Изменение экспрессии генов метаболизма и сигнального пути ретиноидов при раке толстой кишки, желудка и легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Кузнецова, Екатерина Сергеевна

• Кузнецова, Екатерина Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова, Екатерина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ретиноиды: функциональное и клиническое значение, метаболические и сигнальные пути, роль в канцерогенезе

1.1. Номенклатура, структура и химические свойства ретиноидов

1.2. Биологическая роль ретиноидов

1.3. Метаболизм ретиноидов

1.3.1. Поступление ретиноидов в организм человека

1.3.2. Транспорт и хранение ретиноидов

1.3.3. Биосинтез полностью транс-ретиноевой кислоты (АТ11А)

1.3.3.1. Окисление ретинола в ретинальдегид

1.3.3.2. Восстановление ретинальдегида в ретинол

1.3.3.3. Окисление ретинальдегида в АТ11А

1.3.3.4. Деградация и транспортировка АТ11А в клеточное ядро

1.4. Сигнальный путь ретиноидов

1.4.1. Ретиноидные рецепторы

1.4.2. Транскрипционная регуляция экспрессии генов ретиноевой кислотой

1.4.3. Негеномные действия ретиноидов

1.4.4. Участие ретиноевой кислоты в различных сигнальных путях

1.5. Ретиноиды и процесс канцерогенеза

1.5.1. Участие ретиноидов в регуляции клеточного цикла и апоптозе

1.5.2. Участие ретиноидов в процессах дифференцировки и пролиферации клеток

1.5.3. Использование природных ретиноидов в медицинской практике

1.5.4. Использование синтетических ретиноидов в медицинской практике

1.5.5. Использование ретиноидов для лечения рака кожи, головы и шеи

1.5.6. Использование ретиноидов при раке легкого

1.5.7. Использование ретиноидов при раке молочной железы

1.5.8. Комбинированная химиотерапия с применением ретиноидов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клинические образцы

2

2.2. Анализ транскриптомных баз данных

2.3. Выделение РНК из тканей и клеточных культур

2.4. Реакция обратной транскрипции

2.5. Полуколичественная ОТ-ПЦР

2.6. Количественная ПЦР в реальном времени

2.7. Вестерн-блоттинг

2.8. Обработка клеточных линий злокачественных опухолей толстой кишки 5-аза-2'-дезоксицитидином и трихостатином А

2.9. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Идентификация генов, потенциально вовлеченных в метаболизм ретиноидов

в нормальных и опухолевых тканях толстой кишки, желудка и легкого с помощью анализа транскриптомных баз данных

3.2. Анализ изменения экспрессии АТ11А-зависимых генов при раке толстой кишки, раке желудка и легкого на основе транскриптомных данных

3.3. Определение изменения экспрессии генов, участвующих в метаболизме и сигнальном пути ретиноидов при раке толстой кишки

3.3.1. Гены, кодирующие ретинол-окисляющие ферменты

3.3.2. Гены, кодирующие ретиналь-восстанавливающие ферменты

3.3.3. Корреляция между изменением уровня мРНК и белка АКШВЮ

3.3.4. Гены, кодирующие ретиналь-окисляющие и АТ11А-деградирующие ферменты, ретинол- и АТКА-связывающие белки

3.3.5. Экспрессия генов метаболизма ретиноидов в клеточных линиях злокачественных опухолей толстой кишки

3.3.6. Гены ядерных рецепторов ретиноевой кислоты и ретиноидных X рецепторов

3.3.7. Изменение экспрессии АТ11А-зависимых генов

3.3.8. Изменение экспрессии ретиноид-ассоциированных генов в клеточных линиях злокачественных опухолей толстой кишки, обработанных 5-аза-с1С и ТБА

3.4. Определение изменения экспрессии генов, участвующих в метаболизме

и сигнальном пути ретиноидов при раке желудка

3.4.1. Гены, кодирующие ретинол-окисляющие ферменты

3.4.2. Гены, кодирующие ретиналь-восстанавливающие ферменты

3.4.3. Гены, кодирующие ретиналь-окисляющие и АТКА-деградирующие ферменты,

ретинол- и АТКА-связывающие белки

3.4.4. Гены ядерных рецепторов ретиноевой кислоты и ретиноидных X рецепторов

3.4.5. АТКА-зависимые гены

3.5. Экспрессия генов, участвующих в метаболизме и сигнальном пути ретиноидов

при немелкоклеточном раке легкого

3.5.1. Гены, кодирующие ретинол-окисляющие ферменты

3.5.2. Гены, кодирующие ретиналь-восстанавливающие ферменты

3.5.3. Гены, кодирующие ретиналь-окисляющие и АТЯА-деградирующие ферменты, ретинол- и АТКА-связывающие белки

3.5.4. Гены ядерных рецепторов ретиноевой кислоты и ретиноидных X рецепторов

3.5.5. АТ11А-зависимые гены

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Нарушения метаболизма ретиноидов при раке толстой кишки, желудка и

легкого

4.2. Изменение экспрессии генов ретиноидных рецепторов

4.3. Изменение экспрессии АТ11А-зависимых генов при раке толстой кишки,

желудка и легкого

4.4. Участие эпигенетических изменений (метилирования ДНК и модификации гистонов) в инактивации исследованных генов

4.5. Корреляционая зависимость между аномальной экспрессией генов

и клинико-патологическими характеристиками опухолей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКЛ

ддс-т Днк

л.у.

мРНК

НМРЛ

ОПЛ

ОТ-ПЦР

п.н.

ПААГ

ПРЛ

ПЦР-РВ

РЖ

РЛ

РМЖ

РНК

РТК

цАМФ

АСТВ

АБН

АКК

АКШВ1 и В10

АТКА

агкАГ

а1НОЬ

Р2М

ВС01 В8А

аденокарцинома легкого додецилсульфат натрия дезоксирибонуклеиновая кислота лимфатические узлы матричная (информационная) РНК немелкоклеточный рак легкого острый промиелоцитарный лейкоз

полимеразная цепная реакция, проведенная на матрице, полученной при обратной транскрипции РНК (полуколичественный метод) пары нуклеотидов полиакриламидный гель плоскоклеточный рак легкого

полимеразная цепная реакция, проведенная на матрице, полученной

при обратной транскрипции РНК (количественная ПЦР в реальном

времени)

рак желудка

рак легкого

рак молочной железы

рибонуклеиновая кислота

рак толстой кишки

циклический аденозин монофосфат

глобулярный белок бета-актин

алкогольдегидрогеназа

альдокеторедуктаза

альдозоредуктазы В1 и В10 из семейства 1 альдокеторедуктаз (АКЫ) полностью транс-ретиноевая кислота полностью транс-ретинальдегид/ретиналь полностью транс-ретинол

бета-2-микроглобулин, низкомолекулярный белок поверхностных антигенов клеточных ядер бета-каротин-15,15'-диоксигеназа бычий сывороточный альбумин

CAR конститутивный рецептор андростанов

CDK циклин-зависимые киназы

CRBP клеточный ретинол-связывающий белок

CRABP1-2 клеточные белки, связывающие ретиноевую кислоту

DAPK1 ассоциированная с апоптозом протеинкиназа

EST экпрессирующиеся нуклеотидные последовательности

FXR фарнезоид-Х-рецептор

GAPDH глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназа

LXR рецептор печени X

MDR среднецепочечная дегидрогеназа/редуктаза

NAD+/NADH никотинамидадениндинуклеотид и его восстановленная форма

NADP+/NADPH никотинамидадениндинуклеотидфосфат и его восстановленная форма

РАВР поли(А)-связывающий белок

PI3K фосфатидилинозитол-3-киназа

PPAR рецептор активаторов пролиферации пероксисом

PXR X рецептор прегнана

RA ретиноевая кислота

9-iihc-RA 9-цис-ретиноевая кислота

13-uhc-RA 13-цис-ретиноевая кислота

RALDH (ALDH) ретинальдегиддегидрогеназа (альдегиддегидрогеназа)

RAR рецептор ретиноевой кислоты

RARE элемент ответа ретиноевой кислоты

RDH ретинолдегидрогеназа

RNAseq метод массового паралелльного секвенирования

RXR рецептор X ретиноида

RXRE элемент ответа X ретиноида

SDR короткоцепочечная дегидрогеназа/редуктаза

TEMED Тетраметилэтилендиамин

TSA трихостатин А

VDR рецептор витамина Д

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменение экспрессии генов метаболизма и сигнального пути ретиноидов при раке толстой кишки, желудка и легкого»

ВВЕДЕНИЕ

Природные и синтетические ретиноиды (производные витамина А - ретинола) занимают в настоящее время значительное место в профилактике и терапии некоторых видов рака. Основной природный биологически активный ретиноид - полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA - all-zram-retinoic acid) - сигнальная молекула, регулирующая экспрессию большого количества генов и играющая важную роль в эмбриогенезе, клеточной пролиферации, дифференцировке и канцерогенезе [23]. Изменение экспрессии генов, контролирующих различные метаболические и сигнальные пути, клеточный цикл, дифференцировку и апоптоз, связано с процессом неопластической трансформации.

Опухоли желудочно-кишечного тракта, включая толстую кишку и желудок, и легкого остаются одними из самых распространенных злокачественных новообразований в России и мире [99, 208, 257, 259]. Локализация и гистологический тип опухоли могут различаться как генетическими повреждениями, так и паттерном экспрессии генов, а также чувствительностью опухолей к лекарственным препаратам, включая ретиноиды.

Биосинтез ATRA - процесс многоэтапный, в котором задействовано множество ферментов, различающихся по активности и уровню экспрессии [17, 115, 162, 170]. Нарушения на каждом этапе этого метаболического процесса могут приводить к онкологической трансформации. Большинство опубликованных работ посвящено изучению экспрессии какого-то одного или нескольких генов или ферментов, вовлеченных в биосинтез ATRA и метаболические пути ретиноидов. Для многих тканей, включая нормальные и опухолевые ткани толстой кишки, желудка и легкого, ключевые гены или ферменты, ответственные за биосинтез ATRA, остаются неизвестными.

Биологический эффект ATRA обусловлен ее взаимодействием с белками из семейства ядерных ретиноидных рецепторов (RAR и RXR), приводящим к изменению транскрипционной регуляции широкого спектра генов-мишеней. В настоящее время идентифицировано несколько сотен потенциальных генов-мишеней, на транскрипцию которых могут влиять ретиноидные рецепторы [26]. Количественное определение уровня экспрессии ключевых генов, участвующих в биосинтезе ATRA, позволило бы оценить суммарный эффект выявленных изменений на конечное содержание ретиноевой кислоты в клетке. Ретиноевая кислота влияет на экспрессию ATRA-регулируемых генов, участвующих в процессах клеточной дифференцировки, апоптоза, пролиферации и др. Известно, что чувствительность раковых клеток к ретиноидам зависит от различных факторов, в том числе и от дерегуляции экспрессии генов ретиноидного каскада. Знание

комплексной картины изменений экспрессии генов, вовлеченных в метаболический и сигнальный пути ретиноидов при канцерогенезе, важно для понимания вклада этих изменений в процесс возникновении и развитии злокачественных новообразований.

Цель работы состояла в изучении изменения паттернов экспрессии генов, участвующих в метаболизме и сигнальном пути ретиноидов, при злокачественных опухолях толстой кишки, желудка и легкого.

Задачи исследования:

1) Идентифицировать гены, вовлеченные в метаболический и сигнальный пути ретиноидов в нормальных и опухолевых тканях толстой кишки, желудка и легкого, и провести предварительную оценку их экспрессии с помощью анализа различных транскриптомных баз данных.

2) Провести количественный анализ изменения экспрессии отобранных при биоинформатическом анализе генов метаболизма и сигнального пути ретиноидов при РТК, РЖ и НМРЛ с помощью ОТ-ПЦР и ПЦР в реальном времени.

3) Выявить корреляции между изменением уровня экспрессии этих генов и клинико-патологическими характеристиками опухолевых образцов.

4) Оценить вклад эпигенетических изменений (метилирование ДНК и модификация гистонов) в инактивацию исследованных генов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Ретиноиды: функциональное и клиническое значение, метаболические и сигнальные пути, роль в канцерогенезе

1.1. Номенклатура, структура и химические свойства ретиноидов

Ретиноиды (витамин А - ретинол и его производные) играют фундаментальную роль в широком спектре клеточных процессов от эмбриогенеза, пролиферации и тканевой дифференцировки до антионкогенного воздействия на клетки. В настоящее время к ретиноидам относят также вещества, отличные от них по структуре, но проявляющие ретиноидную активность при связывании и активации определенного рецептора или группы рецепторов [215]. По молекулярному строению большинство ретиноидов -производные ретинола. В структуре этой амфифильной молекулы выделяют головную гидрофобную часть - шестичленное бета-иононное кольцо, ответственное за специфическое связывание с цитоплазматическими ретинол-связывающими белками (CRBP), полиеновую боковую цепь, содержащую два остатка изопрена, и гидрофильную полярную концевую группу (Рис. 1). Спиртовая концевая группа ретинола способна этерифицироваться, превращаться в альдегидную (ретинальдегид/ретиналь) и далее окисляться до карбоксильной группы (ретиноевая кислота). Химические превращения могут затрагивать также кольцо и боковую цепь с образованием множества природных и синтетических метаболитов [260]. Ретинол имеет шесть биологически активных изоформ: полностью транс, 9-цис, 11-цис, 13-цис, 9,13-ди-цис, и 11,13-ди-цис [184]. К настоящему времени известно более 4000 природных и синтетических ретиноидов (Рис. 1).

Ретинол находится в тканях животных преимущественно в виде ретиниловых эфиров (ретинилпальмитата, а также ретинилолеата и ретинилстеарата) в полностью транс-конфигурации. В дальнейшем для полностью транс-ретинола (all-frYWS-retinol -atROL) мы будем применять сокращенное название - ретинол. Особенности обмена витамина А и других ретиноидов связаны с их гидрофобностью. Ретинол относится к жирорастворимым витаминам. В гидрофильных фазах (плазма, внутри- и внеклеточная среда) в транспорт ретиноидов вовлечены разные связывающие белки. Растворимость ретинола, полностью транс-ретиналя (all-Zram-retinal - atRAL, в дальнейшем в тексте мы будем применять сокращенное название - ретиналь) и ATRA в воде при комнатной температуре и pH 7.3 составляет 60, 110 и 210 нМ, соответственно. Эти свойства делают ATRA идеальным морфогеном, способным эффективно диффундировать как в

водорастворимой фазе, так и в гидрофобных зонах мембран. АТЯА циркулирует в плазме крови в комплексе с альбумином в концентрации 1-10 нмоль/л [184].

А

он °

13-цнс ретиноевая кислота О^ "он 9-цис ретпноевая кислота

ТАС-101 0

адапален

Рисунок 1. Структурные формулы некоторых природных (А) и искусственно синтезированных (Б) ретиноидов [229]. ТАС-101 - 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо] бензоевая кислота (Приложение, Таблица 1).

1.2. Биологическая роль ретиноидов

Ретиноиды выполняют многочисленные функции в организме и являются участниками различных биологических процессов.

Одна из наиболее важных функций ретинола - поддержание нормального эмбрионального развития (недостаток витамина А вызывает многочисленные врожденные аномалии), питание зародыша и уменьшение риска таких осложнений беременности, как малый вес новорожденного.

Ретиноиды крайне важны для функции зрения. В этом физиологическом процессе особую роль играет хромолипопротеин - сложный белок родопсин или зрительный пурпур, являющийся основным светочувствительным пигментом сетчатки. На свету родопсин расщепляется с образованием белка опсина и ретиналя, последний подвергается ряду конформационных изменений и превращению в транс-форму. С этими превращениями связана трансформация энергии световых лучей в зрительное возбуждение. В темноте происходит обратный процесс - синтез родопсина, требующий наличия активной формы альдегида - 11-цис-ретиналя, который может синтезироваться из цис-ретинола или транс-ретиналя [233].

АТ11А обеспечивает нормальное проведение нервных импульсов (так как способствует синтезу миелина) и моделирует их передачу в синаптические структуры (способствует включению сульфатов в сульфацереброзиды, участвующие в депонировании медиаторов различных импульсов). Изменение количества АТ11А влияет на экспрессию нейростероидных генов, что приводит к неправильному дорсовентральному функционированию спинного мозга, а также недостатку аксонов нервных клеток при передачи сигнала от спинного мозга к периферической нервной системе [116]. АТЯА важна для формирования пространственной и семантической памяти, контроля передачи дофамина в мезолимбических и мезостриатальных нейронах [235].

Витамин А поддерживает деление иммунокомпетентных клеток и нормальный синтез иммуноглобулинов, в том числе секреторного иммуноглобулина А и других факторов специфической и неспецифической защиты - интерферона, лизоцима. Ретинол повышает барьерную функцию слизистых оболочек, увеличивает фагоцитарную активность лейкоцитов и других факторов неспецифического иммунитета [109]. Витамин А защищает от простуд, гриппа и инфекций дыхательных путей, пищеварительного тракта и мочевых путей. Достаточное содержание в крови витамина А - один из главных факторов, способствующих более легкой переносимости детьми в более развитых странах инфекционных заболеваний, таких как корь, ветряная оспа, тогда как в странах с низким уровнем жизни смертность от этих вирусных инфекций намного выше. Употребление витамина А в необходимом количестве продлевает жизнь больным СПИДом [163].

Витамин А и Р-каротин проявляют антиоксидантное действие, защищая мембраны клеток мозга от разрушительного действия свободных радикалов, при этом Р-каротин нейтрализует самые опасные виды свободных радикалов: радикалы полиненасыщенных кислот и радикалы кислорода. Антиоксидантное действие Р-каротина играет важную роль в предотвращении заболеваний сердца и артерий, он обладает защитным действием у больных стенокардией, а также повышает содержание в крови «полезного» холестерина (липопротеина высокой плотности) [204].

Ретинол необходим для поддержания и восстановления эпителиальных тканей, из которых состоят кожа и слизистые покровы. Он применяется при лечении практически всех заболеваний кожи (псориаз, трофические язвы, гнойные и воспалительные заболевания кожных покровов) [189]. При повреждениях кожи (раны, солнечные ожоги) витамин А ускоряет процессы заживления, а также стимулирует синтез коллагена, улучшает качество вновь образующейся ткани и снижает опасность инфекций.

Витамин А принимает участие в синтезе стероидных гормонов (включая прогестерон), сперматогенезе, является антагонистом тироксина - гормона щитовидной железы.

Клетки очень чувствительны к концентрации ретинола, и даже незначительное отклонение от нормы сказывается на их жизнедеятельности [23]. Организм млекопитающих имеет надежную систему регуляции, позволяющую контролировать и поддерживать концентрацию ретинола на должном уровне. Для обозначения суточной потребности витамина А используют интернациональные единицы (IUs - international units; llUs = 0.3 мкг ретинола) или эквивалент активности ретинола (RAE - retinol activity equivalent), равный 1 мкг ретинола, или 12 мкг Р-каротина, или 24 мкг а-каротина/ Р-криптоксантина [89].

Диапазон концентрации ретинола в сыворотке крови при нормальных условиях составляет 1-3 мкмоль/л. При дополнительном поступлении витамина А поддержание этой концентрации регулируется несколькими механизмами, включая формирование неактивных метаболитов ретиноидов из ретинола и ATRA и/или увеличение концентрации циркулирующих ретиниловых эфиров.

1.3. Метаболизм ретиноидов

В литературе обсуждаются данные о метаболизме ретиноидов, связанном с их поступлением в организм человека, транспортировкой и хранением, биосинтезом и деградацией ATRA, а также перемещением ATRA в ядро. Дополнительные стадии ретиноидного метаболизма могут включать изомеризацию ATRA под действием внутриклеточных изомераз в такие изоформы, как 9-цис, 11-цис и 13-цис.

1.3.1. Поступление ретиноидов в организм человека

В организме животных и человека синтез витамина A de novo не происходит. Источником ретиноидов в основном служат пищевые эфиры ретинола, содержащиеся в животных жирах, и растительные каротиноиды (провитамины А - а-, Р-каротины и Р-криптоксантин), поступающие в пищеварительную систему человека [89]. Из каротиноидов наибольшей биологической активностью обладает Р-каротин.

1) Абсорбция ретинола и ретиниловых эфиров в тонкой кишке.

Полученные с животными жирами ретиниловые эфиры (преимущественно пальмитаты) до поглощения энтероцитами тонкой кишки гидролизуются до ретинола с помощью нескольких панкреатических ретинил-эфир-гидролаз (REH): панкреатической

триглицерид липазы (PTL), кишечной фосфолипазы В (PLB), а также панкреатической липазы-2 (PLRP-2). Полагают, что основную роль в превращении ретиниловых эфиров играет липаза PLB, которая проявляет наибольшую активность [182].

Неэтерефицированный ретинол в физиологических дозах попадает в клетки кишечника при помощи пассивного транспорта в комплексе с белком STRA6. Этот трансмембранный транспортер служит специфическим рецептором для ретинол-связывающего белка RBP4 [181]. STRA6 совместно с RBP4 осуществляет двунаправленный транспорт ретинола, поддерживая баланс концентрации ретинола между внутри- и внеклеточным пространством [97].

2) Абсорбция каротиноидов в тонкой кишке.

Контроль за главными этапами абсорбции Р-каротина и образования ретинола в кишечнике осуществляет транскрипционный фактор ISX (intestine-specific homeobox) [131].

Р-каротин поглощается щетинками клеточных мембран эритроцитов непосредственно в тонкой кишке с помощью пассивной диффузии. В основном здесь происходит его симметричное расщепление по центральной двойной связи (15,15') с образованием двух молекул ретиналя, прямого предшественника ретинола и ретиноевой кислоты (Рис. 2). Реакция проходит при участии цитозольной бета-каротин-диоксигеназы ВС01. Высокий уровень экспрессии ВС01 у человека показан для тощей кишки, печени и почек, низкий уровень - для простаты, яичек и скелетных мышц.

Диоксигеназа ВС02 осуществляет несимметричное расщепление Р-каротина с образованием Р-апокаротеноидов с разной длиной цепи (Р-аро-8'-, Р-аро-10'-, Р-аро-12'-, Р-аро-14'-каротеналь) (Рис. 2). Обе оксигеназы экспрессируются в тонкой кишке, однако ВС02 проявляет значительно более низкую активность в расщеплении Р-каротина [89]. Предполагают, что несимметричное расщепление происходит в условиях недостатка антиоксидантов (при курении, состояниях оксидативного стресса и/или избытка каротина), при этом уровень ATRA понижается, а при нормальных физиологических условиях наблюдали симметричное расщепление.

.х^^А^Л^ г^г^А^-Л^ ......»

^ ретинол ^ ретиналь АТКА

он

Симметричное А

расщепление

ВСО! ;

ВС02

♦ ♦ * ♦

Апокяротеншш

15 14' 13' Г

Несимметричное расщепление

I . 1в 14" лг р-апо-8-каротенлль р-ппо-10'- кяротеналь

X >1 1 15 13" С ]1 ^^^^ «а I о |)-япо-12'-кяротеня.пь

р - апо-14' -к пр отеналь

Рисунок 2. Центральное (симметричное) и несимметричное расщепление Р-каротина.

В энтероцитах тонкой кишки ретиналь восстанавливается до ретинола (Рис. 3). В этих клетках ретинол может последовательно окисляться до АТЯА или храниться, связываясь с ретинол-связывающими белками С1ШР1 или СРШР2 семейства липокалинов, основная функция которых - перенос небольших липофильных молекул. С11ВР1 активен во многих тканях (яичники, печень, тонкая кишка, сердце, легкие, желудок, толстая кишка и др.), тогда как СЯВР2 - только в тонкой кишке. Оба белка относятся к низкомолекулярным цитоплазматическим белкам, которые связывают такие гидрофобные лиганды как длинноцепочечные жирные кислоты и ретиноиды. Большая часть ретинола в клетке связывается с СЯВР1 -2, но эти белки связывают и ретиналь. Ретинол также может храниться в форме эфиров ретинола [170]. С помощью нокаута гена СЯВР2 у мышей показано, что С11ВР2 играет важную, но не критическую роль в абсорбции кишечником витамина А [23]. С11ВР2, связанный с ретинолом, облегчает процесс образования эфира ретинола преимущественно с помощью лецитинретинолацилтрансферазы (ЬЯАТ), а также ацил-СоА ретинолацилтрансферазы (А11АТ). Блокирование гена ЬЯАТ у мышей свидетельствует о том, что кодируемый этим геном белок важен для этерификации ретинола [6].

Циркуляция в кровотоке

Клетк а-мншень

р-каротнн■ РЕТИНОЛ

1

Ретиниловые эфиры

Циркуляция в кровотоке

Клетка-мишень

Рисунок 3. Схема метаболизма ретиноидов при поступлении в организм, транспортировке и хранении в печени. Адаптировано из [195].

1.3.2. Транспорт и хранение ретиноидов

В кровотоке большая часть ретиниловых эфиров встраивается в хиломикроны, которые представляют собой скопление тысяч молекул триацилглицерола и фосфолипидов, определенным образом упакованных вместе с каротиноидами, ретиниловыми эфирами, небольшим количеством ретинола, эфирами холестерина и некоторыми аполипротеинами (Рис. 3). Этот большой (100-2000 нм в диаметре) липопротеиновый комплекс секретируется из эритроцитов в кровоток и переносится к паренхимальным клеткам печени, на поверхности которой комплекс узнается специфическими рецепторами. В гепатоцитах печени ретиниловые эфиры гидролизуются до ретинола с помощью гидролазы ИЕН [190]. Свободный ретинол может затем связаться с плазматическим ЯВР, который присутствует в гепатоцитах эндоплазматического ретикулума в большой концентрации. Связанный таким образом ретинол инициирует перемещение комплекса ЯВР-ретинол к аппарату Гольджи и секреции его в плазму. В гепатоцитах значительная часть неэтерефицированного ретинола (50-80%) вместе с ретиниловыми эфирами перемещается в жирозапасающие клетки печени для хранения (клетки Ито). В таких клетках ретиниловые эфиры упакованы в цитоплазматические липидные пузырьки и их содержание составляет 30-50%.

В плазме концентрация комплекса ЯВР-ретинол строго регулируется и поддерживается на уровне около 2 мкМ. Примерно 95% ЯВР в плазме связывается с транстеритином (ТТЯ) (1:1) для уменьшения гломерулярной фильтрации ретинола. Известно, что клетки многих тканей способны синтезировать 11ВР [23].

Таким образом, более 90% ретинола, поступающего в организм, циркулирует в плазме, и только небольшая его часть превращается в активный метаболит АТИА. Помимо ретинола и ретиниловых эфиров в плазме присутствуют и другие ретиноиды в наномолярных концентрациях (5-10 нМ): АТЯА, 13-цис-ретиноевая кислота, 13-цис-4-оксо-ретиноевая кислота, полностью транс-4-оксо-ретиноевая кислота и полностью транс-ретиноил-Р-глюкуронид. Транспорт этих ретиноидов, за исключением последнего, происходит в плазме в комплексе с альбумином [195].

1.3.3. Биосинтез полностью транс-ретиноевой кислоты (АТИА)

Биосинтез АТ11А - сложный процесс, в котором участвует большое количество ферментов с различной каталитической активностью, тканевой и субстратной специфичностью [115, 162]. Он включает в себя реакцию окисления ретинола в ретиналь с последующим его окислением в ретиноевую кислоту (Рис. 4). Окисление ретинола в ретиналь является реакцией обратимой и лимитирующей образование АТЯА [248].

Ядро

связывание с : *

Cii^iS'V

ADH

-------т> тли _ > . ' арчимивиниш

(CRBPl) хам RALDH

РЕТИНОЛ f "■■"'..... t РЕТИНАЛЬ-► ATRA ** ATEA"

. x

NADP+ RDH NAI>PH C\T26\

AKR

деградации

Рисунок 4. Основные участники биосинтеза ATRA в клетках [195].

1.3.3.1. Окисление ретинола в ретинальдегид

Первая ступень биосинтеза ATRA - обратимая реакция окисления ретинола в ретиналь, катализируемая различными формами цитозольных алкогольдегидрогиназ (ADH) из суперсемейства среднецепочечных дегидрогеназ/редуктаз (MDR) и большим числом микросомальных КАО+-зависимых ретинолдегидрогеназ (RDH) из суперсемейства короткоцепочечных дегидрогеназ/редуктаз (SDR) (Рис. 4).

ADH могут окислять различные спирты, включая этанол и ретинол, а также восстанавливать альдегиды, но значительно более активны в реакции окисления. У человека идентифицированы семь генов, локализованных на небольшом участке хромосомы 4q21-23 и кодирующих ферменты ADH, которые объединены в 5 классов (IV): ADH1 (класс I, ADH1A, ADH1B и ADH1C), ADH 2 (класс II), ADH3 (класс III), ADH4 (класс IV), ADH6 (класс V) [98]. Генетические исследования показали, что ADH1, ADH3 и ADH4 могут участвовать в биосинтезе ATRA in vivo [115, 153, 155].

ADH 1-2 - ферменты I и II класса, обладающие сходной ретиноидной активностью и высоким уровнем экспрессии в печени, принимают участие в окислении избытка ретинола. Меньший уровень экспрессии ADH1 выявлен в легких, желудочно-кишечном тракте, кровеносных сосудах, надпочечных железах и почках, а также в других органах. Все ADH1, за исключением ADH1B1, показывают сходную активность [76].

ADH3 имеет очень низкую ретиноидную активность. Однако участие этого фермента в образовании ATRA подтверждено на генетическом уровне. Нокаут гена Adh3 у мышей вызывает уменьшение синтеза ATRA, что приводит к замедлению развития и послеродовой смертности животных [155]. Учитывая достаточно широкое распространение ADH3 во многих тканях, этот фермент считают универсальной ретинолдегидрогеназой (низкой активности), активности которой вполне достаточно при соответствующем количестве витамина А.

ADH4 - это самый активный ADH и в реакции окисления ретинола, и восстановления ретинальдегида. Компьютерное моделирование и анализ структуры показали, что у этого фермента имеется обширная поверхность для связывания с субстратом, которая подходит для циклогексенового кольца ретиноидов. ADH4 экспрессируются в таких эпителиальных тканях, как кожа, кровеносные сосуды, слизистая оболочка желудка и роговица глаза.

Активность ферментов ADH в реакции окисления ретинола в ретиналь измеряют спектрофометрически при длине волны 400 нм, при которой ретинол не поглощается, а ретиналь проявляет высокую способность к абсорбции [170]. Однако низкая растворимость и нестабильность ретиноидов в водных буферных растворах крайне затрудняют измерения. Поэтому для получения надежных результатов с целью увеличения растворимости ретиноидов используют 0.02% Tween 80, который хотя и относится к конкурентным ингибиторам ADH, но в количествах, применяемых для измерения кинетических констант, увеличивает Km ретиноидов в 100 раз, не измененяя &саt [142]. Такой подход удобно использовать для сравнения между собой кинетических

характеристик различных ADH, но не для сравнения их с другими окислительными ферментами, например SDR, активность которых измеряют в отсутствие детергентов (Таблица 1).

Таблица 1. Каталитические константы (ксаЬ мин"1) для АОН человека в реакции с различными ретиноидами в присутствии Т\¥ееп 80 [170]

Субстрат/фермент ADH1A ADH1B1 ADH1B2 ADH1C1 ADH2 ADH4

полностью трансретинол 11 1.2 17 7.2 3.3 120

9-цис-ретинол - 0.4 1.8 - - 238

11-цис-ретинол - 0.4 4.8 - - 95

полностью транс-ретинальдегид 3.5 0.3 2.1 0.5 5.5 52

9-цис-ретинальдегид 2.6 0.9 1.4 1.1 7 95

11-цис-ретинальдегид - 0.16 1.7 - - 9

Показано, что защитные функции ADH1 от токсического действия витамина А превосходят эти же функции ADH3, тогда как защитные функции ADH4 при дефиците витамина А превосходят те же функции ADH3. Предполагают, что ADH1 и ADH4 относятся к активным тканеспецифичным ретинолдегидрогеназам, необходимым при избытке ретиноидов (ADH1) или их недостатке (ADH4) [153].

ADH участвуют в метаболизме не только ретинола, но и этанола. Предполагают, что интоксикация этанолом может приводить к конкуренции в окислении ретинола ферментами семейства ADH и таким образом влиять на ретиноидный путь. В окислении этанола наибольшую активность проявляет ADH1, в то время как ADH3 неактивен в этом процессе [256].

RDH принадлежат семейству SDR. Как минимум 16 SDR узнают ретиноиды как субстрат. Хотя каждый из этих ферментов индивидуален в своей субстратной и кофакторной специфичностях, их можно разделить на две основные группы: первую группу составляют ферменты с высокой аффинностью к NAD+/NADH (окисляющие ретинол в ретинальдегид), вторую группу - с высокой аффинностью к NADP+/NADPH (восстанавливающие ретинальдегид в ретинол).

NAD+-3aBHCHMbie SDR у человека включают ферменты RDH5, RoDH4, сходные с RoDH - 3 -ги дроксистероиддегидрогеназой (RL-HSD), RDH10 и RDHL (RDH-like), RDHE2, П-цис-RDH и другие [61]. RDH10 не окисляет ll-цис-, 9-цис- или 13-цис-ретинол в присутствии NAD+ или NADP+, но он специфичен в отношении полностью трансретинола [71].

Среди NAD+-3aBHCHMbix RDH человека [103, 125, 170], а11-/гага-ретинол-специфичные RDH 10 [16] и RoDH4 [76] относятся к наиболее активным ретинол-окисляющим RDH.

1.3.3.2. Восстановление ретинальдегида в ретинол

Восстановление ретиналя в ретинол осуществляется под действием различных ретинальдегидредуктаз (Рис. 4). Как минимум девять микросомальных SDR обладают NADP+-3aBHCHMoñ ретиноидной активностью: RDH8, RDH11, RDH12, RDH13, RDH14, DHRS3 (RDH17), DHRS4, DHRS4L2 и SDR9C7. Среди них - RDH11, RDH12 и RDH14 тесно связаны, тогда как другие - retSDRl (ретиналь SDR1) и prRDH (photo receptor RDH) - мало похожи друг на друга или на ферменты группы RDH11, 12, 14. RDH11 экспрессируется во многих тканях; известно, что он катализирует восстановление полностью транс-ретинальдегида в полностью транс-ретинол в глазном яблоке [173].

Ретинальдегидредуктазная активность обнаружена также у ферментов суперсемейства альдокеторедуктаз (AKR) [102]. AKR относятся к NAD(P)H-3aBHCHMbiM оксидоредуктазам, которые восстанавливают различные карбонильные соединения, включая алифатические и ароматические альдегиды и кетоны, до соответствующих первичных и вторичных спиртов [95, 102]. AKR человека подразделяют на несколько семейств: AKR1 (Al, В1, BIO, В15, C(l-4), D1, Е2), AKR6 (A3, А5, А9) и AKR7 (А2, A3) [152].

Некоторые члены семейства AKR катализируют восстановление ретиналя в ретинол. Наибольший интерес представляют две AKR человека, принадлежащие семейству альдозоредуктаз (AKR1B) - AKR1B1 и альдозоредуктаза тонкой кишки AKR1B10 [49, 76]. AKR1B10 - наиболее активная оксидоредуктаза по сравнению с другими AKR. Значение kcJKm у AKR1B10 в реакции с ретиналем примерно в 100 раз выше, чем у других [76]. Этот фермент восстанавливает большое количество различных альдегидов и кетонов, таких как глицеральдегид, метилглиоксаль, диацетил и ароматические альдегиды. Некоторые другие AKR (AKR1C3 и AKR1C4) также проявляют активность с ретинальдегидом, но характеризуются низкими значениями кса1 [176]. AKR1B10 сравним с наиболее активными ретинальдегидредуктазами из SDR и MDR суперсемейств (Таблица 2).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова, Екатерина Сергеевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Afifi T., de Gannes G., Huang C., Zhou Y. (2005) Topical therapies for psoriasis. Can. Fam. Physician. 51, 519-525.

2. Alrefai W.A., Wen X., Jiang W., Katz J.P., Steinbrecher K.A. Cohen M.B., Williams I.F., Dudeja P.K., Wu G.D. (2007) Molecular cloning and promoter analysis of downregulated in adenoma (DRA). Am. J. Physiol 293, 923-934.

3. Altucci L., Leibowitz M.D., Ogilvie K.M., de Lera A.R., Gronemeyer H. (2007) RAR and RXR modulation in cancer and metabolic disease. Nat. Rev. Drug. Discov. 6, 793-810.

4. Al-Wadei H.A., Schuller H.M. (2006) Cyclic adenosine monophosphate-dependent cell type-specific modulation of mitogenic signaling by retinoids in normal and neoplastic lung cells. Cancer Detect. Prev. 30, 403-411.

5. Amann P.M., Schadendorf D., Owen R.W., Korn B., Eichmuller S.B., Bazhin A.V. (2011) Retinal and retinol are potential regulators of gene expression in the keratinocyte cell line HaCaT. Exp. Derm. 20, 373-376.

6. Amengual J., Golczak M., Palczewski K., von Lintig J. (2012) Lecithin: retinol acyltransferase is critical for cellular uptake of vitamin A from serum retinol-binding protein. J. Biol. Chem. 287, 24216-24227.

7. Ang H.L., Deltour L., Zgombic-Knight M., Wagner M.A., Duester G. (1996) Expression patterns of class I and class IV alcohol dehydrogenase genes in developing epithelia suggest a role for alcoholdehydrogenase in local retinoic acid synthesis. Alcohol. Clin. Exp. Res. 20, 1050-1064.

8. Ashla A.A., Hoshikawa Y., Tsuchiya H., Hashiguchi K., Enjoji M., Nakamuta M., Taketomi A., Maehara Y., Shomori K., Kurimasa A., Hisatome I., Ito H., Shiota G. (2010) Genetic analysis of expression profile involved in retinoid metabolism in non-alcoholic fatty liver disease. Hepatol. Res. 40, 594-604.

9. Austenaa L.M, Carlsen H., Ertesvag A., Alexander G., Blomhoff H.K., Blomhoff R. (2004) Vitamin A status significantly alters nuclear factor-kappaB activity assessed by in vivo imaging. FASEB J. 18, 1255-1257.

10. Bader A.G., Felts K.A., Jiang N., Chang H.W., Vogt P.K. (2003) Y box-binding protein 1 induces resistance to oncogenic transformation by the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100, 12384-12389.

11. Bami M., Episkopou V., Gavalas A., Gouti M. (2011) Directed neural differentiation of mouse embryonic stem cells is a sensitive system for the identification of novel Hox gene effectors. PLoS One. 6, e20197.

12. Bao G.C., Wang J.G., Jong A. (2006) Increased p21 expression and complex formation with cyclin E/CDK2 in retinoid-independent pre-B lymphoma call apoptosis. FEBS Lett. 580, 3687-3693.

13. Barcellos-Hoff M.H., Akhurst R.J. (2009) Transforming growth factor-beta in breast cancer: too much, too late. Breast Cancer Res. 11, 202.

14. Basu P., Biswas J., Mandai R., Choudhury P. (2006) Is interferon-a and retinoic acid combination along with radiation superior to chemo-radiation in the treatment of advanced carcinoma of cervix? Indian J. Cancer. 43, 54-59.

15. Bedi R., Du J., Sharma A.K., Gomes I., Ackerman S.J. (2009) Human C/EBP-epsilon activator and repressor isoforms differentially reprogram myeloid lineage commitment and differentiation. Blood. 113,317-227.

16. Belyaeva O.V., Johnson M.P., Kedishvili N.Y. (2008) Kinetic analysis of human enzyme RDH10 defines the characteristics of a physiologically relevant retinol dehydrogenase. J. Biol. Chem. 283, 20299-20308.

17. Belyaeva O.V., Korkina O.V., Stetsenko A.V., Kim T., Nelson P.S., Kedishvili N.Y. (2005) Biochemical properties of purified human retinol dehydrogenase 12 (RDH12): catalytic efficiency toward retinoids and C9 aldehydes and effects of cellular retinol-binding protein type I (CRBPI) and cellular retinaldehyde-binding protein (CRALBP) on the oxidation and reduction of retinoids. Biochemistry. 44, 7035-7047.

18. Bentel J.M., Lebwohl D.E., Cullen K.J., Rubin M.S., Rosen N, Mendelsohn J, Miller W.H.Jr. (1995) Insulin-like growth factors modulate the growth inhibitory effects of retinoic acid on MCF-7 breast cancer cells. J. Cell. Physiol. 165, 212-221.

19. Bhullar J., Sollars V.E. (2011) YBX1 expression and function in early hematopoiesis and leukemic cells. Immunogenetics. 63, 337-350.

20. Bi K.H., Jiang G.S. (2006) Relationship between cytokines and leukocytosis in patients with APL induced by all-trans retinoic acid or arsenic trioxide. Cell Mol. Immunol. 3, 421-427.

21. Blalock J.E., Gifford G.E. (1977) Retinoic acid (vitamin A acid) induced transcriptional control of interferon production. Proc. Natl. Acad. Sci. 74, 5382-5386.

22. Blâmer J.E., Blomhoff R. (2002) Gene expression regulation by retinoic acid. J. Lipid. Res. 43, 1773-1782.

23. Blomhoff R., Blomhoff H.K. (2006) Overview of retinoid metabolism and function. Wiley Periodicals. Inc. 66, 606-630.

24. Bodnar L., Stanczak A., Cierniak S., Smoter M., Cichowicz M., Kozlowski W., Szczylik C., Wieczorek M., Lamparska-Przybysz M. (2014) Wnt/beta-catenin pathway as a potential prognostic and predictive marker in patients with advanced ovarian cancer. J. Ovarian Res. 1, 1-10.

25. Brodeur H., Chagnon S., Parisotto M., Mader S., Bhat P.V. (2006) Kinetic properties of chimeric class I aldehyde dehydrogenases for retinal isomers. Biochem. Cell Biol. 84, 799804.

26. Brtko J. (2007) Retinoids, rexinoids and their cognate nuclear receptors: character and their role in chemioprevention of selected malignant diseases. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palac/cy Olomouc. Czech. Repub. 151, 187-194.

27. Brueckl W.M., Grombach J., Wein A., Ruckert S., Porzner M., Dietmaier W., Rummele P., Croner R.S., Boxberger F., Kirchner T., Hohenberger W., Hahn E.G., Jung A. (2005) Alterations in the tissue inhibitor of me-talloproteinase-3 (TIMP-3) are found frequently in human colorectal tumours displaying either microsatellite stability (MSS) or instability (MSI). Cancer Lett. 223, 137-142.

28. Brun P.J., Yang K.J.Z., Lee S.-A., Yuen J.J., Blaner W.S. (2013) Potent regulators of metabolism. Biofactors. 39, 151-163.

29. Bruserud 0., Gjertsen B.T., Huang T.S. (2000) Induction of differentiation and apoptosis - a possible strategy in the treatment of adult acute myelogenous leukemia. The Oncologist. 5, 454-462.

30. Bushue N., Wan Y.J. (2010) Retinoid Pathway and Cancer Therapeutics. Adv. Drug Deliv. Rev. 62, 1285-1298.

31. Caraglia M., Budillon A., Tagliaferri P., Marra M., Abbruzzese A., Caponigro F. (2005) Isoprenylation of intracellular proteins as a new target for the therapy of human neoplasms: preclinical and clinical implications. Curr. Drug. Targets. 6, 301-323.

32. Cassinat B., Zassadowski F., Ferry C., Llopis L., Bruck N., Lainey E., Duong V., Cras A., Despouy G., Chourbagi O., Beinse G., Fenaux P. Rochette Egly C., Chomienne C. (2011) New role for granulocyte colony-stimulating factor-induced extracellular signal-regulated kinase 1/2 in histone modification and retinoic acid receptor recruitment to gene promoters: relevance to acute promyelocytic leukemia cell differentiation. Mol. Cell Biol. 10, 14091418.

33. Chase J.R., Poolman M.G., Fell D.A. (2009) Contribution of NADH increases to ethanol's inhibition of retinol oxidation by human ADH isoforms. Alcohol. Clin. Exp. Res. 33, 571580.

34. Cheepala S.B., Syed Z., Trutschi M., Cvek U., Clifford J.L. (2007) Retinoids and skin: microarrays shed new light on chemopreventive action of all-trans retinoic acid. Mol. Carcinog. 46, 634-639.

35. Chen H., Zhang H., Lee J., Liang X., Wu X., Zhu T., Lo P.K., Zhang X., Sukumar S. (2007) HOXA5 acts directly downstream of retinoic acid receptor (3 and contributes to retinoic acid-induced apoptosis and growth inhibition. Cancer Res. 67, 8007-8013.

36. Chen N., Onisko B., Napoli J.L. (2008) The nuclear transcription factor RARa associated with neuronal RNA granules and suppresses translation. J. Biol. Chem. 283, 20841-20847.

37. Chen S., Wang K., Wan Y.J. (2010) Retinoids activate RXR/CAR-mediated pathway and induce CYP3A. Biochem. Pharmacol. 79, 270-276.

38. Cheng Y.W., Shawber C, Notterman D., Pary P., Barany F. (2006) Multiplexed profiling of candidate genes for CpG island methylation status using a flexible PCR/LDR/Universal Array assay. Genome Res. 16, 282-289.

39. Chetyrkin S.V., Belyaeva O.V., Gough W.H., Kedishvili N.Y. (2001) Characterization of a novel type of human microsomal 3a-hydroxysteroid dehydrogenase: unique tissue distribution and catalytic properties. J. Biol. Chem. 276, 22278-22286.

40. Chiang C.P., Jao S.W., Lee S.P., Chen P.C., Chung C.C., Lee S.L., Nieh S., Yin S.J. (2012) Expression pattern, ethanol-metabolizing activities, and cellular localization of alcohol and aldehyde dehydrogenases in human large bowel: association of the functional polymorphisms of ADH and ALDH genes with hemorrhoids and colorectal cancer. Alcohol. 46, 37-49.

41. Chikamoru K., Hill J.E., Grabowski D.R., Zarkin E., Grozav A.G. (2006) Downregulation of topoisomerase 11(3 in myeloid leukemia cell lines leads to activation of apoptosis following all-trans retinoic acid-induced differentiation/growth arrest. Leukemia. 20, 18091818.

42. Christov K.T., Moon R.C., Lantvit D.D., Boone C.W., Steele V.E., Lubet R.A., Kelloff G.J., Pezzuto J.M. (2002) 9-cis-retinoic acid but not 4-(hydroxyphenyl)retinamide inhibits prostate intraepithelial neoplasia in Noble rats. Cancer Res. 62, 5178-5182.

43. Ciardiello F., Kim N., McGeady M.L., Liscia D.S., Saeki T., Bianco C., Salomon D.S. (1991) Expression of transforming growth factor alpha (TGF alpha) in breast cancer. Ann. Oncol. 2, 169-182.

44. Clarke N., Germain P., Altucci L., Gronemeyer H. (2004) Mode of action of RAR-RXR heterodimers. 6, 25. Expert Review in Molecular Medicine: http://iournals.cambridge.org/.

45. Collins M.D., Eckhoff C„ Chahoud I., Bochert G., Nau H. (1992) 4-Methylpyrazole partially ameliorated the teratogenicity of retino 1 and reduced the metabolic formation of all-trans-retinoic acid in the mouse. Arch. Toxicol. 66, 652-659.

46. Compo-Paysaa F., Marletaz F., Laudet V., Schubert M. (2008) Retinoic acid signaling in development: tissue-specific functions and evolutionary origins. Genesis. 46, 640-656.

47. Cras A., Darsin-Bettinger D., Balitrand N., Cassinat B., Soulie A., Toubert M.E., Delva L., Chomienne C. (2007) Epigenetic patterns of the retinoic acid receptor beta2 promoter in retinoic acid-resistant thyroid cancer cells. Oncogene. 26, 4018^1024.

48. Cronshagen U., Voland P., Kern H.F. (1994) cDNA cloning and characterization of a novel 16 kDa protein located in zymogen granules of rat pancreas and goblet cells of the gut. Eur. J. Cell Biol. 65,366-377.

49. Crosas B., Hyndman D.J., Gallego O., Martras S., Parés X., Flynn T.G., Farrés J. (2003) Human aldose reductase and human small intestine aldose reductase are efficient retinal reductases: consequences for retinoid metabolism. Biochem. J. 373, 973-979.

50. Crowe D.L. (1993) Retinoic acid mediates post-transcriptional regulation of keratin 19 mRNA levels. J. Cell. Sci. 106, 183-188.

51. D'Angelo A., Bluteau O., Garcia-Gonzalez M.A.,Gresh L., Doyen A., Garbay S., Robine S., Pontoglio M. (2010) Hepatocyte nuclear factor la and b control terminal differentiation and cell fate commitment in the gut epithelium. Development. 137, 1573-1582.

52. Dawson M.I., Chao W., Pine P., Jong L„ Hobbs P.D., Rudd C.K., Quick T.C., Niles R.M., Zhang X.-K., Lombardo A., Ely K.R., Shroot B., Fontana J. A. (1995) Correlation of retinoid binding affinity to retinoic acid receptor or with retinoid inhibition of growth of estrogen receptor-positive MCF-7 mammary carcinoma cells. Cancer Res. 55, 4446-4451.

53. De Mejia E.G., Prisecaru V.I. (2005) Lectins as bioactive plant proteins: a potential in cancer treatment. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 45, 425-445.

54. de Sousa E.M., Vermeulen L., Richel D., Medema J.P. (2010) Targeting Wnt signaling in colon cancer stem cells. Clin. Cancer Res. 17, 647-653.

55. Dedieu S., Lefebvre P. (2006) Retinoids interfere with the API signalling pathway in human breast cancer cells. Cell. Signal. 18, 889-898.

56. Delva L., Bastie J.N., Rochette-Egly C., Kra'fba R., Balitrand N., Despouy G., Chambón P., Chomienne C. (1999) Physical and functional interactions between cellular retinoic acid

binding protein II and the retinoic acid-dependent nuclear complex. Mol. Cell. Biol. 19, 7158-7167.

57. Dhandapani L., Yue P., Ramalingam S.S., Khuri F.R., Sun S.Y. (2011) Retinoic acid enhances TRAIL induced apoptosis in cancer cells by upregulating TRAIL receptor 1 expression. Cancer Res. 71, 5245-5254.

58. Dimberg A., Oberg F. (2003) Retinoic acid-induced cell cycle arrest of human myeloid cell lines. Leuk. Lymphoma. 44, 1641-1650.

59. Dolle P. (2009) Developmental expression of retinoic acid receptors (RARs). Nucl. Recept. Signal. 7, e006.

60. Duell E.A., Astrom A., Griffith C.M., Chambon P., Voorhees J. (1992) Human skin levels of retinoic acid and cytochrome P-450-derived 4-hydroxyretinoic acid after topical application of retinoic acid in vivo compared to concentrations required to stimulate retinoic acid receptor-mediated transcription in vitro. J. Clin. Invest. 90, 1269-1272.

61. Duester G. (2000) Families of retinoid dehydrogenases regulation vitamin A function. Eur. J. Biochem. 267, 4315-4324.

62. Dupé V., Matt N., Gamier J.M., Chambon P., Mark M„ Ghyselinck N.B. (2003) A newborn lethal defect due to inactivation of retinaldehyde dehydrogenase type 3 is prevented by maternal retinoic acid treatment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100, 14036-14041.

63. Engberg N., Kahn M., Petersen D.R., Hansson M., Serup P. (2010) Retinoic acid synthesis promotes development of neural progenitors from mouse embryonic stem cells by suppressing endogenous, Wnt-dependent nodal signaling. Stem Cell. 28, 1498-1509.

64. Estler M., Boskovic G., Denvir J., Miles S., Primerano D.A., Niles R.M. (2008) Global analysis of gene expression changes during retinoic acid-induced growth arrest and differentiation of melanoma: comparison to differentially expressed genes in melanocytes vs melanoma. BMC Genomics. 9, 478.

65. Eto I. (2010) Upstream molecular signaling pathways of p27 (Kipl) expression: effects of 4-hydroxytamoxifen, dexamethasone, and retinoic acids. Cancer Cell. Int. 10, 3.

66. Evans P.M., Liu C. (2008) Role of Kriippel-like factor 4 in normal homeostasis, cancer, and stem cells. Acta. Biochim. Biophys. Sin. 40, 554-564.

67. Evdokimova V., Ovchinnikov L.P., Sorensen P.H. (2006) Y-box binding protein 1: providing a new angle on translational regulation. Cell Cycle. 5, 1143-1147.

68. Evdokimova V., Ruzanov P., Anglesio M.S., Sorokin A.V., Ovchinnikov L.P., Buckley J., Triche T.J., Sonenberg N., Sorensen P.H. (2006) Akt-mediated YB-1 phosphorylation activates translation of silent mRNA species. Mol. Cell Biol. 26, 277-292.

69. Fan X., Molotkov A., Manabe S.-I., Donmoyer C.M., Deltour L., Foglio M.H., Cuenca A.E., Blaner W.S., Lipton S.A., Duester G. (2003) Targeted disruption of Aldhlal (Raldhl) provides evidence for a complex mechanism of retinoic acid synthesis in the developing retina. Mol. Cell Biol. 23, 4637-4648.

70. Farias E.F., Marzan C., Mira-y-Lopez R. (2005) Cellular retinol-binding protein-I inhibits PI3K/Akt signaling through a retinoic acid receptor-dependent mechanism that regulates p85-pll0 heterodimerization. Oncogene. 24, 1598-1606.

71. Farjoa K.M., Moiseyeva G„ Nikolaeva O., Sandellb L.L., Trainorb P.A., Ma J.X. (2011) RDH10 is the primary enzyme responsible for the first step of embryonic vitamin A metabolism and retinoic acid synthesis. Dev. Biol. 357, 347-355.

72. Fields A.L., Soprano D.R., Soprano K.J. (2007) Retinoids in biological control and cancer. J. Cell. Biochem. 102, 886-898.

73. Freemantel S.J., Kerley J.S., Olsen S.L., Gross R.H., Spinella M.J. (2002) Developmentally-related candidate retinoic acid target genes regulated early during neuronal differentiation of human embryonal carcinoma. Oncogene. 21, 2880-2889.

74. Fukomoto S., Yamauchi N., Moriguchi H., Hippo Y., Watanabe A., Shibahara J., Taniguchi H., Ishikawa S., Ito H., Yamamoto S., Iwanari H., Hironaka M., Ish-ikawa Y., Niki T. , Sohara Y., Kodama T. , Nishimura M., Fukayama M., Dosaka-Akita H., Aburatani H. (2005) Overexpression of the aldo-keto reductase family protein AKR1B10 is highly correlated with smokers' non-small cell lung carcinomas. Clin. Cancer Res. 11, 1776-1785.

75. Furukawa M., Uchiumi T., Nomoto M., Takano H., Morimoto R.I., Naito S., Kuwano M., Kohno K. (1998) The role of an inverted CCAAT element in transcriptional activation of the human DNA topoisomerase Ilalpha gene by heat shock. J. Biol. Chem. 273, 1055010555.

76. Gallego O., Belyaeva O.V., Porté S., Ruiz F.X., Stetsenko A.V., Shabrova E.V., Kostereva N.V., Farrés J., Parés X., Kedishvili N.Y. (2006) Comparative functional analysis of human medium-chain dehydrogenases, short-chain dehydrogenases/reductases and aldo-keto reductases with retinoids. Biochem. J. 399, 101-109.

77. Garattini E., Bolis M., Garattini S.K., Fratelli M., Centritto F., Paroni G., Gianni' M., Zanetti A., Pagani A., Fisher J.N., Zambelli A., Terao M. (2014) Retinoids and breast cancer: from basic studies to the clinic and back again. Cancer Treat. Rev. 40, 739-749.

78. Ge D.Z., Sheng Y., Cai X. (2014) Combined staurosporine and retinoic acid induces differentiation in retinoic acid resistant acute promyelocytic leukemia cell lines. Csi. Rep. 4, 4821.

79. Genchi G., Olson J.A. (2001) Retinoylation of proteins in cell-free fractions of rat tissues in vitro. Biochim. Biophys. Acta. 1530, 146-154.

80. Georgiadi A., Kersten S. (2012) Mechanisms of gene regulation by fatty acids. Adv. Nutr. 3, 127-134.

81. Ghazarian H., Idoni B., Oppenheimer S.B. (2011) A glycobiology review: carbohydrates, lectins, and implications in cancer therapeutics. Acta. Histochem. 113, 236-247.

82. Girard L., Zochbauer-Muller S., Virmani A.K., Gazdar A.F., Minna J.D. (2000) Genome-wide allelotyping of lung cancer identifies new regions of allelic loss, differences between small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, and loci clustering. Cancer Res. 60, 4894-4906.

83. Gozuacik D., Kimchi A. (2006) DAPk protein family and cancer. Autophagy. 2, 74-79.

84. Gumireddy K., Sitton L.N., Phillips P.C., Reddy C.D. (2003) All-trans retinoic acid-indused apoptosis in human medulloblastoma: activation of caspase-3/poly(ADP-ribose) polymerase 1 pathway. Clin. Cancer Res. 9, 4052-4059.

85. Hail N. J., Kim H.J., Lotan R. (2006) Mechanisms of fenretinide-induced apoptosis. Apoptosis. 11, 1677-1694.

86. Han J., Hendzel M.J., Allalunis-Turner J. (2011) Notch signaling as a therapeutic target for breast cancer treatment? Breast Cancer Res. 13,210.

87. Harada Y., Yokota C., Habas R., Slusarski D.C., He X. (2007) Retinoic acid-inducible G protein-coupled receptors bind to frizzled receptors and may activate non-canonical Wnt signaling. Biochem. Biophys. Res. Commun. 358, 968-975.

88. Harris T.M., Childs G. (2002) Global gene expression patterns during differentiation of F9 embryonal carcinoma cells into parietal endoderm. Funct. Itegr. Genomics. 2, 105-119.

89. Harrison E.H., Carlo dela Sena, Eroglu A., Fleshman M.K. (2012) The formation, occurance, and function of (3-apocarotenoids: P-carotene metabolites that may modulate nuclear receptor signaling. Am. J. Clin. Nutr. 96, 1189S-1192S.

90. Hatoum A., El-Sabban M.E., Khoury J., Yuspa S.H., Darwiche N. (2001) Overexpression of retinoic acid receptors alpha and gamma into neoplastic epidermal cells causes retinoic acid-induced growth arrest and apoptosis. Carcinogenesis. 22, 1955-1963.

91. Higginbotham K.B, Lozano R., Brown T., Patt Y.Z, Arima T., Abbruzzese J.L, Thomas M.B. (2008) A phase I/II trial of TAC-101, an oral synthetic retinoid, in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134, 1325-1335.

92. Hu K.W., Chen F.H., Ge J.F., Cao L.Y., Li H. (2012) Retinoid receptors in gastric cancer: expression and influence on prognosis. Asian Pac. J. Cancer Prev. 13, 1809-1817.

93. Hua S., Kittler R., White K.P. (2009) A genomic mechanism for antagonism between retinoic acid and estrogen signaling in breast cancer. Cell. 137, 1259-1271.

94. Huggett J., Dheda K., Bustin S., Zumla A. (2005) Real-time RT-PCR normalisation; strategies and considerations. Genes and Immunity. 6, 279-284.

95. Hyndman D., Bauman D.R., Heredia V.V., Penning T.M. (2003) The aldo-keto reductase superfamily homepage. Chem. Biol. Intaract. 143/144, 621-631.

96. Ishida S., Shudo K., Takada S., Koike K. (1994) Transcription from the P2 promoter of human protooncogene myc is suppressed by retinoic acid through an interaction between the E2F element and its binding proteins. Cell. Growth Differ. 5, 287-294.

97. Isken A., Golczak M., Oberhauser V., Hunzelmann S., Driever W., Imanishi, Y., Palczewski K., von Lintig J. (2008) RBP4 disrupts vitamin A uptake homeostasis in a STRA6-deficient animal model for Matthew-Wood syndrome. Cell. Metab. 7, 258-268.

98. Jelski W., Szmitkowski M. (2008) Alcohol dehydrogenase (ADH) and aldehyde dehydrogenase (ALDH) in the cancer diseases. Clinica Chimica Acta. 395, 1-5.

99. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. (2011) Global cancer statistics. CA Cancer J. Clin. 61, 69-90.

100. Jette C., Peterson P.W., Sandoval I.T., Manos E.J., Hadley E., Ireland C.M., Jones D.A. (2004) The tumor suppressor adenomatous polyposis coli and caudal related homeodomain protein regulate expression of retinol dehydrogenase L. J. Biol. Chem. 279, 34397-34405.

101. Jimenez-Lara A.M., Clarke N., Altucci L., Gronemeyer H. (2004) Retinoic-acid-induced apoptosis in leukemia cells. Trends. Mol. Med. 10, 508-515.

102. Jin Y., Penning T.M. (2007) Aldo-keto reductases and bioactivation/detoxication. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47, 263-292.

103. Kallberg Y., Oppermann U., Persson B. (2010) Classification of the short-chain dehydrogenase/reductase superfamily using hidden Markov models. FEBS J. 211, 23752386.

104. Kambhampati S., Li Y., Verma A., Sassano A., Majchrzak B., Deb D.K., Parmar S., Giafis N., Kalvakolanu D.V., Rahman A., Uddin S., Minucci S., Tallman M.S., Fish E.N., Platanias L.C. (2003) Activation of protein kinase C delta by all-trans-retinoic acid. J. Biol. Chem. 278, 32544-32551.

105. Kanagawa M., Satoh T., Ikeda A., Nakano Y., Yagi H., Kato K., Kojima-Aikawa K., Yamaguchi Y. (2011) Crystal structures of human secretory proteins ZG16p and ZG16b reveal a Jacalin-related beta-prism fold. Biochem. Biophys. Res. Commun. 404, 201-205.

106. Kang S., Kim J.W., Kang G.H., Lee S., Park N.H., Song Y.S., Park S.Y., Kang S.B., Lee H.P. (2006) Comparison of DNA hypermethylation patterns in different types of uterine cancer: cervical squamous cell carcinoma, cervical adenocarcinoma and endometrial adenocar-cinoma. Int. J. Cancer. 118,2168-2171.

107. Kanki K., Akechi Y., Ueda C., Tsuchiya H., Shimizu H., Ishijima N., Toriguchi K., Hatano E., Endo K., Hirooka Y., Shiota G. (2013) Biological and clinical implications of retinoic acid-responsive genes in human hepatocellular carcinoma cells. J. Hepatol. 59, 1037-1044.

108. Kettunen E., Anttila S., Seppanen J.K., Karjalainen A., Edgren H., Lindstrom I., Salovaara R., Nissen A.M., Sa-lo J., Mattson K., Hollmen J., Knuutila S., Wikman H. (2004) Differentially expressed genes in non-small cell lung cancer: expression profiling of cancer-related genes in squamous cell lung cancer. Cancer Genet. Cytogenet. 149, 98-106.

109. Kim C.H. (2008) Regulation of FoxP3+ regulatory T cells and Thl7 cells by retinoids. Clin. Develop. Immun. Article ID 416910, 1-12.

110. Kim J.K., Diehl J.A. (2009) Nuclear cyclin Dl: an oncogenic driver in human cancer. J. Cell. Physiol. 220, 292-296.

111. Kim Y.T., Park S.J., Lee S.H., Kang H.J., Hahn S„ Kang C.H., Sung S.W., Kim J.H. (2005) Prognostic implication of aberrant promoter hypermethylation of CpG islands in adenocarcinoma of the lung. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 130, 1378.

112. Kleene R., Dartsch H., Kern H.F. (1999) The secretory lectin ZG16p mediates sorting of enzyme proteins to the zymogen granule membrane in pancreatic acinar cells. European J. Cell Biology. 78, 79-90.

113. Kogel D., Prehn J.H., Scheidtmann K.H. (2001) The DAP kinase family of pro-apoptotic proteins: novel players in the apoptotic game. Bioessays. 23, 352-358.

114. Kohno K., Izumi H., Uchiumi T., Ashizuka M., Kuwano M. (2003) The pleiotropic functions of the Y-box-binding protein, YB-1. BioEssays. 25, 691-698.

115. Kumar S., Sandell L.L., Trainor P.A., Koentgen F., Duester G. (2012) Alcohol and aldehyde dehydrogenases: Retinoid metabolic effects in mouse knockout models. Biochim. Biophys. Acta. 1821, 198-205.

116. Kushida A., Tamura H. (2009) Retinoic acids induce neurosteroid biosynthesis in human glial GI-1 cells via the induction of steroidogenic genes. J. Biochem. 146, 917-923.

117. LaClair K.D., Manaye K.F., Lee D.L., Allard J.S., Savonenko A.V., Troncoso J.S., Wong P.C. (2013) Treatment with bexarotene, a compound that increases apolipoprotein-E, provides no cognitive benefit in mutant APP/PS1 mice. Mol. Neurodegen. 8, 18.

118. Langston A.W., Thompson J.R., Gudas L.G. (1997) Retinoic acid-responsive enhancers located 3' of the Hox A and Hox B homeobox gene clusters. Functional analysis. J. Biol. Chem. 272, 2167-2175.

119. Larsson S.C., Bergkvist L., Nâslund I., Ruteg^rd J., Wolk A. (2007) Vitamin A, retinol, and carotenoids and the risk of gastric cancer: a prospective cohort study. Am. J. Clin. Nutr. 85, 497-503.

120. Leclerc J., Courcot-Ngoubo Ngangue E., Cauffiez C., Allorge D., Pottier N., Lafítte J.J., Debaert M., Jaillard S., Broly F., Lo-Guidice J.M. (2011) Xenobiotic metabolism and disposition in human lung: transcript profiling in non-tumoral and tumoral tissues. Biochimie. 93, 1012-1027.

121. Lengfelder E., Hofmann W.-K., Nolte F. (2013) Management of elderly patients with acute promyelocytic leukemia: progress and problems. Ann. Hematol. 92, 1181-1188.

122. Li J., Ng E.K., Ng Y.P., Wong C.Y., Yu J., Jin H„ Cheng V.Y., Go M.Y., Cheung P.K., Ebert M.P., Tong J., To K.F., Chan F.K., Sung J.J., Ip N.Y., Leung W.K. (2009) Identification of retinoic acid-regulated nuclear matrix-associated protein as a novel regulator of gastric cancer. Br. J. Cancer. 101, 691-698.

123. Li J., Orr B., White K., Belogortseva N., Niles N., Boskovic G., Nguyen H., Dykes A., Park M. (2009) Chmp 1A is a mediator of the anti-proliferative effects of all-trans retinoic acid in human pancreatic cancer cells. Mol. Cancer. 8, 7.

124. Li J., Zhang Y., Zhang W., Jia S., Tian R., Kang Y., Ma Y., Li D. (2013) Genetic heterogeneity of breast cancer metastasis may be related to miR-21 regulation of TIMP-3 in translation. Int. J. Surg. Oncol. 2013, 875078.

125. Lidén M., Eriksson U. (2006) Understanding retinol metabolism: structure and function of retinol dehydrogenases. J. Biol. Chem. 281, 13001-13004.

126. Lin Y.W., Lien L.M., Yeh T.S., Wu H.M., Liu Y.L., Hsieh R.H. (2008) 9-cis retinoic acid induces retinoid receptor localized to the mitochondria for mediation of mitochondrial transcription. Biochem. Biophys. Res. Commun. 377, 351-354.

127. Liu D.W., Chen S.T., Liu H.P. (2005) Choice of endogenous control for gene expression in nonsmall lung cancer. Ew. Respir. J. 26, 1002-1008.

128. Liu F.T., Rabinovich G.A. (2005) Galectins as modulators of tumour progression. Nat. Rev. Cancer. 5, 29-41.

129. Liu M., Iavarone A., Freedman L.P. (1996) Transcriptional activation of the human p21(WAFl/CIPl) gene by retinoic acid receptor. Correlation with retinoid induction of U937 cell differentiation. J. Biol. Chem. 271, 31723-31728.

130. Liu Z., Ren G., Shangguan C., Guo L., Dong Z., Li Y., Zhang W., Zhao L., Hou P., Zhang Y„ Wang X., Lu J., Huang B. (2012) ATRA inhibits the proliferation of DU145 prostate cancer cells through reducing the methylation level of HOXB13 gene. PloS One. 7, e40943.

131. Lobo G.P., Hessel S., Eichinger A., Noy N., Moise A.R., Wyss A., Palczewski K., von Lintig J. (2010) ISX is a retinoic acid-sensitive gatekeeper that controls intestinal beta,beta-carotene absorption and vitamin A production. FASEB J. 24, 1656-1666.

132. Lowenthal J., Hull S.C., Pearson S.D. (2012) The ethics of early evidence - preparing for a possible breakthrough in Alzheimer's disease. N. Engl. J. Med. 367, 488-490.

133. Lu C., Soria J.C., Tang X., Xu X.C., Wang L., Mao L., Lotan R., Kemp B., Bekele B.N., Feng L., Hong W.K., Khuri F.R. (2004) Prognostic factors in resected stage I non-small-cell lung cancer: a multivariate analysis of six molecular markers. J. Clin. Oncol. 22, 45754583.

134. Luo P., Lin M., Chen Y., Yang B., He Q. (2009) Function of retinoid acid receptor a and p21 in alWrarcs-retinoic acid-induced acute T-lymphoblastic leukemia apoptosis. Leuk. Lymphoma. 50, 1183-1189.

135. Ma H., Das T., Pereira S., Yang Z., Zhao M., Mukerji P., Hoffman R.M. (2009) Efficacy of dietary antioxidants combined with a chemotherapeutic agent on human colon cancer progression in a fluorescent orthotopic mouse model. Anticancer Res. 29, 2421-2426.

136. Ma Y., Feng Q., Sekula D., Diehl J.A., Freemantle S.J., Dmitrovsky E. (2005) Retinoid targeting of different D-type cyclins through distinct chemopreventive mechanisms. Cancer Res. 65, 6476-6483.

137. Malumbres M. (2009) Physiological relevance of cell cycle kinases. Physiol. Rev. 91, 9731007.

138. Mangus D.A., Evans M.C., Jacobson A. (2003) Poly(A)-binding proteins, multifunctional scaffolds for the post-transcriptional control of gene expression. Genome Biol. 4, 223.

139. Marcato P., Dean C.A., Giacomantonio C.A., Lee P.W.K. (2011) Aldehyde dehydrogenage. Its role as a cancer stem cell marker comes down to the specific isoform. Cell Cycle. 10, 1378-1384.

140. Mark M., Ghyselinck N.B., Chambon P. (2009) Function of retinoic acid receptors during embryonic development. Nucl. Recept. Signal. 7, e002.

141. Martin H.J., Maser E. (2009) Role of human aldo-keto-reductase AKR1B10 in the protection against toxic aldehydes. Chem. Biol. Interact. 178, 145-150.

142. Martras S., Alvarez R., Gallego O., Domínguez M., de Lera A.R., Farrés J., Parés X. (2004) Kinetics of human alcohol dehydrogenase with ring-oxidized retinoids: effect of Tween 80. Arch. Biochem. Biophys. 430, 210-217.

143. Matsumoto K., Bay B.H. (2005) Significance of the Y-box proteins in human cancers. J. Mol. Genetic Med. 1, 11-17.

144. Matsumoto M., Yokoyama H., Suzuki H., Shiraishi-Yokoyama H., Hibi T. (2005) Retinoic acid formation from retinol in the human gastric mucosa: role of class IV alcohol dehydrogenase and its relevance to morphological changes. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 289, 429^133.

145. Mazaris E., Tsiotras A. (2013) Molecular pathways in prostate cancer. Nephrourol. Mon. 5, 792-800.

146. McConnell B.B, Ghaleb A.M., Nandan M.O., Yang V.W. (2007)The diverse functions of Krüppel-like factors 4 and 5 in epithelial biology and pathobiology. Bioessays. 29, 549-557.

147. Métallo C.M., Ji L., de Pablo J.J., Palecek S.P. (2008) Retinoic acid and bone morphogenetic protein signaling synergize to efficiently direct epithelian differentiation of human embryonic stem cells. Stem Cells. 26, 372-380.

148. Mezquita B., Mezquita J., Barrot C., Carvajal S., Pau M, Mezquita P., Mezquita C. (2014) A truncated Fltl isoform that activates Src and promotes invasion in breast cancer cells is upregulated by Notch-1 and Notch-3 and downregulated by miR-200c and retinoic acid. J. Cell. Biochem. 115, 52-61.

149. Miao R., Xu T., Liu L., Wang M., Jiang Y., Guo R. (2011) Rosiglitazone and retinoic acid inhibit proliferation and induce apoptosis in the HCT-15 human colorectal cancer cell line. Exp. Ther. Med. 2, 413-417.

150. Mic F.A., Haselbeck R.J., Cuenca A.E., Duester G. (2002) Novel retinoic acid generating activities in the neural tube and heart identified by conditional rescue of Raldh2 null mutant mice. Development. 129, 2271-2282.

151. Minagawa N., Nakayama Y., Inoue Y., Onitsuka K., Katsuki T., Tsurudome Y., Shibao K., Hirata K., Sako T., Nagata N., Ohie S., Kohno K., Itoh H. (2004) 4-[3,5-Bis(trimethylsilyl)benzamido] benzoic acid inhibits angiogenesis in colon cancer through reduced expression of vascular endothelial growth factor. Oncol. Res. 14, 407^-14.

152. Mindnich R.D., Penning T.M. (2009) Aldo-keto reductase (AKR) superfamily: genomics and annotation. Hum. Genomics. 3, 362-370.

153. Molotkov A., Deltour L., Foglio M.H., Cuenca A.E., Duester G. (2002) Distinct retinoid metabolic functions for alcohol dehydrogenase genes Adhl and Adh4 in protection against

vitamin A toxicity or deficiency revealed in double null mutant mice. J. Biol. Chem. 277, 13804-13811.

154. Molotkov A., Duester G. (2003) Genetic evidence that retinaldehyde dehydrogenase Raldhl (Aldhlal) functions downstream of alcohol dehydrogenase Adhl in metabolism of retinol to retinoic acid. J. Biol. Chem. 278, 36085-36090.

155. Molotkov A., Fan X., Deltour L., Foqlio M.N., Martras S., Farrés J., Parrés X., Duster G. (2002) Stimulation of retinoic acid production and growth by ubiquitously expressed alcohol dehydrogenase Adh3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, 5337-5342.

156. Molotkov A., Molotkova N., Duester G. (2006) Retinoic acid guides eye morphogenetic movements via paracrine signaling but is unnecessary for retinal dorsoventral patterning. Development. 133, 1901-1910.

157. Mongan N.P., Gudas L.J. (2007) Diverse action of retinoid receptors in cancer prevention and treatment. Differentiation. 75, 853-870.

158. Mulholland D.J., Dedhar S., Coetzee G.A., Nelson C.C. (2005) Interaction of nuclear receptors with the Wnt/beta-catenin/Tcf signaling axis: Wnt you like to know? Endocr. Rev. 26, 898-915.

159. Myhre A.M., Takahashi N., Blomhoff R., Breitman T.R., Norum K.R. (1996) Retinoylation of proteins in rat liver, kidney, and lung in vivo. J. Lipid. Res. 37, 1971-1977.

160. Nadauld L.D., Shelton D.N., Chidester S., Yost H.J., Jones D.A. (2005) The zebrafish retinol dehydrogenase, rdhll, is essential lor intestinal development and is regulated by the tumor suppressor adenomatous polyposis coli.,/. Biol. Chem. 280, 30490-30495.

161.Nagaraj S.H., Deshpande N., Gasser R.B., Ranqanathan S. (2007) ESTExplorer: an expressed sequence tag (EST) assembly and annotation platform. Nucleic Acids Res. 35, W143-W147.

162. Napoli J.L. (2012) Physiological insights into all-trans-retinoic-acid biosynthesis. Biochim. Biophys. Acta. 1821, 152-167.

163. Neves F.F., Figueiredo J.F., Jordao Júnior A.A., Vannucchi H. (2010) Influence of acute-phase inflammatory response on serum levels of retinol and retinol binding protein in HIV/AIDS patients. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 43, 23-26.

164. Niles R.M., Wilhelm S.A., Thomas P., Zamcheck N. (1988) The effect of sodium butyrate and retinoic acid on growth and CEA production in a series of human colorectal tumor cell lines representing different states of differentiation. Cancer Invest. 6, 39-45.

165. Niu C.S., Li M.W., Ni Y.F., Chen J.M., Mei J.M., Li J., Fu X.M. (2010) Effect of all-trans retinoic acid on the proliferation and differentiation of brain tumor stem cell. J. Exp. Clin. Cancer Res. 29, 113.

166. Offterdinger M., Schneider S.M., Grunt T.W. (2003) Heregulin and retinoids synergistically induce branching morphogenesis of breast cancer cells cultivated in 3D collagen gels. J. Cell. Physiol. 195, 260-275.

167. Ohno R., Asou N., Ohnishi K. (2003) Treatment of acute promyelocytic leukemia: strategy toward further increase of cure rate. Leukemia. 17, 1454-1463.

168. O'Shaughnessy P.J., Abel M., Charlton H.M., Hu B„ Johnston H., Baker P.J. (2007) Altered expression of genes involved in regulation of vitamin A metabolism, solute transportation, and cytoskeletal function in the androgen-insensitive tfm mouse testis. Endocrinology. 148, 2914-2924.

169. Pardee K., Necakov A.S., Krause H. (2011) Nuclear receptors: small molecule sensors that coordinate growth, metabolism and reproduction. Subcell. Biochem. 52, 123-153.

170. Parés X., Farres J., Kedishvili N., Duester G. (2008) Medium-chain and short-chain dehydrogenases/reductases in retinoid metabolism. Cell. Mol. Life Sci. 65, 3936-3949.

171. Park D.J., Chumakov A.M., Vuong P.T., Chih D.Y., Gombart A.F., Miller W.H.Jr., Koeffler H.P. (1999) CCAAT/enhancer binding protein epsilon is a potential retinoid target gene in acute promyelocytic leukemia treatment. J. Clin. Invest. 103, 1399-1408.

172. Park E.Y., Dillard A., Williams E.A., Wilder E.T., Pepper M.R., Lane M.A. (2005) Retinol inhibits the growth of all-/r<ms-retinoic acid-sensitive and all-/ram-retinoic acid-resistant colon cancer cell through a retinoic acid receptor-independent mechanism. Cancer Res. 65, 9923-9933.

173. Parkera R.O., Croucha R.K. (2010) Retinol dehydrogenases (RDHs) in the visual cycle. Exp. Eye Res. 91, 788-792.

174. Parlesak A., Menzl I., Feuchter A., Bode J.C., Bode C. (2000) Inhibition of retinol oxidation by ethanol in the rat liver and colon. Gut. 47, 825-831.

175. Pasquali D., Thaller C., Eichele G. (1996) Abnormal level of retinoic acid in prostate cancer tissues. J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 2186-2191.

176. Penning T.M., Burczynski M.E., Jez J.M., Hung C.F., Lin H.K., Ma H., Moore M., Palackal N., Ratnam K. (2000) Human 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase isoforms (AKR1C1-AKR1C4) of the aldo-keto reductase superfamily: functional plasticity and tissue distribution reveals roles in the inactivation and formation of male and female sex hormones. Biochem. J. 351, 67-77.

177. Persson C., Sasazuki S., Inoue M., Kurahashi N., Iwasaki M., Miura T., Ye W., Tsugane S. (2008) Plasma levels of carotenoids, retinol and tocopherol and the risk of gastric cancer in Japan: a nested case control study. Carcinogenesis. 29, 1042-1048.

178. Preitner F., Mody N., Graham T.E., Peroni O.D., Kahn B.B. (2009) Long-term Fenretinide treatment prevents high-fat diet-induced obesity, insulin resistance, and hepatic steatosis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, El420-1429.

179. Priyamvada S., Arivarasu Natarajan Anbazhagan A.N., Gujral T., Borthakur A., Saksena S., Gill R.K., Alrefai W.A., Dudeja P.K. (2013) All-trans-retinoic acid increases SLC26A3 (DRA) expression via HNF-lß. Gastroenterology, 144, 5.

180. Qu L., Tang X. (2010) Bexarotene: a promising anticancer agent. Cancer Chemother. Pharmacol. 65, 201-205.

181. Reboul E. (2013) Absorption of vitamin A and carotenoids by the enterocyte: focus on transport proteins. Nutrients. 5, 3563-3581.

182. Reboul E., Berton A., Moussa M., Kreuzer C., Crenon I., Borel P. (2006) Pancreatic lipase and pancreatic lipase-related protein 2, but not pancreatic lipase-related protein 1, hydrolyze retinyl palmitate in physiological conditions. Biochim. Biophys. Acta. 1761, 4-10.

183. Reynolds S., Rajagopal S., Chakrabarty S. (1998) Differentiationinducing effect of retinoic acid, difluoromethylornithine, sodium butyrate and sodium suramin in human colon cancer cells. Cancer Lett. 134, 53-60.

184. Rhee E.J. (2012) Overview of retinoic acid metabolism. Diabetes. Metab. 36, 167-180.

185. Rhinn M., Dolle P. (2012) Retinoic acid signalling during development. Development. 139, 843-858.

186. Rhodes D.R., Yu J., Shanker K., Deshpande N., Varambally R., Ghosh D., Barrette T., Pandey A., Chinnaiyan A.M. (2004) ONCOMINE: a cancer microarray database and integrated data-mining platform. Neoplasia. 6, 1-6.

187. Rinn C., Aroso M.M., Schräder M. (2011) The pancreapedia Exocrine Pancreas Knowledge Base, www.pancreapedia.org

188. Roberts E.S., Vaz A.D.N., Coon M.J. (1992) Role of isozymes of rabbit microsomal cytochrome P-450 in the metabolism of retinoic acid, retinol, and retinal. Mol. Pharmacol. 41,427-433.

189. Roos T.C., Jugert F.K., Merk H.F., Bickers D.R. (1998) Retinoid metabolism in the skin. Pharm. Rev. 50, 315-329.

190. Ross A.C. (2003) Retinoid production and catabolism: role of diet in regulating retinol esterification and retinoic acid oxidation. J. Nutr. 133, 291s-294s.

191. Ross A.C., Zolfaghari R. (2011) Cytochrome P450s in the regulation of cellular retinoic acid metabolism. Annu. Rev. Nutr. 31, 65-87.

192. Ross-Innes C.S., Stark R., Holmes K.A., Schmidt D., Spyrou C., Russell R., Massie C.E., Vowler S.L., Eldridge M., Carroll J.S. (2010) Cooperative interaction between retinoic acid receptor-a and estrogen receptor in breast cancer. Genes Dev. 24, 171-182.

193. Rubie C., Kempf K., Hans J., Su T., Tilton B., Georg T., Brittner B., Ludwig B., Schilling M. (2005) Housekeeping gene variability in normal and cancerous colorectal, pancreatic, esophageal, gastric and hepatic tissues. Mol. Cell Probes. 19, 101-119.

194. Ruiz F.X., Gallego O., Ardevol A., Moro A., Dominguez M., Alvarez S., Alvarez R., de Lera A.R., Rovira C., Fita I., Pares X., Farres J. (2009) Aldo-keto reductases from the AKR1B1 subfamily: retinoid specificity and control of cellular retinoic acid levels. Chem. Biol. Interact. 178, 171-177.

195. Ruiz F.X., Porté S., Parés X., Farrés J. (2012) Biological role of aldo-ketoreductases in retinoic acid biosynthesis and signaling. Front. Pharmacol. 3,58.

196. Safar A.M., Spencer H. 3rd, Su X., Coffey M., Cooney C.A., Ratnasinghe L.D., Hutchins L.F., Fan C.Y. (2005) Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system. Clin. Cancer Res. 11, 4400-4405.

197. Sakoe Y., Sakoe R., Kirito K., Ozawa K., Komatsu N. (2010) F0X03A as a key molecule for all-/r<msretinoic acid-induced granulocytic differentiation and apoptosis in acute promyelocytic leukemia. Blood. 115, 3787-3795.

198. Sandell L.L., Lynn M.L., Inman K.E., McDowell W„ Trainor P.A. (2012) RDH10 oxidation of vitamin A is a critical control step in synthesis of retinoic acid during mouse embryogenesis. PLoS One. 7, e30698.

199. Satyanarayana A., Kaldis P. (2009) Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins and diverse compensatory mechanisms. Oncogene. 28, 2925-2939.

200. Savli H., Sirma S., Nagy B., Aktan M., Dincol G., Ozbek U. (2003) Real-time PCR analysis of the apoptosis related genes in ATRA treated APL t(15;17) patients. Exp. Mol. Med. 35, 454-459.

201. Schedlich L.J., O'Han M.K., Leong G.M., Baxter R.C. (2004) Insulin-like growth factor binding protein-3 prevents retinoid receptor heterodimerization: implications for retinoic acid-sensitivity in human breast cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 314, 83-88.

202. Sebti S.M. (2005) Protein farnesylation: implications for normal physiology, malignant transformation, and cancer therapy. Cancer Cell. 7, 297-300.

203. Sell S. (2004) Stem cell origin of cancer and differentiation therapy. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 51, 1-28.

204. Seo H., Oh H., Park H., Park M., Jang Y., Lee M. (2010) Contribution of dietary intakes of antioxidants to homocysteine-induced low density lipoprotein (LDL) oxidation in atherosclerotic patients. Yonsei. Med. J. 51, 526-533.

205. Shi J.H., Zheng B., Chen S., Ma G.Y., Wen J.K. (2012) Retinoic acid receptor mediates all-trans-retinoic acid-induced Klf4 gene expression by regulating Klf4 promoter activity in vascular smooth muscle cells. J. Biol. Chem. 287, 10799-10811.

206. Shin H., Lee Y.S., Lee Y.C. (2012) Sodium butyrate-induced DAPK-mediated apoptosis in human gastric cancer cells. Oncol. Rep. 27, 1111-1115.

207. Shiota G., Kanki K. (2013) Retinoids and their target genes in liver functions and diseases. J. Gastroenterol. Hepatol. 28, 33-37.

208. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. (2013) Cancer statistics, 2013. CA Cancer J. Clin. 63, 11-30.

209. Singh S., Brocker C., Koppaka V., Ying C., Jackson B., Matsumoto A., Thompson D.C., Vasiliou V. (2013) Aldegide dehydrogenases in cellular responses to oxidative/electrophilic stress. Radie. Bio. Med. 56, 89-101.

210. So P.L., Fujimoto M.A., Epstein E.H.J. (2008) Pharmacologic retinoid signaling and physiologic retinoic acid receptor signaling inhibit basal cell carcinoma tumorigenesis. Mol. Cancer Ther. 7, 1275-1284.

211. Sommer A., Vyas K.S. (2012) A global clinical view on vitamin A and carotenoids. Am. J. Clin. Nutr. 96, 1204S-1206S.

212. Song Y.K., Billiar T.R., Lee Y.J. (2002) Role of galectin-3 in breast cancer metastasis: involvement of nitric oxide. Am. J. Pathol. 160, 1069-1075.

213. Soprano K.J., Soprano D.R. (2002) Retinoic acid receptors and cancer. J. Nutr. 132, 3809S-3813S.

214. Spicuglia S., Vincent-Fabert C., Benoukraf T., Tibe'ri G., Saurín A.J., Zacarias-Cabeza J., Grimwade D., Mills K., Calméis B., Bertucci F., Sieweke M., Ferrier P., Duprez E. (2011) Characterisation of genome-wide PLZF/RARA target genes. PloS One. 6, e24176.

215. Sporn M.B., Roberts A.B. (1985) What is a retinoid? Ciba Found Symp. 113, 1-5.

216. Stachurska E., Loboda A., Niderla-Bieliñska J., Szper M., Juszyñski M., Jozkowicz A., Dulak J., Ratajska A. (2011) Expression of cellular retinoic acid-binding protein I and II (CRABP I and II) in embryonic mouse hearts treated with retinoic acid. Acta Biochim Pol. 58, 19-29.

217. Stavridis M.P., Collins B.J., Storey K.G. (2010) Retinoic acid orchestrates fibroblast growth factor signaling to drive embryonic stem cell differentiation. Development. 137, 881-890.

218. Sun H., Taneja R. (2000) Stral3 expression is associated with growth arrest and represses transcription through histone deacetylase (HDAC)-dependent and HDAC-independent mechanisms. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97, 4058-^1063.

219. Swanson M.D., Winter H.C., Goldstein I.J., Markovitz D.M. (2010) A lectin isolated from bananas is a potent inhibitor of HIV replication. J. Biol. Chem. 285, 8646-8655.

220. Takahashi N., Breitman T.R. (1989) Retinoic acid acylation (retinoylation) of a nuclear protein in the human acute myeloid leukemia cell line HL60. J. Biol. Chem. 264, 5159-5163.

221. Takahashi N., De Luca L.M., Breitman T.R. (1997) Decreased retinoylation in NIH 3T3 cells transformed with activated Ha-ras. Biochem. Biophys. Res. Commun. 239, 80-84.

222. Tanaka T., De Luca L.M. (2009) Therapeutic potential of "rexinoids" in cancer prevention and treatment. Cancer Res. 69, 4945-4947.

223. Tang M., Hou Y.L., Kang Q.Q., Chen X.Y., Duan L.Q., Shu J., Li S.L., Hu X.L., Peng Z.P. (2014) All-trans-retinoic acid promotes iodine uptake via up- regulating the sodium iodide symporter in medullary thyroid cancer stem cells. Asian Pac. J. Cancer Prev. 15, 18591862.

224. Tang X.H., Lorraine J. G. (2011) Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer. Annu. Rev. Pathol. Mech. 6, 345-364.

225. Tanoury Z.A., Piskunov A., Rochette-Egly C. (2013) Vitamin A and retinoid signaling: genomic and nongenomic effects. J. Lipid Res. 54, 1761-1775.

226. Tateno H., Yabe R., Sato T., Shibazaki A., Shikanai T., Gonoi T., Narimatsu H., Hirabayashi J. (2012) Human ZG16p recognizes pathogenic fungi through non-self polyvalent mannose in the digestive system. Glycobiology. 22, 210-220.

227. Tenenbaum S.A., Carson C.C., Lager P.J., Keene J.D. (2000) Identifying mRNA subsets in messenger ribonucleoprotein complexes by using cDNA arrays. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97, 14085-14090.

228. Thatcher J.E., Isoherranen N. (2009) The role of CYP26 enzymes in retinoic acid clearance. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 5, 875-886.

229. Theodosiou M., Laudet V., Schubert M. (2010) From carrot to clinic: an overview of the retinoic acid signaling pathway. Cell. Mol. Life Sci. 67, 1563-1564.

230. Touma S.E., Goldberg J.S., Moench P., Guo X., Tickoo S.K., Gudas L.J., Nanus D.M. (2005) Retinoic acid and the histone deacetylase inhibitor trichostatin

a inhibit the proliferationof human renal cell carcinoma in a xenograft tumor model. Clin. Cancer Res. 11, 3558-3566.

231.Tournier S., Raynaud F., Gerbaud P., Lohmann S.M., Anderson W.B., Evain-Brion D. (1996) Retinoylation of the type II cAMP-binding regulatory subunit of cAMP-dependent protein kinase is increased in psoriatic human fibroblasts. J. Cell. Physiol. 167, 196-203.

232. Toyooka S., Toyooka K.O., Miyajima K., Reddy J.L., Toyota M., Sathyanarayana U.G., Padar A., Tockman M.S., Lam S., Shivapurkar N., Gazdar A.F. (2003) Epigenetic down-regulation of death-associated protein kinase in lung cancers. Clin. Cancer Res. 9, 30343041.

233. Travis G.H., Golczak M., Moise A.R., Palczewski K. (2007) Diseases caused by the defects in the visual cycle: retinoids as potential therapeutic agents. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 47, 469-512.

234. Tyagi P. (2005) Bexarotene in combination with chemotherapy fails to prolong survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer: results from the SPIRIT I and II trials. Clin. Lung Cancer. 7, 17-19.

235. Vergara M.N., Arsenijevic Y., Rio-Tsonis K. (2005) CNS regeneration: A morphogen's tale. J. Neurobiol. 64, 491-507.

236. von Gise A., Zhou B., Honor L.B., Ma Q., Petryk A., Pu W.P. (2011) WT1 regulates epicardial epithelial to mesenchymal transition through P-catenin and retinoic acid signaling pathways. Dev. Biol. 356, 421-431.

237. Wang Q., Wieder R. (2004) All-trans retinoic acid potentiates Taxotere-induced cell death mediated by Jun N-terminal kinase in breast cancer cells. Oncogene. 23, 426-433.

238. Washietla S., Willa S., Hendrixa D.A., Goffa L.A., Rinnb J.L., Bergera B., Kellis M. (2012) Computational analysis of noncoding RNAs. Wiley Interdiscip. Rev. RNA. 3, 759-778.

239. Watson P.J., Fairall L., Schwabe J.W. (2012) Nuclear hormone receptor co-repressors: structure and function. Mol. Bell. Endocrinol. 348, 440-449.

240. Westerlund M„ Belin A.C., Felder M.R., Olson L., Gaiter D. (2007) High and complementary expression patterns of alcohol and aldehyde dehydrogenases in the gastrointestinal tract: implications for Parkinson's disease. FEBS J. 274, 1212-1223.

241. White D.B., Chien A.J., Dawson D.W. (2012) Dysregulation of Wnt/(3-catenin signaling in gastrointestinal cancers. Gastroenterology. 142, 219-232.

242. Wong M.L, Medrano J.F. (2005) Real-time PCR for mRNA quantification. BioTechniques. 39, 1-11.

243. Wu K., Kim H.T., Rodriquez J.L., Munoz-Medellin D., Mohsin S.K., Hilsenbeck S.G., Lamph W.W., Gottardis M.M., Shirley M.A., Kuhn J.G., Green J.E., Brown P.H. (2000) 9-cis-Retinoic acid suppresses mammary tumorigenesis in C3(l)-simian virus 40 T antigen-transgenic mice. Clin. Cancer Res. 6, 3696-3704.

244. Yanagawa N., Tamura G., Oizumi H., Takahashi N., Shimazaki Y., Motoyama T. (2003) Promoter hyperme-thylation of tumor suppressor and tumor-related genes in non-small cell lung cancers. Cancer Sci. 94, 589-592.

245. Yin S.J., Chou C.F., Lai C.L., Lee S.L., Han C.L. (2003) Human class IV alcohol dehydrogenase: kinetic mechanism, functional roles and medical relevance. Chem. Biol. Interact. 143/144, 219-227.

246. Yokoyama H., Matsumoto M., Shiraishi H., Miyagi M., Kato A.S., Ishii H. (2001) Nicotinamide adenine dinucleotide-dependent retinoic acid formation from retinol in the human gastric mucosa: inhibition by ethanol, acetaldehyde, and H2 blockers. Alcohol. Clin. Exp. Res. 25, 24S-8S.

247. Yu L.G., Milton J.D., Fernig D.S., Rhodes J.M. (2001) Opposite effects on human colon cancer cell proliferation of two dietary Thomsen-Friedenreich antigen-binding lectins. J. Cell Physiol. 186,282-287.

248. Zaitseva M., Vollenhoven B.J., Rogers P.A. (2007) Retinoic acid pathway genes show significantly altered expression in uterine fibroids when compared with normal myometrium. Mol. Hum. Reprod. 13, 577-585.

249. Zhang L., Ren X., Alt E„ Bai X., Huang S., Xu Z., Lynch P.M., Moyer M.P., Wen X.F., Wu X. (2010) Chemoprevention of colorectal cancer by targeting APC-deficient cells for apoptosis. Nature. 464, 1058-1061.

250. Zhao H.H., Herrera R.E., Coronado-Heinsohn E., Yang M.C., Ludes-Meyers J.H., Seybold-Tilson K.J., Nawaz Z., Yee D., Barr F.G., Diab S.G., Brown P.H., Fuqua S.A.W., Osborne C.K. (2001) Forkhead homologue in rhabdomyosarcoma functions as a bifunctional nuclear receptor-interacting protein with both coactivator and corepressor functions. J. Biol. Chem. 276, 27907-27912.

251. Zhao Q., Tao J., Zhu Q., Jia P.M., Dou A.X., Li X., Cheng F., Waxman S., Chen G.Q., Chen S.J., Lanotte M., Chen Z„ Tong J.H. (2004) Rapid induction of cAMP/PKA pathway during retinoic acid-induced acute promyelocytic leukemia cell differentiation. Leukemia. 18,285-292.

252. Zhao T., Zhang Z.N., Rong Z., Xu Y. (2011) Immunogenicity of induced pluripotent stem cell. Nature. 474, 212-216.

253. Zheng W.L., Kuppumbatti Y.S., Rexer В., Jing Y., Ong D.E. (2000) Retinol conversion to retinoic acid is impaired in breast cancer cell lines relative to normal cells. J. Cell Physiol. 185,302-309.

254. Ziouzenkova O., Orasanu G., Sharlach M., Akiyama Т.Е., Berger J.P., Viereck J., Hamilton J.A., Tang G., Dolnikowski G.G., Vogel S., Duester G., Plutzky J. (2007) Retinaldehyde represses adipogenesis and diet-induced obesity. Nature Med. 13, 695-702.

255. Ziouzenkova O., Plutsky J. (2008) Retinoid metabolism and nuclear receptor responses: new insights into coordinated regulation of the PPAR-RXR complex. FEBS Let. 582, 32-38.

256. Ашмарин И.П. (2003) Алкогольдегидрогеназа млекопитающих - объект молекулярной медицины. Успехи биол. химии. 43, 3-18.

257. Давыдов М.И., Аксель Е.М. (2014) Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. Издательская группа РОНЦ, Москва. 226 с.

258. Манзенюк О.Ю., Малахо С.Г., Пехов В.М., Косорукова И.С., Полтараус А.Б. (2006) Характеристика универсальных отечественных наборов реагентов для ПЦР в реальном времени. Молекуляр. биология. 40, 349-356.

259. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (2014) Статистический ежегодный сборник: Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, РИИС ФИАН, Москва. 235 с.

260. Ноздрин В.И., Волков Ю.Т. (1997) Ретиноиды. Изд. ФНПП "Ретиноиды". т.5, 55-65.