Исследование закономерностей влияния новых соединений пептидной природы с ноотропной активностью на обучение и память крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Борликова, Гиляна Германовна

• Борликова, Гиляна Германовна
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Борликова, Гиляна Германовна

III.1. ВЛИЯНИЕ ИССЛЕДУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ НА ФОРМИРОВАНИЕ УРАИ КАК МОДЕЛЬ ПАМЯТИ

111.1.1. Динамика выработки условного рефлекса активного избегания в челночной камере на фоне ГВС

111.1.2. Динамика выработки условного рефлекса активного избегания в челночной камере на фоне цикло-Ь-пролилглицина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование закономерностей влияния новых соединений пептидной природы с ноотропной активностью на обучение и память крыс»

Актуальность проблемы. Память является одним из краеугольных механизмов, обеспечивающих человеку способность к успешной адаптации в быстро меняющемся мире. Актуальность изучения закономерностей регуляции и коррекции памяти обусловлена, прежде всего, тем, что нарушения памяти сопровождают различные психические заболевания [Ашмарин и соавт., 1997; De Quervain, Roozendaal, McGaugh, 1998]. К этому следует добавить, что одна из важных проблем медицины сегодняшнего дня и, в особенности, будущего состоит в постоянном увеличении продолжительности жизни в индустриальных странах, что ведет к увеличению числа лиц с развитием расстройств, ассоциирующихся с возрастом, при которых страдает память, таких как сенильная деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [Воронина, Середенин, 1998; Benesova, 1994; Muller, Scheuer, Stoll, 1994]. В связи с этим особую актуальность приобретает изучение и разработка фармакологических веществ, которые могут ослаблять и предотвращать нарушения обучения и памяти, вызванные неблагоприятными внешними воздействиями и старением. Такими свойствами обладают соединения, относящиеся к группе ноотропов. На сегодняшний день эта группа активно расширяется за счет разработки новых средств. Особенно перспективна разработка ноотропных соединений пептидной природы, которые максимально близки по своему строению к эндогенным агентам организма, к известным непептидным ноотропам или способных воздействовать на регуляторные системы организма [Ашмарин, 1990; Ашмарин и соавт., 1997; Воронина, 1991; Воронина, Середенин, 1998; Гарибова, Сопыев, 1989; Каменский и соавт., 1989; Тушмаловаи соавт., 1999; Чепурнови соавт., 1997].

С другой стороны, использование в качестве анализаторов процесса фармакологических агентов также способствует лучшему пониманию механизмов обучения и памяти. Такой подход, основанный на двуединстве, "взаимной полезности" фармакологии и физиологии, когда химические вещества используются как "тончайшие аналитические методы" в изучении физиологии высшей нервной деятельности, а методы физиологии, в свою очередь, служат целям анализа нейрофизиологических механизмов действия фармакологических соединений, давно и широко развивается в отечественной научной школе [Аничков, 1975; Вальдман, 1979; Машковский, 1985; Павлов, 1951; Харкевич, 1993].

Наша работа служит продолжением исследований, проводимых много лет в лаборатории "Эволюции механизмов памяти" [Тушмалова и сотрудники, 1973 -2000], и объединяет их с психофармакологическим подходом, практикуемым в лаборатории психофармакологии института фармакологиии РАМН [Воронина и сотрудники, 1975 - 2000].

В последние годы существенный интерес представляют новые соединения дипептидной структуры, разрабатываемые как потенциальные средства с ноотропной и нейропротекторной активностью. С успехом применяется в медицине препарат этой группы СЕМАКС [Ашмарин, Незавибатько, Мясоедов и соавт., 1997].

В НИИ фармакологии РАМН при использовании пептидного дизайна путем имитации структуры пирацетама был синтезирован и изучен оригинальный препарат дипептидной структуры - ГВС-111 (ноопепт, этиловый эфир 1ч[-фенилацетил-Ь-пролилглицина), который обладает широким спектром фармакологических эффектов [Бегеёешп, Уогопта, ОшЗазЬеуа е1 а1., 1995; С^гоузкауа е1 а1., 1994]. Основным метаболитом ГВС-111 является цикло-Ь-пролилглицин, который к тому же, является эндогенным дипептидом, обнаруживаемым в мозге крыс [ОиаазЬеуа ег а1., 1996, 1997].

Другим подходом к созданию ноотропов является усиление пептидергической нейропередачи путем ингибирования пролилэндопептидазы мозга, участвующей в метаболизме тиролиберина, вазопрессина и ряда других пептидов. На этой основе были получены дипептиды ИП-1 и ИП-2 [Золотов, 1997; Воронина, Середенин, 1998]. Обозначенные выше новые дипептиды были отобраны для настоящего исследования.

Целью настоящей работы явилось исследование основных закономерностей влияния новых соединений дипептидной структуры с ноотропной активностью на обучение и память крыс.

Это определило постановку следующих конкретных задач:

1. Исследовать влияние новых дипептидов на формирование условного рефлекса активного избегания (модель ассоциативной памяти).

2. Изучить влияние новых соединений в ситуации функционального нарушения условного рефлекса активного избегания, вызванного экстренным изменением сложившегося стереотипа (сбоем).

3. Исследовать влияние новых дипептидов на пространственный компонент памяти в ситуации пространственной переделки навыка.

4. Проанализировать эффект дипептидов на модели нарушения условного рефлекса пассивного избегания посредством депривации парадоксального сна (метод малых площадок по Жуве).

5. Изучить действие новых соединений с ноотропной активностью на транскаллозальные вызванные потенциалы сенсомоторной коры крыс.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное поведенческое и электрофизиологическое исследование действия на обучение и память крыс ряда новых соединений с ноотропной активностью - пептидного аналога пирацетама ГВС-111, эндогенного дипептида цикло-Ь-пролилглицина (ЦПГ), являющегося, к тому же, основным метаболитом образующимся в организме из ГВС-111, ингибиторов пролилэндопептидазы ИП-1 и ИП-2. Показано, что ГВС-111 и ЦПГ в ситуации ненарушенного обучения оказывают нестабильное положительное влияние на формирование условного рефлекса активного избегания, но, вместе с тем, хорошо проявляют себя в случаях функционального нарушения памяти. ЦПГ способствует более быстрому восстановлению нарушенного сбоем выработанного навыка и оба исследуемых соединения ускоряют его пространственную переделку, демонстрируя, таким образом, положительное влияние на пространственный компонент памяти и подвижность нервных процессов. При исследовании влияния новых ингибиторов пролилэндопептидазы ИП-1 и ИП-2 на условный рефлекс пассивного избегания нарушенный депривацией парадоксальной фазы сна показано, что способностью предотвращать вызванное депривацией нарушение обладает дипептид ИП-1, тогда как ИП-2 не восстанавливает нарушенный рефлекс. Впервые исследовано влияние новых дипептидов (ЦПГ, ИП-1 и ИП-2) на транскаллозальный вызванный потенциал (ТрВП) сенсомоторной коры мозга крыс, при этом проанализировано влияние данных веществ как на суммарный потенциал, так и на отдельные его компоненты. Продемонстрировано что все изученные дипептиды увеличивают общую амплитуду транскаллозального ответа, однако профиль их влияния на отдельные компоненты потенциала различен. Соединения ГВС-111, ИП-1 и ИП-2, в отличие от пирацетама, в большей степени увеличивают амплитуду отрицательной волны вызванного потенциала, что указывает на их особое влияние на передачу информации между поверхностными слоями коры, а ЦПГ, подобно пирацетаму, увеличивает амплитуду обоих компонентов ТрВП примерно в одинаковой степени. Совокупность полученных результатов свидетельствует о способности новых дипептидов повышать подвижность нервных процессов.

Научно-практическая значимость работы. Данные по изучению ГВС-111 (ноопепта) включены в материалы доклинического исследования этого препарата, направленные в фармакологический комитет МЗ РФ.

Результаты исследования новых соединений ЦГТГ, ИП-1 и ИП-2 расширяют представления о веществах с ноотропным действием и способствуют целенаправленному поиску новых веществ с мнемотропной активностью. Кроме того, результаты данной работы способствуют лучшему пониманию механизмов, лежащих в основе положительного влияния веществ на обучение и память.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены и доложены на Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-97" (Москва, 1997), на Всероссийской конференции "Изменчивость поведения животных: описание, классификация, анализ" (Борок Ярославской обл., 1997), на Y Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва,

1998), на Конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 1998), на The 6th Neuropharmacology Conference "Cortical Plasticity: the representation of experience" (an Official Satellite of the European Neuroscience Forum) (Berlin, Germany, 1998), на Конференции молодых ученых по проблемам высшей нервной деятельности, посвященной 90-летию со дня рождения Л.Г. Воронина (Москва, 1998), на VI Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство" (Москва,

1999), на Всероссийской научной конференции с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999), на The Fifth IBRO World Congress of Neuroscience (Jerusalem, Israel, 1999), на XXX Всероссийском совещании по проблемам высшей нервной деятельности посвященном 150-летию со дня рождения И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2000), на European Research Conference on "Neural Mechanisms of Learning and Memory" (Granada, Spain, 2000).

11

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит введение, обзор литературы, раздел материалы и методы исследования, 3 раздела по результатам собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и библиографический список, включающий работы на русском (171) и иностранных (135) языках. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста и иллюстрирована 8 таблицами, 30 рисунками и 1 фотографией.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Борликова, Гиляна Германовна

выводы

1. Пептидный аналог пирацетама ГВС-111 и цикло-Ь-пролилглицин, являющийся одновременно основным метаболитом ГВС-111 и эндогенным соединением, обнаруживаемым в мозге крыс, оказывают положительное влияние на формирование условного рефлекса активного избегания как экспериментальной модели памяти.

2. ГВС-111 и цикло-Ь-пролилглицин корректируют обратимое функциональное нарушение условного рефлекса активного избегания, вызванное экстренным нарушением стереотипа опыта (сбоем). Причем, структурный аналог пирацетама ГВС-111 оказывает более выраженное действие по сравнению с цикло-Ь-пролилглицином.

3. Исследуемые дипептиды ускоряют пространственную переделку ранее сформированного условного рефлекса активного избегания, что указывает на их положительное влияние на пространственный компонент памяти.

4. Ингибитор пролилэндопептидазы ИП-1 предотвращает вызванное депривацией парадоксальной фазы сна нарушение выработанного условного рефлекса пассивного избегания, демонстрируя, таким образом, мнемотропный эффект.

5. ГВС-111, цикло-Ь-пролилглицин и ингибиторы пролилэндопептидазы ИП-1 и ИП-2 оказывают длительное (более 3.5 часов) положительное влияние на общую амплитуду транскаллозального вызванного потенциала. Все исследованные вещества увеличивают амплитуду обоих компонентов транскаллозального вызванного потенциала, что указывает на их положительное влияние на межполушарную передачу информации. При этом, ГВС-111, ИП-1 и ИП-2, в отличие от пирацетама, в большей степени влияют на амплитуду отрицательной волны, что указывает на их особое влияние на передачу информации между поверхностными слоями коры; а цикло-Ь

148 пролилглицин, подобно пирацетаму, увеличивает амплитуду обоих компонентов ТрВП примерно в одинаковой степени.

6. Облегчающее действие исследуемых веществ на межполушарную передачу информации возможно является одним из механизмов, лежащих в основе их положительного влияния на обучение и память.

Ш.3.7. Заключение

По сравнению с ИП-2 эффект ИП-1 был более выраженным, что коррелирует с данными поведенческих опытов, в которых он продемонстрировал ярко выраженное ноотропное действие: проявлял антиамнестическую активность на моделях амнезии условной реакции пассивного избегания, вызванной максимальным электрошоком и скополамином, восстанавливал функции ЦНС, нарушенные у старых крыс (24 мес), значительно улучшая обучение и память и оптимизируя процесс засыпания при ЭЭГ анализе циклов сон-бодрствование [Крайнева, 1998].

ИП-1 оказал на ТрВП намного более сильное облегчающее влияние, чем пирацетам и ГВС-111, в то время как степень увеличения ВП под влиянием ИП-2 в течение первых 2 ч была сопоставима с таковой ГВС-111, а через 3 ч достигла уровня пирацетама. У пирацетама и ГВС-111 эффект быстро проявлялся и достигал максимума, а затем начинал убывать (в случае пирацетама) или рано выходил на плато (на фоне ГВС-111), то облегчающее влияние препаратов ИП развивалось постепенно, в течение 3 ч неуклонно увеличивалось и лишь после этого начинал намечаться выход на плато. Такой профиль изменения ТрВП под влиянием исследуемых веществ может объясняться с точки зрения механизмов их действия - считается, что эффекты пирацетама и ГВС-111 вызываются непосредственным действием этих молекул или их ближайших метаболитов на ЦНС, на основании некоторых данных по их фармакокинетике выдвигается даже предположение о рецепторном механизме их действия [Гудашева и соавт., 1985], поэтому изменения в функционировании ЦНС под их влиянием развиваются довольно быстро и коррелируют непосредственно с изменением их концентрации в мозге; в отличие от этого, ИП-1 и ИП-2, являясь ингибиторами протеолитических ферментов, действуют не непосредственно, а через целый каскад биохимических изменений [Золотов, 1998]: под их влиянием затормаживается активность пролилэндопептидаз, что в свою очередь ведет к замедлению деградации некоторых биологически активных пептидов (в частности, тиролиберина), которые имеют возможность более длительное время оказывать специфическое влияние на функционирование мозга, таким образом, для развития эффекта этих ингибиторов требуется некоторое время, но, в то же время, после того как каскад запущен, длительность изменения какого-либо показателя функционирования ЦНС (в частности, ТрВП) уже не находится в прямой зависимости от концентрации запустившего каскад вещества. Доза, в которой ИП-1 и ИП-2 влияют на ТрВП в 150-250 раз меньше, чем необходимая для этого доза пирацетама, однако немного больше чем таковая ГВС-111. В отличие от пирацетама, который по большей части увеличивал амплитуду лишь позитивного компонента, ИП-1 и ИП-2 подобно ГВС-111 оказывали значительное положительное влияние на оба компонента ТрВП, причем более сильное на негативный компонент, что указывает на особую чувствительность к этим веществам процессов передачи возбуждения между верхними слоями коры и по ее поперечнику от нижних слоев к верхним. Увеличение амплитуд компонентов транскаллозального ответа под влиянием веществ ИП было примерно в 2 раза большим, чем под влиянием ГВС-111.

При исследовании во всех группах обнаружилось разделение животных по чувствительности к вводимым соединениям, были животные с повышенной и пониженной реакцией на вещества. В ответ на введение практически всех исследованных веществ (кроме ИП-1), хотя бы у одного животного из группы наблюдалось уменьшение амплитуды ТрВП -инверсия ноотропного эффекта. Как уже обсуждалось выше, это скорее всего связано с проявлением транквилизирующего действия этих веществ, которым, как известно из литературы [Воронина, Середенин, 1998; Иноземцев и соавт., 1998; Крайнева, 1998], обладают некоторые ноотропы. Все эти примеры разной чувствительности животных к веществам

130 свидетельствуют в пользу более дифференцированного анализа получаемых данных, с разбиением на подгруппы, поскольку простое усреднение данных по всей группе может сильно исказить существующую в реальности картину эффектов.

Подводя итог, следует отметить, что все исследованные соединения положительно влияли на ТрВП, увеличивая общую амплитуду ответа и отдельные его компоненты. Поскольку ТрВП является характеристикой межполушарного взаимодействия, то такое действие исследованных веществ позволяет сделать вывод, что они активизируют межполушарное взаимодействие.

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты, полученные в нашей работе, свидетельствуют о положительном влиянии обоих исследуемых соединений - ГВС-111 и ЦПГ на формирование УРАИ как модели памяти, что выразилось в большем количестве реакций избегания на их фоне, а также в более быстром исчезновении в подопытной группе случаев неперехода из одного отсека камеры в другой в ответ на условный и безусловный сигналы. Эти результаты хорошо согласуются с данными других исследователей о влиянии этих соединений на выработку условных рефлексов. Ранее показано, что ГВС-111 улучшал формирование УРАИ, а также хорошо проявил себя на модели УРПИ, он значительно ослаблял выраженность амнестического действия электрошока, а также скополамина, его положительный мнестический эффект был выявлен также в условиях использования слабого подкрепляющего режима обучения [Кравченко, 1992; Фирова, 1994]. Важно отметить, что ГВС-111, так же как и пирацетам, не оказывает ни сильно выраженного стимулирующего, ни седативного действия в дозах, проявляющих антиамнестическую активность. Соединение не обладает противосудорожным действием, могущим имитировать, в случае электросудорожного шока, антиамнестическую активность. В этом аспекте важно также и то, что ГВС-111 не изменяет порога болевой чувствительности, что могло бы изменить эффективность обучения в тестах УРПИ и УРАИ, основанных на болевом подкреплении. ЦПГ в дозе 0.1 мг/кг облегчает выработку УРПИ и уменьшает амнезию, вызванную электросудорожным шоком [Бойко и соавт., 1997; Гудашева и соавт., 1996; ОиёазЬеуа е1 а1., 1996; ОидазЬеуа е1 а1., 1996; ОисЫтеуа а!., 1997].

Однако в нормальных условиях, при отсутствии каких-либо неблагоприятных воздействий, разница между показателями обучения в подопытных и контрольной группах не так уж велика, что в данном случае, вероятнее всего, связано с тем, что практически все животные хорошо обучаются. Такой характер действия изучаемых веществ согласуется с данными литературы о том, что эффект ноотропов в тесте УРАИ является обычно менее четким, чем в тесте УРПИ. Даже в тесте УРПИ положительное действие ноотропов лучше проявляется не в нормальных условиях, а, как уже отмечалось выше, при слабом режиме подкрепления и на фоне амнезий различного генеза [Гудашева и соавт., 1985; Кравченко, 1992; Тушмалова и соавт., 1999; Фирова, 1994; Schindler, 1989]. При этом положительный эффект ноотропов больше всего проявляется в основном на начальных фазах выработки условного рефлекса - стадии накопления новой информации [Воронина, Островская, 1998]. Можно предположить, что одним из факторов, обусловливающих положительное влияние ГВС-111 и ЦПГ на начальные этапы выработки условного рефлекса, является активирующее действие изучаемых дипептидов. О наличии у этих веществ некоторого активирующего действия, выражающегося, в частности, в небольшом повышении двигательной активности, свидетельствует большее количество межсигнальных реакций на их фоне, а также, в случае ЦПГ, более высокий по сравнению с контролем уровень спонтанной двигательной активности в экспериментальной установке до начала выработки УРАИ. Кроме того у этих животных наблюдалось больше вертикальных стоек, что может рассматриваться как коррелят большей исследовательской активности. Однако активация вызываемая ГВС-111 и ЦПГ не нарушает формирование условного рефлекса, напротив, она облегчает животным формирование активной реакции на условный стимул. Подтверждением этому может служить более быстрое уменьшение в подопытных группах количества случаев отсутствия переходов в другую половину камеры на звук и ток. Еще одним фактором, обусловливающим облегчение формирования УРАИ на фоне ГВС-111, может быть положительное влияние исследуемого соединения на фазу концентрации, которая, наряду с фазой генерализации, является составляющей успешного формирования условного рефлекса. О положительном влиянии ГВС-111 на процесс концентрации говорит тот факт, что соединение ускоряет развитие острого угашения исследовательско-ориентировочной реакции [КгаусЬюпко et а1., 1995].

Таким образом, при исследовании влияния новых дипептидов на выработку УРАИ получены некоторые положительные результаты, но они требуют дальнейшего уточнения. Неоднократно отмечалось, что широко используемая для скрининга ноотропов методика выработки реакции избегания отнюдь не всегда выявляет свойства соединений этого класса [Воронина, 1989; Иноземцев А.Н., 1997; Островская и соавт., 1989]. Спецификой действия ноотропов является то, что их эффект лучше проявляется в случае каких-либо нарушений. Например, ГВС-111 нормализует показатели поведения, обучения и памяти, ухудшеные пренатальной алкоголизацией, различными видами гипоксий и компрессионной ишемией; соединение резко ослабляет выраженность проявлений когнитивного дефицита, вызванного удалением префронтального отдела лобной коры (50% объема) у крыс [Трофимов и соавт., 1996; Чепкова и соавт., 1995; Фирова, 1994; ОБ^оУБкауа е1 а1., 1997 и др.]. Однако особого интереса заслуживают нарушения, полученные чисто функциональным путем, поскольку они точнее воспроизводят нарушения высшей нервной деятельности человека в информационно-перегруженных стрессогенных условиях. В этой связи А.Н. Иноземцевым [Иноземцев, Прагина, 1989; Иноземцев, Прагина, 1992] ранее были предложены модели функциональных нарушений реакции избегания (сбой и пространственная переделка навыка), которые выявляют положительное влияние ноотропов в тех случаях, когда выработка условного рефлекса активного избегания его не проявила.

Сбой, заключающийся в резком нарушении сложившегося стереотипа опыта, вызвал значительное нарушение УРАИ у контрольных животных - резко снизилось количество реакций избегания и возросло число межсигнальных реакций. В условиях указанных нарушений отчетливо выявилось положительное действие исследованных дипептидов. ГВС-111 предотвратил вызываемые сбоем нарушения, тогда как ЦПГ способствовал более быстрому восстановлению нарушенного навыка. Одним из объяснений нарушения условно-рефлекторной деятельности при сбое может быть повышенное негативное эмоциональное напряжение, вызываемое экстренным нарушением сложившихся в ходе опыта однозначных причинно-следственных отношений [Иноземцев, Прагина, 1989]. Косвенным подтверждением этому служит показанное ранее повышение уровня глюкозы в крови под влиянием сбоя [Прагина и соавт., 1990]. Исходя из этого объяснения и из полученных результатов можно предположить, что ГВС-111 и ЦПГ уменьшают и (или) способствуют более быстрому преодолению негативного эмоционального напряжения, порождаемого ситуацией сбоя. Причем, согласно взглядам А.Н.Иноземцева [1997], такое действие исследуемых веществ может опосредоваться двумя путями: указанные вещества могут напрямую снижать эмоциональное напряжение по механизму анксиолитиков, либо нивелировать чрезмерное негативное эмоциональное напряжение косвенно, способствуя более успешному получению информации и решению возникших задач, что, в свою очередь, ведет к уменьшению негативных эмоций. Однако выносить окончательные суждения о механизме исследуемого феномена можно только после проведения специальной работы по изучению влияния исследуемых веществ на эмоциональный статус животных.

Таким образом, проведенные нами эксперименты показали что изучаемые соединения могут регулировать процессы памяти не только в норме, но и выступать в роли корректоров в случае обратимого функционального нарушения (методика сбоя по А.Н. Иноземцеву и Л.Л. Прагиной) стрессогенными факторами.

Представляет интерес исследование действия изучаемых дипептидов на модели более глубокого функционального нарушения, которое предъявляет высокие требования по отношению к специфическим когнитивным функциям. Такой моделью в нашей работе служила пространственная переделка навыка - нарушение пространственного компонента памяти.

Изменение пространственного стереотипа опыта требует от животного изменения пространственного компонента поведения при одновременном сохранении общей канвы ранее выработанного навыка. Как и в предыдущем случае, изменение стереотипа опыта ведет к нарушению выработанного навыка, однако, если в случае со сбоем эффективны как ноотропы, так и анксиолитики [Иноземцев и соавт., 1996], то есть достаточно влияния веществ, воздействующих на эмоциональную сферу, то в данном случае одного снижения эмоционального напряжения мало, и необходимо в короткие сроки модифицировать ранее приобретенное поведение.

В контрольной группе животных перемена местоположения отверстия вызывает глубокое нарушение выработанного ранее условного рефлекса, и формирование по-новому пространственно- ориентированной реакции избегания протекает очень медленно. ГВС-111 и ЦПГ несколько снижают нарушение поведения сразу после перемены местоположения отверстия, что может рассматриваться как следствие меньшей ригидности поведения на их фоне. В дальнейшем, исследуемые вещества значительно ускоряют пространственную переделку навыка, то есть ускоряют формирование адекватного поведения в новых условиях. Поскольку переделка условных рефлексов используется для определения подвижности нервных процессов [Воронин, 1957; Воронина, 1992; Федоров, 1964], то, исходя из полученных результатов, можно сделать вывод о том, что исследованные дипептиды улучшают указанную характеристику высшей нервной деятельности.

Еще одним очень интересным показателем, изученным в нашей работе, было количество реакций животных на старое местоположение отверстия. Хотя мы не получили статистически значимых результатов, тенденция была ярко выражена: сразу после перемены местоположения отверстия на фоне исследуемых соединений было меньше реакций на старое местоположение отверстия, однако далее количество таких реакций в подопытной группе становилось больше, чем в контрольной, и лишь затем они постепенно сходили на нет. Такая динамика вызывает особый интерес, так как она имеет место одновременно с большим количеством реакций избегания на фоне введения изучаемых веществ. На первый взгляд, такая ситуация кажется парадоксальной. Для правильной оценки влияния ГВС-111 и ЦПГ на этот показатель необходимо более детально рассмотреть это явление. С одной стороны, формально большое количество реакций на старое местоположение отверстия может рассматриваться как показатель хорошего сохранения ранее сформированного памятного следа, с другой стороны, такая ситуация свидетельствует об отсутствии гибкости в поведении животного, низкой способности изменять свое поведение в соответствие с изменившимися условиями. Однако для правильной трактовки этого показателя необходимо рассматривать его не отдельно, а в сочетании с другими показателями поведения и их распределением во времени. При наличии большого количества случаев отсутствия перехода в другую половину камеры, малое количество реакций на старое отверстие может являться результатом пассивного замирания в ответ на изменение экспериментальных условий у отдельных животных, генетически обладающих пассивным типом оборонительной реакции. В случае же если малое количество реакций на старое отверстие в первом предъявлении после изменения пространственного стереотипа опыта сочетается с большим количеством реакций избегания, то такой паттерн поведения является маркером большей подвижности и гибкости нервных процессов, а не плохого закрепления памятного следа о ранее открытом отверстии. Эти выводы подкрепляются также анализом распределения реакций на старое отверстие по периодам действия стимулов. Особенно важен такой анализ для рассмотрения явления увеличения количества реакций на старое местоположение отверстия в последующих предъявлениях. В первом предъявлении после перемены местоположения отверстия подавляющее большинство таких реакций представляет собой беспорядочные попытки перехода через старое отверстие в ответ на стимулы. Однако в дальнейшем характер этих реакций меняется: в последующих предъявлениях наибольшее количество реакций на старое местоположение отверстия приходится на межсигнальные периоды, когда, уже совершив успешный переход через новое отверстие в другую половину камеры в ответ на условный стимул, крыса в свободное время осторожно "обследует" старое отверстие. Именно в этот период реакции на старое отверстие являются коррелятом хорошо зафиксированного памятного следа о старом отверстии. Постепенно происходит угашение этих реакций. Таким образом, эффект, оказанный ГВС-111 и ЦПГ на такой показатель как реакции на старое местоположение отверстия, говорит о том, что эти вещества не только повышают подвижность нервных процессов, но и улучшают сохранность и извлечение ранее сформированного памятного следа. Это хорошо согласуется с данными, полученными на модели УРПИ, о том, что ГВС-111 способен облегчать как процессы первоначальной обработки информации, ее фиксации и консолидации, так и ее извлечения, тогда как эталонный ноотроп пирацетам не облегчает процесс извлечения памятного следа [Воронина, Середенин, 1998]. Полученные результаты представляют большой интерес в свете изучения и поиска средств лечения таких патологий, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Обобщая результаты, полученные в экспериментах с функциональными нарушениями, можно сделать вывод, что в основе положительного эффекта исследуемых соединений в этих ситуациях, скорее всего, лежит сочетанное действие двух факторов - увеличение под влиянием этих ноотропных дипептидов пластичности поведения, что выражается в ускорении обучения в новых условиях, а также снижение спровоцированного ситуацией повышения эмоционального фона. Причем эти ноотропы действуют как косвенно [Иноземцев, 1997], путем более быстрого усвоения и извлечения необходимой информации в новой ситуации, что, в свою очередь, ведет к нормализации поведения, так и напрямую, по механизму анксиолитиков и стрессопротекторов. Ранее показано, что в "мягких" условиях ГВС-111, наряду с ноотропным, проявляет и анксиолитический эффект [Фирова, 1994]. Кроме того, установлено что ГВС-111 оказывает положительное влияние на клеточные мембраны, подверженные процессам активации перекисного окисления при различных стрессовых воздействиях, он уменьшает степень накопления ТБК-активных продуктов, а также полностью предотвращает накопление диеновых конъюгатов и шиффовых оснований в мозговой ткани [Лысенко и соавт., 1997].

Таким образом, в ситуациях функциональных нарушений действие ГВС-111 и ЦПГ проявилось более ярко, чем в условиях ненарушенного поведения, что, как уже отмечалось выше, довольно характерно для ноотропов.

Действие новых ингибиторов пролилэндопептидазы ИП-1 и ИП-2 изучалось в ситуации нарушения памяти 24-х часовой депривацией парадоксальной фазы сна методом малых площадок. Депривация ухудшает воспроизведение УРПИ и нарушает острое угашение ориентировочно-исследовательской реакции, таким образом негативно влияя на процессы памяти. ИП-1 уменьшает негативное воздействие депривации на условный рефлекс, увеличивая величину латентного периода захода в темную половину камеры при тестировании, а на фоне ИП-2 такого увеличения не происходит. ИП-1 также нормализует угашение ориентировочно-исследовательской реакции, что хорошо согласуется с его ноотропными свойствами, так как ранее показано, что угашение ускоряют ноотропы различной химической структуры [Островская, Гудашева, 1991]. ИП-2 очень незначительно влияет на этот показатель. Как уже говорилось выше, особенностью практически всех методик депривации парадоксальной стадии сна и, в особенности, депривации по Жуве [Jouvet, 1967] является комплексность воздействия, которая заключается в сочетании собственно депривации с общей стрессогенностью процедуры, включающей в себя частичную иммобилизацию, изоляцию, падения в воду [Ковальзон, 1993; Маркина, 1991]. Еще нет окончательного ответа на вопрос, что именно является причиной нарушения памяти в результате этой процедуры: депривация парадоксальной фазы сна в чистом виде, стрессовое воздействие, или то и другое в комплексе. Известно много работ, в которых продемонстрировано негативное влияние стресса на память [de Quervain et al., 1998; Conrad et al., 1996; Krugers et al., 1997; Ohl, Fuchs, 1998; 1999 и др.]. Поэтому игнорировать вклад стресса в нарушения, вызываемые депривацией парадоксального сна методом малых площадок, нельзя. Кроме нарушения процессов памяти, депривация парадоксальной стадии сна ведет к потере веса животными и к повышению их двигательной активности. Причем, как становится видно из сравнения потери веса в пассивной и активной контрольных группах, потеря веса при депривации вызвана не только ограничением в питании (два раза по 15 мин за сутки против обычного свободного доступа), но, главным образом, стрессовой ситуацией. Исследуемые ингибиторы пролилэндопептидазы оказываются бессильны воспрепятствовать потере веса, вызванной стрессом. Они также очень незначительно влияют на повышение двигательной активности после депривации, которая может рассматриваться как результат "отдачи" после вынужденной иммобилизации и стресса. Поскольку исследуемые вещества, влияя на нарушения памяти, не предотвращают вызванной стрессом потери веса, то можно утверждать, что стресс не является единственной причиной негативного воздействия на память в данной методике. Разумнее всего рассматривать нарушения памяти, вызванные депривацией парадоксальной фазы сна по Жуве, как результат комплексного воздействия собственно депривации и стресса, что отнюдь не является чем-то искусственным. Напротив, именно с такими комплексными воздействиями неблагоприятных факторов чаще всего и сталкивается в реальной жизни человек, поэтому особенно интересно исследовать действие ноотропов в таких условиях.

Таким образом, показано, что оба ингибитора пролилэндопептидазы - ИП-1 и ИП-2 в разной степени улучшали угашение ориентировочно-исследовательской реакции, нарушенное депривацией парадоксальной фазы сна, в случае же нарушения воспроизведения УРПИ, эффективным оказалось только соединение ИП-1. Полученные нами данные находятся в согласии с данными других авторов о том, что оба соединения уменьшают амнезию навыка пассивного избегания, вызванную максимальным электрошоком и введением скополамина [Крайнева, 1997]. То, что эффект ИП-1 в ситуации нарушения воспроизведения УРПИ после депривации значительно превосходил эффект ИП-2, хорошо коррелирует с данными других поведенческих опытов. Ранее ИП-1 продемонстрировал выраженное ноотропное действие: его антиамнестический эффект на моделях вызванной максимальным электрошоком и скополамином амнезии условной реакции пассивного избегания был более выражен чем у ИП-2 и наблюдался в меньших дозах; кроме того ИП-1 восстанавливал функции ЦНС, нарушенные у старых крыс (24 мес), что выражалось в значительном улучшении обучения, памяти и оптимизации процесса засыпания; а также уменьшал проявления "синдрома отмены" после длительного введения феназепама. Профиль действия ИП-2, напротив, был ближе к действию анксиолитиков - вещество проявило выраженную анксиолитическую активность при тестировании в приподнятом крестообразном лабиринте и увеличивало количество наказуемых взятий воды в конфликтной ситуации [Золотов, 1997; Крайнева, 1997; ОапЬоуа ег а1., 1996; Уогопта е1 а1., 1996]. Обсуждая возможные механизмы действия новых соединений ИП-1 и ИП-2, необходимо отметить, что ранее было показано, что наблюдается высокая степень корреляции между антиамнестической и ингибирующей пролилэндопептидазу активностью соединений ИП-1 и ИП-2, что свидетельствует о вовлечении этого механизма в реализацию их нейропсихитропных эффектов. Известно, что активность пролилэндопептидазы повышается с возрастом, при некоторых неблагоприятных воздействиях и при развитии абстиненции к барбитуратам и бензодиазепинам. Поскольку этот фермент является основным ферментом деградации тиролиберина, то при повышении его активности происходит смещение баланса этого нейропептида, что, в свою очередь, сказывается на функциях нервной системы. Изученные соединения, ингибируя пролилэндопептидазу, по-видимому, способствуют восстановлению нарушенного различными факторами баланса фермент-субстрат [Золотов, 1997].

В третьей части нашей работы изучалось влияние новых ноотропных соединений на такой электрофизиологический показатель работы мозга, как транскаллозальные вызванные потенциалы [Молодавкин, 1998], а также проводилось сравнение их эффектов с действием на этот же показатель эталонного ноотропа пирацетама. Как уже отмечалось ранее, транскаллозальные вызванные потенциалы были выбраны не случайно: во-первых, они являются показателем интенсивности передачи возбуждения между полушариями мозга, что важно для процессов обучения и памяти [Мосидзе, Макашвили, 1986; Hasegawa е1 а1., 1998; Мопо е1 а1., 1992; Окиуата, АШага, 1988]; во-вторых, именно этот вид вызванных потенциалов рассматривается в литературе как специфический маркер ноотропного действия фармакологических агентов [Воронина, 1989; Крапивин, 1993; Giurgea, 1982; Ostrovskaya et al., 1994; Schindler, 1989; Voronina, 1992]. Показано, что все изучаемые вещества - ГВС-111, цикло-Ь-пролилглицин и оба ингибитора пролилэндопептидазы положительно влияли на ТрВП и в той или иной степени превосходили по этому эффекту пирацетам. Из всех исследованных веществ наиболее сильное облегчающее влияние на ТрВП оказал ингибитор пролилэндопептидазы ИП-1. Несмотря на то, что влияние всех изученных соединений на ТрВП имело общий положительный знак, временная динамика этого эффекта была различной. У пирацетама, ГВС-111 и ЦПГ эффект в целом проявлялся дольно быстро, достигал максимума, а затем начинал убывать (в случае пирацетама) или рано выходил на плато (на фоне ГВС-111 и, в меньшей степени, на фоне ЦПГ). В отличие от этого облегчающее влияние препаратов ИП развивалось постепенно, в течение 3 ч неуклонно увеличивалось и лишь после этого начинал намечаться выход на плато. Такой профиль изменения ТрВП под влиянием исследуемых веществ обусловлен, по всей видимости, различным механизмом их действия. Эффекты пирацетама, ГВС-111 и ЦПГ связываются непосредственно с действием этих молекул или их ближайших метаболитов на ЦНС, поэтому вызванные ими изменения в функционировании мозга развиваются довольно быстро и коррелируют непосредственно с изменением их концентрации в организме. Как уже упоминалось выше, существует даже предположение, основаное на некоторых данных по фармакокинетике этих веществ, о рецепторном механизме их действия [Гудашева и соавт., 1985]. В отличие от этого, ИП-1 и ИП-2, будучи ингибиторами протеолитических ферментов, действуют не непосредственно, а через целый каскад биохимических изменений [Золотов, 1997]: они затормаживают активность пролилэндопептидазы, чем вызывают замедление деградации некоторых биологически активных пептидов (в частности, тиролиберина), которые имеют возможность более длительное время оказывать специфическое влияние на функционирование мозга, таким образом, для развития эффекта этих ингибиторов требуется некоторое время, но при этом после того как каскад запущен, длительность изменения какого-либо показателя функционирования ЦНС (в частности, ТрВП) уже не находится в прямой зависимости от концентрации запустившего каскад вещества.

При исследовании во всех группах были выявлены индивидуальные отличия в чувствительности животных к вводимым веществам, одни животные были более, другие менее восприимчивы к химическим агентам. В ответ на введение практически всех исследованных веществ (кроме ИП-1), хотя бы у одного животного из группы наблюдалось уменьшение амплитуды ТрВП - инверсия ноотропного эффекта. Как уже обсуждалось выше, это скорее всего связано с проявлением транквилизирующего действия этих веществ, которым, как известно, обладают некоторые ноотропы [Воронина, Середенин, 1998; Иноземцев и соавт., 1998; Крайнева, 1997]. В частности, показано, что ГВС-111 обладает слабыми анксиолитическими свойствами [Фирова, 1994], ИП-1 и ИП-2 проявляют анкиолитическую активность в "мягких" условиях, при этом ИП-2 оказывает анксиолитическое действие и в жестких условиях конфликтной ситуации [Крайнева, 1997]. Все эти примеры разной чувствительности индивидуумов к одним и тем же веществам свидетельствуют о необходимости разбиения животных на подгруппы и более дифференцированного анализа получаемых данных, поскольку простое усреднение данных по всей группе может сильно исказить существующую в реальности картину эффектов [Судаков, 1998].

Интересные данные были получены при анализе влияния изучаемых веществ на отдельные компоненты ТрВП. Выявлено, что общее увеличение ТрВП, наблюдающееся на фоне всех веществ, складывается в случае каждого отдельного соединения из разной степени увеличения амплитуды отдельных компонентов ТрВП. Пирацетам примерно в одинаковой степени увеличивает амплитуду как первичного положительного компонента, так и первичного отрицательного компонента, однако, начиная с первых минут после введения, в большей степени влияет все-таки на первичный позитивный компонент ТрВП. В отличие от пирацетама, все новые исследуемые вещества оказывают более сильное положительное влияние на негативный компонент ТрВП, и только ЦПГ влияет на два компонента транскаллозального ответа примерно в одинаковой степени. Такая близость профиля влияния ЦПГ на вызванные потенциалы к профилю действия пирацетама, перекликается с результатами проведенных ранее экспериментов, которые выявили, что поведенческие профили действия ЦПГ и пирацетама ближе друг к другу, чем к ГВС-111. Поскольку известно, что положительный компонент ТрВП отражает активность нижних слоев коры, а отрицательный компонент -поверхностных, то из полученных результатов можно заключить, что ГВС-111, ИП-1 и ИП-2 в большей степени облегчают процессы передачи возбуждения между верхними слоями коры, а ЦПГ примерно в одинаковой степени влияет на передачу возбуждения между всеми слоями коры. Согласно взглядам JI.M. Чуппиной [1969], Seggie J. и Berry M. [1972], Okuyama S. и Aihara H. [1988] позитивная волна отражает аксодендритную деполяризацию в глубине коры, а негативная волна отражает возбуждение апикальных кортикальных дендритов, таким образом, можно предполагать, что наши вещества влияют как на аксодендритную деполяризацию, так и, в большей степени, на возбуждение апикальных кортикальных дендритов. Это вызывает особый интерес в связи с тем, что существуют данные о прямой связи активности апикальных дендритов и развитием постактивационной долговременной потенциации [Wilson, Racine, 1983; Wilson, 1984]. В связи с этим интересно, что имеются непосредственные данные о длительном увеличении ноотропами эффективности синаптической передачи [Maeda, Satoh, 1994; Sarter, 1991]. В качестве одного из возможных механизмов, лежащих в основе изменения активности синапсов под влиянием ноотропов, в частности ГВС-111, можно рассматривать данные о снижении этим дипептидом амплитуды высокопороговых К+ и Са2+ -токов (то есть блокировании ионных каналов нейрональной мембраны), при этом действие на К+ -ток более выражено, что в конечном счете приводит к увеличению количества Са2+, входящего в клетку во время потенциала действия [Солнцева и соавт., 1996]. Кроме того показано, что пирацетам и ГВС-111 активируют глутаматергическую систему, в частности, ИМБА-подтип рецепторов [Оз^оуэкауа е1 а1., 1995; СМгоузкауа е1 а1., 1995]; также не вызывает сомнения его взаимодействие с холинергической системой, особенно с мускариновыми рецепторами [Фирова, 1994].

Обобщая полученные результаты, следует отметить, что все исследованные соединения положительно влияли на ТрВП, увеличивая общую амплитуду ответа и отдельные его компоненты. Поскольку ТрВП является характеристикой межполушарной передачи, то такое действие исследованных веществ позволяет сделать вывод, что они активизируют межполушарное взаимодействие. Межполу тарная интеграция играет важную роль при обработке сенсорной информации, формировании условных рефлексов, их дубликации, латерализации и извлечении. Показана особо важная роль межполушарного взаимодействия при пространственном анализе. Тонические каллозальные влияния полушарий друг на друга обеспечивают лучшую фиксацию мнемонических следов в коре. Таким образом, выявленное нами положительное влияние одних и тех же веществ на формирование условных рефлексов и их воспроизведение при различных неблагоприятных воздействиях, а также на транскаллозальные вызванные потенциалы не является на наш взгляд случайным. Возможно, облегчающее действие новых соединений на межполушарную передачу информации является одним из механизмов, лежащих в основе их положительного влияния на обучение и память.

146

Подводя итог, хочется отметить, что в ходе этой работы и при анализе полученных результатов нами сделана попытка перекинуть тонкий мостик между эффектами ноотропов, наблюдаемыми на системном, поведенческом уровне (улучшением обучения и памяти в норме, а особенно при различных нарушениях) и эффектами на уровне электрофизиологических взаимодействий между полушариями мозга (облегчение транскаллозальных ответов), которые складываются из активности отдельных нейронов и синапсов. Это сделано для изучения механизмов, лежащих в основе влияния новых ноотропных соединений на обучение и память, а также для лучшего понимания этих сложнейших процессов через действие фармакологических агентов.

В заключение следует подчеркнуть что выявленные нами закономерности представляют интерес не только для экспериментальной психофармакологии, но и для исследователей, изучающих сферу нарушения пространственных компонентов памяти, что наблюдается при болезни Альцгеймера и при нарушениях краткосрочной памяти по типу синдрома Корсакова.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Борликова, Гиляна Германовна, 2001 год

1. Азарашвили A.A. Исследование механизмов памяти с помощью физиологически активных соединений. -М.: Наука, 1981. 185 с.

2. Аничков C.B. Положение фармакологии среди других биологических наук и ее современные пути // В сб.: Первые Краковские Чтения, М. -1975.-23 с.

3. Анохин П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса. М.: Медицина, 1968.-574 с.

4. Айрапетьянц Э.Ш., Бианки B.JI. О развитии пространственного анализа и парной работы переднего мозга. Вопросы сравнит, физиол. анализаторов. ЛГУ, - 1960. -№ 1. - С. 41-45.

5. Айрапетянц М.Г., Левшина И.П., Шуйкин H.H. Коррекция проявлений неврозоподобного состояния белых крыс с помощью витаминного комплекса аекол // Журн. высш. нервн. деят. 2000. - т. 50. - вып. 2. - С. 274-280.

6. Ашапкин В.В., Романов Г.А., Тушмалова H.A., Ванюшин Б.Ф. Индукция синтеза ДНК в мозгу крыс при обучении // Научн. докл. высш. шк., сер. "Биол. Науки". 1981. - № 11. - С. 30-34.

7. Ашапкин В.В., Романов Г.А., Тушмалова H.A., Ванюшин Б.Ф. Индуцированный обучением избирательный синтез ДНК в мозге крыс // Биохимия. 1983. - Т. 48. - Вып. 3. - С. 55-362.

8. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды сильного и быстрого действия // Патолог, физиол. экспер. терапия. 1988. - № 3. - С. 3-8.

9. Ашмарин И.П. Новые химические ингибиторы и активаторы запоминания // В кн.: Сравнительная физиология ВНД человека и животных, ред. В.В. Шульговский. М.: Наука. - 1990.

10. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // В кн.: Нейрохимия. -Ред. И.П. Ашмарин и П.В. Стукалов. -М.: Изд. Инст-та Биомед. Химии РАМН. 1996. - 470 с.

11. Ашмарин И.П., Каменский A.A., Шелехов С.Л. Действие фрагмента адренокортикотропного гормона АКТГ (4-10) на обучение белых крыс при положительном подкреплении // Докл. АН СССР. 1978. - Т. 240. -№5. - С. 1245.

12. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Биохимия. 1986. - Т. 51. - Вып. 4. - С. 531-545.

13. Батуев A.C., Богословский М.М. Нейронографическое исследование окципито-фронтальных связей у кошки //В сб.: Электофизиол. нервной системы. Материалы IV Всесоюзн. электрофизиол. конф. -Ростов-на-Дону, 1963. С. 39-40.

14. Бианки B.JI. Латеральная специализация мозга животных // Физиол. журн. СССР. 1980. - Т. 66. - С. 1593-1607.

15. Бианки В.Л., БожкоГ.Т. О структуре функциональных транскаллозальных связей проекционных и ассоциативных областей неокортекса кошки//Физиол. журн. СССР. -1987. Т. 73. -№ 9. -С. 1147-1159.

16. Бианки В.Л., Макарова И.А. Динамика межполушарной асимметрии при обработке транскаллозального сигнала//Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1994. - Т. 80. - № 8. - С. 19-29.

17. Бианки В.Л., Макарова И.А., Афанасьев С.В. О природе транскаллозальных ответов в теменной коре котят // Физиол. журн. СССР. 1986. - Т. 72. - № 3. - С. 290-298.

18. Бианки В.Л., Филиппова Е.В. Эволюция функциональной асимметрии мозга//В кн. Физиология поведения: Нейробиологические закономерности (Руководство по физиологии) /Ред. A.C. Батуев. Л.: Наука, 1987.- С. 304-353.

19. Бианки В.Л., Шрамм В.А. Асимметрия внутри- и межполушарных потоков возбуждения//Физиол. журн. СССР. 1980. - Т. 66. - С. 16081616.

20. Бианки В.Л., Шрамм В.А., Харитонов Е.В. Влияние беременности на транскаллозальные вызванные потенциалы // Физиол. журн. СССР. -1992.-Т. 78.-№7.-С. 10-20.

21. Бойко С.С., Вицкова Г.Ю., Жердев В.П. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств // Экспер. и клин. фарм. 1997. - Т. 60. - № 6. -С. 62-70.

22. БурешЯ., Бурешова О., Хьюстон Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высш. школа, 1991.-399 с.

23. Буров Ю.В., Пеганов Э.М., Шаповалова JIM. Влияние амиридина и такрина на калиевые токи в нервном волокне // Бюлл. экспер. биол. -1993. Т. 116. - № 10. - с. 397-400.

24. Буров Ю.В., Робакидзе Т.Н., Кадышева JT.B., Воронин А.Е., Шапошников Г.И. Изучение антиамнестической активности амиридина на модели амнестического синдрома//Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1991. - № 6. - С. 614-617.

25. Быков K.M. Условные рефлексы на собаках с перерезанным corpus callosum//Тр. II Всесоюзн. съезда физиол. Л.: Главнаука, 1926. -С. 182.

26. Вальдман A.B. Значение идей И.П. Павлова для психофармакологии // Журн. высш. нервн. деят. 1979. - т. 29. - вып. 1. - С. 11-22.

27. Ванюшин Б.Ф., Тушмалова H.A., ГуськоваЛ.В. Метилирование ДНК мозга как показатель участия генома в механизмах индивидуальноприобретенной памяти//Докл. АН СССР 1974. - Т. 219. - №3. -С. 742-744.

28. Ванюшин Б.Ф., Тушмалова H.A., Гуськова J1.B., Демидкина Н.П., Никандрова JI.B. Изменение уровня метилирования ДНК головного мозга крыс при выработке условного рефлекса // Молекулярная биология. 1977.-Т. 11.-№ 1. - С. 181-188.

29. Вейн А.М. Нарушения сна и бодрствования. М., Медицина, 1972. -384 с.

30. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы//Фармакол. и токсикол. 1991. - Т. 54. -№2.-С. 6-11.

31. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // В кн.: Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) / Ред. A.B. Вальдман, Т.А. Воронина. 1989. - С. 8-19.

32. Воронина Т.А., Гарибова Т.А., Сопыев Ж.А., Воронин К.Э. Психотропные свойства ноотропных веществ с холинергическим компонентом действия при однократном и длительном применении // Фарм. токе. 1987. -№ 5. - С. 12-15.

33. Воронина Т.А., Крапивин C.B., Богданов H.H. Нейрофизиологический анализ механизма действия ноотропных препаратов//Вестник АМН СССР. 1987. - № 2. - С. 17-27.

34. Воронина Т.А., Крапивин C.B., Неробкова JI.H. Специфичность действия пирацетама, энцефабола и клерегила на транскаллозальный вызванный потенциал//Бюл. эксп. биол. мед. 1986. - Т. 101. - № 3. -С. 320-322.

35. Воронина Т.А., Островская Р.У. Экспериментальное изучение препаратов с ноотропным типом действия // Ведомости фармакологического комитета. 1998. - № 2. - С. 5-31.

36. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Эксп. клин. фарм. 1998. - Т. 61. - № 4. - С. 3-9.

37. Гарибова Т.Д., СопыевЖ.А. Проблемы толерантности и лекарственной зависимости к препаратам с ноотропным типом действия//В кн.: Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) / Ред. A.B. Вальдман и Т.А. Воронина. М., 1989.

38. Гаспарян Л.А., Восканян P.M. Возникновение и развитие сенсомоторных, ассоциативных и транскаллозальных ответов у котят в онтогенезе // Журн. эволюц. биохим. физиолог. 1987. - Т. 23. - № 2. -С. 224-229.

39. Григорян Г.Е., Стольберг A.M. Особенности участия пространственной памяти в реакциях выбора у белых крыс//Журн. высш. нервн. деят. 1989. - Т. 39. - Вып. 2. - С. 259-265.

40. Громова Е.А. Эмоциональная память и ее механизмы. М.: Наука, 1980.- 180 с.

41. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., Косой М.Ю., Иенкина Ф.В., Буров Ю.В., Сколдинов А.П. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых нооропных рецепторов // Хим.-фарм. журн. -1985. -№ 11. С. 1322-1329.

42. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В., Чуппин A.B., Трофимов С.С., Лезина В.П., Воронина Т.А., Сколдинов А.П. Топологические аналоги пирацетама на основе пролина и их ноотропная активность // Хим.-фарм. журн. 1989. - № 3. - С. 276-281.

43. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Сколдинов А.П., Трофимов С.С. О возможном пептидергическом механизме действия пирацетама//Ташкент., 1988.-С. 100-101.

44. Гусельников В.И. Электрофизиология головного мозга (курс лекций). -М.: Высш. шк., 1976. 424 с.

45. Гуськова Л.В., Бурцева H.H., Тушмалова H.A., Ванюшин Б.Ф. Уровень метилирования ДНК ядер нейронов и глии коры больших полушарий мозга крыс и его изменения при выработке условного рефлекса // Докл. АН СССР. 1977. - Т. 233. - № 5. - С. 993-996.

46. Данилевский В.Я. Электрические явления в головном мозгу//В сб.: Первые отечественные исследования по электроэнцефалографии / Ред.

47. B.Я. Данилевский, И.М. Сеченов, Б.Б. Вериго М.: Медгиз, 1949.1. C. 77-89.

48. Демин H.H. Биохимические изменения мембранных структур нервной ткани крыс при лишении сна (о нейрохимических причинах необходимости сна у высших животных) //Нейрохимия 1982. - Т. 1. -№ 1.-С. 20-27.

49. Демин H.H. Нейрохимические причины сна у высших позвоночных//В кн.: Нейробиология циклов "сон-бодрствование" / Ред. Т.Н. Ониани. Тбилиси: Мецниереба, 1988. -С.241-242.

50. Демин Н.Н, Рашевская Д.А. Денатурационные сдвиги белков мембранных структур головного мозга при лишении парадоксальной фазы сна // Физиол. журн. СССР 1979. - № 65. - С. 23-28.

51. Демин H.H., Рубинская H.J1. Содержание белков и РНК в нейронах и их глиальных клетках-сателлитах супраоптического ядра головного мозга крысы при лишении ее ПФС в течение 24 ч // ДАН СССР. 1974. - № 214. - С. 940-942.

52. Долин А.О. Патология высшей нервной деятельности. М.: Высш. шк., 1962.-339 с.

53. Закусов В.В., Островская Р.У. Влияние оксибутирата натрия на транскаллозальные и дендритные потенциалы // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1967.-№ п. с. 85-89.

54. ЗолотовН.Н. Структурно-функциональный подход к созданию соединений с психотропной активностью на основе ингибиторов пептидаз // Автореф. дис. д.б.н. М., 1997.

55. Золотов H.H., Кутепова O.A., Воронина Т.А., Позднев В.Ф., Смирнов Л.Д., Дюмаев K.M. О возможном участии пептидаз мозга врегуляции функции памяти при старении // Докл. Акад. Наук. 1991. -Т. 317.-№ 1.-С. 234-237.

56. Золотов H.H., Наркевич В.Б., Позднев В.Ф., Прихожан A.B., Воронина Т.А., Раевский К.С. О психотропных свойствах ингибиторов пролилэндопептидазы мозга // Докл. Акад. Наук. 1992. - Т. 322. - № 4. - С. 776-779.

57. Иноземцев А.Н. Некоторые актуальные проблемы исследования оборонительных реакций //В кн.: Сравнительная физиология ВНД человека и животных / Ред. В.В. Шульговский. М.: Наука, 1990.

58. Иноземцев А.Н. Особенности инструментальной оборонительной реакции на начальном этапе ее формирования // Вестник МГУ, сер. 16 "Биология". 1988. - № 4. - С. 60-66.

59. Иноземцев А.Н. Изменчивость поведения различных животных после стрессогенных воздействий // В сб.: Тезисы докладов всероссийской конференции "Изменчивость поведения животных: описание, классификация, анализ". 1997. - Борок. - С. 18.

60. Иноземцев А.Н., Бокиева С.Б., Воронина Т.А., Тушмалова H.A. Сопоставление влияния транквилизаторов и ноотропов на выработку и функциональное нарушение реакции избегания //Бюлл. эксперим. биол. мед. 1996. - Т. 122. - № 8. - С. 152-155.

61. Иноземцев А.Н., Кокаева Ф.Ф. Особенности функционально обратимого "сбоя" реакции избегания у крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1990 (а). - Т. 40. - Вып. 2. - С. 386-388.

62. Иноземцев А.Н., ПрагинаЛ.Л. Методические приемы стрессогенных воздействий для исследования ноотропных влияний на обучение и память // Вестник МГУ, сер. 16 "Биология". 1992. - № 4. - С. 23-31.

63. Иноземцев А.Н., ПрагинаЛ.Л. Обратимое нарушение реакции избегания как экспериментальная модель изучения действия психотропных препаратов на ВНД // Журн. высш. нервн. деят. 1989. -Т. 39. - Вып. 4. - С. 764-766.

64. Калюжный A.B., Литвинова C.B., Иноземцев А.H. и соавт. Действие нейротропина на процессы условнорефлекторного избегания у крыс //Журн. высш. нервн. деят. 1993. - Т. 43. - № 2. - С. 371-376.

65. Каменский A.A., Сарычева Н.Ю., Ворошилина Н.Б., Каликхевич В.Н., Ашмарин И.П. Селективное действие тетрапептида тафцина на центральную нервную систему при интраназальном введении // Журн. высш. нервн. деят. 1989. - Т. 39. - Вып. 4. - С. 767-769.

66. Каркищенко H.H. Психоунитропизм лекарственных средств. М.: Медицина, 1993.-208 с.

67. Ковалев Г.И., Воробьев В.В., Ахметова Е.Р., Шибаев Н.В. Изучение фазности глутамат-зависимых ЭЭГ-эффектов в а- и ß-диапазонах частот при остром и субхроническом введении пирацетама крысам // Экспер. клин, фармакол. 2000. - Т. 63. - № 1. - С. 3-7.

68. Ковальзон В.М. Парадоксы парадоксального сна//Природа. 1982. -№ 8. - С. 74-79.

69. Ковальзон В.М. О функциях сна//Журн. эвол. биох. физиол. 1993. -№ 5-6. - С. 627-634.

70. Ковальзон В.М., Цибульский В.А. Лишение парадоксального сна, стресс и эмоциональность у крыс//Журн. высш. нервн. деят. 1985. -Т. 35. - Вып. 1.-С. 117-124.

71. Ковальзон В.М., Цибульский В.А. Депривация "быстрого сна" раздражением ретикулярной формации у крыс // Физиол. журн. СССР. 1978.-Т. 64.-№8.-С. 1082.

72. Коридзе М.Г., Немсадзе-Лорткипанидзе Н.Д., Майсурадзе Л.М. Влияние депривации парадоксального сна на сохранение реакции пассивного избегания //Журн. высш. нервн. деят. 1983. - Т. 83. - № 5. -С. 858-863.

73. КоролюкМ.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. 1988. - № 1. - С. 16-19.

74. Кравченко Е.В. Ноотропная активность замещенных дипептидов пирролидинкарбоновой кислоты// Дис. . к.б.н. -М., 1992.

75. Крайнева В.А. Изучение психотропной активности новых соединений, ингибиторов пролилэндопептидазы//Автореф. дис. . к.б.н. М., 1997.

76. Крапивин C.B. Нейрофизиологические механизмы действия ноотропных препаратов II Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1993. - Т. 93. - Вып. 4. - С. 104-107.

77. Крапивин C.B., Богданов Н.Н., Воронин К.Э. Нейрофизиологический анализ коррекции ноотропными средствами нарушений биоэлектрической активности мозга животных при хроническом введении этанола // Бюл. экспер. биол. мед. 1988. - Т. 106. - № 7. - С. 52-56.

78. Крапивин C.B., Воронина Т.А. Сравнительное электрофизиологическое исследование ноотропных препаратов пирацетама и центрофеноксина//Фарм. токе. 1987. - Т. 50. - № 6. -С. 17-20.

79. Кресюн В.И., Рожковский Я.В. Молекулярно-биохимические механизмы действия ноотропных средств//Бюл. экспер. биол. мед. -1990. -№ 7.-С. 58-60.

80. Кругликов Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти. М.: Наука, 1981.-211 с.

81. Кругликов Р.И., Александровская М.М., Диш Т.Н. Нарушение условно-рефлекторной деятельности и морфологические изменения в головном мозге крыс при депривации парадоксального сна // Журн. высш. нервн. деят. 1975. - Т. 25. - № 3. - С. 471-475.

82. Крылова И.Н. Фармакологическая коррекция нарушений процессов обучения и памяти, вызванных экстремальными воздействиями // Автореф. дис. . д.б.н. М., 1998.

83. Латаш Л.П., Данилин В.П., Манов Г.А., Райт М.Л. Взаимодействие фаз сна и проблемы определения специфической функции каждой из них //В кн.: Тез. Всесоюзного симпозиума с участием иностранных ученых "Саморегуляция процесса сна". Л.: 1974. - С. 13-15

84. Лекарства, усиливающие когнитивные функции (ноотропы). М: Московское представительства фирмы "ЭБЕВЕ Арцнаймиттел Гес.м.б.Х.", 1999.-23 с.

85. Ливанов М.Н. Пространственная организация процессов головного мозга. -М.: 1972.

86. Лысенко A.B., Ускова Н.И., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А. Дипептидный ноотроп ГВС-111 предотвращает накопление продуктов перекисного окисления липидов при иммобилизации // Экспер. клин, фармакол. 1997. - Т. 60. - № 5. - С. 15-18.

87. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. Словари, справочники. М.: Вузовская книга, 2000. - 208с.

88. Максимова Е.В. Онтогенез коры больших полушарий. М.: Наука, 1990.-184 с.

89. Маркина Н.В. Фармакологическая коррекция поведенческих и электрофизиологических нарушений при депривации парадоксальной фазы сна у крыс // Автореф. дис. . к.б.н. М., 1991.

90. Маркина Н.В. Фармакологическая коррекция поведенческих и электрофизиологических нарушений при депривации парадоксальной фазы сна у крыс // Дис. . к.б.н. M., 1991.

91. Маркина Н.В., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А. Влияние веществ класса ноотропов на поведение крыс в условиях депривации парадоксальной фазы сна // Журн. высш. нервн. деят. 1986. - Т. 36. - № 5. - С. 963-967.

92. Машковский М.Д. Ноотропы новый класс психотропных препаратов // Достижения современной нейрофармакологии. М., 1982. - с. 107111.

93. Машковский М.Д. Вклад фармакологии в познание механизмов процессов жизнедеятельности // Методические вопросы современной фармакологии. М., 1985. с. 7-12.

94. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2000.

95. Машковский М.Д., РощинаЛ.Ф., Полежаева А.И. Некоторые особенности фармакологического действия пирацетама // Фармакол. токсикол. 1977. - Т. 40. -№ 6. - С. 676-683.

96. Молодавкин Г.М. Изучение активирующего эффекта малых доз галоперидола // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1981. - № 1. - С. 48-50.

97. Молодавкин Г.М. Анализ интрацентральных (корковых и септо-гиппокампальных) механизмов реализации поведенческих проявлений анксиолитического эффекта// Дис. . д.б.н. М., 1998.

98. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Мдзинаришвили A.JI. Особенности влияния фармакологических веществ разных классов на вынужденное плавание у крыс // Экспер. клин, фармакол. 1994. - Т. 57. - №15. - С. 3-5.

99. Мосидзе В.М. Активность каллозальных нейронов зрительной коры кошки//Журн. высш. нервн. деятельности. 1985. - Т. 35. - № 1. -С. 25-31.

100. Мосидзе В.М., Рижинашвили P.C., Тотибадзе Н.К., Кеванишвили З.Ш., Акбардия К.К. Расщепленный мозг. Тбилиси: Мецниереба. - 1972. - 154 с.

101. Мосидзе В.М., Рижинашвили P.C., Самадашвили З.В., Турашвили Р.И. Функциональная асимметрия мозга. Тбилиси: Мецниереба. - 1977. - 120 с.

102. Мосидзе В.М., Макашвили М.А. Межполушарное взаимодействие и поведение // В кн.: Физиология поведения. Нейробиологические закономерности (руководство по физиологии) / Ред. A.C. Батуев. Л.: Наука, 1986.- С. 269-277.

103. Нейрохимия / Ред. И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов. М.: Изд. Инст. Биомед. Хим. РАМН, 1996. - 470 с.

104. Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Маркина Н.В., Рахманкулова И.Х. Электрографические корреляты антиамнестического действия ноотропов после депривации парадоксальной фазы сна // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1989. - Т. 108. - № 12. - С. 697-700.

105. Никушкин Е.В., Крыжановский Г.Н., Михалева Л.Н., Бордюков М.М., Каплун А.Л. Взаимосвязь процессов перекисного окисления и фосфолипазного гидролиза липидов в синаптосомах // Бюл. экспер. биол. мед. 1989. - Т. 107. - № 2. - С. 174-177.

106. Оке С. Основы нейрофизиологии. М.: Мир, 1969. - 448 с.

107. Окуджава В.М. Основные нейрофизиологические механизмы эпилептической активности. Тбилиси: Ганатлеба, 1969. - 227 с.

108. Окуджава В.М., Мещерский P.M. Влияние стрихнина на транскаллозальные ответы // Сообщ. АН ГССР. 1963. - Т. 32. - № 3. -С. 655-662.

109. Окуджава В.М. Значение каллозальных и экстракаллозальных путей для распространения корковых судорожных разрядов // Тезисы научн. сообщ. X съезда Всесоюзн. физиол. об-ва им. И.П. Павлова. M.-J1.: Наука, 1964. - Т. 2. - № 2. - С. 145.

110. Ониана Т.Н. Роль сна в регуляции обучения и памяти//Физиология человека. 1982. - Т. 8. - № 6. - С. 886-897.

111. Ониани Т.Н. Нарушает ли депривация парадоксального сна консолидацию следов памяти?//Журн. высш. нервн. деят. 1984. -Т. 34.-№6.-С. 1086-1092.

112. Ониани Т.Н., Мельнар П.П., Нанейшвили T.JI. О природе парадоксальной фазы сна//Физиол. журн. СССР. 1970. - №56. -С. 689-695.

113. Осетров A.C. Обоснование рациональной терапии при последствиях закрытой черепно-мозговой травмы // Журн. невропатол. психиатрии им. С.С. Корсакова. 1994. -Т. 94. - № 4. - С. 44-46.

114. Островская Р.У., ГудашеваТ.А. Выявление активности ноотропов по показателю острого угашения ориентировочной реакции // Бюлл. экспер. биол. мед. 1991. - № 5. - С. 644-647.

115. Островская Р.У., ГудашеваТ.А., Трофимов С.С., Сколдинов А.П. Пептидные аналоги пирацетама новая группа ноотропов//В кн.: Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). / Ред. A.B. Вальдман, Т.А. Воронина - М., 1989. - С. 26-35.

116. Островская Р.У., Молодавкин Г.М., Трофимов С.С., Попова Р.Я., Гудашева Т.А. Нейрофармакологические свойства производных пирацетама // Бюлл. экспер. биол. 1982. - Т.94. - № 12. - С. 62-65.

117. Островская Р.У., Трофимов С.С. Ноотропные свойства производных гамма-аминомасляной кислоты//Бюлл. эксперим. биол. мед. 1984. -Т. 97.-№2.-С. 170-172.

118. Островская Р.У., Фирова Ф.А., Трофимов С.С. Стойкое последействие амнестического эффекта скополамина у крыс и его коррекция пирацетамом // Бюл. эксп. биол. мед. 1995. - № 4. - С. 372-374.

119. Павлов И.П. Полное собрание сочинений. М.: Изд-во АН СССР, 1951.-С. 230.

120. ПетковВ. Нейромедиаторные механизмы реализации действия ноотропных препаратов.//В кн.: Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) / Ред. А. В. Вальдман, Т.А. Воронина. М., 1989. - С. 20-25.

121. Пирацетам. Научные и клинические основные данные//Brussel:Publication scientifique editee a l'Intention du Corps Médical par UCB Division Pharmaceutique. - 1982.- 190 c.

122. Пономарева H.C., Воскресенская О.Г., Каменский A.A., Голубович В.П., Ашмарин И.П. Влияние оригинального аналога С-концевого фрагмента вазопрессина на поведение белых крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1998. - Т. 48. - Вып. 3. - С. 471-476.

123. Прагина JLЛ., Кокаева Ф.Ф., Иноземцев А.Н., Лебедева Н.Е., Тушмалова Н.А. Изменение уровня глюкозы в крови под влиянием "сбоя" реакции избегания // Журн. высш. нервн. деят. 1990. - Т. 40. -№ 4. - С. 776-778.

124. Рахманкулова И.Х., Гарибова Т.Л., Воронин К.Э., Тилекеева У.М., Воронина Т.А. Эффекты пирацетама при длительном применении в эксперименте // Фарм. токе. 1985. - № 4. - С. 42-46.

125. Ройтбак А.И. Биоэлектрические явления в коре больших полушарий. -Тбилиси: Изд-во АН ГССР, 1955. 240 с.

126. Романов Г.А., Ванюшин Б.Ф. Метилирование ДНК у эукариотов // Биол. науки. 1980. - Т. 203. - № 11. - С. 5-20.

127. Ротенберг B.C. Адаптивная функция сна. Причины и проявления ее нарушения. М.: Наука, 1982. - 176 с.

128. Ротенберг B.C., Аршавский В.В. Поисковая активность и адаптация. -М.: Наука, 1984.-196 с.

129. Рябчикова H.A., Чипенс Г.И. Подавление пента-пептидом (4 FRKD) сложной условнорефлекторной деятельности в онтогенезе белых крыс // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1995. - Т. 81. - № 8. - С. 147151.

130. Селиванова А.Т., Голиков С.Н. Холинергические механизмы высшей нервной деятельности. -Л.: Медицина, 1975. 184 с.

131. Семенова Т.П., Козловская М.М., Вальдман A.B., Громова Е.А. Влияние тафцина и его аналога на обучение, память и исследовательское поведения крыс // Журн. высш. нервн. деят. 1988. -Т. 38.-Вып. 6.-С. 1033-1040.

132. Семенютин А.И. Влияние электрического раздражения голубого пятна на транскаллозальный ответ, возникающий в теменной ассоциативной коре мозга кошки// Физиол. журн. АН УССР. 1990. -Т. 36. - № 3. - С. 46-48.

133. Симонов П.В. Эмоциональный мозг. М.: Наука, 1981. - 216 с.

134. Соколов E.H. Нейрональные механизмы памяти и обучения. М.: Наука, 1981.-141 с.

135. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Скребицкий В.Г. Эффекты ноотропов пирацетама и ГВС-111 на потенциалозависимые ионные каналы нейрональной мембраны//Бюлл. экспер. биол. мед. 1996. - №2. - С. 151-155.

136. Сторожук В.M. Активность нейронов первичной сомато-сенсорной коры во время транскаллозального ответа // Физиол. журн. СССР. -1968. Т. 54. -№ 10. -С. 1133-1142.

137. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. -М. 1998. - 263 с.

138. Тушмалова H.A. Гипотеза параллельного кодирования памяти // Научн. докл. высш. шк., "Биол. Науки". 1973. - № 7. - С. 3741.

139. Тушмалова H.A. Модификация генома мозга при обучении//Тез. Междунар. симп., посвящ. 90-летию со дня рождения П.К. Анохина. -Москва: 1988. С. 119.

140. Тушмалова H.A. Обучение и геном//Вестн. МГУ, сер. "Биология". -1993.-№3.-С. 15-20.

141. Тушмалова H.A. Общебиологическая гипотеза механизмов влияния различных психотропных средств, оптимизирующих память // Журн. высш. нервн. деят. 1994. - Т. 44. - Вып. 1. - С. 3-7.

142. Тушмалова H.A., Безлепкин В.Г., Кокаева Ф.Ф., Газиев А.И. Влияние пирацетама на внеплановый синтез ДНК мозга// Докл. АН СССР. -1991. Т. 320. - № 3. - С. 761-762.

143. Тушмалова H.A., Маракуева И.В. Сравнительно-физиологическое изучение ультраструктурных аспектов памяти. М.: Наука, 1986. -147 с.

144. Тушмалова H.A., Прагина Л.Л., Иноземцев А.Н., Асафов A.B. Положительное влияние производного ДНК полидана на выработку и воспроизведение рефлекса пассивного избегания // Журн. высш. нервн. деят. 1999. - Т. 49. - Вып. 5. - С. 776-779.

145. Урманчеева Т.Г., Хасабова В.А., Джалагония Ш.Л., Бауман X., Вольтер Ф., Мартин Г., Гурк К. Нейрофизиологические корреляты невротических состояний у обезьяны // В кн. : Использование обезьян в экспериментальной медицине. Сухуми: 1974. - С. 55- 56.

146. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) / Ред. A.B. Вальдман, Т.А. Воронина. М.: 1989. - 139 с.

147. Фирова Ф.А. Спектр нейротропной активности оригинального замещенного пролил-дипептидаГВС-111 // Дисс. . к.м.н. М.: 1994.

148. Харкевич Д.А. Фармакология и медицина. М.: Медицина, 1993, 543 с.

149. Чепурнов С.А., Иноземцев А.Н., Чепурнова Н.Е., БузиноваЕ.В. Влияние кассинина на пространственный компонент памяти при формировании реакции активного избегания // Вестник МГУ, серия 16. Биология. 1994. - № 4. - С. 24-27.

150. Чепурнов С.А., Чепурнова Н.Е., Аббасова K.P., Смирнова М.П. Нейропептид галанин и судорожные реакции развивающегося мозга // Успехи физиол. наук. 1997. - Т. 28. - № 2. - С. 3-19.

151. Чуппина JI.M. Природа положительного и отрицательного компонентов транскаллозального ответа в сомато-сенсорной коре кролика // Физиол. журн. СССР. 1969. - Т. 55. - № 6. - С. 686-691.

152. Чуппина Л.М. Характеристика корковых потенциалов сформированных на основе различных восходящих возбуждений//Физиол. журн. СССР. 1967. - Т. 53. - № 4. - С. 385392.

153. Чуппина Л.М. Взаимодействие транскаллозальных и восходящих возбуждений на корковых нейронах // В кн.: Матер. V Всесоюз. конф. по электрофизиологии ЦНС. Тбилиси: 1966. - с. 323.

154. Шрамм В.А. О происхождении компонентов транскаллозального потенциала в моторной коре // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1980. - Т. 66. - № 4. - С. 458-467.

155. Яснецов В.В., Крылова И.Н. Мнестические расстройства, вызванные экстремальными воздействиями, и их фармакологическая коррекция // Успехи физиол. наук 1997. - Т. 28. - № 1. - С. 97-116.

156. AderR., Weijnen J.A.W., MolemanP. Retention of a passive avoidance responses as a function of the intensity and duration of electric shock // Psychol. Sci. 1972. - V. 26. - № 3. - P. 125-128.

157. Ajmone-Marsan G., Morillo A. Callosal and specific response in the visual cortex of cat// Arch. Ital. Biol. 1963.-№ 101.-P. 1-19.

158. Albert J., Cicala G.A., Sigel J. The behavioral effects of REM sleep deprivation in rats // Psychophysiol. 1970. - № 6. - P. 552-560.

159. Asanuma H., OkudaO. Effect of transcallosal volley on pyramidal tract cell activity of cat // J. Neurophysiol. 1962. - № 25. - P. 198-209.

160. Barnes C.A., Meltzer J., Houston F., Orr G., McGann K., Wenk G.L. Chronic treatment of old rats with donepezil or galantamine: effects on memory, hippocampal plasticity and nicotinic receptors // Neuroscience. -2000. Vol. 99. - № 1. - P. 17-23.

161. Bartus R.T., Dean R.L., Beer B., Lippa A.S. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction.//Science. 1982. - V. 217. - № 4558. -P. 408-417.

162. Beiko J., CainD.P. The effect of water maze spatial training on posterior parietal cortex transcallosal evoked field potentials in the rat // Cereb. Cortex. 1998. - V. 8. - № 5. - P. 407-414.

163. Benesova O. Neuropathobiology of senile dementia and mechanism of action of nootropic drugs.//Drugs and Aging. 1994. - V. 4. - №4. -P. 285-303.

164. Bhattacharya S.K., Upadhyay S.N., JaiswalA.K., SenA.P. Latency of memory consolidation induced in mice by piracetam, a nootropic agent // Indian J. Exp. Biol. 1993. - V. 31. - № 11. - P. 898-901.

165. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus // Nature 1993. - V. 361. - P. 31-39.

166. Bloch V., HennevinE., LeconteP. The phenomenon of paradoxical sleep augmentation after learning: Experimental studies of its characteristics and significance // In: Sleep, Dreams and Memory / Ed. W. Fishbein. NY: MTP Press, 1981.-P. 1-18.

167. Bremer F. Physiology of the corpus callosum//In: The brain and Human Behavior. Baltimor: 1958. - V. 17. - P. 424-448.

168. Bures J., Buresova O. Interhemispheric transfer of extinction of the passive avoidance reaction in rat// J. Compar. Physiol. Psych. 1966. - V. 62. -№ 3. - P. 459-461.

169. Chang H.L. Cortical response to activity of callosal neurons//J. Neurophysiol. 1953 (a). - № 16. - P. 117-131.

170. Chang H.L. Interaction of evoked cortical potentials//!. Neurophysiol. -1953 (b). -№ 16. P. 133-144.

171. Chopin P., BrileyM. Effects of four non-cholinergic cognitive enhancers in comparison with tacrine and galanthamine on scopolamine-inducedamnesia in rats//Psychopharmacology (Berl.). 1992. - V. 106. - № 1. -P. 26-30.

172. Conrad C.D., Galea L.A., Kuroda Y., McEwen B.S. Chronic stress impairs rat spatial memory on the Y maze, and this effect is blocked by tianeptine pretreatment // Behav. Neurosci. 1996. - V.l 10. - № 6. - P. 1321-1334.

173. Cumin R., BandleE.F., GamzuE., Haefely W.E. Effects of the novel cjmpound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents // Psychopharmacology. 1982. - № 78. - P. 104-111.

174. Curtis H.G. An analysis of cortical potentials mediated by the corpus callosum // J. Neurophysiol. 1940. - № 3. - P. 414-422.

175. Curtis H.G., Bard P. Intercortical connections of the corpus callosum as indicated by evoked potentials//Amer. J. Physiol. 1939. - № 126. -P. 473.

176. Deberdt W. Interaction between psychological and pharmacological treatment in cognitive impairment // Life Sci. 1994. - V. 55. - № 25-26. -P. 2057-2066.

177. Dement W.C. The biological role of REM sleep//In: Sleep, Physiology and Pathology, Los Angeles. 1969. - P. 245-265.

178. De Quervain D.J., Roozendaal B., McGaugh J.L. Stress and glucocorticoids impair retrieval of long-term spatial memory // Nature. -1998. Aug 20. - V. 394- № 6695. - P. 787-790.

179. Dostalova K., Hrbek J. Effect of piritinol and piracetam on changes in free ammonia level in CNS tissue after paradoxical sleep deprivation in rats // Activ. nerv. super. 1980. - V. 22. - № 3. - P. 199-200.

180. Dostalova K., Hrbek J. Nootropic drugs and paradoxical sleep deprivation //Activ. nerv. super. 1984. - V. 26. - № 2. - P. 146-147.

181. Dringenberg H.C., Vanderwolf C.H. Transcallosal evoked potentials: behavior-dependent modulation by muscarinic and serotonergic receptors // Brain Res. Bull. 1994. - V. 34. - № 6. - P. 555-562.

182. Dudai Y. The neurobiology of memory: concepts, findings, trends. -Oxford: Oxford University Press, 1989.

183. Everson C.A., Bergmann B.M., Rechtschaffen A. Hypoalbuminism and anemia in totally sleep deprived rats // Sleep research / Eds. M.H. Chase,

184. D.J. McGinty, C.O'Connor. Los Angeles: BIS/BRI, UCLA, 1988. -V. 19.-P. 314.

185. Fischer H.D., Schmidt J., Wustmann C. On some mechanisms of antihypoxic actions of nootropic drugs. // Biomed. Biohim. Acta. 1984. -V. 43.-№4.-P. 541-543

186. Fishbein W., GutweinB. Paradoxical sleep and memory storage processes // Behav. Biol. 1977. -V. 19. - № 5144. - P. 425-464.

187. Fishbein W., McGough J.L., Scors J.R. Retrograde amnesia. Electroconvulsive shock effects after termination of rapid eye movement sleep deprivation // Science. 1971. - V. 172. - P. 60-82.

188. GiurgeaC. Vers une pharmacologie de l'activité integrative du cerveau. Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie //Actual. Pharm. -1972.-V. 25.-P. 115-156.

189. Giurgea C. The nootropic concept and its prospective implications // Drug. Dev. Res. 1982. - № 2. - P. 441-446.

190. Giurgea C.E., Moyersoons F.E. On the pharmacology of cortical evoked potentials // Arch. Int. Pharmacodyn. 1972. - V. 199. - P. 67-78.

191. Giurgea C., Salama M. Nootropic drugs // Prog. Neuro-Psychopharmacol. -1977. -V. l.-P. 235-247.

192. Giurgea C.E., Greindl M.G., Preat S. Nootropic drugs and aging // Acta Psychiatr. Belg. 1983. - V. 83. - № 4. - P. 349-358.

193. Giurgea C.E., Moyersoons F.E., Evraerd A.C. Gaba related hypothesis on the mechanism of action of the antimotion sickness drugs // Arch. Int. Pharmacodyn. 1967. - V. 166. - P. 238-251.

194. Gouliaev A.H., SenningA. Piracetam and other structurally related nootropics // Brain Res. Rev. 1994. - № 19. - P. 180-222.

195. Grafstein B. Postnatal development of the transcallosal evoked response in the cerebral cortex of the car// J. Neurophysiol. 1963. - V. 26. - № 1. -P. 79-99.

196. Grafstein B. Organisation of callosal connections in suprasylvian gyrus of cat // J. Neurophysiol. 1959. - V. 22. - P. 504-515.

197. GudashevaT.A., VoroninaT.A., OstrovskayaR.U. et al. Synthesis and antiamnestic activity of a series of N-acylprolyl-containing dipeptides //Eur. J. Med. Chem. 1996. -V. 31. - P. 151-157.

198. Harris P.F. Disruption of passive avoidance memory by REM sleep deprivation: methodological and pharmacological considerations//Pharmacol. Biochem. Behav. 1982. - V. 17. - № 6. -P. 1119-1122.

199. Hartmann E., Stern W.C. Desynchronized sleep deprivation: learning deficit and its reversal by increased catecholamines // Physiol. Behav. -1972.-V.8.-№4.-P. 585-587.

200. Hasegawa I., Fukushima T., Ihara T., Miyashita Callosal window between prefrontal cortices: cognitive interaction to retrieve long-term memory // Science. -1998. -V. 281. P. 814-817.

201. HichsR.A., Moore J.D., HoyesC., Phillips N., Hawkins J. REM sleep deprivation increases aggressivenes in male rats // Physiol, and Behav. -1979.-V. 22.-№6.-P. 1097.

202. Innocenti G.M., Clark S. The organisation of immature callosal connections // J. Cjmp. Neurol. 1984 (a). - V. 230. - P. 287-309.

203. Innocenti G.M., Clark S. Bilateral transitory projection to visual areas from auditory cortex in kittens//Develop. Brain Res. 1984(b). - V. 14. -P. 148-153.

204. Ito I., Tanabe S., KohdaA., SugijamaH. Allosteric potentiation of quisqualate receptors by a nootropic drug aniracetam // J. Physiol. (Lond.). 1990. - № 424. - P. 33-543.

205. JouvetM. Behavioral and EEG effects of paradoxical sleep deprivation in the cat // Proc. Int. Congr. Physiol. Sci. Tokyo: 1967. - V. 37. - P. 344353.

206. Jouvet M. Paradoxical sleep and the nature-nurture controversy // Prog. Brain Res. 1980. - № 53. - P. 331-346.

207. Kamei H., Ueki T., Obi Y., Fukagawa Y., Oki T. Protective effect of eurystatins A and B, new prolyl endopeptidase inhibitors, on scopolamine-induced amnesia in rats // Jpn. J. Pharmacol. 1992. - V. 60. - № 4. - P. 377-380.

208. Kandel E.R. Genes, synapses and long-term memory // In: Fifth IBRO World Congress of Neuroscence Jerusalem, Israel: 1999. - P. 4.

209. Kessler J., Thiel A., Karbe H., Heiss W.D. Piracetam improves activated blood flow and facilitates rehabilitation of poststroke aphasic patients // Stroke. 2000. - Vol. 31. - № 9. - P. 2112-2116.

210. KirschU., Schmidt J. Fazilitation transkallosal ausgeloster Potentiale durch Nootropika//Biomed. Biochim. Acta.- 1985. V. 44. - № 4. -P. 631-636.

211. Latimer C.N., Kennedy T.T. Cortical unit activity following transcallosal volleys // J. Neurophysiol. 1961. - № 24. - P. 66-79.

212. Liu X., Branston N.M., Symon L. Early components of transcallosal responses in acute ischaemia of the corpus callosum // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1993. - V. 88. - № 3. - P. 220-224.

213. Lorente de No R. La corteza cerebral del raton//Trab. Lab. Invest. Biol. Univ. Madrid 1922. - № 20. - P. 41-78.

214. Loscertales M., Rose S.P., Daisley J.N., Sandi C. Piracetam facilitates long-term memory for a passive avoidance task in chicks through a mechanism that requires a brain corticosteroid action // Eur. J. Neurosci. -1998. V. 10. - № 7. - p. 2238-2243.

215. Loullis C.C., Dean R.L., Lippa A.S., Meyerson L.R., Beer B., Bartus R.T. Chronic administration of cholinergic agents: effects on behavior and calmodulin // Pharmacol. Biochem. Behavior. 1983. - № 18. - P. 601-604.

216. MaedaT., SatohM. Experimental techniques for developing new drugs acting on dementia (3)-Experimental methods on the long-term potentiation// Yakubutsu Seishin Kodo. 1994. - V. 14. - № 4. - P. 235243.

217. Maillis A., Karayanidis F., Koutsoukos E., Angelopoulos E., Stefanis C. Effects of piracetam on single central neurons // Neuropsychobiology. -1988.-V. 19.-P. 139-145.

218. Marazzi A.S., KingE.E. Effects of humoral agents on cortical evoked potentials in monosynaptic preparations // Am. J. Physiol. 1950. - № 163. -P. 732.

219. Mares P., MaresovaD. Effect of piracetam on exitability cycle of cortical interhemispheric responses in the rat// Activ. nerv. sup. (Praha). 1985. -V. 27. - № 4. - P. 285-286.

220. McGinty D.J., Siegel J.M. Sleep states // Handbook Behav. Neurobiol. -1983.-V. 6.-P. 105-181.

221. McNamara R.K., SkeltonR.W. The pharmacological and neurochemical basis of place learning in the Morris water maze // Brain Reseach Rev. -1993.-V. 18.-P. 33-49.

222. Mondadori C. In search of the mechanism of action of the nootropics: new insights and potential clinical implications//Life Sci. 1994. - V. 55. -№25-26.-P. 2171-2178.

223. Mondadori C. The pharmacology of the nootropics; new insights and new questions // Behav. Brain Res. 1993. -V. 59. - № 1-2. - P. 1-9.

224. Mondadori C., Bhatnagar A., Borkowski J., Hausler A. Involvement of a steroidal component in the mechanism of action of piracetam-like nootropics // Brain Res. 1990. - V. 506. - № 1. - P. 101-108.

225. Mondadori C., DucretT., Hausler A. Elevated corticosteroid levels block the memory-improving effects of nootropics and cholinomimetics // Psychopharmacology (Berl.). 1992. - V. 108. - № 1-2. -P. 11-15.

226. MorioY., TakushijiT., Morimoto Y., FukudaT., Setoguchi M. Characterization of the transcallosal response in aged rats and its susceptibility to nootropic drugs //Neuropharmacology. 1992. - V. 31. -№ 10. - P. 1067-1072.

227. Muller W. Restoration of age-related receptor deficits in the central nervous system, a common mechanism of nootropic action? // Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 1988. - V. 10. - № 12. - P. 773-783.

228. Muller W.E., Scheuer K., Stoll S. Glutamatergic treatment strategies for age-related memory disorders//Life Sci. 1994. - Y. 55. - №25-26. -P. 2147-2153.

229. Nickolson V.J., Wolthuis O. Effect of the acquisition-enhancing drug piracetam on rat cerebral energy metabolism. Comparison with naftidrofuryl and methamphetamine // Biohem. Pharmacol. 1976. - Oct 15. - V. 25. -№ 20. - P. 2241-2244.

230. Ohl F., Fuchs E. Differential effects of chronic stress on memory processes in the tree shrew//Brain Res. Cogn. Brain Res. 1999. - V. 7. - № 3. -P. 379-387.

231. OhlF., Fuchs E. Memory performance in tree shrews: effects of stressful experiences//Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. -V. 23. - № 2. - P. 319323.

232. Okuyama S, AiharaH Effect of minaprine on synaptic transmission in the neocortex of the rat in vivo // Neuropharmacology. 1988. - V. 27. - № 9. -P. 915-922.

233. Okuyama S., Aihara H. Action of nootropic drugs on transcallosal responses in rats // Neuropharmacology. 1988. - V. 27. - № 1. - P. 67-72.

234. Peacock S.M. Activity of anterior suprasylvian gyrus in response to transcallosal afferent volleys // J. Neurophysiol. 1957. - № 20. - P. 140155.

235. Pearlman C.A., Becker M.A.F. Brief post-trial REM sleep deprivation impairs discrimination learning in rats // Sleep Res. 1973. - V. 2. - P. 170.

236. Pearlman C.A., Becker M.A.F. Retroactive improvement of cooperating learning by imipramine and chlordiazepoxide in rats // Psychopharmacologia. 1975. - V. 42. - P. 63-66.

237. Pearlman C.A. REM sleep and information processing: Evidence from animal studies // Neurosci. Biobehav. Rev. 1979. - V. 3. - P. 57-68.

238. Pepeu G., Spignoli C. Nootropic drugs and brain cholinergic mechanisms//Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 1989. -V. 13.-P. 577-588.

239. Petkov V.D., Konstantinova E., PetkovV.V., Lazarova M., PetkovaB. Modulation of the effects on learning and memory of nootropic drugs and central stimulants when applied together//Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 1991.-V. 17.-№4. -P. 17-26.

240. Pilch H., Muller W.E. Piracetam elevates muscarinic cholinergic receptor density in the frontal cortex of aged but not of young mice // Psychopharmacology 1988. - V. 94. - P. 74-78.

241. Plumer S.I., Matthews L., Tucker M., Cook T.M. The water tank technique: avoidance conditioning as a function of water level and pedestal size // Physiol. Behav. 1974. - V. 12. - № 2. -P. 285-287.

242. Pragina L.L., Kokaeva F.F., Inozemtsev A.N., Lebedeva N.E., Tushmalova N.A. Change in the blood glucose level under the influence of "failure" of an avoidance reaction // Neurosci. Behav. Physiol. 1991. - V.21. - № 6. -P. 520-522.

243. Ramon G., WynaS., Chester R.P. Memory, emotion and REM sleep//J. Abnorm. Psychol. 1983. - V. 92. - № 3. - P. 378-381.

244. Riedel W., Hogervorst E., LebouxR., VerheyF., Van PraagH., JollesJ. Caffeine attenuates scopolamine-induced memory impairment in humans//Psychopharmacology (Berl.). 1995. - V. 122. - № 2. - P. 158168.

245. Rogawski M.A. Tetrahydroaminoacridine blocks voltage-dependent ion channels in hippocampal neurons // Eur. J. Pharmacol. 1987. - V. 142. -№ 1. - p. 169-172.

246. Ruigt G.S., Engelen S., Gerrits A., Verbon F. Computer-based prediction of psychotropic drug classes based on a discriminant analysis of drug effects on rat sleep //Neuropsychobiology. 1993. - V. 28. - №3. -P. 138-153.

247. Rutledge L.T., Kennedy T.T. Brain-stem and cortical interactions in the interhemispheric delayed response //Expl. Neurol. 1961. - № 4. - P. 470483.

248. Sansone M., Castellano C., Palazzesi S., Battaglia M., Ammassari-Teule M. Effects of oxiracetam, physostigmine, and their combination on active and passive avoidance learning in mice//Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. - V. 44. - № 2. - P. 451-455.

249. Sansone M., Oliverio A. Avoidance facilitation by nootropics // Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1989. - V. 13. - P. 89-97.

250. Sara S.J. Memory retrieval deficits: alleviation by etiracetam, a nootropic drug // Psychopharmacology (Berl.). 1980. -V. 68. - № 3. - P. 235-241.

251. Sarter M. Taking stock of cognition enhancers // Trends Pharmacol. Sci. -1991.-V. 12.-P. 456-461.

252. Schindler U. Pre-clinical evaluation of cognition enhancing drugs // Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 1989. - V. 13. - P. 99-115.

253. Sechzer J.A. Prolonged learning and split-brain cats// Science. 1970. -V. 169. - № 3948. - P. 889-892.

254. Seggie J., Berry M. Ontogeny of interhemispheric evoked potentials in the rat: significance of myelinization of corpus .callosum // Expl. Neurol. -1972.-№35.-P. 215-232.

255. Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A. et al. Biologically active N-acylprolyldipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects // US patent. 1995. - 5 439 930.

256. Sharma A.C., Kulkarni S.K. Evaluation of learning and memory mechanisms employing elevated plus-maze in rats and mice // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1992. - V. 16. - № 1. - P. 117125.

257. Shramm V.A., Kharitonov E.V. Interzonal transcallosal connections of the auditory and parietal cortex//Neurosci. Behav. Physiol. 1989. - V. 19. -№2.-P. 156-163.

258. Shwadlow H.A. Properties of antidromically activated callosal neurones and neurons responsive to callosal input in rabbit binocular cortex // Exptl. Neurol. 1974. - V. 43. - № 2. - P. 424.

259. Skondia V. //XI International Congress of Nootropic Drugs, 11-th, Rome, 1983.-P. 70-80.

260. Soares J.C., Gershon S. Advances in the pharmacotherapy of Alzheimer's disease//Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1994. - V. 244. - № 5. -P. 261-271.

261. Stern W.S. The relationship between REM sleep and learning: Animal studies//In: Sleep and Dreams/Ed. E. Hartmann. Boston: Brown and Co., 1970.-P. 249-257.

262. Stoll L., Schubert T., Muller W.E. Age-related deficits of central muscarinic cholinergic receptor function in the mouse: partial restoration by chronic piracetam treatment//Neurobiol. Aging. 1992. - Jan-Feb. -V. 13.-№ l.-P. 39-44.

263. SunJ.S., LiB., MaM.H., Diao Y.C. Transcallosal circuitry revealed by blocking and disinhibiting callosal input in the cat // Vis. Neurosci. 1994. -V. 11.-№2.-P. 189-197.

264. Toide K., Shinoda M., Fujiwara T., Iwamoto Y. Effect of a novel prolyl endopeptidase inhibitor, JTP-4819, on spatial memory and central cholinergic neurons in aged rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. -V. 56.-№3.-P. 427-434.

265. Vanderwolf C.H. The role of the cerebral cortex and ascending systems in the control of behavior//Handbook of behavioral neurobiology. 1983. -V. 6. - P. 67-109.

266. Vanderwolf C.H., Harvey G.C., Leung L.W. Transcallosal evoked potentials in relation to behavior in the rat: effects of atropine, p