гормонов с эритроцитами при раке щитовидной железы.-АОЗТ "Издательский дом "ОГОНЁК".-Москва, 2001.-96 С.

38.Фримель X. Иммунологические методы - M. 1979.-С.38-65.

39.Чумаков В.Н., Картун Л.В., Ходосовская Е.В., Сердюченко Н.С.,

Прасмыцкий О.Т., Беспальчук П.И. Влияние внутрисосудистой низкоинтенсивной лазеротерапии на гормональный статус больных с политравмой //Актуальные проблемы охраны здоровья, окружающей среды и подготовки кадров для профилактического здравоохранения республики Беларусь. -Минск: 2004.-, ч.2.-с.-. 365-369.

40.Пат. 2061485 РФ А61К 35/22 / Васюков С.Е, Кирьянов Н.А., Лукина И.В., Шульгина А.А., Животова Г.П. Способ выделения хондроитинсульфата из животных тканей №92014708/14. Заявл. 1992.12.28. Опубл. 1996.06.10.

41.Aeberli I., Biebinger R., Lehmann R., L'allemand D., Spinas G., Zimmermann M. Sérum retinol-binding protein 4 concentrations and its ratio to sérum retinol are associated with obesity and metabolic syndrome components in children. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2007,-v. 92.- N 1 l.-p.4359-4365.

42.Afolabi P., Jahoor F., Jackson A., Stubbs J. Johnstone A., Faber P. Lobley G. Gibney E. Elia M. The effect of total starvation and very low energy diet in lean men on kinetics of whole body protein and five hepatic secretory proteins. // Am.Physiol. Endocrinol. Metab.-2007.-v.293.- N 6.-p.580-589.

43.Ahn J., Chung K., Kim D. Systematic identification of hepatocellular proteins interacting with NS5A of the hepatitis C virus. // J. Biochem. Mol. Biol. - 2005.- v. 37,- N 6.- p. 741-748.

44.Akerstrom B. ,Logdberg, L. Lipocalins // Scand. J. Immunol.-1981.-v. 24.-p. 575-581.

45.Akerstrdm B., Maghzal G., Winterbourn C., Kettle A. The lipocalin alpha}-microglobulin has radical scavenging activity. // J. Biol. Chem. - 2007.- v.282.- N 43.- p. 31493-31503.

46.Akker C., Braake F., Schierbeek H., Rietveld T., Wattimena D., Bunt J., Goudoever J. Albumin synthesis in premature neonates is stimulated by parenterally administered amino acids during the first days of life. // Am. J. Clinical Nutrition.-2007.-v. 86.- p. 1003 - 1008.

47.Alpert E., Drysdale J., Isselbacher K., Schur P. Human -Fetoprotein. Isolation, characterization, and demomstration of microgeterogenity. // J. Biol. Chem.-1972.-v. 247.- p. 3792 - 3798.

48.Andrews G., Dziadek M., Tamaoki T. Expression and methylation of the mouse alpha-fetoprotein gene in embryonic, adult, and neoplastic tissues. // J. Biol. Chem..-1982.-v. 257.- p. 5148 - 5153.

49.Aoyagi Y., Takahashi Y., Odani S., Ogata K., Ono T., Ichida F. Inhibitory effect of alpha-fetoprotein on protein synthesis in a

reticulocyte lysate cell-free system. // J. Biol. Chem.-1982 .- v. 257.-p.9566 - 9569.

50.Astrom A., Pettersson U., Voorhees J. Structure of the human cellular retinoic acid-binding protein II gene. Early transcriptional regulation by retinoic acid. // J. Biol. Chem.-1993.- v. 267.- N 35.- p. 252512525.

51.Atkinson M., Maclaren N.,Scharp D. 64 000 Mr autoantibodies as predictor of insulin-dependent diabetes.-Lancet.-1990.-V.35.-P.1357-1360.

52.Bach J. Insulin-dependent diabetes mellitus as an autoimmune disease.- Endocr. Rev.- 1994,-v. 15.-p.516-542.

53.Bajaj I. Insulin and Metabolism. Amsterdam.-1977.-p.86-91.

54.Beilby O., Home C., Milne G., Parkinson C. Alpha-fetoprotein, alpha-1-antitrypsin, and transferrin in gonadal yolk-sac tumours. // J. Clin. Pathol.-1979.- v. 32.- p. 455 - 461.

55.Belayew A., Tilghman S. Genetic analysis of alpha-fetoprotein synthesis in mice. // Mol. Cell. Biol.-1982.-v. 2.-p. 1427- 1435.

56.Berde C., Nagai M., Deutsch H. Human alpha-fetoprotein. Fluorescence studies on binding and proximity relationships for fatty acids and bilirubin. // J. Biol. Chem.-1979.- v. 254.-p. 12609 - 12614.

57.Bergheim I., Parlesak A., Dierks C., Bode J.C., Bode C. Nutritional deficiencies in German middle-class male alcohol consumers: relation to dietary intake and severity of liver disease. // Eur J Clin Nutr. - 2003 Mar; - 57(3) - P. 431-438.

58.Blundell T.L, Humbel R.E. Hormone families: pancreatic hormones and homologous growth factors.//Nature.- 1980,-v. 287.-p.781-787.

59.Boguski M, Peitsch M. The first lipocalin with enzymatic activity. // Trends Biochem. Sci.-1991.- v. 16.-N 10.-p.361-363.

60. Bonventre J. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of acute kidney injury in critically ill children. // Nat Clin Pract Nephrol. - 2008,-v. 4.-N 2 .-p. 78-79.

61.Bratt T. Retinoic acid binding protein // Biochim.biophys.acta. - 2000 -N.1482.-p.318-326.

62.Brownlee M, Vlassara H, Cerami A. Measurement of glycosylated amino acids and peptides from urine of diabetic patients using affinity chromatography. //Diabetes.-1980.- v. 29.-p. 1044-1047.

63.Brownlow, S, Cabral, J.H.M, Cooper, R, Flower, D.R, Yewdall, S.J, Polikarpov, I, North, A.C.T, Sawyer, L. Bovine Beta-Lactoglobulin at 1.8 Angstrom Resolution - Still an Enigmatic Lipocalin. Structure. 5: 481-495, 1997.

64.Buamah P, Harris R, James O, Skillen A. Lentil-lectin-reactive alpha-fetoprotein in the differential diagnosis of benign and malignant liver disease. // Clin. Chem.-1986.-v. 32.-p. 2083 - 2084.

65.Budhu A, Noy N. Direct channeling of retinoic acid between cellular retinoic acid-binding protein II and retinoic acid receptor sensitizes mammary carcinoma cells to retinoic acid-induced growth arrest. // Mol. Cell. Biol.-2002.-v. 22.- N8.-p. 2632-2641.

66. Bunt J, Rietveld T, Schierbeek H, Wattimena J, Zimmermann L, Goudoever J. Albumin synthesis in preterm infants on the first day of

life studied with [1-13C] leucine. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver

Physiol.-2007.-v. 292.-p.1157 - 1161.

67.Calvo, M., Eastell, R., Offord, K., Mover, T. &. Burritt, M. (1989) Orcadian variation in serum zinc levels in normal adults.FASEB f. 3: A1079.

68.Camper S., Tilghman S. Postnatal repression of the alpha-fetoprotein gene is enhancer independent. // Genes and Dev.-1989.-v. 3.-p. 537 -546.

69.Cheon M., Kim S., Fountoulakis M., Lubec G. Heart type fatty acid binding protein (H-FABP) is decreased in brains of patients with Down syndrome and Alzheimer's disease. //J. Neural Transm. Suppl.-2004,-v. 67.-p.225-234.

70.Castano L., Eisenbarth G. Type-I diabetes: a chronic autoimmune disease of human, mouse and rat. // Annu.Rev. Immunol.-1990.- v. 8.- p. 647-679.

71. Gasymov O., Abduragimov A., Glasgow B. Characterization of fluorescence of ANS-tear lipocalin complex: evidence for multiple-binding modes. // Photochem. Photobiol.- 2007.-V. 83.-N 6.-p. 14051414.

72.Cavin L., Venkatraman M, Factor V., Kaur S., Schroeder I., Mercurio F., Beg A., Thorgeirsson S., Arsura M. Regulation of a-Fetoprotein by Nuclear Factor-B Protects Hepatocytes from Tumor Necrosis Factor- Cytotoxicity during Fetal Liver Development and Hepatic Oncogenesis. // Cancer Res.-2004.-v. 64.-p.7030 - 7038.

73.Cederfur C., Salomonsson E., Nilsson J., Halim A., Oberg C., Larson G., Nilsson U., Leffler H. Different affinity of galectins for human

serum glycoproteins: galectin-3 binds many protease inhibitors and acute phase proteins. // Glycobiology. - 2008.-V. 9.-N 2.- p. 172178.

74.Chan L., Wei C., Li W. Human liver fatty acid binding protein cDNA and amino acid sequence. Functional and evolutionary implications. // J.Biol. Chem.-1985.-v. 260.-N5.-p. 2629-2632.

75.Chan T., Chen H., Chen Y., Lee C., Chou F., Chen IJ, Chen S., Jong S., Tsai E. Increased serum retinol-binding protein 4 concentrations in women with gestational diabetes mellitus. // Reprod Sci.-2007.V.14.- N 2.-p.l69-174.

76.Cousins, R. f. (1985) Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein and ceruloplasmin. Physiol. Rev. 65: 238-309.

77.Couturier, E., van Onderbergen, A., Bosson, D. & Neve, J. (1988) Circadian variations in plasma zinc and Cortisol in man. J. Trace Elem. Electrolytes Health Dis. 2: 245-249.

78.Dabeva M., Laconi E., Oren R., Petkov P., Hurston E., Shafritz D. Liver Regeneration and -Fetoprotein Messenger RNA Expression in the Retrorsine Model for Hepatocyte Transplantation. // Cancer Res.-1998.-V. 58.-p. 5825-5834.

79.Danscher G /The autometallographic zinc-sulphide method.A new approach involving in vivo creation of nanometer-sized zinc sulphide crystal lattices in zinc-enriched synaptic and secretory vesicles. //Histochem J.-1996.- v.28.-p.361-373

80.Danscher G, Howell G, Perez-Clausell J, Henkel N (1985) T/he dithizone, Timm' sulphide silver and the selenium methods demonstrate

a chelatable pool of zinc in CNS: a proton activation (PIXE) analysis of carbon tetrachloride extracts from rat brains and spinal cords intravitally treated with dithizone.// Histochemistry .-1985.-v/83.-p.419-422.

81.Davies, I.J.T., Musa, M. & Dormandy, T. L. (1968) Measurements of plasma zinc. J. Clin. Pathol. 21: 359-365.

82.Day J., Ingebretsen C., Ingebretsen W., Baynes J. Thorpe. Nonenzymatic glucosylation of serum proteins and hemoglobin: response to changes in blood glucose levels in diabetic rates. // Diabetes.- 1980.- v. 29.- p.524-527.

83.Dunn, M. A.,.Cousins, R. J. /Kinetics of zinc metabolism in the rat: effect of dibutyryl cAMP.// Am. J. Physiol. -1989.- v.256.-p420-p430.

84.Eksinck J., Cooms J., Williams R. Studies in Vitro of the Transport of the A and B Chains of Insulin in Serum. // J. of Immunological Invest. - 1964.- v. 239.- N 10.- p. 3372-3381.

85.Eichinger A., Nasreen A., Kim H., Skerra A. Structural insight into the dual ligand specificity and mode of high density lipoprotein association of apolipoprotein D. // J. Biol. Chem.- 2007.-V. 282,- N 42.- p.31068-31075.

86.Eleftheriou N., Heathcote J., Thomas H., Sherlock S. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with acute and chronic liver disease. Relation to hepatocellular regeneration and development of primary liver cell carcinoma. // J. Clin. Pathol.-1977.- v. 30.- p. 704 - 708.

87.Enghild J., Salvesen G., Hefta S. Chondroitin 4-sulfate covalently cross-links the chains of the human blood protein pre-alpha-inhibitor. // J. Biol. Chem..- 1991.- v. 266.- N 2.-p. 747-751.

88.Epand RM (1982) Cation-induced conformational change in glucagon.Mol Pharmacol 22:105-108studies. Mol Pharmacol 27:366-374

89.Epand RM, Stafford AR, Tyers M, Nieboer E (1985) /Mechanism of action of diabetogenic zinc-chelating agents. Model system studies. //Mol Pharmacol .-1985.-v.27.-p.366-374

90.Espe K.,Galler A., Raila J., Kiess W., Schweigert F. High-normal C-reactive protein levels do not affect the vitamin A transport complex in serum of children and adolescents with type 1 diabetes. // Pediatr.Res.-2007.-v.62.-N 6.- p. 741-745.

91. Fournier T., Medjoubi N., Porquet D. // Biochim.biophys.acta. -2000 -V.1482. - P.157-171.

92.Flagiello D., Apiou F., Gibaud A. Assignment of the genes for cellular retinoic acid binding protein 1 (CRABP1) and 2 (CRABP2) to human chromosome band 15q24 and lq21.3, respectively, by in situ hybridization. // Cytogenet. Cell Genet. -1997,-v. 76 .- N 1-2.- p. 17-18.

93.Flower, D. R., North, A. C. T. and Attwood, T. K. Structure and sequence relationships in the lipocalins and related proteins.- 1993.-Protein Sci..- N 2.- p. 753-761.

94. Flower D. R. The lipocalin protein family: structure and function. //

Biochem. J. -1996,-v. 318.- p. 1-14.

95. Folkesson M., Kazi M., Zhu C., Silveira A., Hemdahl A., Hamsten

A., Hedin U., Swedenborg J., Eriksson P. Presence of NGAL/MMP-9

complexes in human abdominal aortic aneurysms. // Thromb.

Haemost.- 2007,-v. 98.- N 2.-p.427-433.

96. Bonventre J. Urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of acute kidney injury in critically ill children. // Nat Clin Pract Nephrol. - 2008.-v. 4.-N 2 .-p. 78-79.

97. Foster MC, Leapman RD, Li MX, Atwater I /Elemental composition of secretory granules in pancreatic islets of Langerhans. //Biophys J.-1993.-V. 64.-p.525-532.

98. Foster MC, Leapman RD, Li MX, Atwater I (1993) Elemental composition of secretory granules in pancreatic islets of Langerhans.Biophys J 64:525-532.

99. Gasymov O., Abduragimov A, Glasgow B. Evidence for internal and external binding sites on human tear lipocalin. // Arch. Biochem. Biophys.-2007.-v. 468.- N 1.- p. 15-21.

100. Gasymov O., Abduragimov A., Merschak P., Redl B., Glasgow B. Oligomeric state of lipocalin-1 (LCN1) by multiangle laser light scattering and fluorescence anisotropy decay. // Biochim. Biophys. Acta.- 2007.-Y.1774.- N 10.- p. 1307.

98. Gerhard D., Wagner L., Feingold E. The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). // Genome Res. -2004.- v. 14.- N 10B.- p. 21212127.

99.Godbout R., Tilghman S. Configuration of the alpha-fetoprotein regulatory domain during development. // Genes and Dev.-1988.-v. 2.-p. 949 - 956.

100. Gold G, Grodsky GM (1984) /Kinetic aspects of compartmental storage and secretion of insulin and zinc.// Experientia .-1984.-V. 40.-p.l 105—1114

101. Goode, H. F, Robertson, D.A.F, Kelleher, f. & Walker, B. E (1991 ) Effect of fasting, self-selected and isocaloric glucose and fat meals and intravenous feeding on plasma zinc concentrations.Ann. Clin. Biochem. 28: 442-445.

102. Govin R, Roth J. Insulin-binding erythrocyte receptors. // Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A.-1972.-v.69.- N 3.-p.747-751.

103. Gueguen S, Pirollet P, Leroy P. et al. Changes in serum retinol, alphatocopherol,vitamin C, carotenoids, zinc and selenium after micronutrient supplementation during alcohol rehabilitation. / Journal of the American College of Nutrition. - 2003 Aug; -22(4). - P. 303310.

104. Gutierrez S, De Paul A, Petiti J. The regulatory action of estradiol in interaction with insulin on the secretory and proliferative lactotroph cell. // Steroids, -2008.-v.73.- N 5.-p. 515-527.

105. Hambidge, K. M, Goodall, M. J., Stall, C. & Pritts, }. (1989) /Postprandial and daily changes in plasma zinc.// J. Trace Elem. Electrolytes Health Dis. 3: 55-57.

106. Hashimoto T, Kusakabe T, Sugino T. Expression of heart-type fatty acid-binding protein in human gastric carcinoma and its association with tumor aggressiveness, metastasis and poor prognosis. // Pathobiology.- 2005.-v. 71.- N 5.- p. 267-273.

107. Henry, R. W. & Elmes, M. E. (1975) Plasma zinc in acute starvation.Br. Med. ]. ii: 625-626.

108. Hetland, O. & Brubakk, E. (1973) Diurnal variation in serum zincconcentration. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 32: 225-226.

109. Higgins P., Garlick R., Bunn H. Glycosilated haemoglobin in human and animal red cells.// Diabetes.-1982.-v.31.-p.743-748.

110. Hill CP, Dauter Z, Dodson EJ, Dunn MF /X-ray structure of an unusual Ca2+ site and the roles of Zn2+ and Ca2+ in the assembly, stability, and storage of the insulin hexamer. //Biochemistry .- 1991.-v.30.-p. 917-924

111. Hirohashi S., Shimosato Y., Kameya T., Koide T., Mukojima T., Taguchi Y., Kageyama K. Production of a-Fetoprotein and Normal Serum Proteins by Xenotransplanted Human Hepatomas in Relation to Their Growth and Morphology. // Cancer Res.-1979.-v. 39.-p. 1819 - 1828.

112. Howell SL, Tyhurst M, Duvefelt H, Andersson A, Hellerstrom C (1978) /Role of zinc and calcium in the formation and storage of insulin in the pancreatic beta-cell. //Cell Tissue Res.-1978.-v. 188.-p. 107-118

113. Humbel R.E. Insulin-like growth factors I and II. // Eur. J. Biochem. -1990,-v. 190.-p.445-462;

114. Hiilsmeier A., Paesold-Burda P., Hennet T. N-Glycosylation Site Occupancy in Serum Glycoproteins Using Multiple Reaction Monitoring Liquid Chromatography-Mass Spectrometry. // Mol. Cell. Proteomics. -2007,-v. 6.-p. 2132 - 2138.

115. Hurley, L. S., Gordon, P. & Merkhofer, L. (1982) Circadian variationin rat plasma zinc and rapid effect of dietary zinc deficiency.

116. Jackson, M. J. (1989). Physiology of zinc: general aspects. In: Zinc in Human Biology (Mills, C. F., ed.), pp. 1-14. Springer-Verlag,London, U.K.

117. Jankovic M, Milutinovic B. Glycoforms of CA125 antigen as a possible cancer marker. // Cancer Biomark. 2008.-4 .- v.l.-p. 35-42.

118. Jindal RM, Gray DW, McShane P, Morris PJ (1993) /Zinc-specific 7V-(6-methoxy-8-quinolyl)-para-toluenesulfonamide as a selective nontoxic fluorescence stain for pancreatic islets. //Biotech Histochem.-1993.-V. 68.-p. 196-205.

119. Kaneko K., Fukuda H., Chuang V., Yamasaki R., Kawahara K., Nakayama H., Suenaga A., Maruyama T.,Otagiri M. Subdomain IIIA of Dog Albumin Contains a Binding Site Similar to Site II of Human Albumin. // Drug Metab. Dispos. -2008;.-N 36.- p. 81 - 86.

120. Kengni J., St-Louis I., Parent S., Leblanc V., Shooner C., Asselin E. Regulation of prostaglandin D synthase and prostacyclin synthase in the endometrium of cyclic, pregnant, and pseudopregnant rats and their regulation by sex steroids. // J.Endocrinol.-2007.-v.l95.-N 2.- p. 301-311.

121. Kiilerich S, Hvid Jacobsen K, Vaag A, Sorensen SS (1990) /65 zinc absorption in patients with insulin-dependent diabetes mellitus assessed by whole-body counting technique.// Clin. Chim. Acta.-1990.-v. 189.-p.13-18

122. Kim B-J, Kim Y-H, Kim S, Kim J-W, Koh J-Y, Oh S-H, Lee M-K, Kim K-W, Lee M-S (2000) Zinc as a paracrine effector in pancreatic islet cell death.// Diabetes .-2000.-v.49.-p.367-372

123. Kinlaw, C. S. and Gerttula, S. M. (1993). Complex gene families of pines. In "Proceedings of the 22nd Southern Forest Tree Improvement Conference, Atlanta, GA, June 14-17, 1993." pp. 275283.

124. Kita Y., Miura Y., Furukawa J., Nakano M., Shinohara Y., Ohno M., Takimoto A.,Nishimura S. Quantitative Glycomics of Human Whole Serum Glycoproteins Based on the Standardized Protocol for Liberating N-Glycans. // Mol. Cell. Proteomics.- 2007.-v. 6.-p. 1437- 1445.

125. Kobayashi H., Suzuki M., Hirashima Y., Terao T. The protease inhibitor bikunin, a novel anti-metastatic agent. // Biol. Chem.-2004.-v. 384.- N5.-p. 749-754.

126. Larry H. Kristiansen • Jorgen Rungby Liselotte G. Sondergaard • Meredin Stoltenberg Gorm Danscher /Autometallography allows ultrastructural monitoring of zinc in the endocrine pancreas// Histochem. Cell Biol.-2001.-v. 115.-p. 125-129.

127. Lee J., Im J., Lee H., Shim J., Youn B., Lee D. Visceral adiposity is associated with serum retinol binding protein-4 levels in healthy women. // Obesity (Silver Spring).-2007.-v.l5.- N 9.- p. 225232.

128. Lovelace L., Chiswell B., Slade D., Sodetz J., Lebioda L. Crystal structure of complement protein C8gamma in complex with a peptide containing the C8gamma binding site on C8alpha: implications for C8gamma ligand binding. // Mol. Immunol.-2008.-v.45.-N 3.- p.750-756.

129. MacDonald MJ, Cook JD, Epstein ML, Flowers CH (1994) Large amount of (apo)ferritin in the pancreatic insulin cell and its stimulation by glucose. FASEB J 8:777-781.

in

130. McMillan, E. M., Rowe, D.J.F. / Clinical significance of diurnal variation in the estimation of plasma zinc. //Clin. Exp.Dermatol.-1982.-№ 7.-p. 629-632.

131. Mees C., Laes J., Bakker J., Smitz J., Hennuy B., Vooren P., Gabant P., Szpirer J., Szpirer C. Alpha-Fetoprotein Controls Female Fertility and Prenatal Development of the Gonadotropin-Releasing Hormone Pathway through an Antiestrogenic Action. // Mol. Cell. Biol.-2006.-v. 26.- p.2012 - 2018.

132. Melbye M., Wohlfahrt J., Lei U., Norgaard- Pedersen B., Mouridsen H., Lambe H., Michels K. Fetoprotein-a Levels in Maternal Serum During Pregnancy and Maternal Breast Cancer Incidence. // J. Natl. Cancer Inst.-2000.- v. 92.- p. 1001 - 1005.

133. Mizejewski G. Biological Roles of Alpha-Fetoprotein During Pregnancy and Perinatal Development. // Experimental Biology and Medicine.-2004.- v. 229.- p. 439 - 463.

134. Mizejewski G. Physiology of Alpha-Fetoprotein as a Biomarker for Perinatal Distress: Relevance to Adverse Pregnancy Outcome. // Experimental Biology and Medicine.-2007.-v. 232.- p. 993 - 1004.

116. Newcomer M. Structure of the epididymal retinoic acid binding protein at 2.1 A resolution. // Structure .- 1993.- v. 1.- N 1.- p. 7-18.

117. Norlund R, Roos N, Taljedal IB (1987) Quantitative energy dispersive X-ray microanalysis of eight elements in pancreatic endocrine and exocrine cells after cryo-fixation. Biosci Rep 7:859-869

118. Norlund R, Roos N, Taljedal IB (1987) Quantitative energy dispersive X-ray microanalysis of eight elements in pancreatic

endocrine and exocrine cells after cryo-fixation. //Biosci Rep.-1987.-v.7.-p.859-869.

119. Orazine C., Hincapié M.,Hancock W., Hattersley M.,Hanke J. A Proteomic Analysis of the Plasma Glycoproteins of a MCF-7 Mouse Xenograft: A Model System for the Detection of Tumor Markers. // J. Proteome Res.-2008.- N3.- p. 211-217.

120. Palmiter RD, Cole TB, Quaife CJ, /Findley SD (1996) Zn T-3, a potative transporter of zinc into synaptic vesicles.// Proc Nat. Acad Sci USA .- 1996.-v.93.-p. 14934-14939.

121. Paré J., Roy S., Galarneau L., Bélanger L. The Mouse Fetoprotein Transcription Factor (FTF) Gene Promoter Is Regulated by Three GATA Elements with Tandem E Box and Nkx Motifs, and FTF in Turn Activates the Hnf3, Hnf4, and Hnfl Gene Promoters. // J. Biol. Chem.-2001.- v. 276.-p. 13136 -13144.

122. Pasman.Y., Sikkel E., Cessie S., Oepkes D., Roelandse W., Vandenbussche F. Bilirubin/Albumin Ratios in Fetal Blood and in Amniotic Fluid in Rhesus Immunization. // Obstet. Gynecol.-2008.-v.lll.- p.1083 - 1088.

135. Peres JM, Bureau F, Neuville D, Arhan P, Bougie D. /Inhibition of zinc absorption by iron depends on their ratio.//J. Trace Elem. Med. Biol. -2001.-15(4).-p.237-41.

123. Pihl E (1968) /An ultrastructural study of the distribution of heavy metals in the pancreatic islets as revealed by the sulfide silver method. //Acta Pathol Microbiol Scand.-1968.-v. 74.-p.145-160. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 170: 48-52.

124. Scales, W. E, Vander, A. J, Brown, M. B. & Kluger, M. J. Human circadian rhythms in temperature, trace metals, and blood variables. /J. Appi. Physiol.// 1988,-v. 65.-p. 1840-1846.

124. Sheppard H, Sell J, Trefts P, Bahu R. Effects of a-Fetoprotein on Murine Immune Responses: I. Studies on Mice. // J. Immunol. -1977.-v.ll9.-p. 91 -97.

125. Shisheva A, Gefel D, Shechter Y (1992) /Insulin-like effects of zinc ion in vitro and in vivo. Preferential effects on desensitized adipocytes and induction of normoglycemia in streptozocin-induced rats.//Diabetes .-1992.-V.41 .-p.982-988.

126. Schroeder F, Atshaves B, Starodub O. Expression of liver fatty acid binding protein alters growth and differentiation of embryonic stem cells. // Mol. Cell. Biochem. -2001.- v. 219.- N 1-2.- p. 127-138.

127. Skerra A. Alternative non-antibody scaffolds for molecular recognition. // Curr. Opin. Biotechnol - 2007.-v. 18.- N 4.- p. 295-304.

128.Smith K. Iron metabolism at the host pathogen interface: lipocalin 2 and the pathogen-associated iroA gene cluster. // Int. J. Biochem. Cell Biol.- 2007,-v. 39.-N 10,-p. 1776-1780.

129. Speich, M. (1986) Correlation between calcium and zinc in plasma. /Clin. Chem. //1986.-v.32.-p. 1427-1428.

130. Sweeney, M. A, Bell, N. P. & Love, A.H.G. /The effect of insulin on serum zinc levels in normal volunteers. //Proceedings of TEMA.-1990.-№ 7.- p. 71 (abs.).

131. Sweeney, M. A., Dinsmore, W. W., McKee, C. M. & Love, A.H.G./ The effect of food composition on serum zinc.// Acta Pharm. Toxicol. 1986,-v. 59.-p. 170-173.

132. Strausberg R., Feingold E., Grouse L. Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences. - // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2003.- v. 99 .- N 26.- p. 16899-16903.

133. Tajtakova M., Semanova Z., Ivancova G., Petrovicova J., Donicova V., Zemberova E. Serum level of retinol-binding protein 4 in obese patients with insulin resistance and in patients with type 2 diabetes treated with metformin. // Vnitr. Lek.- 2007.-V. 53.-N 9.-p.960-963.

134. Waller D., Lustig L., Cunningham C. Second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein levels and the risk of subsequent fetal death. //N. Engl. J. Med.-1991-v. 325.-p. 6 - 10.

135. Wallock, L. M., King, J. C., Hambidge, K. M. & Pritts, J. / Meal-induced changes in plasma, erythrocyte and urinary zinc levels in adult women.// Am. J. Clin. Nutr.1993.-v. 58.-p 695-p.701.

136.Wells G., Nosworty M., Hamilton J., Tarnopolski M., Tein I. Skeletal muscle metabolic dysfunction in obesity and metabolic syndrome. // Can. J. Neurol. Sci.- 2008.- v. 35.- N 1.- p. 31-40

137. Westmoreland N, Hoekstra WG (1969) /Ultrastructural localization of zinc in rat exocrine pancreas by autoradiography.// Histochemie.-1969,-v. 18.-p.261-266.

138. Wilting J., Kremer J., Janssen L. Drug binding to human alpha-1-acid glycoprotein in health and disease. // Pharmacol. Rev. -1988.-v.40 .-Nl.-p. 1-47.

139. Wolfrum C., Borchers T., Sacchettini J., Spener F. Binding of fatty acids and peroxisome proliferators to orthologous fatty acid binding proteins from human, murine, and bovine liver. // Biochemistry .- 2000.- v. 39.- N6.- p. 1469-1474.

140. Wu H., Jia W., Bao Y., Lu J, Zhu J., Wang R., Chen Y, Xiang K. Serum retinol binding protein 4 and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes Res. Clin. Pract.-2008.-v.79.- N 2.-p. -185-190.

141.Xu Y., Halsall B., Heineman W. Heterogeneous enzyme immunoassay of alpha-fetoprotein in maternal serum by flow-injection amperometric detection of 4-aminophenol. // Clin. Chem.-1990.-v. 36.-p. 1941 - 1944.

142. Yamamoto R., Azuma M., Hoshi N., Kishida T., Satomura S., Fujimoto S. Lens culinaris agglutinin-reactive a-fetoprotein, an alternative variant to a-fetoprotein in prenatal screening for Down's syndrome. // Hum. Reprod.-2001.-v. 16.-p. 2438 - 2444.

143. Yasukawa Z., Sato S., Sano R., Ogawa Y., Kitajima K. Identification of disialic acid-containing glycoproteins in mouse serum: a novel modification of immunoglobulin light chains, vitronectin, and plasminogen. // Glycobiology.- 2006,-v. 16.-p. 651 -665.

144. Yoshinaga T, Ogawa S (1975)/ Electron microscopic study on zinc in (3 cells of pancreatic islets of rat under conditions stimulating the excretion of insulin. //ActaHistochem.-1975.-v. 53.-p.161—174.

145. Zasshi Y. Roles of Implantation-related Factors, Stathmin and Insuline-like Growth Factor-binding Protein 7 in Reproductive // Endocrinology.-2008.-v. 128.-N 4.-p. :565-574.

146. Zhao Y., Meng X., Wei Y. Cloning and characterization of a novel cardiac-specific kinase that interacts specifically with cardiac troponin I. // J. Mol. Med.-2004.-v. 81.- N 5.-p.297-304.

147. Zhang X., Dong J., Chiu J. Regulation of alpha-fetoprotein gene expression by antagonism between AP-1 and the glucocorticoid receptor at their overlapping binding site. // J. Biol. Chem.- 1991.- v. 266.- p. 8248 - 8254.

148. Zimmerman A., van Moerkerk H., Veerkamp J. Ligand specificity and conformational stability of human fatty acid-binding proteins. // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2001.- v. 33.- N 9.-p. 865-876.

149. Zimny S, Gogolin F, Abel J, Gleichmann H (1993)/ Metallothionein in isolated pancreatic islets of mice: induction by zinc and streptozotocin, a naturally occurring diabetogen.//Arch Toxicol.-1993,-v. 67.-p.61-65.