Исследование защитных свойств пероксиредоксинов и их модифицированных форм на модели ишемически-реперфузионного поражения почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Гончаров Руслан Георгиевич

• Гончаров Руслан Георгиевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Гончаров Руслан Георгиевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Окислительный стресс и активные формы кислорода

1.1. Активные формы кислорода

1.2. Характеристика некоторых видов АФК

1.3. Повреждающие действия АФК

2. Антиоксидантная система организма

2.1. Супероксиддисмутаза

2.2. Каталаза

2.3. Глутатионпероксидаза

2.4. Пероксиредоксины

2.4.1. Классификация пероксиредоксинов

2.4.2. Каталитический цикл пероксиредоксинов

2.4.3. Регулирование функциональной активности пероксиредоксинов

2.4.4. Пероксиредоксины млекопитающих

2.4.4.1. Пероксиредоксин-1

2.4.4.2. Пероксиредоксин-2

2.4.4.3. Пероксиредоксин-6

3. Ишемическо - реперфузионное повреждение

3.1. Общий биохимический механизм ишемически-реперфузионного повреждения

3.2. Регуляция экспрессии ключевых генов при ишемически-реперфузионном повреждении

4. Терапевтические подходы по защите от ишемически-реперфузионного повреждения

4.1. Ишемическое прекондиционирование

4.2. Препараты на основе антиоксидантов

5. Ишемически-реперфузионное поражение почки

5.1. Структурно-функциональное строение почки

5.2. Этиология и патогенез ишемически-реперфузионного поражения почки

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Материалы

2. Методы

2.1. Модель ишемически-реперфузионного поражения почек мыши

2.2. Биохимический анализ крови

2.3. Гистологический анализ почечной ткани

2.4. Определение уровня перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид)

2.5. Анализ уровня экспрессии маркерных генов в почечной ткани

2.6. Определение концентрации и чистоты нуклеиновых кислот

2.7. Электрофорез ДНК/РНК

2.8. Выделение и очистка рекомбинантных ферментов аффинной хроматографией на №-ЭТА-агарозе

2.9. Электрофорез белков в полиакриламидном геле

2.10. Иммунноблотинг

2.11. Определение пероксидазной активности

2.13. Статистические методы

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Очистка рекомбинантных ферментов пероксиредоксинов и их модифицированных форм

2. Ферментативная активность рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм

3. Ишемически-реперфузионное поражение почек

3.1. Выживаемость животных после ишемически-реперфузионного поражения почек

3.2. Биохимический анализ крови животных после ишемически-реперфузионного поражения почек

3.3. Морфологический анализ ткани почки после ишемически-реперфузионного поражения

3.4. Уровень перекисного окисления липидов в ткани почек после ишемически-реперфузионного поражения

3.5. Оценка экспрессии маркерных генов в ткани почек после ишемически-реперфузионного поражения

4. Влияние предварительного введения пероксиредоксинов и их модифицированных форм на ишемически-реперфузионное поражение почек

4.1. Оценка времени циркуляции исследуемых пероксиредоксинов и их модифицированных форм в кровотоке животных

4.2. Выживаемость животных после ишемии-реперфузии и предварительного введения пероксиредоксинов и их модифицированных форм

4.3. Морфологический анализ ткани почки после ишемии-реперфузии и предварительного введения пероксиредоксинов и их модифицированных форм

4.4. Биохимический анализ крови животных после ишемически-реперфузионного поражения и предварительного введения пероксиредоксинов и их модифицированных форм

4.5. Уровень перекисного окисления липидов в ткани почек после ишемии-реперфузии и предварительного введения пероксиредоксинов и их модифицированных форм

4.6. Оценка экспрессии маркерных генов в ткани почек после ишемически-реперфузионного поражения и предварительного введения пероксиредоксинов и их модифицированных форм

2. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

И-Р - ишемия-реперфузия;

ОПП - острое почечное повреждение;

ОПН- острая почечная недостаточность;

АФК - активные формы кислорода;

РФА - реактивные формы азота;

ИПК - ишемическое прекондиционирование;

ТБК - тиобарбитуровая кислота;

ИПТГ - изопропил Р-тиогалактозид;

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

МДА - малоновый деальдегид;

Prxs - пероксиредоксины;

CAT - каталаза;

SOD, СОД - супероксиддисмутаза; GPxs - глутатионпероксидазы; GST-n - глутатион S-трансфераза-п;

PSH - модифицированная форма фермента (человеческий Prx6 + Mn-SOD E.coli);

Prx6-C47S - модифицированная форма фермента Prx6 (ингибирована пероксидазная активность);

GSH - восстановленный глутатион;

GSSG - окисленный глутатион;

PBS - фосфатный буфер;

TEMED - тутраметилэтилендиамин;

iPLA2-Ca2+ независимая активность фосфолипазы А2

XOR - ксантиноксидазы;

COX - циклооксигеназы;

NOX - NADPH-оксидазы;

XO - ксантиноксидазы;

t-BOOH - гидропероксид трет-бутила;

Trx - тиоредоксин;

Srx - сульфоредоксин;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование защитных свойств пероксиредоксинов и их модифицированных форм на модели ишемически-реперфузионного поражения почек»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Ишемия-реперфузия (И-Р) является едва ли не определяющим состоянием, которое первично или вторично лежит в основе развития большинства патологических состояний организма, связанных с острым нарушением нормального кровообращения органов и их последующей дисфункцией [Гребенчиков О.А. и др., 2014]. Помимо очевидной необходимости коррекции и повышения устойчивости клеточных и тканевых структур к ишемии и циркуляторной гипоксии, медико-биологические аспекты проблемы заключаются в том, что сами медицинские вмешательства могут быть связаны с временным ограничением кровотока в органах. Это касается реконструктивной и трансплантационной хирургии, а также экономной резекцией органов. К таким органам относятся почки, на которых выполняются операции, связанных с частичным или полным прекращением кровотока различной продолжительности. Кроме того, среди всех заболеваний, связанных с нарушением нормального кровотока, одной из наиболее социально значимой патологией в силу её широкой распространенности и провоцируемой высокой смертности, является острая почечная недостаточность (ОПН) [Uchino S. и др., 2005]. Высокая смертность обусловлена тем, что в подавляющем большинстве случаев данная патология встречается как осложнение различных тяжелых состояний (в постоперационном периоде, при тяжелых травмах, системных нарушениях гемодинамики, сепсисе, сердечной недостаточности). Однако главная причина высокого уровня смертности заключается прежде всего в отсутствии эффективной фармакологической терапии ишемической ОПН. Большинство современных подходов направлено на коррекцию осложнений, возникающих в результате нарушения работы почки, и носят симптоматический характер [Мухин Н.А., 2009; Янкаускас С.С., 2014].

Независимо от того, какая из причин являлась началом развития И-Р повреждения, во всех случаях происходит быстрое развитие сложных взаимосвязанных патобиохимических каскадов. Работы последних лет неоднократно демонстрируют ключевую роль окислительного стресса в патогенезе И-Р поражений, а основным повреждающим фактором - гиперпродукцию активных форм кислорода (АФК), которые на фоне сниженной антиоксидантной защиты организма способны повреждать структурно-функциональную целостность метаболических активных тканей, тем самым нарушая нормальное функционирование органа [Granger D.N. и др., 2015; Plotnikov E.Y. и др., 2007]. Основным направлением в терапии таких патологий является подавление роста

АФК в пораженных тканях с помощью антиоксидантных препаратов. Одним из перспективных подходов в предотвращении и лечении И-Р поражений является использование ферментов - антиоксидантов, которые в отличии от низкомолекулярных антиоксидантов как природного, так и синтетического происхождения, обладают большей эффективностью [Novoselov V.I. и др., 2011]. Среди множества ферментов антиоксидантного действия наибольший интерес представляет семейство пероксиредоксинов (Prxs), которые помимо способности к нейтрализации широкого спектра АФК обладают другими важными функциями, такими как шаперонная и сигнально-регуляторная [Ishii T., 2015; Rhee S.G. и др., 2016]. Пероксиредоксины играют важную роль поддержании окислительно-восстановительного гомеостаза в организме млекопитающих: как правило их уровень в ткани при развитии патологий, сопровождающихся развитием окислительного стресса, увеличивается.

На сегодняшний день у млекопитающих идентифицировано 6 типов пероксиредоксинов, которые подразделяются на типичные 2-Cys (Prx1-4), атипичные 2-Cys (Prx5) и 1-Cys (Prx6) [Rhee S.G. и др., 2016; Sharapov M.G. и др., 2014a]. Пероксиредоксины Prx1 и Prx2 широко представлены в клеточных компартментах (цитоплазме, ядре, плазматической мембране), а также в тканях/органах млекопитающих. Prx1 более эффективен в качестве белка-шаперона, в то время как Prx2 лучше проявляет себя в качестве пероксидазы [Lee W.S. и др., 2007]. Важность Prx1 и Prx2 в защите от окислительного стресса продемонстрирована как на культуре клеток, так и на животных, нокаутных по гену PRDX1 или PRDX2 [Immenschuh S. и др., 2003; Low F.M. и др., 2007; Rani V. и др., 2012]. Пероксиредокссин Ргсб способен нейтрализовать наиболее широкий спектр перекисных субстратов как неорганической, так и органической природы, в том числе алкилгидропероксиды, пероксиды фосфолипидов, долгоживущие радикалы белков, пероксинитрит и т.д. [Fisher A.B., 2018; Perkins A. и др., 2014; Peshenko I.V. и др., 2001; Sharapov M.G. и др., 2019; Sharapov M.G. и др., 2014b]. Животные, нокаутные по гену PRDX6, несмотря на нормальный уровень экспрессии генов, кодирующих другие ферменты-антиоксиданты, высокочувствительны к действию окислительного стресса, что сопровождается ростом окислительных повреждений органов и тканей животных [Wang D.H. и др., 2003]. Кроме пероксидазной активности Prx6 проявляет активность Ca2+-независимой фосфолипазы А2 (aiPLA2), которая играет важную роль в метаболизме фосфолипидов и передаче внутриклеточных и межклеточных сигналов [Fisher B.A., 2018a]. Помимо указанных выше пероксиредоксинов, представляет особый интерес модифицированная «химерная» форма пероксиредоксина, белка PSH, который совмещает

в себе пероксидазную и супероксиддисмутазную активности, что позволяет ему нейтрализовать как гидропероксиды, так и супероксид радикалы [Шарапов М. Г. и др., 2016].

Таким образом, исследование защитных свойств вышеуказанных пероксиредоксинов и их модифицированных форм представляет значительный интерес для их возможного использования в качестве прототипов для создания лекарственных препаратов мощного антиоксидантного действия, которые могут найти применение в терапии заболеваний, патогенез которых связан с окислительным стрессом.

Степень разработанности выбранной темы. Заявленная тема разработана полность.

Цель работы. Исследование защитных свойств рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм на модели ишемически-реперфузионного поражения почек мыши.

Основные задачи исследования:

1. Провести анализ терапевтической эффективности предварительного введения различных рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед И-Р почек на выживаемость животных.

2. Изучить влияние предварительного введения различных рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед И-Р поражении на изменения морфологии почечной ткани.

3. Исследовать влияние предварительного введения различных рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед И-Р поражением на экскреторную функцию почек.

4. Определить влияние предварительного введения различных рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед И-Р поражении на степень подавления развития окислительного стресса в почечной ткани.

5. Исследовать влияние предварительного введения различных рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед И-Р на изменение уровня экспрессии маркерных генов в почечной ткани, отражающих апоптоз, воспаление и функциональное состояние почек.

Новизна научной работы. Впервые проведено исследование защитных свойств различных рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм при

лечении патологий, вызванных окислительным стрессом на модели И-Р поражения почек мыши. Впервые показано, что предварительное внутривенное введение рекомбинантных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед И-Р поражением обеих почек способствует: 1) увеличению выживаемости экспериментальных животных на протяжении длительного реперфузионного периода; 2) минимизации структурных изменений в морфологии почечной ткани в течение первых суток реперфузионного периода, способствуя более быстрому восстановлению почечной ткани на протяжении трех последующих суток реперфузии; 3) сохранению экскреторной функции почек; 4) снижению перекисного окисления липидов в почечной ткани, что свидетельствует об уменьшении развития окислительного стресса в первые сутки реперфузионного периода; 5) нормализации профиля экспрессии маркерных генов антиоксидантного и иммунного ответа, регенеративных процессов и апоптотической гибели клеток, приближая их к нормальным значениям, что свидетельствует о защитной/терапевтической функции пероксиредоксинов и их модифицированных форм.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленный защитный эффект различных пероксиредоксинов и их модифицированных форм при патологии, в основе которой лежит нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза, может послужить фундаментальной основой для разработки лекарственных препаратов мощного антиоксидантного действия.

Методология и методы диссертационного исследования. В настоящей работе была использована модель билатеральной ишемии почек мыши. В данной модели была исследована динамика развития поражения обеих почек мыши при И-Р поражения и в условиях использования рекомбинантных перосиредоксинов и их модифицированных форм перед И-Р поражением. В работе были использованы методы молекулярной биологии, биохимические и гистохимические методы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Введение различных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед ИР поражением двух почек мыши уменьшает смертность экспериментальных животных в течение длительного реперфузионного периода.

2. Введение различных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед ИР поражением двух почек мыши минимизирует изменения в морфологии почечной ткани

в течение первых суток реперфузионного периода, способствуя быстрому восстановлению почечной ткани на протяжении последующих суток реперфузии.

3. Введение различных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед ИР поражением двух почек мыши способно сохранять экскреторную функцию почек.

4. Введение различных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед ИР поражением двух почек мыши способно уменьшить развитие окислительного стресса в почечной ткани в течение реперфузионного периода.

5. Введение различных пероксиредоксинов и их модифицированных форм перед ИР поражением двух почек мыши способно нормализовать профиль экспрессии маркерных генов антиоксидантного и иммунного ответа, а также регенеративных процессов и апоптотической гибели клеток, приближая их к нормальным значениям.

6. По своей эффективности по нейтрализации И-Р поражения почки пероксиредоксины и их модифицированные формы располагаются в следующей последовательности: Ргх6 > Ргх1 > Ргх2 > РБИ > Ргх6-С47Б.

Степень достоверности и апробация результатов. Апробация работы была проведена на открытом научном семинаре ФИЦ ПНЦБИ РАН Института биофизики клетки РАН. Результаты исследований представлены на конференциях: 12-я научно -практическая конференция молодежных научно-инновационных проектов Московской области (Жуковский - п. Дубровицы, 2017); 21-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых (Пущино, 2017); «Экспериментальная и теоретическая биофизика'17» Всероссийская молодежная конференция (Пущино, 2017); 22-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых (Пущино, 2018); 23-я Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых (Пущино, 2019); VI Съезд биофизиков России (Сочи, 2019).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ из них 6 статей и 6 тезисов.

Личный вклад автора. Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии в планировании и выполнении экспериментов, сборе и анализе полученных результатов, и написании научных статей. Морфометрический анализ морфологии почечной ткани проведен совместно с д.м.н. К.А.Роговым, ведущим научным сотрудником Центральной патологоанатомической Лаборатории ФГБНУ НИИ морфологии человека.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 219 источников. Работа изложена на 121 страницах машинописного текста и содержит 22 рисунка и 15 таблиц.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Окислительный стресс и активные формы кислорода

Наличие свободных радикалов (прооксидантов) - неотъемлемая черта свободно-радикального окисления, с которым клетки аэробных организмов постоянно сталкиваются в результате нормальной жизнедеятельности. В 1968 г. Бурлаковой Е.Б. и Журавлевым А.В. было сформировано положение о роли свободно-радикальных реакций в поддержании гомеостаза: «свободно - радикальное окисление непрерывно протекает в норме во всех тканях живых организмов и свободно-радикальные процессы при их низкой интенсивности являются одним из типов нормальных метаболитических процессов». С того момента неоднократно показано, что в зависимости от концентрации, свободные -радикалы способны выполнять положительные и отрицательные функции в клетках. При физиологических значениях концентрации свободные радикалы выполняют важную функцию в качестве регуляторов клеточной пролиферации, тонуса сосудов, индукции транскрипции определенных генов, а также в роли вторичных внутриклеточных мессенджеров [Halliwell B.B. и др., 2015; Медведева Ю.В. и др., 2000; Меньщикова Е.Б. и др., 2006]. При высоких значениях свободные-радикалы, напротив, способны оказывать разрушающее воздействие главными образом в отношении молекул-мишеней, основными из которых является белки, липиды, нуклеиновые кислоты и другие молекулы, влияя тем самым на нормальное функционирование клеток. Для защиты от воздействия свободных радикалов в процессе эволюции внутри клетки сформировался сложный специализированный механизм так называемой антиоксидантной системой, включающий в себя ферментативные (например, ферменты-антиоксиданты, такие как супероксиддисмутазы, каталаза, глутатионпероксидазы, глутатионтрансферазы и пероксиредоксины) и неферментативные антиоксиданты (например, низкомолекулярные вещества, такие как глутатион, аскорбат, а-токоферол, мочевая кислота и др.), позволяющие поддерживать равновесие между продукцией и нейтрализацией свободных радикалов. Наличие серьёзного дисбаланса между производством свободных радикалов и неспособности антиоксидантной системы к их эффективной нейтрализации, приводит к развитию «оксидативного стресса». Наиболее полная трактовка термина «оксидативный стресс» была введена Хельмутом Зисом в 1981 году, которая официально была опубликована в словаре Mesh PubMed в 1985 году [Sies H. и др., 2015]. Согласно данному определению, «оксидативный стресс - это нарушение баланса про- и антиоксидантов в пользу первых, которое может привести к повреждению». На сегодняшний день

неоднократно показано, что окислительный стресс является неотъемлемой частью многих патологических состояний организма, к которым относится респираторные заболевания, канцерогенез, диабетических антипатий, ишемическо-реперфузионных поражений тканей и органов, а также многие другие [Halliwell В.В. и др., 2015]. Изучение проблемы окислительного стресса ведется с середины 60-х годов по настоящее время, однако несмотря на это актуальность данной проблемы интерес к ней не только не снижается, но и многократно возрастает. Особую актуальность представляется разработка стратегий терапевтического вмешательства, позволяющая снижать степень повреждений, вызванных окислительным стрессом. Однако основной сложностью свободно-радикальных процессов, протекающих внутри клетки, является их крайняя сложность и взаимосвязанность множества ткань специфичных механизмов, активируемых в данный период. В связи с этим знание основных участников и их особенностей в контексте окислительного стресса является не только важным этапом в понимании сущности данного процесса, но необходимым уловием для выбора верной стратегии терапевтического вмешательства.

1.1. Активные формы кислорода

Свободные радикалы можно определить, как молекулу, содержащую один или несколько неспаренных электронов на внешней электронной оболочке, способных к независимому существованию [РЬашепёга А. и др., 2015]. Наличие неспаренных электронов в составе свободного радикала делает его неустойчивой, короткоживущей и высоко реакционной молекулой, способной отнимать электроны у ближайших молекул с целью стабилизировать собственную электронную структуру. Атакованная молекула теряет свой электрон, в результате чего сама становиться свободным радикалом, начинающий новый цепной реакционный каскад, который в конечном итоге приводит к повреждению различных биомолекул, находящихся в непосредственной близости [Halliwell В.В. и др., 2015]. В живых организмах в сравнительно большом количестве образуются радикалы при одноэлектронном восстановлении молекулярного кислорода и азота. Такие радикалы называются активными формами кислорода (АФК) и реактивными формами азота (РФА). АФК/РФА в живом организме могут осуществлять важные биологические функции, связанные с иммунной системой, в регуляции клеточных сигнальных путей, митогенном ответе и в окислительно- восстановительной регуляции. Однако высокие концентрации образовавшихся АФК и РФА в клетке способны вызвать окислительный стресс, в ходе которого происходит нарушение целостности различных

биомолекул (белков, липидов, ДНК и др.). [2ио Ь. и др., 2015]. АФК можно разделить на 2 большие группы: 1) радикалы кислорода; 2) радикалобразующие молекулы и ионы [РЬашепёга А. и др., 2015]. (Табл. 1.).

Таблица.1. Основные виды АФК в биологических системах

Группа Название Формула Период полураспада (11/2)

Радикалы кислорода Супероксид анион-радикал 02" 10~6 сек

Кислородный бирадикал 0Г" -

Гидроксильный радикал 0№ 10~10 сек

Алкоксильный радикал 10~6 сек

Пероксильный радикал Я00^ 10~5 сек

Монооксид азота (оксид азота) N0^ 10~2 сек

Диоксид азота N02 • -

Радикал образующие молекулы и ионы Перекись водорода Н202 стабилен

Синглетный кислород 102 10~6 сек

Озон 0з стабилен

Гидропероксид Я00Н стабилен

Гипохлорит Н0С1 стабилен

Пероксинитрит 0Ш0- 10~3 сек

Алкил (липоалкил) Ь -

Алкоксил(липоксил) -

Диоксил (пероксил, липопероксил) Ь00^ -

Гидропероксид (липогидропероксид) Ь00Н -

Радикалы антиоксидантов 1п, Тп0^2 -

1.2. Характеристика некоторых видов АФК

Супероксид анион-радикал (02-), является наиболее распространенным видом

АФК, образованный в результате ферментативных и не ферментативных процессов в клетке, а также в результате автоокисления (2) путем переноса электрона на молекулярный кислород (1) [Halliwell В.В. и др., 2015]. В основном производиться

благодаря ферментативной активности ксантиноксидазы, липооксигеназы, циклооксигеназы, НАДФН-зависимой оксидазе, а также комплексом I, II и III электронно-транспортной цепи митохондрий. Обладает низкой реакционной способностью по отношению к биомолекулам по сравнению с другими видами АФК. Существует в двух формах, таких как супероксид Ü2^- или как гидропероксильный радикал (HO2). Гидропероксильный радикал обладает более выраженной реакционной способностью, чем O2- по отношению к биомолекулам. При физиологических значениях pH супероксид может действовать как восстановитель (2) по отношению к комплексным соединениям железа (цитохром с, Fe+^ЭДТА) восстанавливая Fe3+ до Fe2+ и как окислитель (например, окисляя аскорбиновую кислоту и токоферол) [Phaniendra A. и др., 2015].

O2 + е- ^ O2- (1); O2 + Fe2+ ^ Fe3+ + O/- (2) Супероксид радикал может реагировать с другим супероксид радикалом в реакции дисмутации (3), в которой один радикал окисляется до кислорода, а другой восстанавливаться до перекиси водорода [Raedschelders K. и др., 2012].

O2 + O2- + 2H2O + Cu, Zn, Mn-SOD ^ H2O2 + O2 (3) Гидроксильный радикал (Off) представляет собой нейтральную форму гидроксида иона и является высоко-реактивным свободным радикалом [Меньщикова Е.Б. и др., 2006]. Он может проявлять активность как с органическими, так и неорганическими молекулами (ДНК, белки, липиды), вызывая более серьёзные повреждения в клетках по сравнению с другими АФК. Наибольшее количество гидроксильного радикала, образуется в результате реакции Фентона (4), в которой пероксид водорода реагирует с ионами металлов переменной валентности (Fen+, Cun+), входящими в состав различных белков (ферритин, церулоплазмин и др.) и реакции Хабера - Вайсса (5) между супероксидом и пероксидом водорода [Granger D.N. и др., 2015].

Fe2+ + H2O2 ^ Fe3+ + OH + OH- (4); O/- + H2O2 ^ O2 + OH + OH- (5) Гидропероксид водорода (H2O2) образуется in vivo в реакции дисмутации, катализируемой супероксиддисмутазой (SOD) (3). Он не является свободным радикалом, однако может вызывать повреждение клетки при относительно низких концентрациях, при повышенных значениях способен инактивировать активность различных ферментов, например, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогензы, которая является ключевым интермедиантом метаболизма гексоз во многих биохимических процессах, таких как гликолиз, глюконеогенез и др. Взаимодействие пероксида водорода с ионами переходных металлов, образует гидроксил радикал [Granger D.N. и др., 2015].

Пероксильный радикал (ROO^), радикал, образующийся из кислорода in vivo. Простейшая форма пероксильного радикала является пергидроксильный радикал (HOO^), который образуется в результате протонирования супероксида. Около 0,3% от общего количества O2 - в цитозоле клетки находиться в протонированной форме. Способен инициировать перекисное окисление жирных кислот [Phaniendra А. и др., 2015].

Пероксинитрит (ONOO-) образуется в результате реакции между супероксидом (O2^~) и оксидом азота (NO^). ONOO" высоко реактивная молекула, обладающая способностью непосредственно реагировать с CO2 c образованием нитрозопероксоксикарбонила (ONOOCO2-) или пероксинитрозной кислоты (ONOOH). ONOOH может дополнительно подвергаться гомолизу с образованием OH и NO2 или перегруппироваться с образованием NO3. Способен окислять липиды, метиониновые и тирозиновые остатки в белках, а также окислять ДНК. NO реагирует с O2 с образованием нитратов и нитрит ионов. Одноэлектронное окисление NO^ приводит к образованию катиона нитрозония (NOV), в то время как при одноэлектронном восстановлении образуется нитроксильный анион (NO-). Эти два иона могут реагировать с NO с образованием N2O и OH\ NO^ может реагировать с различными радикалами, такими как H2O2 и HOCl с образованием N2O3, NO2- и NO3- [Phaniendra A. и др., 2015].

1.3. Повреждающие действия АФК

АФК обладают высокой повреждающей способность по отношению к клеткам и ее структурным компонентам. Можно выделить четыре наиболее вероятных мишеней для действия АФК: белки, липиды, нуклеиновые кислоты [Raedschelders K. и др., 2012].

Белки

Белки весьма чувствительны к повреждающему воздействию со стороны АФК. Среди различных видов АФК преимущественное повреждение белковых макромолекул вызывают гидроксильный (Off) и алкоксильный (RO^) радикалы, а также реактивные формы азота (РФА), такие как пероксинитрит (NOO^). Окислительное действие АФК/РФА на белки связывают с различными изменениями их физико-химических свойств: модификация аминокислотных остатков, образование карбонильных групп, формирование белок-белковых сшивок и дисульфидных мостиков (S-S-мостиков), изменение вторичной и третичной структуры, изменение каталитической активности, термической стабильности, фрагментации и их агрегации, а также повышенной подверженности к протеолизу [Raedschelders K. и др., 2012].

Нуклеиновые кислоты

Высокая концентрация АФК в клетках может приводить к модификации структурных компонентов нуклеиновых кислот - азотистых оснований и углеводов (дезоксирибозы, рибозы), а также приводить к образованию ковалентных сшивок, двух-и/или одно-цепочному разрыву и приводить к повреждению системы репарации. Наибольшую опасность взаимодействия АФК с ДНК представляет возникновение мутаций, которые могут приводить к возникновению серьезных патологических состояний, приводящих к гибели клетки. В качестве основных АФК участвующих в окислительной модификации ДНК принадлежит гидроксильному (Off), супероксидному (O^) радикалам и пироксинитриту (ONOO-). Ведущая роль во взаимодействии с ДНК принадлежит Off, в отношении которого наиболее чувствительными считаются тимин и цитозин, а затем аденин, гуанин и дезоксирибозный остаток. Взаимодействие O-^ с ДНК наносит меньший вред, чем Off радикал, так как O-^ не способен окислять основные биомолекулы и становиться окислителем лишь после протонирования до OHY Однако несмотря на слабые окислительные свойства O-^ способен легко взаимодействовать с радикалом гуанина, что приводит к окислению остатка гуанина в ДНК. При взаимодействии супероксида с оксидом азота происходит образование пироксинитрита, которой обладает повреждающей по отношению к нуклеиновым кислотам, схожей с гидроксил радикалом [Кузнецова А.А. и др., 2009].

Липиды

Липиды клеточных структур уязвимы к действию АФК из-за высокого содержания

в них непредельных соединений: моно- и полиненасыщенных жирных кислот, и их

эфиров, ненасыщенных алифатических спиртов (сфингозин) и углеводородов (сквален,

полициклических ненасыщенных спиртов гидроарамотического ряда (стерины, витамины

группы Д) и др. Присутствие в структуре липидов непредельных фрагментов, содержащих

большое количество C-H связей, способствует их окислению наиболее реакционным

гидроксил радикалом. Повреждение липидных структур в результате окисления их АФК

называют перекисным окислением липидов (ПОЛ). Весь процесс ПОЛ принято делить на

несколько стадий: 1) зарождение цепей; 2) развитие цепных реакций; 3) разветвление и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончаров Руслан Георгиевич, 2020 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acarin L., González B., Castellano B. Oral administration of the anti-inflammatory substance triflusal results in the downregulation of constitutive transcription factor NF-kappaB in the postnatal rat brain // Neurosci. Lett. 2000. Vol. 288. № 1. pp. 41—44.

2. Aminzadeh M.A., Nicholas S.B., Norris K.C., Vaziri N.D. Role of impaired Nrf2 activation in the pathogenesis of oxidative stress and inflammation in chronic tubulo-interstitial nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2013. Vol. 28. № 8. pp. 2038-2045.

3. Aran M., Ferrero D.S., Pagano E., Wolosiuk R.A. Typical 2-Cys peroxiredoxins - Modulation by covalent transformations and noncovalent interactions // FEBS J. 2009. Vol. 276. № 9. pp. 2478-2493.

4. Avraham K.B., Sugarman H., Rotshenker S., Groner Y. Down's syndrome: morphological remodelling and increased complexity in the neuromuscular junction of transgenic CuZn-superoxide dismutase mice // J. Neurocytol. 1991. Vol. 20. № 3. pp. 208-215.

5. Licor B.I. Protocol Quantitative Western Blot Analysis with Replicate Samples // 2017. № June.

6. Baines C.P. How and When Do Myocytes Die During Ischemia and Reperfusion: The Late Phase // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 16. № 3-4. pp. 239-243.

7. Barry M.C., Wang J.H., Kelly C.J., Sheehan S.J., Redmond H.P., Bouchier-Hayes D.J. Plasma factors augment neutrophil and endothelial cell activation during aortic surgery // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 1997. Vol. 13. № 4. pp. 381-387.

8. Berggren M.I., Husbeck B., Samulitis B., Baker A.F., Gallegos A., Powis G. Thioredoxin peroxidase-1 (peroxiredoxin-1) is increased in thioredoxin-1 transfected cells and results in enhanced protection against apoptosis caused by hydrogen peroxide but not by other agents including dexamethasone, etoposide, and doxorubicin // Arch. Biochem. Biophys. 2001. Vol. 392. № 1. pp. 103-109.

9. Bonauer A., Carmona G., Iwasaki M., Mione M., Koyanagi M., Fischer A., Burchfield J., Fox H., Doebele C., Ohtani K., u gp. MicroRNA-92a Controls Angiogenesis and Functional Recovery of Ischemic Tissues in Mice // Science (80-. ). 2009. T. 324. № 5935. C. 1710-1713.

10. Bonventre J. V. Kidney injury molecule-1: A translational Journey // Trans.Am Clin Climatol. Assoc. 2014. Vol. 125. pp. 293-299.

11. Bonventre J.V., Yang L. Cellular Pathophysiology of ishemic acute kisney injury. // Clin.

98

Invest. J. 2011. Vol.121. №11. pp. 4210-4221.

12. Brigelius-flohé R., Maiorino M. Biochimica et Biophysica Acta Glutathione peroxidases ☆ // BBA - Gen. Subj. 2013. Vol. 1830. № 5. pp. 3289-3303.

13. Cha M.-K., Yun C.-H., Kim I.-H. Interaction of Human Thiol-Specific Antioxidant Protein 1 with Erythrocyte Plasma Membrane // Biochemistry. 2000. Vol. 39. № 23. pp. 6944-6950.

14. Chabory E., Damon C., Lenoir A., Kauselmann G., Kern H., Zevnik B., Garrel C., Saez F., Cadet R., Henry-Berger J., u gp. Epididymis seleno-independent glutathione peroxidase 5 maintains sperm DNA integrity in mice // J. Clin. Invest. 2009. Vol. 119. № 7. pp. 2074-2085.

15. Chakraborty A., Jana N.R. Vitamin C-Conjugated Nanoparticle Protects Cells from Oxidative Stress at Low Doses but Induces Oxidative Stress and Cell Death at High Doses // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017. Vol. 9. № 48. pp. 41807-41817.

16. Chang T.S., Jeong W., Choi S.Y., Yu S., Kang S.W., Rhee S.G. Regulation of peroxiredoxin I activity by Cdc2-mediated phosphorylation // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. № 28. pp. 2537025376.

17. Chatauret N., Badet L., Barrou B., Hauet T. Ischemia-reperfusion: From cell biology to acute kidney injury // Progrès en Urol. 2014. Vol. 24. № 1. pp. S4-S12.

18. Chatterjee P.K., Patel N.S.A., Kvale E.O., Brown P.A.J., Stewart K.N., Mota-Filipe H., Sharpe M.A., Paola R. Di, Cuzzocrea S., Thiemermann C. EUK-134 reduces renal dysfunction and injury caused by oxidative and nitrosative stress of the kidney // Am. J. Nephrol. 2004. Vol. 24. № 2. pp. 165-177.

19. Chelikani P., Fita I., Loewen P.C. Diversity of structures and properties among catalases // Cell. Mol. Life Sci. 2004. Vol. 61. № 2. pp. 192-208.

20. Chen J.W., Dodia C., Feinstein S.I., Jain M.K., Fisher A.B. 1-Cys peroxiredoxin, a bifunctional enzyme with glutathione peroxidase and phospholipase A2activities // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. № 37. pp. 28421-28427.

21. Chong W., Shastri M., Eri R. Endoplasmic Reticulum Stress and Oxidative Stress: A Vicious Nexus Implicated in Bowel Disease Pathophysiology // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18. № 4. pp. 771.

22. Chowdhury I., Mo Y., Gao L., Kazi A., Fisher A.B., Feinstein S.I. Oxidant stress stimulates expression of the human peroxiredoxin 6 gene by a transcriptional mechanism involving an antioxidant response element. // Free Radic. Biol. Med. 2009. Vol. 46. № 2. pp. 146-53.

23. Chung Y.M., Yoo Y.D., Park J.K., Kim Y.T., Kim H.J. Increased expression of peroxiredoxin II confers resistance to cisplatin. // Anticancer Res. 2001. Vol. 21. № 2A. pp. 1129-1133.

24. COE. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes // Cets. 1986. № 170. pp. 123.

25. Conwit R.A. Preventing familial ALS: A clinical trial may be feasible but is an efficacy trial warranted? // J. Neurol. Sci. 2006. Vol. 251. № 1-2. pp. 1-2.

123. Cormack D.H. Ham's Histology // Lippincott. 1987. pp. 540.

25. Dittrich A.M., Meyer H.A., Krokowski M., Quarcoo D., Ahrens B., Kube S.M., Witzenrath M., Esworthy R.S., Chu F.F., Hamelmann E. Glutathione peroxidase-2 protects from allergen-induced airway inflammation in mice // Eur. Respir. J. 2010. Vol. 35. № 5. pp. 1148-1154.

27. Dixon I.M., Hata T., Dhalla N.S. Sarcolemmal Na(+)-K(+)-ATPase activity in congestive heart failure due to myocardial infarction // Am. J. Physiol. Physiol. 2017. Vol. 262. № 3. pp. C664-C671.

28. El-Achkar T.M., McCracken R., Liu Y., Heitmeier M.R., Bourgeois S., Ryerse J., Wu X.R. // Tamm-Horsfall protein translocates to the basolateral domain of thick ascending limbs, interstitium, and circulation during recovery from acute kidney injury. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2013. Vol. 304. № 8. pp. 1066-1075.

29. Esme H., Fidan H., Koken T., Solak O. Effect of lung ischemia-reperfusion on oxidative stress parameters of remote tissues // Eur. J. Cardio-Thoracic Surg. 2006. Vol. 29. № 3. pp. 294298.

30. Feldman N., Rotter-Maskowitz A., Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. // Ageing Res. Rev. 2015. Vol. 24. № 1. pp. 29-39.

31. Fisher A.B., Vasquez-Medina J.P., Dodia C., Sorokina E.M., Tao J.Q., Feinstein S.I. Peroxiredoxin 6 phospholipid hydroperoxidase activity in the repair of peroxidized cell membranes // Redox Biol. 2018. Vol. 14. pp. 41-46.

32. Fisher A.B. The phospholipase A 2 activity of peroxiredoxin 6 // J. Lipid Res. 2018. Vol. 59. № 7. pp. 1132-1147.

33. Friedel F.C., Lieb D., Ivanovic-Burmazovic I. Comparative studies on manganese-based SOD mimetics, including the phosphate effect, by using global spectral analysis // J. Inorg. Biochem. 2012. Vol. 109. pp. 26-32.

34. Gartner L.P. Atlas of histology// Baltimore. 2006. pp.400.

35. Godoy J.R., Oesteritz S., Hanschmann E.M., Ockenga W., Ackermann W., Lillig C.H. Segment-specific overexpression of redoxins after renal ischemia and reperfusion: Protective roles of glutaredoxin 2, peroxiredoxin 3, and peroxiredoxin 6 // Free Radic. Biol. Med. 2011. Vol. 51. № 2. pp. 552-561.

36. Golenser J., Peled-Kamar M., Schwartz E., Friedman I., Groner Y., Pollack Y. Transgenic mice with elevated level of CuZnSOD are highly susceptible to malaria infection // Free Radic. Biol. Med. 1998. Vol. 24. № 9. pp. 1504-1510.

37. Gordeeva A.E., Temnov A.A., Charnagalov A.A., Sharapov M.G., Fesenko E.E., Novoselov V.I. Protective Effect of Peroxiredoxin 6 in Ischemia/Reperfusion-Induced Damage of Small Intestine // Dig. Dis. Sci. 2015. Vol. 60. № 12. pp. 3610-3619.

38. Goth L, Rass P P.A. Catalase Enzyme Mutation and Their Association With Desease. // Mol. Diagnosis. 2004. Vol. 8. № 3. pp. 142.

39. Goth L. A novel catalase mutation (a G insertion in exon 2) causes the type B of the Hungarian acatalasemia // Clin. Chim. Acta. 2001. Vol. 311. № 2. pp. 161-163.

40. Goth L., Nagy T. Inherited catalase deficiency: Is it benign or a factor in various age related disorders? // Mutat. Res. - Rev. Mutat. Res. 2013. Vol. 753. № 2. pp. 147-154.

41. Gowda S., Desai P.B., Kulkarni S.S., Hull V. V, Math A.A.K., Vernekar S.N. Markers of renal function tests // N. Am. J. Med. Sci. 2010. Vol. 2. № 4. pp. 170-173.

42. Granger D.N., Kvietys P.R. Reperfusion injury and reactive oxygen species: The evolution of a concept // Redox Biol. 2015. Vol. 6. pp. 524-551.

43. Graves J.A., Metukuri M., Scott D., Rothermund K., Prochownik E. V. Regulation of reactive oxygen species homeostasis by peroxiredoxins and c-Myc // J. Biol. Chem. 2009. Vol. 284. № 10. pp. 6520-6529.

44. Guan T., Song J., Wang Y., Guo L., Yuan L., Zhao Y., Gao Y., Lin L., Wang Y., Wei J. Expression and characterization of recombinant bifunctional enzymes with glutathione peroxidase and superoxide dismutase activities // Free Radic. Biol. Med. 2017. Vol. 110. pp. 188-195.

45. Haga Y., Ohtsubo T., Murakami N., Noguchi H., Kansui Y., Goto K., Matsumura K., Kitazono T. Disruption of xanthine oxidoreductase gene attenuates renal ischemia reperfusion injury in mice // Life Sci. 2017. Vol. 182. pp. 73-79.

46. Ham A.W., Cormack D.H. Histology Atlas // Lippincott J. 1979. pp. 593.

47. Hall A., Karplus P.A., Poole L.B. Typical 2-Cys peroxiredoxins - Structures, mechanisms and functions // FEBS J. 2009. Vol. 276. № 9. pp. 2469-2477.

48. Halliwell B. Drug Antioxidant Effects: A Basis for Drug Selection? // Drugs. 1991. Vol. 42. № 4. pp. 569-605.

49. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. : Oxford University Press, 2015. pp. 725-725.

50. Hellweg C.E. The Nuclear Factor kB pathway: A link to the immune system in the radiation response // Cancer Lett. 2015. Vol. 368. № 2. pp. 275-289.

51. Hesketh E.E., Czopek A., Clay M., Borthwick G., Ferenbach D., Kluth D., Hughes J. Renal ischaemia reperfusion injury: a mouse model of injury and regeneration. // J. Vis. Exp. 2014. T. 15. № 88. C. e51816.

52. Hewitson K.S., McNeill L.A., Riordan M. V., Tian Y.M., Bullock A.N., Welford R.W., Elkins J.M., Oldham N.J., Bhattacharya S., Gleadle J.M., u gp. Hypoxia-inducible factor (HIF) asparagine hydroxylase is identical to factor inhibiting HIF (FIH) and is related to the cupin structural family // J. Biol. Chem. 2002a. Vol. 277. № 29. pp. 26351-26355.

53. Hilenski L.L., Clempus R.E., Quinn M.T., Lambeth J.D., Griendling K.K. Distinct Subcellular Localizations of Nox1 and Nox4 in Vascular Smooth Muscle Cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. № 4. pp. 677-683.

54. Hirsch J., Niemann C.U., Hansen K.C., Choi S., Su X., Frank J.A., Fang X., Hirose R., Theodore P., Sapru A., u gp. Alterations in the proteome of pulmonary alveolar type II cells in the rat after hepatic ischemia-reperfusion // Crit. Care Med. 2008. Vol. 36. № 6. pp. 1846-1854.

55. Howden R. Nrf2 and Cardiovascular Defense // Oxid. Med. Cell. Longev. 2013. Vol. 2013. pp. 1 -10.

56. Huang C.H., Chiou S.H. Proteomic analysis of upregulated proteins in Helicobacter pylori under oxidative stress induced by hydrogen peroxide // Kaohsiung J. Med. Sci. 2011. Vol. 27. № 12. pp. 544-553.

57. Huxford T., Ghosh G. A structural guide to proteins of the NF-kappaB signaling module. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009. Vol. 1. № 3. pp. 75-90.

58. Ighodaro O.M., Akinloye O.A. First line defence antioxidants-superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPX): Their fundamental role in the entire

antioxidant defence grid // Alexandria J. Med. 2017. pp. 1-7.

59. Immenschuh S., Baumgart-Vogt E., Tan M., Iwahara S., Ramadori G., Dariush Fahimi H. Differential Cellular and Subcellular Localization of Heme-Binding Protein 23/Peroxiredoxin I and Heme Oxygenase-1 in Rat Liver // J. Histochem. Cytochem. 2003. Vol. 51. № 12. pp. 16211631.

60. Isarankura-Na-Ayudhya C., Yainoy S., Tantimongcolwat T., Bulow L., Prachayasittikul V. Engineering of a novel chimera of superoxide dismutase and Vitreoscilla Hemoglobin for rapid detoxification of reactive oxygen species // J. Biosci. Bioeng. 2010. Vol. 110. № 6. pp. 633-637.

61. Ishii T. Close teamwork between Nrf2 and peroxiredoxins 1 and 6 for the regulation of prostaglandin D 2 and E 2 production in macrophages in acute inflammation // Free Radic. Biol. Med. 2015. Vol. 88. № 2. pp. 189-198.

62. Ishimura T., Fujisawa M., Isotani S., Iijima K., Yoshikawa N., Kamidono S. Endothelial nitric oxide synthase expression in ischemia-reperfusion injury after living related-donor renal transplantation // Transpl.Int. 2002. Vol. 15. № 9. pp. 635-640.

63. Iuchi Y., Roy D., Okada F., Kibe N., Tsunoda S., Suzuki S., Takahashi M., Yokoyama H., Yoshitake J., Kondo S., u gp. Spontaneous skin damage and delayed wound healing in SOD1-deficient mice // Mol. Cell. Biochem. 2010. Vol. 341. № 2. pp. 181-194.

64. Jung C.L., Choi H.I., Yu S.P., Hyung W.N., Hyun A.W., Kwon K.S., Yu S.K., Sue G.R., Kim K., Ho Z.C.T. Irreversible oxidation of the active-site cysteine of peroxiredoxin to cysteine sulfonic acid for enhanced molecular chaperone activity // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283. № 43. pp. 28873-28880.

65. Kanagasundaram N.S. Pathophysiology of ischaemic acute kidney injury // Ann. Clin. Biochem. 2015. Vol. 52. № 2. pp. 193-205.

66. Kadkhodaee M., Golab F., Zahmatkesh M., Ghaznavi R., Hedayati M., Arab H.A., Ostad S.N., Soleimani M. // Effects of different periods of renal ischemia on liver as a remote organ. World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15. №9. pp. 1113-1118.

67. Kang S.W., Chang T.S., Lee T.H., Kim E.S., Yu D.Y., Rhee S.G. Cytosolic Peroxiredoxin Attenuates the Activation of JNK and p38 but Potentiates That of ERK in HeLa Cells Stimulated with Tumor Necrosis Factor-a // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. № 4. pp. 2535-2543.

68. Kang S.W., Baines I.C., Rhee S.G. Characterization of a mammalian peroxiredoxin that contains one conserved cysteine // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. № 11. pp. 6303-6311.

69. Kapitsinou P.P., Haase V.H. Molecular mechanisms of ischemic preconditioning in the kidney // Am. J. Physiol. Physiol. 2015. Vol. 309. № 10. pp. F821-F834.

70. Keithley E., Canto C., Zheng Q., Wang X., Fischel-Ghodsian N., Johnson K. Cu/Zn superoxide dismutase and age-related hearing loss // Hear Res. 2005. Vol. 209. pp. 76-85.

71. Kikumoto Y., Sugiyama H., Inoue T., Morinaga H., Takiue K., Kitagawa M., Fukuoka N., Saeki M., Maeshima Y., Wang D.H., u gp. Sensitization to alloxan-induced diabetes and pancreatic cell apoptosis in acatalasemic mice // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 2010. Vol. 1802. № 2. pp. 240-246.

72. Kim H., Lee T.H., Park ES., Suh J.M., Park S.J., Chung H.K., Kwon O.Y., Kim Y.K., Ro H.K., Shong M. Role of peroxiredoxins in regulating intracellular hydrogen peroxide and hydrogen peroxide-induced apoptosis in thyroid cells // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. № 24. pp. 18266-18270.

73. Kim K.H., Lee W., Kim E.E.K. Crystal structures of human peroxiredoxin 6 in different oxidation states // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016. Vol. 477. № 4. pp. 717-722.

74. Kim T S., Dodia C., Chen X., Hennigan B.B., Jain M., Feinstein S.I., Fisher A.B. Cloning and expression of rat lung acidic Ca(2+)-independent PLA2 and its organ distribution. // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 274. № 5 Pt 1. pp. L750-61.

75. Kim Y., Jang H.H. Role of Cytosolic 2-Cys Prx1 and Prx2 in Redox Signaling // Antioxidants. 2019. Vol. 8. № 6. pp. 169.

76. Köhler D., Eckle T., Faigle M., Grenz A., Mittelbronn M., Laucher S., Hart M.L., Robson S.C., Müller C.E., Eltzschig H.K. CD39/Ectonucleoside Triphosphate Diphosphohydrolase 1 Provides Myocardial Protection During Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury // Circulation. 2007a. Vol. 116. № 16. pp. 1784-1794.

77. Koo K.H., Lee S., Jeong S.Y., Kim E.T., Kim H.J., Kim K., Song K., Chae H.Z. Regulation of thioredoxin peroxidase activity by C-terminal truncation // Arch. Biochem. Biophys. 2002. Vol. 397. № 2. pp. 312-318.

78. Kosa Z., Fejes Z., Nagy T., Csordas M., Simics E., Remenyik E., Goth L. Catalase 2262C>T polymorphisms in Hungarian vitiligo patients and in controls: Further acatalasemia mutations in Hungary // Mol. Biol. Rep. 2012. Vol. 39. № 4. pp. 4787-4795.

79. Kuang X., Wang L.-F., Yu L., Li Y.-J., Wang Y.-N., He Q., Chen C., Du J.-R. Ligustilide ameliorates neuroinflammation and brain injury in focal cerebral ischemia/reperfusion rats:

involvement of inhibition of TLR4/peroxiredoxin 6 signaling // Free Radic. Biol. Med. 2014. Vol. 71. pp. 165-175.

80. Kuure S. Kidney Development // Kidney Development. 2012. Vol .1. №4. pp. 147-155.

81. Kwon O., Hong S.M., Sutton T.A., Temm C.J. Preservation of peritubular capillary endothelial integrity and increasing pericytes may be critical to recovery from postischemic acute kidney injury. // Am. J. Physiol Renal Physiol. 2009. Vol. 295. №2. pp. 351-359.

82. LAEMMLI U.K. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4 // Nature. 1970. Vol. 227. № 5259. pp. 680-685.

83. Leavey P.J., Gonzalez-Aller C., Thurman G., Kleinberg M., Rinckel L., Ambruso D.W., Freeman S., Kuypers F. a, Ambruso D.R. A 29-kDa protein associated with p67phox expresses both peroxiredoxin and phospholipase A2 activity and enhances superoxide anion production by a cell-free system of NADPH oxidase activity. // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. № 47. pp. 45181-7.

84. Lee W., Choi K.S., Riddell J., Ip C., Ghosh D., Park J.H., Park Y.M. Human peroxiredoxin 1 and 2 are not duplicate proteins: The unique presence of Cys83 in Prx1 underscores the structural and functional differences between Prx1 and Prx2 // J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282. № 30. pp. 22011-22022.

85. Li W., Khor T.O., Xu C., Shen G., Jeong W.-S., Yu S., Kong A.-N. Activation of Nrf2-antioxidant signaling attenuates NFKB-inflammatory response and elicits apoptosis // Biochem. Pharmacol. 2008a. Vol. 76. № 11. pp. 1485-1489.

86. Li Z., Wang F., Roy S., Sen C.K., Guan J. Injectable, highly flexible, and thermosensitive hydrogels capable of delivering superoxide dismutase // Biomacromolecules. 2009. Vol. 10. № 12. pp. 3306-3316.

87. Liemburg-Apers D.C., Willems P.H.G.M., Koopman W.J.H., Grefte S. Interactions between mitochondrial reactive oxygen species and cellular glucose metabolism // Arch. Toxicol. 2015. Vol. 89. № 8. pp. 1209-1226.

88. Low F.M., Hampton M.B., Peskin A. V., Winterbourn C.C. Peroxiredoxin 2 functions as a noncatalytic scavenger of low-level hydrogen peroxide in the erythrocyte // Blood. 2007. Vol. 109. № 6. pp. 2611-2617.

89. Lu Y., Zhang X.S., Zhang Z.H., Zhou X.M., Gao Y.Y., Liu G.J., Wang H., Wu L.Y., Li W., Hang C.H. Peroxiredoxin 2 activates microglia by interacting with Toll-like receptor 4 after

subarachnoid hemorrhage // J. Neuroinflammation. 2018. Vol. 15. № 1. pp. 1-10.

90. Majmundar A.J., Wong W.J., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress. // Mol. Cell. 2010. Vol. 40. № 2. pp. 294-309.

91. Manevich Y., Feinstein S.I., Fisher A.B. Activation of the antioxidant enzyme 1-CYS peroxiredoxin requires glutathionylation mediated by heterodimerization with GST // Proc. Natl. Acad. Sci. 2004. Vol. 101. № 11. pp. 3780-3785.

92. Mao G.D., Thomas P.D., Lopaschuk G.D., Poznansky M.J. Superoxide dismutase (SOD)-catalase conjugates. Role of hydrogen peroxide and the Fenton reaction in SOD toxicity. // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. № 1. pp. 416-20.

93. Masson N., Singleton R.S., Sekirnik R., Trudgian D.C., Ambrose L.J., Miranda M.X., Tian Y.-M., Kessler B.M., Schofield C.J., Ratcliffe P.J. The FIH hydroxylase is a cellular peroxide sensor that modulates HIF transcriptional activity // Embo Rep. 2012. Vol. 13. № 3. pp. 251257.

94. Matzuk M.M., Dionne L., Guo Q., Kumar T.R., Lebovitz R.M. Ovarian Function in Superoxide Dismutase 1 and 2 Knockout Mice // Endocrinology. 1998. Vol. 139. № 9. pp. 40084011.

95. Mazzone M., Dettori D., Oliveira R.L. De, Schmidt T., Jonckx B., Tian Y., Lanahan A. a, Almodovar C.R. De, Smet F. De, Vinckier S., u gp. Heterozygous deficiency of PHD2 resotes tumor oxygenation and inhibits metastasis via endothelial normalization // Cell. 2014. Vol. 136. № 5. pp. 839-851.

96. McClung J.P., Roneker C. a, Mu W., Lisk D.J., Langlais P., Liu F., Lei X.G. Development of insulin resistance and obesity in mice overexpressing cellular glutathione peroxidase. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004. Vol. 101. № 24. pp. 8852-8857.

97. Mei W., Peng Z., Lu M., Liu C., Deng Z., Xiao Y., Liu J., He Y., Yuan Q., Yuan X., u gp. Peroxiredoxin 1 inhibits the oxidative stress induced apoptosis in renal tubulointerstitial fibrosis // Nephrology. 2015. Vol. 20. № 11. pp. 832-842.

98. Meier T., Buyse G. Idebenone: An emerging therapy for Friedreich ataxia // J. Neurol. 2009. Vol. 256. № 1. pp. 25-30.

99. Miller A.F. Superoxide dismutases: Ancient enzymes and new insights // FEBS Lett. 2012. pp. 586. № 5. Vol. 585-595.

100. Mittal M., Siddiqui M.R., Tran K., Reddy S.P., Malik A.B. Reactive Oxygen Species in

Inflammation and Tissue Injury // Antioxid. Redox Signal. 2014. Vol. 20. № 7. pp. 1126-1167.

101. Morgan M.J., Liu Z. Crosstalk of reactive oxygen species and NF-kB signaling // Cell Res. 2011. Vol. 21. № 1. pp. 103-115.

102. Morrison J., Knoll K., Hessner M.J., Liang M. Effect of high glucose on gene expression in mesangial cells: upregulation of the thiol pathway is an adaptational response // Physiol. Genomics. 2004. Vol. 17. № 3. pp. 271-282.

103. Mu Z.M., Yin X.G., Prochownik E. V. Pag, a putative tumor suppressor, interacts with the Myc Box II domain of c-Myc and selectively alters its biological function and target gene expression // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. № 45. pp. 43175-43184.

104. Muller FL., Song W., Liu Y., Chaudhuri A., Pieke-Dahl S., Strong R., Huang T.T., Epstein C.J., Roberts L.J., Csete M., u gp. Absence of CuZn superoxide dismutase leads to elevated oxidative stress and acceleration of age-dependent skeletal muscle atrophy // Free Radic. Biol. Med. 2006. Vol. 40. № 11. pp. 1993-2004.

105. Muller F.L., Lustgarten M.S., Jang Y., Richardson A., Remmen H. Van. Trends in oxidative aging theories // Free Radic. Biol. Med. 2007. Vol. 43. № 4. pp. 477-503.

106. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. 1986. Vol. 74. № 5. pp. 1124-36.

107. Nassour H., Wang Z., Saad A., Papaluca A., Brosseau N., Affar E.B., Alaoui-Jamali M.A., Ramotar D. Peroxiredoxin 1 interacts with and blocks the redox factor APE1 from activating interleukin-8 expression // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. № July. pp. 1-17.

108. Netter F.H. Atlas of human Anatomy // Elsevier. 2014. pp. 640.

109. Nieswandt B., Pleines I., Bender M. Platelet adhesion and activation mechanisms in arterial thrombosis and ischaemic stroke // J. Thromb. Haemost. 2011. Vol. 9. pp. 92-104.

110. Novoselov S. V., Peshenko I. V., Popov V.I., Novoselov V.I., Bystrova M.F., Evdokimov V.J., Kamzalov S.S., Merkulova M.I., Shuvaeva T.M., Lipkin V.M., u gp. Localization of 28-kDa peroxiredoxin in rat epithelial tissues and its antioxidant properties // Cell Tissue Res. 1999. Vol. 298. № 3. pp. 471-480.

111. Novoselov V., Volkova A., Sharapov M., Temnov F., Karaduleva E., Gordeeva A., Soodaeva S., Klimanov I. Effects from application of antioxidant enzymes on the preservation of tracheal epithelium after burn injury // Eur. Respir. J. 2014. Vol. 44. № Suppl 58. pp. P3947.

112. Novoselov V.I., Ravin V.K., Sharapov M.G., Sofin A.D., Kukushkin N.I., Fesenko EE.

Modified peroxiredoxins as prototypes of drugs with powerful antioxidant action // Biophysics (Oxf). 2011. Vol. 56. № 5.

113. O'Donnell C.J., Nabel E.G. Genomics of Cardiovascular Disease // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. № 22. pp. 2098-2109.

114. Oeckinghaus A., Ghosh S. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009. Vol. 1. № 4. pp. 34.

115. Oishi K., Hagiwara S., Koga S., Kawabe S., Uno T., Iwasaka H., Noguchi T. The vitamin e derivative, EPC-K1, suppresses inflammation during hepatic ischemia-reperfusion injury and exerts hepatoprotective effects in rats // J. Surg. Res. 2012. Vol. 176. № 1. pp. 164-170.

116. Olofsson E.M., Marklund S.L., Behndig A. Enhanced diabetes-induced cataract in copper-zinc superoxide dismutase-null mice // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2009. Vol. 50. № 6. pp. 2913-2918.

117. Ong S.-B., Gustafsson A.B. New roles for mitochondria in cell death in the reperfused myocardium // Cardiovasc. Res. 2012. Vol. 94. № 2. pp. 190-196.

118. Ozaki E., Campbell M., Doyle S.L. Targeting the NLRP3 inflammasome in chronic inflammatory diseases: Current perspectives // J. Inflamm. Res. 2015. Vol. 8. pp. 15-27.

119. Ozkosem B., Feinstein S.I., Fisher A.B., O'Flaherty C. Advancing age increases sperm chromatin damage and impairs fertility in peroxiredoxin 6 null mice // Redox Biol. 2015. Vol. 5. pp. 15-23.

120. Pal S., Bhattacharjee A., Ali A., Mandal N.C., Mandal S.C., Pal M. Chronic inflammation and cancer: Potential chemoprevention through nuclear factor kappa B and p53 mutual antagonism // J. Inflamm. (United Kingdom). 2014. Vol. 11. № 1. pp. 1-28.

121. Parboosingh J.S., Rousseau M., Rogan F., Amit Z., Chertkow H., Johnson W.G., Manganaro F., Schipper H.N., Curran T.J., Stoessl J., u gp. Absence of Mutations in Superoxide Dismutase and Catalase Genes in Patients With Parkinson's Disease // Arch. Neurol. 1995. Vol. 52. № 12. pp. 1160-1163.

122. Park K.M., Byun J.Y., Kramers C., Kim J.I., Huang P.L., Bonventre J. V. Inducible nitric-oxide synthase is an important contributor to prolonged protective effects of ischemic preconditioning in the mouse kidney // J. Biol. Chem. 2003a. Vol. 278. № 29. pp. 27256-27266.

123. Pearson P., Lewis S.A., Britton J., Young I.S., Fogarty A. The pro-oxidant activity of highdose vitamin E supplements in vivo // BioDrugs. 2006. Vol. 20. № 5. pp. 271-273.

124. Perkins A., Nelson K.J., Parsonage D., Poole L.B., Andrew P. HHS Public Access // 2016. Vol. 40. № 8. pp. 435-445.

125. Perkins A., Poole L.B., Karplus P.A. Tuning of peroxiredoxin catalysis for various physiological roles // Biochemistry. 2014. Vol. 53. № 49. pp. 7693-7705.

126. Peshenko I. V., Novoselov V.I., Evdokimov V.A., Nikolaev Y. V., Kamzalov S.S., Shuvaeva T.M., Lipkin V.M., Fesenko E.E. Identification of a 28 kDa secretory protein from rat olfactory epithelium as a thiol-specific antioxidant // Free Radic. Biol. Med. 1998. Vol. 25. № 6. pp. 654-659.

127. Peshenko I. V, Novoselov V.I., Evdokimov V.A., Popov V.I., Nikolaev Yu V., Shuvaeva T.M., Lipkin V.M., Fesenko E.E. Purification and biochemical analysis of novel secretory 28-kDa protein from rat olfactory epithelium // Sensornye Sist. 1996. Vol. 10. № 3. pp. 97- 100.

128. Peshenko I. V, Singh A.K., Shichi H. Bovine eye 1-Cys peroxiredoxin: expression in E. coli and antioxidant properties // J Ocul Pharmacol Ther. 2001. Vol. 17. № 1. pp. 93-99.

129. Phaniendra A., Jestadi D.B., Periyasamy L. Free Radicals: Properties, Sources, Targets, and Their Implication in Various Diseases // Indian J. Clin. Biochem. 2015. Vol. 30. № 1. pp. 11-26.

130. Pires B.R.B., Silva R.C.M.C., Ferreira G.M., Abdelhay E. NF-kappaB: Two sides of the same coin // Genes (Basel). 2018. Vol. 9. № 1. pp. 1-20.

131. Pisoschi A.M., Pop A. The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: A review // Eur. J. Med. Chem. 2015. Vol. 97. pp. 55-74.

132. Plenchette S., Romagny S., Laurens V., Bettaieb A. S-nitrosylation in TNF superfamily signaling pathway: Implication in cancer // Redox Biol. 2015. Vol. 6. № October. pp. 507-515.

133. Plotnikov E.Y., Kazachenko A. V., Vyssokikh M.Y., Vasileva A.K., Tcvirkun D. V., Isaev N.K., Kirpatovsky V.I., Zorov D.B. The role of mitochondria in oxidative and nitrosative stress during ischemia/reperfusion in the rat kidney // Kidney Int. 2007. Vol. 72. № 12. pp. 1493-1502.

134. Poteshkina N.G. Salt consumption. Kidneys as the target organ. Part IV // Russ. J. Cardiol. 2013. Vol. 6. № 6. pp. 68-75.

135. Prosperi M.T., Ferbus D., Rouillard D., Goubin G. The pag gene product, a physiological inhibitor of c-abl tyrosine kinase, is overexpressed in cells entering S phase and by contact with agents inducing oxidative stress // FEBS Lett. 1998. Vol. 423. № 1. pp. 39-44.

136. Raedschelders K., Ansley D.M., Chen D.D.Y. The cellular and molecular origin of reactive oxygen species generation during myocardial ischemia and reperfusion // Pharmacol. Ther. 2012.

Vol. 133. № 2. pp. 230-255.

137. Rani V., Neumann C.A., Shao C., Tischfield J.A. Prdx1 deficiency in mice promotes tissue specific loss of heterozygosity mediated by deficiency in DNA repair and increased oxidative stress // Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 2012. Vol. 735. № 1-2. pp. 39-45.

138. Rhee S.G., Kil I.S. Multiple Functions and Regulation of Mammalian Peroxiredoxins // Annu. Rev. Biochem. 2016. Vol. 85. № 1. pp. 1-27.

139. Rhee S.G., Kil I.S. Multiple Functions and Regulation of Mammalian Peroxiredoxins // Annu. Rev. Biochem. 2017. Vol. 86. № 1. pp. 749-775.

140. Rhyasen G.W., Starczynowski D.T. IRAK signalling in cancer // Br. J. Cancer. 2015. Vol. 112. № 2. pp. 232-237.

141. Rice T.W., Wheeler A.P., Bernard G.R., Vincent J.L., Angus D.C., Aikawa N., Demeyer I., Sainati S., Amlot N., Cao C., u gp. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38. № 8. pp. 16851694.

142. Riddell J.R., Wang X.-Y., Minderman H., Gollnick S.O. Peroxiredoxin 1 stimulates secretion of proinflammatory cytokines by binding to TLR4. // J Immunol. 2010. Vol. 184. № 2. pp. 1022-1030.

143. Rizvi F., Shukla S., Kakkar P. Essential role of PH domain and leucine-rich repeat protein phosphatase 2 in Nrf2 suppression via modulation of Akt/GSK3b/Fyn kinase axis during oxidative hepatocellular toxicity // Cell Death Dis. 2014. Vol. 5. № 3. pp. e1153-e1153.

144. Roberts B., Hirst R. Identification and characterisation of a superoxide dismutase and catalase from Mycobacterium ulcerans // J. Med. Microbiol. 1996. Vol. 45. № 5. pp. 383-387.

145. Sala-Mercado J.A., Wider J., Reddy Undyala V. V., Jahania S., Yoo W., Mentzer R.M., Gottlieb R.A., Przyklenk K. Profound Cardioprotection With Chloramphenicol Succinate in the Swine Model of Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury // Circulation. 2010. Vol. 122. № 11_suppl_1. pp. S179-S184.

146. Santora R.J., Lie M.L., Grigoryev D.N., Nasir O., Moore F.A., Hassoun H.T. Therapeutic distant organ effects of regional hypothermia during mesenteric ischemia-reperfusion injury // J. Vasc. Surg. 2010. Vol. 52. № 4. pp. 1003-1014.

147. Scheller J., Chalaris A., Schmidt-Arras D., Rose-John S. The pro- and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6 // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. 2011. Vol.

1813. № 5. pp. 878-888.

148. Schmittgen T.D., Livak K.J. Analyzing real-time PCR data by the comparative CT method // Nat. Protoc. 2008. Vol. 3. № 6. pp. 1101-1108.

149. Scortegagna M., Ding K., Oktay Y., Gaur A., Thurmond F., Yan L.J., Marck B.T., Matsumoto A.M., Shelton J.M., Richardson J.A., u gp. Multiple organ pathology, metabolic abnormalities and impaired homeostasis of reactive oxygen species in Epas1-/-mice // Nat. Genet. 2003. Vol. 35. № 4. pp. 331-340.

150. Sea K., Sohn S.H., Durazo A., Sheng Y., Shaw B.F., Cao X., Taylor A.B., Whitson L.J., Holloway S.P., Hart P.J., u gp. Insights into the role of the unusual disulfide bond in copper-zinc superoxide dismutase // J. Biol. Chem. 2015. Vol. 290. № 4. pp. 2405-2418.

151. Sharapov M.G., Gudkov S.V., Gordeeva A.E., Karp O.E., Ivanov V.E., Shelkovskaya O.V., Bruskov V.I., Novoselov V.I., Fesenko E.E. Peroxiredoxin 6 is a natural radioprotector // Dokl Biochem Biophys. 2016. Vol. 467. № 1. pp. 110-112.

152. Sharapov M.G., Novoselov V.I., Fesenko E.E., Bruskov V.I., Gudkov S. V. The role of peroxiredoxin 6 in neutralization of X-ray mediated oxidative stress: effects on gene expression, preservation of radiosensitive tissues and postradiation survival of animals // Free Radic Res. 2017a. Vol. 51. № 2. pp. 148-166.

153. Sharapov M.G., Novoselov V.I., Fesenko E.E., Bruskov V.I., Gudkov S. V. The role of peroxiredoxin 6 in neutralization of X-ray mediated oxidative stress: effects on gene expression, preservation of radiosensitive tissues and postradiation survival of animals // Free Radic. Res. 2017b. Vol. 51. № 2. pp. 148-166.

154. Sharapov M.G., Novoselov V.I., Penkov N. V., Fesenko E.E., Vedunova M. V., Bruskov V.I., Gudkov S. V. Protective and adaptogenic role of peroxiredoxin 2 (Prx2) in neutralization of oxidative stress induced by ionizing radiation // Free Radic. Biol. Med. 2019. Vol. 134. pp. 7686.

155. Sharapov M.G., Novoselov V.I., Gudkov S. V. Radioprotective Role of Peroxiredoxin 6 // Antioxidants. 2019. Vol. 8. pp. 1-15.

156. Sharapov M.G., Novoselov V.I., Ravin V.K. The cloning, expression, and comparative analysis of peroxiredoxin 6 from various sources // Mol. Biol. 2009. Vol. 43. № 3. pp. 465-471.

157. Sharapov M.G., Ravin V.K., Novoselov V.I. Peroxiredoxins as multifunctional enzymes // Mol. Biol. 2014a. Vol. 48. № 4. pp. 520-545.

158. Sharapov M.G., Ravin V.K., Novoselov V.I. Peroxiredoxins as multifunctional enzymes // Mol. Biol.(Mosk). 2014b. Vol. 48. № 4. pp. 600-628.

159. Shen H., Kreisel D., Goldstein D.R. Processes of Sterile Inflammation // J. Immunol. 2013. Vol. 191. № 6. pp. 2857-2863.

160. Shesely E.G., Maeda N., Kim H.S., Desai K.M., Krege J.H., Laubach V.E., Sherman P.A., Sessa W.C., Smithies O. Elevated blood pressures in mice lacking endothelial nitric oxide synthase. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1996. Vol. 93. № 23. pp. 13176-81.

161. Sies H. Oxidative stress: A concept in redox biology and medicine // Redox Biol. 2015. Vol. 4. pp. 180-183.

162. Silva-Islas C.A., Maldonado P.D. Canonical and non-canonical mechanisms of Nrf2 activation // Pharmacol. Res. 2018. Vol. 134. № June. pp. 92-99.

163. Singh S.P., Chhunchha B., Fatma N., Kubo E., Singh S.P., Singh D P. Delivery of a protein transduction domain-mediated Prdx6 protein ameliorates oxidative stress-induced injury in human and mouse neuronal cells. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2016. Vol. 310. № 1. pp. 1-16.

164. Sobotta M.C., Liou W., Stöcker S., Talwar D., Oehler M., Ruppert T., Scharf A.N.D., Dick T.P. Peroxiredoxin-2 and STAT3 form a redox relay for H2O2 signaling // Nat. Chem. Biol. 2015. Vol. 11. № 1. pp. 64-70.

165. Stowe D.F., Camara A.K.S. Mitochondrial Reactive Oxygen Species Production in Excitable Cells: Modulators of Mitochondrial and Cell Function // Antioxid. Redox Signal. 2009. Vol. 11. № 6. pp. 1373-1414.

166. Szydlowska K., Tymianski M. Calcium, ischemia and excitotoxicity // Cell Calcium. 2010. Vol. 47. № 2. pp. 122-129.

167. Takabe W., Matsukawa N., Kodama T., Tanaka K., Noguchi N. Chemical structure-dependent gene expression of proteasome subunits via regulation of the antioxidant response element // Free Radic. Res. 2006. Vol. 40. № 1. pp. 21-30.

168. Tennant D., Howell N.J. The role of HIFs in ischemia-reperfusion injury // Hypoxia. 2014. pp. 107.

169. Thompson J.S., Chu Y., Glass J., Tapp A.A., Brown S.A. The manganese superoxide dismutase mimetic, M40403, protects adult mice from lethal total body irradiation // Free Radic. Res. 2010. Vol. 44. № 5. pp. 529-540.

170. Tornroth-Horsefield S. Structural principles behind eukaryotic aquaporin regulation //

FEBS J. 2014. Vol. 2014. pp. 57.

171. Toth R., Warfel N. Strange Bedfellows: Nuclear Factor, Erythroid 2-Like 2 (Nrf2) and Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1) in Tumor Hypoxia // Antioxidants. 2017. Vol. 6. № 2. pp. 27.

172. Uchino S., Kellum J.A., Bellomo R., Doig G.S., Morimatsu H., Morgera S., Schetz M., Tan I., Bouman C., Macedo E., u gp. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. // JAMA. 2005. Vol. 294. № 7. pp. 813-8.

173. Uetaki M., Tabata S., Nakasuka F., Soga T., Tomita M. Metabolomic alterations in human cancer cells by Vitamin C-induced oxidative stress // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. № 1. pp. 13896.

174. Ullegaddi R., Powers H.J., Gariballa S.E. Antioxidant supplementation enhances antioxidant capacity and mitigates oxidative damage following acute ischaemic stroke // Eur. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 59. № 12. pp. 1367-1373.

175. Usui S., Oveson B.C., Iwase T., Lu L., Lee S.Y., Jo Y.-J., Wu Z., Choi E., Samulski R.J., Campochiaro P.A. Overexpression of SOD in retina: Need for increase in H2O2-detoxifying enzyme in same cellular compartment // Free Radic. Biol. Med. 2011. Vol. 51. № 7. pp. 13471354.

176. Vaghasiya J., Sheth N., Bhalodia Y., Jivani N. Exaggerated liver injury induced by renal ischemia reperfusion in diabetes: Effect of exenatide // Saudi J. Gastroenterol. 2010. Vol. 16. № 3. pp. 174.

177. Valasani K.R., Sun Q., Fang D., Zhang Z., Yu Q., Guo Y., Li J., Roy A., ShiDu Yan S. Identification of a Small Molecule Cyclophilin D Inhibitor for Rescuing Aß-Mediated Mitochondrial Dysfunction // ACS Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 7. № 3. pp. 294-299.

178. Vickers S., Schiller H.J., Hildreth J.E.K., Bulkley G.B. Immunoaffinity localization of the enzyme xanthine oxidase on the outside surface of the endothelial cell plasma membrane // Surgery. 1998. Vol. 124. № 3. pp. 551-560.

179. Vivancos A.P., Castillo E. a, Biteau B., Nicot C., Ayte J., Toledano M.B., Hidalgo E. A cysteine-sulfinic acid in peroxiredoxin regulates H2O2-sensing by the antioxidant Pap1 pathway. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. Vol. 102. № 25. pp. 8875-8880.

180. Volkova A.G., Sharapov M.G., Ravin V.K., Gordeeva A.E., Karaduleva E. V., Mubarakshina E.K., Temnov A.A., Fesenko E.E., Novoselov V.I. Effects of different antioxidant enzymes on the tracheal epithelium regeneration after chemical burn // Russ. Pulmonol. 2017.

Vol. 6. № 2. pp. 84-90.

181. Wang J.-X., Jiao J.-Q., Li Q., Long B., Wang K., Liu J.-P., Li Y.-R., Li P.-F. miR-499 regulates mitochondrial dynamics by targeting calcineurin and dynamin-related protein-1 // Nat. Med. 2011. Vol. 17. № 1. pp. 71-78.

182. Wang T., Zhang X., Li J.J. The role of NF-kappaB in the regulation of cell stress responses. // Int. Immunopharmacol. 2002. Vol. 2. № 11. pp. 1509-1520.

183. Wei Q., Dong Z. Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012. Vol. 303. № 11. pp. F1487-94.

184. Westermarck J., Ivaska J., Corthals G.L. Identification of Protein Interactions Involved in Cellular Signaling // Mol. Cell. Proteomics. 2013. Vol. 12. № 7. pp. 1752-1763.

185. Williams P., Lopez H., Britt D., Chan C., Ezrin a, Hottendorf R. Characterization of renal ischemia-reperfusion injury in rats. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1997. Vol. 37. № 1. pp. 1-7.

186. Wood Z.A., Schroder E., Harris J.R., Poole L.B. Structure, mechanism and regulation of peroxiredoxins // Trends Biochem. Sci. 2003a. Vol. 28. № 1. pp. 32-40.

187. Wood Z.A., Poole L.B., Karplus P.A. Peroxiredoxin evolution and the regulation of hydrogen peroxide signaling // Science (80-. ). 2003b. Vol. 300. № 5619. pp. 650-653.

188. Wu M.-Y.Y., Yiang G.-T.T., Liao W.-T.T., Tsai A.P.-Y.P.Y., Cheng Y.-L.L., Cheng P -W.W., Li C.-Y.C.-J.J.Y., Li C.-Y.C.-J.J.Y. Current Mechanistic Concepts in Ischemia and Reperfusion Injury // Cell. Physiol. Biochem. 2018. Vol. 46. № 4. pp. 1650-1667.

189. Wu X., Ji P., Zhang L., Bu G., Gu H., Wang X., Xiong Y., Zuo B. The expression of porcine Prdx6 Gene is up-regulated by C/EBPp and CREB // PLoS One. 2015. Vol. 10. № 12. pp. 1 -16.

190. Yang F., Zhang L., Wu H., Zou H., Du Y. Clinical analysis of cause, treatment and prognosis in acute kidney injury patients. PLoS. One. 2014. Vol. 9. №2. pp. 1200-1224.

191. Yellon D M., Hausenloy D.J. Myocardial Reperfusion Injury // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. № 11. pp. 1121-1135.

192. Yingzhong C., Lin C., Chunbin W. Clinical effects of cyclosporine A on reperfusion injury in myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials // Springerplus. 2016. Vol. 5. № 1. pp. 1117.

193. Yu T.M., Palanisamy K., Sun K.T., Day Y.J., Shu K.H., Wang I.K., Shyu W.C., Chen P.,

114

Chen Y.L., Li C.Y. RANTES mediates kidney ischemia reperfusion injury through a possible role of HIF-1a and LncRNA PRINS // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. № July 2015. pp. 1-11.

194. Zhang J., Jing X., Niu W., Zhang M., Ge L., Miao C., Tang X. Peroxiredoxin 1 has an anti-apoptotic role via apoptosis signal-regulating kinase 1 and p38 activation in mouse models with oral precancerous lesions // Oncol. Lett. 2016. Vol. 12. № 1. pp. 413-420.

195. Zhang Y., Ikeno Y., Bokov A., Gelfond J., Jaramillo C., Zhang H.-M., Liu Y., Qi W., Hubbard G., Richardson A., и др. Dietary restriction attenuates the accelerated aging phenotype of Sod1(-/-) mice. // Free Radic. Biol. Med. 2013. Vol. 60. № 20-2191. pp. 300-6.

196. Zhang Y., Strehin I., Bedelbaeva K., Gourevitch D., Clark L., Leferovich J., Messersmith P.B., Heber-katz E. Drug-induced regeneration in adult mice // Sci Transl Med. 2015. Vol. 7. № 290.

197. Zhao Z.Q., Nakamura M., Wang N.P., Velez D.A., Hewan-Lowe K.O., Guyton R.A., Vinten-Johansen J. Dynamic progression of contractile and endothelial dysfunction and infarct extension in the late phase of reperfusion // J. Surg. Res. 2000. Vol. 94. № 2. pp. 133-144.

198. Ziello J.E., Jovin I.S., Huang Y. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 regulatory pathway and its potential for therapeutic intervention in malignancy and ischemia. // Yale J. Biol. Med. 2007. Vol. 80. № 2. pp. 51-60.

199. Zuo L., Zhou T., Pannell B.K., Ziegler A.C., Best T.M. Biological and physiological role of reactive oxygen species - the good, the bad and the ugly // Acta Physiol. 2015. Vol. 214. № 3. pp. 329-348.

200. Афанасьев Ю.И., Юрина Н.А., Котовский Е.Ф. Гистология: Учебник. 5-е изд. М.:Медицина, учеб. лит. для студ. мед. вузов, 744. 2010.

201. Агаджанян Н.А., Торшин В.И., Власова В.М. // Основы физиологии человека. 2-е изд. М.: РУДН, учеб. для студентов мед. и бол. Специальностям, 408. 2001.

202. Бабских Е.Б., Глебовский В.Д., Коган А.Б., Коротько Г.Ф., Косицкий Г.И. // Физиология человека. 3-е изд. М.: Медицина, 544. 1985

203. Волкова А.В., Шахламов В.А., Миронов А.А. Атлас сканирующей микроскопии клеток, тканей и органов. 1987. М.: Медицина, 464.

204. Грачева В.В., Карпова И.В., Якимовский А.Ф. Основы физиологии почки. 2017. Учебное пособие. М.:СпецЛит, 100.

205. Новоселов В.И., Равин В.К., Шарапов М.Г., Софин А.Д., Кукушкин Н.И., Фесенко

Е.Е. Модифицированные пероксиредоксины как прототипы лекарственных препаратов мощного антиоксидантного действия // Биофизика. 2011. Т. 56. № 5. С. 873-880.

206. Гребенчиков О.А., Лихванцев В.В., Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Зоров Д.Б. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии // Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии. 2014. Т. 3. С. 59-67.

207. Григорьев П.А., Шарапов М.Г., Новоселов В.И. Потенциал-зависимые катионные каналы, формируемые пероксиредоксином-6 в липидном бислое // Биофизика. 2015. Т. 60. № 4. С. 696-699.

208. Гулиева С.В., Халилов В.Г. Патобиохимические изменения в тканях при ишемии // Проблемы современной науки и образования. 2016. Т. 26(68). С. 16-25.

209. Карадулева Е.В., Мумбарашкина Э.К., Шарапов М.Г., Волкова А.Е., Пименов О.Ю., Равин В.К., Кокоз Ю.М., Новоселов В.И. Кардиопротективный эффект модифицированных пероксиредоксинов при ретроградной перфузии изолированного сердца крысы в условиях окислительного стресса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. Т. 160. № 11. С. 584-588.

210. Зарубина И.В., Горяинов А.В., Шабанов П.Д. Молекулярные механизмы ишемического и фармакологического прекондиционирования // Научные обзоры. 2010. Т. 8. № 2. С. 3-12.

211. Зенков Н.К. Механизм работы сигнальной системы Nrf2/Keap1/ARE// Биохимия. 2011. Т.76. №4. С. 502-519.

212. Зоров Д.Б., Исаев Н.К., Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Моросанова М.А., Янкаускас С.С., Зоров С.Д., Бабенко В.А. Перспективы митохондриальной медицины // Биохимия. 2013. Т. 78. № 9. С. 1251-1264.

213. Кузнецова А.А., Кнорре Д.Г., О.С. Федорова. Окисление ДНК и ее компонентов активными формами кислорода // Успехи химии. 2009. Т. 78. № 7. С. 714-734.

214. Медведева Ю.В., Толстой А.Д. Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма. Москва. 2000. - ООО "Терра-Календер и Промоушн". - 232 с.

215. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бандарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. // Учебное пособие. M.:

Фирма "Слово"2006Ь. 556 с.

216. Меньщикова Е.Б., Ткачёв В.О., Зенков Н.К. Редокс чувствительная сигнальная система Nrf2 / ARE и ее роль при воспалении // Молекулярная биология. 2010. Т.48. №4. с. 600 - 628.

217. Приказ Министерства Здравоохранения Российской Федерации №43232/199н от 15 агуста 2016 Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики.

218. Шарапов М.Г., Новоселов В.И., Равин В.К. Получение химерного фермента, совмещающего активность супероксиддисмутазы и пероксидазы // Биохимия. 2016. Т. 81. № 4. С. 571-579.

219. Шарапов М.Г., Равин В.К., Новоселов В.И. Пероксиредоксины -Многофункциональные Ферменты // Молекулярная Биология. 2014. Т. 48. № 4. С. 600628.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рисунок 1. Содержание некоторых основных ферментов - антиоксидантов (SODs, Prxs) в организме человека по данным из открытой базы данных «The Human Protein Atlas» (https://www.proteinatlas.org)

Рисунок 2. Содержание некоторых основных ферментов - антиоксидантов (CAT, GPxs) в организме человека по данным из открытой базы данных «The Human Protein Atlas» (https://www.proteinatlas.org)

Таблица 1. Примеры перспективных фармакологических препаратов, направленных на

повышение устойчивости клеток к И-Р

№ Воздействие Терапевтическая цель Недостатки Стадия испытаний Источник

1 TAK-242 ингибитор TLR-4 подавление иммунитета, обострение бактериальных инфекций II фаза клинических испытаний при острой дыхательной недостаточности; доклинические испытания при И-Р [Rice T.W. и др., 2010]

2 Циклоспорин ингибирование апоптоза нефротоксичност ь, подавление иммунитета, обострение бактериальных инфекций II фаза клинических испытаний при И-Р поражении сердца; доклинические испытания на различных животных моделях при И-Р [Yingzhong C. и др., 2016]

3 miR-499/miR-24 ингибирование апоптоза неизвестны доклинические испытания на животной модели при И-Р [Wang J.X. и др., 2011]

4 Апираза ингибитор агрегации тромбоцитов инициированной АДФ неизвестны доклинические испытания на животной модели при И-Р [Köhler D. и др., 2007a]

5 Циклофилин D ингибирование процесса открытия пор высокой проницаемости митохондрий низкая растворимость, низкая биодоступность, высокая токсичность доклинические испытания на животной модели при И-Р [Valasani K.R. и др., 2016]

6 Ингибитор PHD ингибирование O2 чувствительных ферментов PHD, приводящие к стабилизации транскрипционного фактора HIF неизвестны II фаза клинических испытаний при почечной анемии; доклинические испытания на животной модели при И-Р [Mazzone M. и др., 2014]

7 Эдаравон (1- фенил-3метил-5- пиразолон) ингибирование эндотелиального фактора роста сосудов, ингибирование аквапорина-4 нефротоксичност ь, низкая степень эффективность при длительном использовании клинические испытания при ишемическом инсульте; доклинические испытания на различных животных моделях при И-Р [Bonauer A. и др., 2009]

8 Хлорамфеникол активация аутофагии супрессия костного мозга или апластическая анемия доклинических испытания на различных И-Р моделях с использованием крупных животных [Sala-Mercado J.A. и др., 2010]

9 miR92a стимулирование ангиогенеза неизвестны доклинические испытания на животной модели при И-Р [Bonauer A. и др., 2009]

10 Идебенон (2-(10-гидроксидецил)5 ,6-диметокси-3-метил- циклогекса-2,5-диен-1,4-дион) взаимодействие с ЭТЦ, ингибирование ПОЛ нарушение активности желудочно- кишечного тракта доклинические испытания на различных животных моделях при И-Р; Кинические испытания на людях. [Meier T. и др., 2009]

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю благодарность своему научному руководителю к.б.н. Шарапову Марсу Галиевичу за активное содействие в проведении исследований, всестороннюю поддержку и неоценимую профессиональную помощь на всех этапах проведенного диссертационного исследования; д.м.н. Темнову Андрею Александровичу за постоянное внимание и ценные замечания по работе; д.м.н. Рогову Константину Аркадьевичу (НИИ Морфологии человека) за помощь в проведении морфометрического анализа гистологических срезов почечной ткани; д.б.н., проф. Новоселову Владимиру Ивановичу за всестороннюю помощь и ценные рекомендации на всех этапах диссертационного исследования, а также всем сотрудникам Лаборатории Механизмов рецепции Института биофизики клетки РАН за создание благоприятной атмосферы для работы и моральную поддержку.