Исследования по разработке и стандартизации твердых лекарственных форм противовирусного препарата триазавирина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Шаблакова, Анна Сергеевна

• Шаблакова, Анна Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследования по разработке и стандартизации твердых лекарственных форм противовирусного препарата триазавирина»

Актуальность темы. Анализ отечественного рынка противовирусных средств показал, что в 2006 - 2007 гг. заболеваемость гриппом и ОРВИ составляла 353 случая на 100 тыс. человек. Позднее, наряду с «обычными», появились вирусы свиного и птичьего гриппа. В 2011 г. в Российской Федерации прирост заболеваемости населения ОРВИ по сравнению с 2010 г составил 8,8%.

Поэтому расширение ассортимента эффективных противовирусных лекарственных средств - важнейшее из направлений современной медицинской химии и фармации. Новым перспективным препаратом является триазавирин, синтезированный в институте органического синтеза УРО РАН совместно с Уральским государственным техническим университетом - УПИ и НИИ гриппа [Патент РФ № 2294936]. Триазавирин действует на любой стадии инфекционного процесса и обладает высокой эффективностью в подавлении репродукции вируса гриппа, включая штамм Н5Ш, опасный для человека.

В настоящее время наиболее популярны. и востребованы твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы). Они удобны в применении, имеют длительный срок хранения, а также, благодаря автоматизированному процессу производства в промышленных масштабах, позволяют снизить себестоимость продукции.

Таким образом, создание таблеток и капсул триазавирина актуальная и в то же время реальная задача для фармацевтической промышленности.

Цель работы. Целью диссертационной работы является разработка твердых лекарственных форм триазавирина (таблеток, покрытых пленочной оболочкой, капсул) и стандартов их качества.

Задачи исследования. Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести анализ целевого рынка противовирусных лекарственных средств; определить основных конкурентов будущего препарата Триазавирина.

2. Изучить технологические свойства субстанции триазавирина.

3. Разработать оптимальный состав капсул триазавирина, обосновать технологический процесс их получения, изучить влияние вспомогательных компонентов и условий капсулирования на качество лекарственной формы.

4. Разработать состав и технологию получения таблеток триазавирина, покрытых пленочной оболочкой.

5. Разработать методику количественного определения триазавирина в созданных лекарственных формах и подтвердить ее пригодность для фармацевтического анализа.

6. Предложить нормы качества для капсул, таблеток и способы их оценки.

7. Разработать комплект нормативной документации для промышленного производства готовых лекарственных форм триазавирина

Научная новизна исследования.

1. На основании изучения физико-химических и технологических характеристик субстанции триазавирина: гигроскопичность, сыпучесть, фракционный состав, угол естественного откоса, установлено, что критическим параметром при производстве твердых лекарственных форм триазавирина является влажность порошка. Предложен способ капсулирования триазавирина в твердые желатиновые капсулы с применением высушенной субстанции триазавирина и антифрикционных веществ.

2. При усовершенствовании технологии инкапсулирования триазавирина установлено, что влажное гранулирование позволяет добиться стабилизации технологических характеристик капсульной массы: фракционный состав и сыпучесть. Стабильность показателей обеспечивает однородность дозирования действующего вещества при автоматизированном производстве (Патент РФ №2451514). Показано, что капсулы, полученные данным способом, отличаются стабильностью триазавирина при хранении, отличными показателями растворения и распадаемости.

3. При разработке состава и технологии таблеток триазавирина применен метод математического планирования эксперимента с использованием функции желательности. Подобран оптимальный состав и соотношение вспомогательных компонентов минимальным количеством опытов. Доказана необходимость влажного гранулирования для получения качественных таблеток, стабильных при хранении и отвечающих всех требованиям НД (Патент РФ №2446802). Создана технология нанесения пленочного покрытия на разработанные таблетки.

4. Впервые применен метод оценки рисков и определение критических контрольных точек по принципу ХАССП для производства твердых лекарственных форм препарата. Определены критические этапы производства и диапазон значений параметров, соблюдение которых гарантирует получение доброкачественного продукта.

По результатам диссертационной работы разработаны и апробированы:

1. Проект ФСП «Триазавирин капсулы, 250 мг» и опытно-промышленный регламент.

2. Проект ФСП на «Триазавирин-люкс капсулы, 250 мг» (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург) и опытно-промышленный регламент.

3. Проект ФСП на «Триазавирин 0,25г, таблетки, покрытые оболочкой» (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург) и опытно-промышленный регламент.

4. Акт внедрения технологии гранулирования триазавирина для фасовки в капсулы (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург).

5. Акт внедрения технологии получения таблеток триазавирина, покрытых оболочкой (ООО «Завод Медсинтез», г.Екатеринбург).

Апробация работы. Результаты выполненной диссертационной работы доложены на ежегодных конференциях с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (г.Екатеринбург, 2009, 2010 гг.), заседании Экспертного совета программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса 2011» (г.Екатеринбург, 2011г).

Конкретное участие автора в получении научных результатов. Проведен углубленный анализ литературных данных по теме исследования, изучены физико-химические и технологические свойства субстанции триазавирина. Разработаны составы и апробированы технологии получения твердых лекарственных форм. Произведена оценка рисков промышленного производства готовых препаратов триазавирина, составлены планы валидации аналитических методик определения триазавирина в твердых лекарственных формах. Обработаны и интерпретированы экспериментальные данные, подготовлены проекты нормативной документации, обеспечивающей качество препаратов.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 работ, в т.ч. 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обоснование выбора состава действующих и вспомогательных веществ для разработки лекарственных форм триазавирина - капсул и таблеток, покрытых оболочкой.

2. Характеристика влияния вспомогательных компонентов на качество готовых лекарственных препаратов.

3. Обоснование способа и условий влажного гранулирования триазавирина.

4 Разработка и валидация методики количественного определения триазавирина в капсулах и таблетках, покрытых оболочкой.

5. Разработка методов оценки качества твердых лекарственных форм триазавирина.

6. Разработка нормативной документации для промышленного производства лекарственных препаратов триазавирина.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, экспериментальной части (3 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 123 наименования (из них 24 источника зарубежной литературы), приложения. Работа изложена на 133 страницах, включает 30 таблиц и 25 рисунков и 9 приложений.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Шаблакова, Анна Сергеевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. В результате изучения наполняемости российского фармацевтического рынка противовирусными лекарственными препаратами с помощью экспертной оценки определены основные конкуренты для нового препарата триазавирина -тилорон и кагоцел.

2. Проведено изучение технологических свойств субстанции триазавирина и показано, что для её капсулирования необходимо улучшение сыпучести, посредством предварительного влажного гранулирования и добавления разрыхлителей и антифрикционных вспомогательных веществ.

3. Обоснована оптимальная технологическая схема промышленного производства препаратов "Триазавирин, капсулы 250 мг" и "Триазавирин-люкс, капсулы 250 мг".

4. С использованием метода математического планирования эксперимента и обобщенной функции желательности, разработан состав таблеток-ядер триазавирина с включением в качестве вспомогательных веществ крахмала картофельного, талька, аэросила и магния стеарата и предложена технология таблетирования с предварительным влажным гранулированием.

5. Разработан состав и технология пленочного суспензионного покрытия на основе пленкообразователя Со1огсоп® для таблеток-ядер триазавирина.

6. Предложена и отвалидирована методика количественного определения триазавирина в разработанных лекарственных формах, в основу которых положен метод ВЭЖХ.

7. Установлены нормы показатели качества капсул и таблеток, покрытых оболочкой и методики их оценки.

8. Разработана нормативная документация на лекарственные формы триазавирина: проекты ФСП и опытно-промышленные регламенты на капсулы и таблетки, покрытые оболочкой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Шаблакова, Анна Сергеевна, 2013 год

1. ГОСТ 7699-78. Крахмал картофельный. Технические условия. Введ. 1980-01-01. - Москва: Изд-во стандартов, 1979. - 4 с.

2. ГОСТ Р 51705.1-2001. Системы качества. Управление качеством пищевых продуктов на основе принципов ХАССП. Общие требования. Введ. 2001-07-01. - Москва: Изд-во стандартов, 2001. - 12 с.

3. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Введ. 2009-05-20. - Москва: Изд-во стандартов, 2009. - 132 с.

4. ГОСТ Р 52550-2006. Производство лекарственных средств. Организационно-технологическая документация. Введ. 2007-01-01. - Москва: Изд-во стандартов, 2007. - 41 с.

5. МУ 64-01-001-2002. Производство лекарственных средств. Термины и определения Введ. 2003-04-15. - Москва, 2003. - 39 с.

6. О перечне ЛС, отпускаемых без рецепта врача: приказ М-ва здравоохранения РФ от 13.09.2005 , № 578: (ред. От 26.07.2007)// Рос. газ. -2005. 5 октября. - с. 20-24.

7. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Введ. 2003-04-15. - Москва, 2003.-93 с.

8. ОСТ 64-072-89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размер. -Введ. 1989-07-01. Харьков : УкрНИИмета, 1989. -9 с.

9. ОСТ 91500.05.001-00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. Введ. 2001-11-01 приказом Минздрава РФ №388//КонсультанПлюс: Правовые аспекты по здравоохранению.

10. ФС 000279-141211. Фармакопейная статья предприятия на субстанцию триазавирина. - Введ. 14.12.2011. - 9 с.

11. Ажгихин, И. С. Избранные лекции по курсу технологии лекарств заводского производства / И. С. Ажгихин, В. Г. Гандель. Москва, 1972. - 335с.

12. Ажгихин, И. С. Лекарственная форма и терапевтическая активность / И. С. Ажгихин. Москва, 1974. - 256 с.

13. Аладышева, Ж. И. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик / Ж. И. Аладышева, В. В. Беляев, В. В. Береговых // Фармация. 2008. - № 7. - С. 9-14.

14. Александров, Б. С. Методы гранулирования фармацевтических материалов и их влияние на свойства гранулятов и таблеток / Б. С. Александров. Москва .ЦБНТИ Минмедпром,1976. - 22 с.

15. Андрианов, Е. И. Метод определения структурно-механических характеристик порошкообразных материалов / Е. И. Андрианов. Москва : Химия, 1982.-256 с.

16. Арбовирусы и арбовирусные инфекции / Д. К. Львов и др.. Москва: Медицина, 1989. - 336 с.

17. Арзамасцева, А. П. Валидация аналитических методов / А. П. Арзамасцева, Н. П. Садчикова, Ю. Я. Харитонов // Фармация. 2006. - № 4. -С. 8-12.

18. Балинова, В. С. Статистика в вопросах и ответах : учеб. пособие / В. С. Балинова. Москва : Изд-во Проспект, 2004. - 344 с.

19. Белоусов, В. А. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков / В. А. Белоусов, М. Б. Вальтер. Москва : Медицина, 1980. - 216 с.

20. Белоусов, В. А. Проблемы прямого прессования. Смешение порошковых материалов (обзор) // Хим-фармац. журнал. 1986. - № 4. - С. 6974.

21. Береговых, В. В. Валидация в производстве лекарственных средств /

22. B. В. Береговых, Ж. И. Аладышева, И. А. Самылина // Фармация. 2008. - № 3. -С. 10-12.

23. Биофармация : учебник / А. И. Тихонов и др.. Харьков: изд-во «Золотые страницы» , 2003. - 240 с.

24. Большаков, В. Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм / В. Н. Большаков. Ленинград, 1991. - 48 с.

25. Борзунов, Е. Е. Влияние композиции вспомогательных веществ на распадаемость таблеток // Фармация. 1969. - № 1. - С. 20-23.

26. Борисенко, Ю. Б. Современное состояние и перспективы развития методов производства таблеток (производство таблеток с пленочным покрытием) // Хим.-фармац. пр-во : обзорн. информ. Москва, 1976. - Вып.1.1. C. 3-58.

27. Брунилин, Р. В. Хроматографические методы анализа : учеб. пособие / Р. В. Брунилин, Б. С. Орлинсон, С. С. Радченко. Волгоград, ВолгГТУ, 2008. -48 с.

28. Вальтер, М. Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М. Б. Вальтер, О. Л. Тютенко, Н. А. Филиппин. Москва : Медицина, 1982. - 208 с.

29. Вальтер, М. Б. Проблемы прессования таблеток лекарственных средств // Хим.-фармац. журн. 1987. - № 9. - С. 1029-1034.

30. И-42-2-82. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. Москва, 1983. - 13 с.

31. Городничев, В. И. Определение форм связи влаги в лекарственных гранулятах / В. И. Городничев, В. И. Егорова, Г. Н. Борзунов // Хим.-фармац. журн. 1992. - Т.26, № 7. - С. 47-50.

32. Государственная Фармакопея СССР : ГФ : сб. ст. Вып 2. 11 изд. -Москва: Медицина, 1987. - 398 с.

33. Государственный реестр лекарственных средств. Электронный ресурс. Москва, [2008 - ]. - Режим доступа : http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls. - Загл. с экрана.

34. Гуськова, Т. А. Арбидол иммуномодулятор, индуктор интерферона, антиоксидант / Т. А. Гуськова, Р. Г. Глушков. - М.: Тимотек, 1999. - 93 с.

35. Гуськова, Т. А. Токсикология лекарственных средств / Т. А. Гуськова.- Москва : Русский врач, 2003. 103 с.

36. Дремова, Н. Б. Медицинское и фармацевтическое товароведение: учебник / Н. Б. Дремова. Курск : КГМУ, 2005. - 520 с.

37. Егошина, Ю. А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве / Ю. А. Егошина, JI. А. Поцелуева //Успехи соврем, естествознания. 2009. - № 10. - С. 2-5.

38. Езерский, M. JI. Определение физико-химических параметров фармацевтических порошков // Хим.-фармац. журн. 1970. - Т.4, № 9. - С. 91.

39. Езерский, М. Л. Методы определения технологических характеристик фармацевтических порошков: насыпной вес, объемная плотность, сыпучесть, угол откоса, слипаемость, сопротивление сдвигу // Хим.-фармац. журн. 1977.- № 8. С. 98-114.

40. Емшанова, С. В. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ/ С. В. Емшанова, Н. П. Садчикова, А. П. Зуев // Хим.-фармац. журн. -2007.-№ 1.-С. 41-49.

41. Ершов, Ф. И. Классификация противовирусных средств / Ф. И. Ершов, Н. П. Чижов. Москва : Знание, 1995. - 215 с.

42. Зимон, А. Д. Аутоадгезия сыпучих материалов / А. Д. Зимон, Е. И. Андрианов. Москва : Металлургия, 1978. - 288 с.

43. Изучение взаимодействия в системах микрокристаллическаяцеллюлоза лекарственные вещества / С. А. Муратова и др. // Хим-фармац.журн. 2002. - № 11.-С. 41-43.•

44. ИЭ-З-ОГмех-025-10. Работа на таблетировочном пресса «Ргезэта 19 Еи/В». ЗАО «БФЗ», 2010. - 15с.

45. ИЭ-З-ОГмех-009-10. Работе на установке «Фармамиксер Р 1/6». ЗАО «БФЗ», 2010.-Юс.

46. Коузов, П.А. Методы определения физико-химических свойств промышленных пылей / П. А. Коузов, Л. Я. Скрябина. Ленинград: Химия, 1983.- 143 с.

47. Краснов, Е. А. Современные хроматографические методы (ГЖХ, ВЭЖХ) в фармацевтическом анализе : учеб. пособие / Е. А. Краснов, А. А. Блинникова. Томск: Сиб. гос. мед. ун-т, 2006. - 154 с.

48. Кугач, В. В. Проблемы прямого прессования лекарственных препаратов // Вестн. фармации. 1998. - № 1. - С. 6-9.

49. Ленева, И. А. Лекарственные средства для химиотерапии и химиопрофилактики гриппа: особенности механизма действия, эффективность и безопасность : (обзор) / И. А. Ленева, Р. Г. Глушков, Т. А. Гуськова //Хим.-фармац. журн. 2004. - № 11. - С. 8-14.

50. Манякина, Н. С. Математическое моделирование таблеток твердых дисперсных систем хлоксила / Н. С. Манякина, Л. Ф. Виноградова, В. Т. Бурдукова // Вест. РУДН. Сер. Медицина. 2000. - № 2. - С. 56-59.

51. Маренникова, С. С. Вирусные инфекции / С. С. Маренникова, С. И. Щелкунов. Москва : Медицина, 1998. - 256 с.

52. Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М. Д. Машковский. 16-е изд., перераб., испр. и доп. - Москва : Новая волна, 2011.-1216с.

53. Медик, В. А. Математическая статистика в медицине : учеб. пособие / В. А. Медик, М. С. Токмачев. Москва : Финансы и статистика, 2007. - 800 с.

54. Механизм антивирусного действия производных адамантана / М. К. Индулен и др.. Рига, 1981. - 168 с.

55. Николаенко, А. М. Маркетинговая оценка позиционирования бета-адреноблокаторов на региональном фармацевтическом рынке / А. М. Николаенко, Н. Б. Дремова // Вестник ВГУ. Сер. Химия, биология, фармация. -2010.- № 1.-С. 152-155.

56. Новые подходы к химиотерапии вирусных инфекций / Р. А. Кукайн и др.. Рига : Зинантне, 1991. - 190 с.

57. Носовицкая, С. А. Производство таблеток / С. А. Носовицкая, Е. Е. Борзунов, Р. М. Сафиуллин. Москва : Медицина, 1969. - 136 с.

58. Овчинников, П. Ф. Виброреология / П. Ф. Овчинников. Киев : Наукова думка, 1983. - 272 с.

59. Онищенко, Г. Г. Основные направления деятельности по противодействию эпидемии ВИЧ/СПИД в Российской Федерации // Иммунология. 2006. - № 6. - С. 356-361.

60. Петров, А. Ю. Исследование по оптимизации процесса разработки новых и воспроизведенных лекарственных препаратов : дис. . д-ра фармац. наук : 15.00.01 / Петров Александр Юрьевич. Пятигорск, 2001. - 356 с.

61. Полковникова, Ю. А. Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества капсулированных форм афобазола : автореф. дис. . канд. фармац. наук : 14.04.01 / Полковникова Юлия Александровна. Пятигорск, 2011. - 22 с.

62. Противовирусная активность in vitro лекарственных препаратов в отношении возбудителя гемморрагической лихорадки с почечным синдромом / С.Я. Логинова и др. // Вопр. вирусологии. 2006. - № 12. - С. 34-36.

63. Применение супердезинтегрантов в твердых дозированных лекарственных формах / И. В. Воскобойникова и др. // Фармация. 2005. - № 2.-С. 35-37.

64. Производство лекарств по GMP / М. А. Кушнарева и др.. Москва : Издат. дом «Медицинский бизнес», 2005. - 344 с. : ил.

65. Процессы и аппараты химико-фармацевтических производств. Зависимость параметров таблетирования от свойств порошков лекарственных веществ : обзор информ. Вып.1. Москва, 1990. - 46 с.

66. Промышленная технология лекарств : учебник : в 2 т. Т. 2 / В. И. Чуешов и др. ; под ред. В. И. Чуешова. Харьков: МТК-Книга, 2002. - 717 с.

67. Простолупова, А. В. Разработка методик анализа антиоксидантного препарата «Витаокс» / А. В. Простолупова и др. // Вестн. РУДН Сер. Медицина.-2011.-№ 1.-С. 99-102.

68. Разработка состава и технологии таблеток аминокальцида для профилактики и лечения остопороза / С. Э. Ржеусский и др.// Вестн. ВГМУ. -2010. -№3. -с. 183-189.

69. Разработка экспресс-метода определения фальсификации бензинов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на микроколоночных хроматографах серии «Милихром» / С. Н. Сычев и др. // Аналитика и контроль. 2003. - № 1. - С. 40-44.

70. Ребиндер, П. А. О формах связи влаги с материалом в процессе сушки / П. А. Ребиндер. Москва : Профиздат,1958. - 80 с.

71. Решетов, Е. Ю. Разработка эффективной анкеты для опроса // Маркетинговые коммуникации. 2007. - № 6. - С. 358-362.

72. Ржеусский, С. Э. Разработка состава и технологии таблеток натрия алендроната / С. Э. Ржеусский, В. В. Кугач, А. И. Хоменко //Вестн. фармации. -2008. № 4. - С. 1-6.

73. Рибавирин как антивирусный химиопрепарат: химия, молекулярный механизм действия, возможности клинического применения / Г.А. Галегов и др. // Вопр. мед. химии. 1986. -№ 1. - С. 10-19.

74. Романцов, М. Н. Острый вирусный гепатит В: подходы к терапии / М.

75. H. Романцев, И. С. Баранова, Т. И. Сологуб // Врач. 2007. - № 4. - С. 32-35.

76. Рыкунова, И. П. Оптимизация состава раствора кальция глюконата методом математического планирования эксперимента / И. П. Рыкунова, Е. Н. Вергейчик //Вестн. ВГУ. Сер. Химия, биология, фармация. 2006. - № 2. - С. 83-85.

77. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих 3-фенил1.2,4-бензотриазинов / С. К. Котовская и др. // Хим.-фармац. журн. 2007 —№ 2.-С. 5-10.

78. Спиридонов, А. А. Планирование эксперимента при исследовании технологического процесса / А. А. Спиридонов. Москва : Машиностроение, 1981.-184 с.

79. Справочник лекарственных средств Электронный ресурс. : энцикл. лекарств и товаров аптечного ассортимента. Режим доступа http://www.rlsnet.ru. — Загл. с экрана.

80. Современные пленочные покрытия в технологии таблеток / К. В. Алексеев и др. //Фармация. 2009. - № 8. - С. 45-49.

81. Тенцова, А. И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А. И. Тенцова, И. С. Ажгихин. Москва : Медицина, 1974. - 336 с.

82. Теория и практика прессования порошков. Киев : Ин-т проблем материаловодения, 1980. - 56 с.

83. Технология лекарственных средств: учебник: в 2 т. / Р. В. Бобылев и др.; под ред. Л. И. Ивановой. Москва: Медицина, 1991 - 542 с.

84. Технологии: фармацевтические ингредиенты // Фармац. отрасль. -2010.-№ 1. С.46-48.

85. Урьев, Н. Б. Физико-химическая механика в технологии дисперсных систем / Н. Б. Урьев. Москва : Химия, 1988. - 256 с.

86. Фролов, А. Ф. Практическая вирусология / А. Ф. Фролов, Л. Ф. Шевченко, В. П. Широбоков. Киев : Здоровье, 1989. - 248 с.

87. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 10. Москва : Эхо, 2009. - 896 с.

88. Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2012 годы)»: утв. Постановлением Правительства РФ от 10.05.2007//КонсультантПлюс: Правовые аспекты по здравоохранению. 2007.

89. Чувствительность различных штаммов вируса гриппа к арбидолу. Изучение эффекта арбидола на репродукцию вируса гриппа А в комбинации с различными противовирусными препаратами / И. А. Ленева и др. // Терапевт, архив. 2005. -№ 8. - С. 84-88.

90. Швидко, Е. А. Фармацевтическая оценка ассортимента каротинсодержащих лекарственных средств / Е. А. Швидко, В. В. Малявина, А. М. Сампиев // Кубан. науч. мед. вестн. 2010. - № 3-4. - С. 215-220.

91. Шевченко, А. М. Критерии выбора вспомогательных компонентов испособа гранулирования для шипучих лекарственных форм / А. М. Шевченко,i

92. Э. Ф. Степанова, Н. Н. Богдашев //Фармация. 2004. - № 1 - С. 32-34.

93. Эпидемиология, профилактика, клиника и лечение гемморрагических лихорадок / И. В. Борисевич и др. // Вопр. вирусол. 2006. - № 7. - С. 8-15.

94. Энгельгардт, X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях / X. Энгельгардт. Москва : Мир, 1980. - 248 с.

95. Дем'яненко, Д. Разробка складу та технологи капсул з лшофшьным комплексов корешв валер1ани / Д. Дем'яненко, I. Егоров// Вюник фармаци. -2002. № 4. - С.33-36.

96. Alvarez-Lorenzo,С. Evaluation of low-substituted hydroxypropylcelluloses (L-HPCs) as filler-binders for direct compression/ C. Alvarez-Lorenzo, J.L.Gomez-Amoza, R. Martinez-Pacheco//Int.J.Parm. 2000. -№197. -p.107-116.

97. Ansel, H. C. Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems // H. C. Ansel, L. V. Allen, N. G. Popovich. Philadelphia: Lea&Febiger, 1999. - 595 p.

98. Aulton, M. E. Pharmaceutics. The science of dosage form design //M. E. Aulton. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. - 679 p.

99. Agrawal, R. M. Manufacturing of tablets // Pharm. Times. 1990. -Vol.22, №9.-P. 31-32.

100. Bharate, S. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review / S. Bharate, B. Bharate, A. Bajaj // J. Excipients and Food Chem. 2010. - № 1. - P. 3-26.

101. Bonan, B. The application of hazard analysis and critical control points and risk management in the preparation of anti-cancer drugs / B. Bonan, N. Martelli,

102. M. Berhoune 11 International journal for Quality in Health Care. 2009. - Vol. 21, № l.-P. 44-50.

103. Crowley P., Martini L. G. Drug-Excipient interactions / P. Crowley, L. G. Martini // Pharmaceutical technology. 2001. - №3. - p. 1-6.

104. Dawoodhai, Sh. The effect of moisture on powder flow and on compaction and physical stability of tablets / Sh. Dawoodhai, Cr. Rhodes //Drug Dev. And Ind. Pharm. 1989. - Vol. 15, № 10. - P. 1577-1600.

105. Development and Evaluation of Amoxicillin Formulations by Direct Compression: Influence of the Adjuvants on Physicomechanical and Biopharmaceutical Properties of the Tablets / F. Kerly et al. // Acta Farm. Bonaerense. 2005. - № 24 (1). - P. 39-47.

106. Doshi, R. D., Patel P L , Patel M R. Review on recent innovations in capsule dosage form / R. D. Doshi, P. L. Patel, M. R. Patel // IJDFR- 2011.- Vol. 2, Issue 3. P. 77-92.

107. Effect of granule strength on compressed tablet strength /Horisawa Eijiro et al. // Chem. And Pharm. Bull. 1995. - Vol. 43, № 12. - P. 2261-2263.

108. FAO/WHO (Food and Agriculture Organization/World Health Organization) guidance to governments on the application of HACCP in small and/or less-developed food business/ FAO Food and Nutrition paper №86. 2006, p.84.

109. Gavaskar, B. Overview on fast dissolving films / B. Gavaskar, S.V. Kumar, G. Sharan // International journal of pharmacy and pharmaceutical science. -2010. Vol.2, №3. - P. 29-33.

110. Hancock, B. The relative densities of pharmaceutical powders, blends, dry granulations, and immediate-release tablets / B. Hancock, J. Colvin, M. Mullarney // Pharmaceutical technology. 2004. - April. - P. 64-80.

111. Huma, Ali. Risk assessment and management in pharmaceutical industries: vital requirement to ensure product quality / Ali Huma, Hajela Rajesh // Journal of Pharmacy research. 2011. - 4(6) - P. 1909-1910.

112. Jorgensen A.C. Increasing process understanding of wet granulation by spectroscopic methods and dimension reduction tools. University of Helsinki,2004, P.71.

113. Kolter, K. Structure and dry binding activity of different polymers, including Kollidon VA 64 / K. Kolter, D. Flick // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. -Vol.26, № 11.-P.l 159-1165.

114. Kristensen, H. G. and Schaefer T. Granulation: A Review on Pharmaceutical Wet-Granulation / H. G. Kristensen, T. Schaefer, A. Granulation // Drug Development and Industrial Pharmacy. 1987. - Vol. 13, №. 4-5. - P. 803872.

115. Kristensen, J.,Wallaert V. Wet Granulation in Rotary Processor and Fluid Bed: Comparison of Granule and Tablet Properties / J. Kristensen, V. Wallaert // AAPS PharmSciTech. 2006. -№ 7.- P. 1-10.

116. Leach H. W. Structure of the starch granule, section 1, swelling and solubility patterns of various starches / H. W. Leach, L. D. McCowen, T. J. Schoch //Cereal Chem. 1959. - №36. -P.534.

117. Levina, M. The influence of Starch 1500® on drug release from HPMC matrices / M. Levina, J. Taylor, A. R.Siaboomi// Drug Del. Tech. 2004. - №4. -p.34-42.

118. Optimization of the granulation process for designing tablets / Y. Miyamoto et al. //Chem. Pharm. Bull. 1998. - Vol.46, № 9. - P. 1432-1437.

119. Pharmaceutical manufacturing handbook (Production and Processes). John Wiley,2008. 1386p.123. www.roszdravnadzor.ru.