Исследование взаимодействия мультипотентных мезенхимных стволовых клеток с опухолями методами флюоресцентного имиджинга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Мелешина, Александра Викторовна

• Мелешина, Александра Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Мелешина, Александра Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Представление о мультипотентных мезенхимных

стволовых клетках

1.2. Взаимодействие мультипотентных мезенхимных стволовых клеток с опухолью. Механизмы взаимодействия

1.3. Исследование взаимодействия «опухоль-стволовые клетки» методами

высокоразрешающего имиджинга

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы и методики исследования

2.3. Схемы экспериментов

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Изучение влияния СКЖТ-ТигЬо РР635 на перевиваемый рак шейки матки в иммунодефицитных мышах

3.2. Изучение влияния ММСК-ОРР(+) на перевиваемую карциному легкого Льюис у иммунокомпетентных мышей

3.3. Изучение влияния ММСК-1ис2 на ортотопически перевитую и метастазирующую аденокарциному молочной железы у иммунодефицитных

мышей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ - интерлейкин КМ - костный мозг

КОЭ-ф - колониеобразующая единица фибробластов ЛСМ - лазерная сканирующая микроскопия

MMCK-GFP(-t-) - мультипотентные мезенхимные стромальные клетки из костного мозга GFP(+) трансгенных мышей C57BL6

MMCK-luc2 - мультипотентные мезенхимные стромальные клетки, трансфицированные геном люциферазы 1ис2 МРТ - магнитно-резонансная томография

МТТ - (3[4,5-диметилтиазол-2-у1]-2,5 дифенилтетразолиумбромид) ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

СКЖТ-ТигЬо FP635 - стромальные клетки жировой ткани человека,

трансфицированные красным флуоресцентным белком Turbo FP635

СК - стволовые клетки

Akt - protein Kinase В (РКВ)

BMP 2 - bone morphogenetic protein

CXCL - chemokine (C-X-C motif) ligand

CCL5 - chemokine (C-C motif) ligand

DKK-1 - dickkopf Wnt signaling pathway inhibitor

FBS - fetal bovine serum

FGF- fibroblast growth factor

GM-CSF - granulocyte-macrophage colony stimulating factor

HGF - hepatocyte growth factor

HLA-DR - major histocompability complex II

IGF 1 - insulin-like growth factor

IFN - interferon

M-CSF - macrophage-specific colony stimulating factor

NFkB - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells

PBS - phosphate buffered saline SCF - stem cell factor SDF - stromal derived factor SMA - smooth muscle actin

SPIOs - super paramagnetic iron oxide nano particles TGF-P - transforming growth factor beta VEGF- vascular endothelial growth factor Wnt - wingless Int

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование взаимодействия мультипотентных мезенхимных стволовых клеток с опухолями методами флюоресцентного имиджинга»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

В настоящее время изучение роли стволовых клеток в развитии онкологических заболеваний идет по двум направлениям: фундаментальная наука исследует клеточную пластичность и генетические механизмы процесса, прикладная - возможности использования стволовых клеток при лечении и профилактике онкозаболеваний.

Стволовые и прогениторные клетки различного происхождения играют важную роль в развитии опухоли. Особенно интересны в этом отношении мультипотентные мезенхимные стромальные клетки, которые могут быть получены из костного мозга, жировой ткани, скелетной мускулатуры, периферической и пуповинной крови, синовиальной оболочки суставов.

Считается, что мультипотентные мезенхимные стромальные клетки способны мигрировать в опухоль подобно тому, как они мигрируют в поврежденные ткани. Привлечение мультипотентных мезенхимных стромальных клеток в опухоль было продемонстрировано в ряде исследований (Niess et al., 2011, Kéramidas et al., 2013, Yang et al., 2013). Наиболее вероятным механизмом привлечения и участия мультипотентных мезенхимных стромальных клеток в канцерогенезе считается мобилизация их из ниш и возвращение в опухоль в ответ на действие хемотаксических агентов, продуцируемых опухолевыми клетками. На различных экспериментальных моделях показано, что, с одной стороны, привлеченные стволовые клетки способствуют развитию опухоли, участвуют в создании ниши для поддержания роста и жизнедеятельности опухолевых клеток, в образовании метастазов (Galderisi et al., 2010). С другой стороны, данные исследований других авторов свидетельствуют о том, что стволовые клетки способны замедлять рост опухолей. Механизмы, лежащие в основе антипролиферативных и/или цитодифференцирующих свойств стволовых клеток, по-видимому, связаны с подавлением регуляции Akt, NFkB и Wnt сигнальных путей (Loebinger, Janes, 2010). Таким образом, роль стволовых

5

клеток в онкогенезе остается предметом активных исследований. Новые знания важны как для понимания механизмов поддержания неопластического роста, так и поиска новых подходов к его ингибированию.

Для изучения участия стволовых клеток в опухолевом росте и распределения в организме реципиента традиционно используют методы ех vivo - полимеразную цепную реакцию, проточную цитометрию, иммуногистохимический анализ, in situ гибридизацию. Однако в последнее время все шире используют методы высокоразрешающей визуализации (имиджинга) in vivo.

Высокоразрешающий имиджинг позволяет контролировать поведение одной клетки с возможностью визуализации в живом организме (Weissleder, Mahmood, 2001). В современных биомедицинских исследованиях все чаще как метод используют флуоресцентный имиджинг для высокоразрешающей визуализации. Этот метод становится особенно важным при изучении миграции стволовых клеток и их последующей

дифференцировки/пролиферации как на уровне целого организма, так и на субклеточном уровне. Для данного метода применяют особые контрастирующие агенты: флуоресцентные краски и белки, биолюминесцентные конструкты.

На уровне целого организма, используют установки для молекулярного флуоресцентного биоимиджинга, позволяющие получить информацию о распределении клеточных популяций в животном in vivo, в режиме реального времени и отследить динамику изменений патологического процесса (Gao et ai, 2013). При исследовании субклеточного распределения флуоресцирующих веществ эндогенного и экзогенного происхождения in vitro наиболее информативным является метод конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (Saton et al., 2008; Hogan et al., 2009). Пространственное разрешение лазерной сканирующей микроскопии позволяет строить полноценные трехмерные изображения оптически прозрачных флуоресцирующих объектов (культур клеток), а также наблюдать

6

структуру образцов биотканей на глубину до 500 мкм. Методика лазерной сканирующей микроскопии демонстрирует высокую чувствительность при визуализации структур, меченных цветными флуоресцирующими белками.

В связи с этим изучение участия стволовых клеток в патогенезе опухолевого роста методами флуоресцентного биомиджинга представляет собой актуальную современную проблему.

Все изложенное выше определило цель и задачи исследования.

Цель работы:

Исследовать влияние мультипотентных мезенхимных стромальных клеток на развитие опухолей методами флуоресцентного биоимиджинга на уровне целого организма in vivo и субклеточной организации ex vivo.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Выделить, охарактеризовать и получить линии стромальных клеток жировой ткани человека (СКЖТ), трансфицированных красным флуоресцентным белком Turbo FP635 (СКЖТ-ТигЬо FP635) и мультипотентных мезенхимных стромальных клеток (ММСК) костного мозга человека, трансфицированных геном люциферазы luc2 (ММСК-1ис2); выделить и охарактеризовать мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (ММСК) из костного мозга ОРР(+)трансгенных мышей (ММСК-GFP(+)).

2. Исследовать влияние СКЖТ-ТигЬо FP635 на перевиваемый рак шейки матки, а также изучить распределение СКЖТ-ТигЬо FP635 в организме реципиента методами флуоресцентного имиджинга in vivo и лазерной сканирующей микроскопии.

3. Изучить влияние MMCK-GFP(+) на перевиваемую карциному легкого Льюис, распределение MMCK-GFP(+) в организме реципиента методами проточной цитометрии и лазерной сканирующей микроскопии.

4. Исследовать влияние ММСК-1ис2 на ортотопически перевитую и метастазирующую аденокарциному молочной железы методами двойного флуоресцентного и биолюминесцентного имиджинга in vivo и

7

иммуногистохимического анализа. Проанализировать распределение ММСК-1ис2 в организме реципиента.

Научная новизна

Впервые прослежено влияние CK>KT-TurboFP635 на развитие перевиваемого рака шейки матки в иммунодефицитных мышах методом флуоресцентного имиджинга и лазерной сканирующей микроскопии. In vivo (методом флуоресцентного имиджинга) идентифицировано распределение CK)KT-TurboFP635 в селезенке при внутривенном введении. Методом лазерной сканирующей микроскопии выявлено накопление СКЖТ-TurboFP635 на субклеточном уровне в костном мозге, легких и опухоли реципиента при внутривенном и локальном введении.

Впервые методами лазерной сканирующей микроскопии и проточной цитометрии установлено, что при внутривенном введении исследуемые MMCK-GFP(+) отсутствуют в костном мозге и перевиваемой карциноме легкого Льюис у иммунокомпетентных мышей, но способны накапливаться в потенциальных нишах реципиента (селезенка, печень).

Впервые с использованием двойного (флуоресцентного и биолюминесцентного) имиджинга на модели ортотопически перевитой и метастазирующей аденокарциномы молочной железы человека у иммунодефицитных мышей определено, что ММСК-1ис2 при внутривенном или локальном введении определяются в легких, органах брюшной полости и опухоли. При внутривенном введении ММСК-1ис2 ингибируют формирование метастазов, а при локальном введении - не влияют на рост опухоли.

Научно-практическая значимость

Разработан научно-методический подход к прижизненному и динамическому исследованию влияния на злокачественную пролиферацию СК различного происхождения, несущих в качестве генетических меток различные контрастирующие агенты. Полученные результаты имеют фундаментальное значение для уточнения механизмов пролиферации и

8

цитодифференцировки под влиянием СК в условиях in vivo. Результаты работы могут быть использованы в научно-исследовательской работе профильных федеральных и региональных НИИ и отдельных лабораторий для улучшения результативности имиджинга клеток. Отдельные положения могут использоваться в учебном процессе при чтении лекций по дисциплинам «Экспериментальная онкология», «Клеточная биология», «Клеточная иммунология» студентам биологических и медицинских специальностей и слушателям курсов повышения квалификации в рамках перечисленных дисциплин.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Системное введение CK)KT-TurboFP635 в иммунодефицитных мышей с перевиваемым раком шейки матки приводит к их распределению в селезенку, а внутривенное и локальное (в опухоль) -в костный мозг, легкие и ткани опухоли реципиента

2. При внутривенном введении MMCK-GFP(+) в иммунокомпетентных мышей с перевиваемой карциномой легкого Льюис данные клетки распределяются в организме реципиента, накопливаются в потенциальных нишах (селезенка, печень), и вместе с тем отсутствуют в костном мозге и опухоли.

3. При внутривенном и локальном введениях ММСК-1ис2 в иммунодефицитных мышей с ортотопически перевитой и метастазирующей аденокарциномой молочной железы человека клетки распределяются в легкие, органы брюшной полости и опухоли. Кроме того, при внутривенном введении ММСК-1ис2 оказывают подавляющее действие на формирование метастазов, при локальном введении - не влияют на ее рост.

Конкурсная поддержка работы Проведенные исследования поддержаны проектом РФФИ №11-02-01 199 «Флуоресцентный биоимиджинг системы «опухоль-стволовая клетка», грантом Правительства РФ (договор №11 .G34.31.0017).

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1. Представление о мультипотентных мезенхимных стволовых

клетках

Стволовые клетки (СК) — недифференцированные (незрелые) клетки, имеющиеся во всех многоклеточных организмах. Они составляют очень маленькую часть клеточной популяции, но обеспечивают продукцию огромного количества дифференцированных клеток. Они возникают в процессе онтогенеза и часто совершают длительную миграцию в организме, прежде чем займут окончательные ниши. СК обеспечивают гомеостаз быстро обновляющихся тканей и являются пролиферативным резервом. В организме СК находятся и функционируют в определенном микроокружении (Пальцев, 2009).

Мезенхимные стромальные клетки - это мультипотентные стволовые клетки. С момента открытия Ф.Я. Фриденштейном и соавтр. в начале 70-х годов прошлого столетия (Рпеёег^ет ^ а1, 1976а; Рпес1еп51ет е/1 а1., 1976Ь), костномозговых колониеобразующих единиц фибробластов (КОЭ-ф), эта уникальная клеточная разновидность успела сменить несколько имен. Наибольшей популярностью среди клеточных биологов и терапевтов до последнего времени пользовался термин «мезенхимальные стволовые клетки», предложенный Сар1ап в 1990-е годы (Сар1ап, 1991). Еще через 15 лет на смену им пришли «мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки» - ММСК (Ногшкг ег а1, 2005; ОогштЫ е/ а1, 2006). Все три термина подразумевают популяцию клеток, способных прикрепляться к пластику и расти на нем, а также дифференцироваться в экспериментальных условиях, по крайней мере, в трех направлениях: остео-, адипо- и хондрогенном.

Основным источником ММСК как для экспериментальных, так и для клинических исследований является костный мозг. Однако по данным Р1«^ег е1 а\. (Вгиёег ег а\„ 1994) лишь от 0,001 до 0,01 % всех ядросодержащих клеток, присутствующих в аспирате костного мозга,

способны прикрепляться к пластику и давать клональный рост фибробластоподобных элементов. Помимо костного мозга, то или иное количество ММСК содержится во многих тканях человеческого организма: жировой ткани, тканях последа (пуповине и плаценте), амниотической жидкости, фетальной печени, коже, периферической и пуповинной крови и др. (Zvaifler et al., 2000; Campagnoli etal., 2001; Gronthos et al., 2001; Romanov et al., 2003; Igura et al, 2004; Tsai et al., 2004). Количество ММСК, которое можно получить из различных источников, варьирует в широких пределах. К наиболее перспективным тканям постнагального происхождения можно с уверенностью отнести три: костный мозг, жировую ткань и ткани последа, так как изъятие этих тканей малотравматично, а получаемые из них клетки сопоставимы по потенциям с клетками из костного мозга. Выделение ММСК из прочих источников затруднено либо сложностью получения, либо крайне низким их содержанием.

Несмотря на относительную морфологическую гомогенность, культивируемые ММСК представляют собой весьма неоднородную популяцию. ММСК экспрессируют широкий спектр молекул клеточной адгезии, синтезируют и секретируют целый ряд компонентов внеклеточного матрикса (фибронектин, коллаген, ламинин, протеогликаны) и растворимых соединений (Devine, Hoffman, 2000; Bobis et al., 2006). ММСК продуцируют факторы роста, цитокины и хемокины, непосредственно участвующие в поддержании гемопоэза, в том числе интерлейкины (ИЛ) 1а и 1(3, ИЛ-6,ИЛ-7,ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-14 и ИЛ-15, макрофагальный (M-CSF) и гранулярно-макрофагальный факторы роста (GM-CSF), фактор роста стволовых клеток (SCF), тромбопоэтин и фактор роста гепатоцитов (HGF) (Colter et al., 2001; Gronthos et al., 2003; Katz et al, 2005; Boiret et al, 2005; Dazzi et al, 2006). Кроме того, ММСК синтезируют SDF-1 - цитокин, участвующий в хоминге гемопоэтических стволовых клеток (Hoffman et al, 2002).

Современные критерии мультипотентных мезенхимных стромальных клеток: 1) адгезивность к пластику при культивировании в

11

стандартных условиях, 2) экспрессия специфических поверхностных антигенов, 3) способность дифференцироваться in vitro в остеобласты, адипоциты и хондробласты (Dominici et al., 2006).

Для отнесения исследуемой клеточной популяции к категории ММСК требуется одновременное выполнение этих трех условий.

Отбор клеток по адгезивности к пластику является обязательной стадией подавляющего большинства применяемых в настоящее время протоколов выделения и культивирования ММСК. Адгезивные свойства разных популяций ММСК неодинаковы. В частности, наиболее молодые клетки, возможно, обладают пониженой адгезивностью по сравнению с более продвинутыми в дифференцировке (Dominici et al, 2004). Адгезивные взаимодействия с субстратом являются необходимым условием их размножения in vitro. Распластывание клетки на поверхности субстрата сопровождается определенными изменениями в цитоскелете, что служит сигналом к активации генов, ответственных за пролиферацию.

До настоящего времени специфических маркеров этих клеток не выявлено. Экспрессия большей части маркеров ММСК варьирует в широких пределах в зависимости как от источника клеток, так и от условий культивирования. Набор маркеров, являющихся непременным условием, позволяющим охарактеризовать культуру именно ММСК, включает:

1) CD73 - экто-5'-нуклеотидаза, исходно выявлена как антиген, распознаваемый моноклональными антителами SH3 и SH4;

2) CD90 (Thy-1) - член суперсемейства иммуноглобулинов;

3) CD 105 (известный также как антиген SH2 или эндоглин) -рецептор трансформирующего фактора роста-p (TGF-(3)

Ни одна из этих молекул не является строго специфичной для ММСК. Для идентификации ММСК требуется не только установить экспрессию всех трех маркеров, но и исключить наличие примеси кроветворных клеток, которые тоже могут нести на своей поверхности эти молекулы. Для этого необходимо убедиться в отсутствии следующих маркеров, свойственных

12

кроветворным клеткам: CD45, CD34, CD 14 или CD lib, CD79a или CD 19, HLA-DR. На их поверхности присутствуют и многие другие антигенные маркеры, в частности,CD49e, CD51, CD54, CD59, CD71, CD 166 (Lin et al, 2003; Xu et al., 2004, Zhou et al., 2005). Набор экспрессируемых молекул неодинаков у разных клонов ММСК, даже сходных по своим потенциям, и меняется в процессе культивирования. Кроме того, иммунофенотип ММСК, полученных от лабораторных животных может отличаться от рекомендованного для клеток человека.

Одна из главных характеристик ММСК - способность к дифференцировке в различные виды клеток соединительной ткани, неоднократно показанная как in vivo при трансплантации клеток экспериментальным животным, так и in vitro путем введения в состав культуральной среды различных стимулирующих веществ. К категории ММСК относят клетки, способные дифференциироваться in vitro по крайней мере в трех направлениях - остеогенном, адипогенном и хондрогенном. Эти направления дифференцировки являются наиболее изученными, для каждого из них подобраны стандартные составы индукционных сред, а также гистохимические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические маркеры, позволяющие выявлять различные стадии соответствующей дифференцировки.

В последние годы появляется все больше работ, доказывающих их способность приобретать фенотип не только остеобластов, адипоцитов и хондроцитов, но и миобластов, кардиомиоцитов, гепатоцитов, теноцитов и даже нейронов. Однако вопрос о том, все ли клетки обладают такими способностями, или в гетерогенной популяции присутствуют предшественники с определенными «предпочтениями», до настоящего времени остается открытым.

Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки костного мозга (ММСК КМ)

Строма костного мозга состоит из множества различных типов клеток, обеспечивающих структурную и функциональную поддержку кроветворения: эндотелиальных клеткок, адипоцитов, гладкомышечных клеток, ретикулярных клеток, остеобластов и стромальных фибробластов. Среди этих типов клеток стромальные фибробласты способны поддерживать кроветворение, дифференцироваться в остеогенном, хондрогенном и адипогенном направлениях. Эта популяция костномозговых негемопоэтических клеток, открытая А .Я. Фриденштейном в начале 70-х гг. прошлого века, способна формировать в культуре ткани так называемые КОЭ-ф. Их количество в постнатальном костном мозге обычно варьирует в пределах (1-5) х 106, которое с возрастом уменьшается. К общим свойствам ММСК КМ относят: способность к симметричному и асимметричному делению, высокий пролиферативный потенциал, высокая способность к адгезии, фибробластоподобная морфология, образование колоний в культуре, легко индуцируемая дифференцировка.

ММСК КМ способны дифференцироваться не только в клетки костной (остеобласты), хрящевой (хондроциты), сухожильной (фибробласты) и жировой (адипоциты), но и мышечной (миобласт и кардиомиоцитоподобные клетки) тканей и нервной тканей.

На сегодняшний день установлены следующие маркеры, экспрессируемые ММСК КМ: SH-2, SH-3, SH-4, STRO-1, Sca-1, Thy-1, CD44, CD29, CD71, CD 106, CD 120а, CD 124. Маркеры CD34, CD45 не экспрессируются, что отличает ММСК КМ от гематопоэтических стволовых клеток.

ММСК формируют достаточно динамичную систему в костном мозге, состоящую из дифференцированных фибробластов, ретикулярных клеток, эндотелия, компонентов экстрацеллюлярного матрикса, цитокинов. При этом взаимодействие между собой и с другими клетками осуществляется через специфические рецепторы и молекулы адгезии (Klein, 1995; Reese et al., 1999). Главными функциями ММСК КМ являются:

1. формирование гемопоэзиндуцирующего микроокружения

2. формирование стромального микроокружения

3. участие в морфогенезе

4. самоподдержание и восстановление пула ММСК

5. участие в гомеостатических реакциях организма и в процессах регенерации, репарации и адаптации системы мезенхимных клеток в норме и патологии (Пыко с соавт., 2007).

Стромальные клетки жировой ткани (СКЖТ)

СКЖТ представляют собой популяцию клеток, которые in vivo локализуются в переиндотелиальном слое сосудов жировой ткани, а после выделения и культивирования in vitro проявляют многие характеристики перицитов и мезехимных стволовых клеток, обладают высокой степенью пластичности (потенциалом дифференцироваться) как in vitro, так и in vivo, высокой интенсивностью пролиферации, значительным ангиогенным потенциалом, обусловленным в значительной степени их способностью секретировать различные ангиогенные и антиапоптотические факторы.

Морфологически свежевыделенная фракция СКЖТ гетерогенна и содержит фибробластоподобные, эндотелиальные, гладкомышечные клетки и макрофаги. Содержание контаминирующих клеток составляет 5-20% от всей популяции СКЖТ. При культивировании количество этих клеток уменьшается, при этом остается гомогенная фибробластоподобная популяция СКЖТ, так же как и в случае культивирования ММСК КМ. Остальные 80% популяции СКЖТ, как и ММСК КМ, экспрессируют виментин и маркер AS02 (Zuk étal., 2006).

В культуре СКЖТ экспрессируют белки адгезии, рецепторные молекулы, белки цитоскелета и внеклеточного матрикса, белки, связанные с фенотипом стромальных клеток. Сравнительный анализ профилей экспрессии поверхностных маркеров в культурах клеток, выделенных из жировой ткани и костного мозга показал их сходство (Zuk et al, 2002). С помощью проточной цитофлуориметрии показано, что СКЖТ экспрессируют

15

антигены HLA I класса, но не IÏ класса. Экспрессиия МНС И может быть стимулирована обработкой IFN-T в высоких концентрациях. СКЖТ не вызывает пролиферацию лимфоцитов при их совместном культивировании, даже при воздействии IFN-T, и ингибируют пролиферацию лимфоцитов, вызванную фитогемагглютинином.

Различия в экспрессии поверхностных маркеров популяций СКЖТ и ММСК КМ были обнаружены в основном в экспрессии молекул адгезии, которые как известно, участвуют в функционировании и мобилизации гематопоэтических стволовых клеток (De Ugarte et al., 2003).

СКЖТ секретируют большое количество ангиогенных факторов, таких как VEGF, HGF, плацентарный фактор роста, FGf-2 и 9,TGF-beta и ангиопоэтин-1, ангиогенин, МРС-1 и -2, ИЛ -6,-8,-17, GSCF, NGF, TIMP-1 и -2. СКЖТ, как и ММСК КМ снижают секрецию провоспалительных цитокинов (TNF-p,IFN-T, ИЛ-12).

СКЖТ способны дифференцироваться в мезодермальные клетки, такие как адипоциты, фибробласты, миоциты, остеоциты, хондроциты, так называемая линие-специфичная дифференцировка (Lin et al., 2006). Однако СКЖТ способны дифференцироваться и в клетки немезодермального происхождения, такие как нейроны, кардиомиоциты, гепатоциты, эндокринные панкреатические и эндотелиальные клетки.

СКЖТ и гематопоэз. На животной модели показано, что СКЖТ стимулируют выживание летально облученных мышей (Cousin et al., 2003). При внутрибрюшинном введении СКЖТ летально облученным мышам уровень смертности был ниже почти в 2 раза. Анализ состава крови мышей показал, что через 10 недель восстанавливался нормальный уровень тромбоцитов в крови у мышей, которым трансплантировали СКЖТ, при трансплантации ММСК КМ восстановление наблюдали к 8-й неделе. Эффективность восстановления уровня лейкоцитов была одинакова при трансплантации ММСК КМ и СКЖТ. Показано, что СКЖТ могут

мигрировать и заселять основные гематопоэтические органы (селезенка, костный мозг).

СКЖТ способствуют поддержанию пролиферативной и дифференцировочной активности и обеспечивают приживление гематопоэтических предшественников в иммунодефицитных мышах (Kim et al, 2005).

1.2. Взаимодействие мультипотентных мезенхимных стволовых клеток с опухолью. Механизмы взаимодействия.

Изучение роли СК в канцерогенезе является объектом интенсивных исследований. Стволовые и прогенеторные клетки различного происхождения играют важную роль в развитии опухоли, но особенно интересны в этом отношении ММСК.

ММСК являются мультипотентными клетками-предшественниками, которые участвуют в структурном и функциональном поддержании соединительной ткани при нормальном гомеостазе. Они также выступают в качестве трофических медиаторов при восстановлении тканей, создавая биоактивные молекулы, которые помогают в регенерации тканей после травм. ММСК играют важную роль при развитии злокачественных новообразований и становятся важными компонентами опухолевого микроокружения. ММСК обладают способностью хоминга к развивающимся опухолям, где они усиливают пролиферацию, подвижность, инвазию раковых клеток, метастазирование и ангиогенез, стимулируют десмоплазию опухоли и подавляют противоопухолевые иммунные ответы. Эти взаимодействия ММСК и раковых клеток способствуют изменению опухолевого микроокружения и опухолевой прогрессии (Cuiffo, Karnoub, 2012).

Исследование патогенеза опухоли в течение многих лет было сосредоточено на накоплении генетических или эпигенетических изменений, присущих раковым клеткам без учета влияния опухолевой стромы (Bissell, Hiñes, 2011). Однако в последнее десятилетие исследования направлены на понимание сложных взаимных влияний раковых клеток и гетерогенной среды

опухолевой етромы, что позволяет понять природу этих взаимодействий не только при поддержании, но и при стимулировании опухолевого роста и прогрессии (Egeblad et al, 2010). Развивающиеся опухоли могут мобилизовать различные клетки из местных и удаленных ниш организма с помощью химических факторов, секретируемых опухолевыми клетками или соседними клетками, разрушенными в процессе новообразования (Arendt et al., 2010). Эти привлеченные («рекрутированные») клетки изменяют состав опухолевой среды и устанавливают сложный комплекс взаимодействий, приводящих к коэволюции раковых и стромальных компартментов (Bhowmick et al, 2004).

Мобилизация и хомииг ММСК в опухоль. Строма солидных опухолей содержит различные типы мезенхимных клеток, таких как эндотелиальные клетки, лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и опухоль - ассоциированные фибробласты. Совсем недавно показано, что ММСК, обнаруженные в микроокружении опухоли играют важную роль в опухолевом патогенезе. ММСК способны мигрировать в опухоли подобно тому, как они мигрируют в поврежденные ткани, поскольку опухолевый рост сопровождается воспалительным процессом (Spaeth et al., 2008). Кроме того, множество исследований, демонстрируют, что человеческие ММСК усиливают опухолевый рост и/или метастатическую прогрессию опухолей, возникающих в широком спектре тканей. Первое свидетельство тропизма ММСК к опухолям было продемонстрировано при трансплантации ММСК в сингенной модели глиомы крыс. Направленная миграция к опухолям и внедрение ММСК было показано в ряде исследований in vitro, используя анализ миграции в трансвеллах и in vivo, используя опухолевые модели на животных. Привлечение ММСК в опухоль было продемонстрировано в ряде ксенотрансплантантных моделей - меланомы, рака яичников, карциномы груди, гепатоцеллюлярной карциномы (Bhowmick et al, 2004; Ren et al, 2008; Niess et al., 2011). Важно отметить, что эндогенные ММСК были найдены в строме как экспериментальных ксенотрансплантантных опухолей, так и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мелешина, Александра Викторовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Девятков Н.Д., Зубкова С.М., Лапрун И.Б., Макеева Н.С. (1987).

Физико-химические механизмы биологического действия лазерного излучения. Успехи совр. биол., 103(1), 31-33.

2. Карнаухов В.П. Люминесцентный анализ клеток. (2004). Пущина:

электронное изд-во «Аналитическая микроскопия», 131,

3. Международные рекомендации по проведению медико-биологических

исследований с использованием животных // «Этический кодекс», разработан и опубликован в 1985 году Советом международных научных организаций.

4. Морозов Е.С., Верхуша В.В., Перский Е.Э. (2009). Флуоресцентные

белки красной спектральной области. Вестн. Харьк. Национ. университета им. Каразина, сер. Биология, 9(856), 29-38.

5. Пальцев М.А. (2009). Биология стволовых клеток и клеточные

технологии. М.: Изд-во Медицина, 728.

6. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 N 708н "Об

утверждении Правил лабораторной практики"

7. Пыко И.В., Корень C.B., Квачева З.Б. (2007). Мезенхимальные

стволовые клетки костного мозга: свойства, функции, возможность использования в регенеративной и восстановительной терапии. Мед. журн.,4, 18-22.

8. Саркисов Д.С., Перов Д.С. (1996). Микроскопическая техника. М.:

Медицина, 544.

9. Требования Хельсинкской декларации и Всемирной медицинской

ассоциации (2000 г.) (Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных//Ж. Качественная клиническая практика.-2002 г. - 1).

10. Albarenque S.M., Zwacka R.M., Mohr A. (2011). Both human and mouse mesenchymal stem cells promote breast cancer metastasis. Stem Cell Research, 7, 163-171.

11. Anderson S.A, Glod J., Arbab A.S., Noel M., Ashari P., Fine H.A., Frank J.A. (2005). Noninvasive MR imaging of magnetically labeled stem cells to directly identify neovasculature in a glioma model. Blood, 105, 420425.

12. Androutsellis-Theotokis A., Leker R.R., Soldner F., Hoeppner D.J., Ravin R., Poser S.W., Rueger M.A., Bae S.K., Kittappa R., McKay R.D. (2006). Notch signalling regulates stem cell numbers in vitro and in vivo. Nature, 442(7104), 823-6.

13. Arendt L.M., Rudnick J.A., Keller P.J., Kuperwasser C. (2010). Stroma in breast development and disease. Semin Cell Dev Biol, 21(1), 11-8.

14. Bell E.L., Klimova T.A., Eisenbart J. (2007). Mitochondrial reactive oxygen species trigger hypoxia — inducible factor — dependent extension of the replicative life span during hypoxia. Mol Cell Biol, 27, 5737-5745.

15. Bernardo M.E., Zaffaroni N., Novara F., Cometa A.M., Avanzini M.A., Moretta A., Montagna D., Maccario R., Villa R., Daidone M.G., Zuffardi O., Locatelli F. (2007). Human bone marrow derived mesenchymal stem cells do not undergo transformation after long-term in vitro culture and do not exhibit telomere maintenance mechanisms. Cancer Res., 67(19), 9142-9.

16. Bhoopathi P., Chetty C., Gogineni V.R., Gujrati M., Dinh D.H., Rao J.S., Lakka S.S. (2011). MMP-2 mediates mesenchymal stem cell tropism towards medulloblastoma tumors. Gene Ther., 18, 692-70.

17. Bhowmick N.A., Neilson E.G., Moses H.L. (2004). Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression. Nature, 432(7015), 332-7.

18. Bisseil M.J., Hines W.C. (2011). Why don't we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression. Nat. Med., 17(3), 320-9.

19. Bobis S., Jarocha D., Majka M. (2006). Mesenchymal stem cells: characteristics and clinical applications. Fol. Histochem44(4), 215-230.

20. Boiret N., Rapatel C., Veyrat-Masson R. Guillouard L., Guerin J.J., Pigeon P., Descamps S., Boisgard S., Berger M.G. (2005). Characterization of nonexpanded mesenchymal progenitor cells from normal adult human bone marrov. Exp. Hematol., 33(2), 219-225.

21. Bruder S.P., Fink D.J., Caplan A.I. (1994). Mesenchymal stem cells in bone development, bone repair and skeletal regeneration therapy. J. Cell Biochem., 56(3), 283-294.

22. Burns J.S., Kristiansen M., Kristensen L.P., Larsen K.H., Nielsen M.O., Christiansen H. Nehlin J., Andersen J.S., Kassem M. (2011). Decellularized matrix from tumorigenic human mesenchymal stem cells promotes neovascularization with galectin-1 dependent endothelial interaction. PLoS One, DOI: 10.137l/journal.pone.0021888.

23. Campagnoli C., Roberts I.A., Kumar S., Bennett P.R., Bellantuono I., Fisk N.M. (2001). Identification of mesenchymal stem/progenitor cells in human first-trimester fetal blood, liver and bone marrow. Blood, 98(8), 2396-2402.

24. Caplan A.I. (1991). Mesenchymal stem cells. J. Orthop. Res., 9(5), 641650.

25. Carraro G., Perin L., Sedrakyan S., Giuliani S., Tiozzo C., Lee J., Turcatel G., De Langhe S.P., Driscoll B., Bellusci S., Minoo P., Atala A., De Filippo R.E., Warburton D. (2008). Human amniotic fluid stem cells can integrate and differentiate into epithelial lung lineages. Stem Cells, 26(11), 2902-11.

26. Chao F., Shen Y., Zhang H., Tian M. (2013). Multimodality Molecular Imaging of Stem Cells Therapy for Stroke. BioMed Research International., 2013, 1-16.

27. Chen L„ Tredget E.E., Wu P.Y., Wu Y. (2008). Paracrine factors of mesenchymal stem cells recruit macrophages and endothelial lineage cells and enhance wound healing. PLoS One, DOI: 10.137 l/journal.pone.0001886.

28. Chen Z.Y., Wang Y.-X., Yang F., Lin Y., Zhou Q.-L., Liao Y.-Y. (2014). New Researches and Application Progress of Commonly Used Optical Molecular Imaging Technology. BioMed Research International., 2014, 1-22.

29. Cho J.A., Park H., Lim E.H., Lee K.W. (2012). Exosomes from breast cancer cells can convert adipose tissue-derived mesenchymal stem cells into myofibroblast-Iike cells. Int J Oncol., 40, 130-8.

30. Close D.M., Patterson S.S., Ripp S., Baek S.J., Sanseverino J., Sayler G.S. (2010). Autonomous bioluminescent expression of the bacterial luciferase gene cassette (lux) in a mammalian cell line. PLoS One, DOI: 10.1371 /journal.pone.0012441.

31. Coffelt S.B., Marini F.C., Watson K., Zwezdaryk K.J., Dembinski J.L., La Marca H.L., Tomchuck S.L., Honer zu Bentrup K., Danka E.S., Henkle S.L., Scandurro A.B. (2009). The pro-inflammatory peptide LL-37 promotes ovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells. Proc Natl Acad Sei USA, 106, 3806-11.

32. Collino F., Deregibus M.C., Bruno S., Sterpone L., Aghemo G., Viltono L., Tetta C., Camussi G. (2010). Microvesicles derived from adult human bone marrow and tissue specific mesenchymal stem cells shuttle selected pattern of miRNAs. PloS One, DOI: 10.1371/journal.pone.0011803.

33. Colter D.J., Sekiya I., Prockop D.J. (2001). Identification of a subpopulation of rapidly self-renewing and multipotential adult stem

cells in colonies of human marrow stromal cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98(14), 7841-7845.

34. Corcione A., Benvenuto F., Ferretti E., Giunti D., Cappiello V., Cazzanti F., Risso M., Gualandi F., Mancardi G.L., Pistoia V., Uccelli A. (2006). Human mesenchymal stem cells modulate B-cell functions. Blood, 107, 367-72.

35. Cousin B., Andre V., Arnaud E., Penicaud L., Casteilla L. (2003). Reconstitution of lethally irradiated mice by cells isolated from adipose tissue. Biochem. Biophys. Res. Commun., 301(4), 1016-1022.

36. Cuiffo B.G., Karnoub A.E. (2012). Mesenchymal stem cells in tumor development. Emerging roles and concepts. Cell Adhesion Migration, 6(3), 220-230.

37. Daadi M.M., Li Z., Arac A., Grueter B.A., Sofilos M., Malenka R.C., Wu J.C., Steinberg G.K. (2009). Molecular and magnetic resonance imaging of human embryonic stem cell-derived neural stem cell grafts in ischemic rat brain MolTher., 17(7), 1282-91.

38. Dazzi F., Ramasamy R., Glennie S., Jones S.P., Roberts I. (2006). The role of mesenchymal stem cells in haemopoiesis. Blood Rev., 20(3), 161171.

39. Detter C., Wipper S., Russ D., Iffland A., Burdorf L., Thein E., Wegscheider K., Reichenspurner PL, Reichart B. (2007). Fluorescent Cardiac Imaging. A Novel Intraoperative Method for Quantitative Assessment of Myocardial Perfusion During Graded Coronary Artery Stenosis. Circulation, 116(9), 1007-1014.

40. De Ugarte D.A., Morizono K., Elbarbary A. Alfonso Z., Zuk P.A., Zhu M., Dragoo J.L., Ashjian P., Thomas B., Benhaim P., Chen I., Fraser J., Hedrick M.H. (2003). Comparison of multi-lineage cells from human adipose tissue and bone marrow. Cells Tissues Organs, 174(3), 101-109.

41. Devine S.M., Hoffman R. (2000). Role of mesenchymal stem cell in hematopoietic stem cell transplantation. Curr. Opin. Hematol., 7(6), 358363.

42. Di Nicola ML, Carlo-Stella C., Magni M., Milanesi M., Longoni P.D., Matteucci P., Grisanti S., Gianni A.M. (2002). Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli. Blood, 99, 3838-43.

43. Djouad F., Plence P., Bony C., Tropel P., Apparailly F., Sany J., Noël D., Jorgensen C. (2003). Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals. Blood, 102, 3837-44.

44. Djouad F., Bony C., Apparailly F., Louis-Plence P., Jorgensen C., Noël D. (2006). Earlier onset of syngeneic tumors in the presence of mesenchymal stem cells. Transplantation, 82, 1060-6.

45. Dominici M., Pritchard C., Garlits J.E., Hofmann T.J., Persons D.A., Horwitz E.M. (2004). Hematopoietic cells and osteoblast are derived from a common marrow progenitor after bone marrow transplantation. Proc. Nat. Acad. Sci.USA, 101(32), 11761-11766.

46. Dominici M., Le Blank K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D., Deans R., Keating A., Prockop Dj., Horwitz E. (2006). Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy, 8(4), 315-317.

47. Duncan A.W., Rattis F.M., DiMascio L.N., Congdon K.L., Pazianos G., Zhao C., Yoon K., Cook J.M., Willert K., Gaiano N., Reya T. (2005). Integration of Notch and Wnt signaling in hematopoietic stem cell maintenance. Nat. Immunol., 6(3), 314-22.

48. Dwyer R.M., Potter-Beirne S.M., Harrington K.A., Lowery A.J., Hennessy E., Murphy J.M., Barry F.P., O'Brien T., Kerin M.J. (2007). Monocyte chemotactic protein 1 secreted by primary breast tumors

stimulates migration of mesenchymal stem cells. Clin Cancer Res., 13, 5020-7.

49. Egeblad M., Nakasone E.S., Werb Z. (2010). Tumors as organs: complex tissues that interface with the entire organism. Dev. Cell, 18(6), 884-901.

50. Friedenstein A. J., Chailakhjan R.K., Lalikina K.S. (1976). The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells. Cell Tissue Kinet., 3(4), 393-403.

51. Friedenstein A.J., Gorskaja U., Kalugina N.N. (1976). Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs. Exp. Hematol, 4(5), 267-274.

52. Galderisi U., Giordano A., Paggi M.G. (2010). The bad and the good of mesenchymal stem cells in cancer: Boosters of tumor growth and vehicles for targeted delivery of anticancer agents. World J Stem Cells, 2(1), 5-12.

53. Glennie S., Soeiro I., Dyson P.J., Lam E.W., Dazzi F. (2005). Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells. Blood, 105, 2821-7.

54. Goldstein R.H., Reagan M.R., Anderson K., Kaplan D.L., Rosenblatt M. (2010). Human bone marrow-derived MSCs can home to orthotopic breast cancer tumors and promote bone metastasis. Cancer Res., 70, 10044-50

55. Golovko D., Meier R., Rummeny E., Daldrup-Link H. (2011). Optical imaging of rheumatoid arthritis. Int. J. Clin. Rheumtol, 6(1), 67-75.

56. Gronthos S., Franklin D.-M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. (2001). Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells. J. Cell. Physiol., 189(1), 54-63.

57. Gronthos S., Zannettino A.C., Hay D.J., Shi S., Graves S.E., Kortesidis A., Simmons P.J. (2003). Molecular and cellular characterization of highly purified stromal stem cells derived from human bone marrow. J. Cell. Sci., 116(Pt.9), 1827-1835.

58. Gutova M., Najbauer J., Frank R.T., Kendall S.E., GevorgyanA, Metz M.Z., Edmiston M., Zhao D., Glackin C.A., Kim S.U., Aboody K.S. (2008). Urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor mediate human stem cell tropism to malignant solid tumors. Stem Cells, 26, 1406-13.

59. Guzman R, Uchida N, Bliss TM., He D., Christopherson K., Stellwagen D., Capela A., Greve J., Malenka R.C., Moseley M.E., Palmer T.D., Steinberg G.K. (2007). Long-term monitoring of transplanted human neural stem cells in developmental and pathological contexts with MRI. Proc Natl Acad Sci USA, 104, 10211-6.

60. Haller J., Hyde D., Deliolanis N., de Kleine R., Niedre M., Ntziachristos V. (2008). Visualization of pulmonary inflammation using noninvasive fluorescence molecular imaging. JAppl Physiol., 104(3), 795-802.

61. Halpern J.L., Kilbarger A., Lynch C.C. (2011). Mesenchymal stem cells promote mammary cancer cell migration in vitro via the CXCR2 receptor. Cancer Lett., 308, 91-9.

62. Hoffman A., Czichos S., Kaps C., Bachner D., Mayer H., Kurkalli B.G., Zilberman Y., Turgeman G., Pelled G., Gross G., Gazit D. (2002). The t-box transcription factor Brachury mediates cartilage development in mesenchymal stem cell line C3H10T1/2. J. Cell Sci., 115(Pt.4), 769-781.

63. Hogan C., Dupre-Crochet S., Norman M. (2009). Characterization of the interface between normal and transformed epithelial cells. Nat Cell Biol, 11(4), 460-7.

64. Hong H., Yang Y„ Zhang Y., Cai W. (2010). Non-Invasive Cell Tracking in Cancer and Cancer Therapy. Curr Top Med Chem., 10(12), 1237-1248.

65. Horwitz E.M., Le B.K., Dominici M., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F.C., Deans R.J., Krause D.S., Keating A. (2005). Clarification of the nomenclature for MSC: The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy, 7(5), 393-395.

66. Houghton J., Stoicov C., Nomura S., Rogers A.B., Carlson J., Li H., Cai X., Fox J.G., Goldenring J.R., Wang T.C. (2004). Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells, Science, 306(5701), 156871.

67. Huang N.F., Okogbaa J., Babakhanyan A., Cooke J.P. (2012). Bioluminescence Imaging of Stem Cell-Based Therapeutics for Vascular Regeneration. Theranostics, 2(4), 346-354.

68. Igura K., Zhang X., Takahashi K., Mitsuru A., Yamaguchi S., Takashi T.A. (2004). Isolation and characterization of mesenchymal progenitor cells from chorionic villi of human placenta. Cytotherapy, 6(6), 543-553.

69. Jenkins D.E., Hornig Y.S., Oei Y., Dusich J., Purchio T. (2005). Bioluminescent human breast cancer cell lines that permit rapid and sensitive in vivo detection of mammary tumors and multiple metastases in immune deficient mice. Breast Cancer Research, 7, 444-454

70. Kang J.H., Chung J.K. (2008). Molecular-genetic imaging based on reporter gene expression. JNucl Med., 49(Suppl 2), 164S-79S.

71. Karnoub A.E., Dash A.B., Vo A.P., Sullivan A., Brooks M.W., Bell G.W., Richardson A.L., Polyak K., Tubo R., Weinberg R.A. (2007). Mesenchymal stem cells within tumor stroma promote breast cancer metastasis. Nature, 449, 557-63.

72. Katz A.J., Tholpady A., Tholpady S.S., Shang H., Ogle R.C. (2005). Cell surface and transcriptional characterization of human adipose-derived adherent stromal (hADAS) cells. Stem cells, 23(3), 412-423.

73. Keramidas M., Fraipont F., Karageorgis A., Moisan A., Persoons V., Richard M.-J., Coll J.-L., Rome C. (2013). The dual effect of mesenchymal stem cells on tumour growth and tumour angiogenesis. Stem Cell Research & Therapy, 4, 41.

74. Khakoo A.Y., Pati S., Anderson S.A., Reid W., Elshal M.F., Rovira I.I., Nguyen A.T., Malide D., Combs C.A., Hall G., Zhang J., Raffeld M., Rogers T.B., Stetler-Stevenson W., Frank J.A., Reitz M., Finkel T. (2006).

100

Human mesenchymal stem cells exert potent antitumorigenic effects in a model ofKaposi's sarcoma. J Exp Med., 203, 1235-1247.

75. Kidd S., Spaeth E., Dembinski J. L. (2009). Direct evidence of mesenchymal stem cell tropism for tumor and wounding microenvironments using in vivo bioluminescent imaging. Stem Cells, 27, 2614-2623.

76. Kidd S., Caldwell L., Dietrich M., Samudio I., Spaeth E.L., Watson K., Shi Y., Abbruzzese J., Konopleva M., Andreeff M., Marini F.C. (2010). Mesenchymal stromal cells alone or expressing interferon-beta suppress pancreatic tumors in vivo, an effect countered by anti-inflammatory treatment. Cytotherapy, 12(5), 615-25.

77. Kidd S„ Spaeth E., Watson K., Burks J., Lu H., Klopp A. (2012). Origins of the tumor microenvironment: quantitative assessment of adipose-derived and bone marrow-derived stroma. PLoS One, DOI: 10.137 l/journal.pone.0030563.

78. Kim S.J., Cho H.H., Kim Y.J. Seo S.Y., Kim H.N., Lee J.B., Kim J.H., Chung J.S., Jung J.S. (2005). Human adipose stromal cells expanded in human serum promote engraftment of human peripheral blood hematopoietic stem cells in NOD/SCID mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 329(1), 25-31.

79. Klein G. (1995). The extracellular matrix of the hematopoietic microenvironment. Experientia, 51(9-10), 914-926.

80. Klopp A.H., Spaeth E.L., Dembinski J.L., Woodward W.A., Munshi A., Meyn R.E., Cox J.D., Andreeff M., Marini F.C. (2007). Tumor irradiation increases the recruitment of circulating mesenchymal stem cells into the tumor microenvironment. Cancer Res., 67(24), 11687-95.

81. Koenig K. (2000). Multiphoton microscopy in life sciences. J Microsc., 200(2), 83-105.

82. Komarova S., Kawakami Y., Stoff-Khalili M.A. (2006). Mesenchymal progenitor cells as cellular vehicles for delivery of oncolytic adenoviruses. Mol Cancer Ther., 5, 755-66.

83. Konopka R., Hyzdalova M., Kubala L., Pachernik J. (2010). New luminescence-based approach to measurement of luciferase gene expression reporter activity and adenosine triphosphate-based determination of cell viability. Folia Biol. (Praha), 56(2), 66-71.

84. Krampera M., Glennie S., Dyson J., Scott D., Laylor R., Simpson E., Dazzi F. (2003). Bone marrow mesenchymal stem cells inhibit the response of naive and memory antigen-specific T cells to their cognate peptide. Blood, 101,3722-9.

85. Kucerova L., Matuskova M., Hlubinova K., Altanerova V., Altaner C. (2010). Tumor cell behavior modulation by mesenchymal stromal cells. Mol Cancer, 9, 129.

86. Lepperdinger G, Brunauer R., Jamnig A., Laschober G., Kassem M. (2008). Controversial issue: is it safe to employ mesenchymal stem cells in cell-based therapies? Exp Gerontol., 43(11), 1018-1023.

87. Li Z., Tan F., Liewehr D.J., Steinberg S.M., Thiele C.J. (2010). In vitro and in vivo inhibition of neuroblastoma tumor cell growth by AKT inhibitor perifosine. J.Natl. Cancer Inst., 102(11), 758-770.

88. Li Z., Liao W., Cui X., Zhao Q., Liu M., Chen Y., Liu T., Liu N., Wang F., Yi Y., Shao N. (2011). Intravenous transplantation of allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells and its directional migration to the necrotic femoral head. Int J Med Sci., 8(1), 74-83.

89. Lim P.K., Bliss S.A., Patel S.A., Taborga M., Dave M.A., Gregory L.A., Greco S.J., Bryan M., Patel P.S., Rameshwar P. (2011). Gap junction-mediated import of microRNA from bone marrow stromal cells can elicit cell cycle quiescence in breast cancer cells. Cancer Res., 71, 1550-60.

90. Lin J.R., Guo K.Y., Li J.Q., Yan D.A. (2003). In vitro culture of human bone marrow mesenchymal stem cell clones and induced differentiation into neuron-like cells. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao, 23(3), 251-253, 264.

91. Lin Y., Chen X., Yan Z„ Liu L., Tang W., Zheng X., Li Z., Qiao J., Li S., Tian W. (2006). Multilineage differentiation of adipose-derived stromal cells from GFP transgenic mice. Mol. Cell. Biochem., 285(1-2), 69-78.

92. Lin S.Y., Yang J., Everett A.D., Clevenger C.V., Koneru M, Mishra P.J., Kamen B., Banerjee D., Glod J. (2008). The isolation of novel mesenchymal stromal cell chemotactic factors from the conditioned medium of tumor cells. Exp Cell Res., 314, 3107-17.

93. Lin G., Yang R., Banie L., Wang G., Ning H., Li L.C., Lue T.F., Lin C.S. (2010). Effects of transplantation of adipose tissue-derived stem cells on prostate tumor. Prostate, 70, 1066-73.

94. Liotta F, Angeli R, Cosmi L, Fill L, Manuelli C, Frosali F., Mazzinghi B., Maggi L., Pasini A., Lisi V., Santarlasci V., Consoloni L., Angelotti M.L., Romagnani P., Parronchi P., Krampera M., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. (2008). Toll-like receptors 3 and 4 are expressed by human bone marrow-derived mesenchymal stem cells and can inhibit their T-cell modulatory activity by impairing Notch signaling. Stem Cells, 26, 27989.

95. Liu S., Ginestier C., Ou S.J., Clouthier S.G., Patel S.H., Monville F., Korkaya H., Heath A., Dutcher J., Kleer C.G., Jung Y., Dontu G., Taichman R, Wicha M.S. (2011). Breast cancer stem cells are regulated by mesenchymal stem cells through cytokine networks. Cancer Res., 71, 614-24.

96. Loebinger M.R. ,Kyrtatos P.G., Turmaine M., Price A.N., Pankhurst Q., Lythgoe M.F., Janes S.M. (2009). Magnetic resonance imaging of mesenchymal stem cells homing to pulmonary metastases using biocompatible magnetic nanoparticles. Cancer Res., 69, 8862-8867.

97. Loebinger M.R., Janes S.M. (2010). Stem cells as vectors for antitumour therapy. Thorax, 65, 362-369.

98. LuY.R., Yuan Y., Wang X.J., Wei L.L., Chen Y.N., Cong C., Li S.F., Long D., Tan W.D., Mao Y.Q., Zhang J., Li Y.P., Cheng J.Q. (2008). The growth inhibitory effect of mesenchymal stem cells on tumor cells in vitro and in vivo. Cancer Biol. Ther., 7(2), 245-51.

99. Ma Y., Hao X., Zhang S., Zhang J. (2012). The in vitro and in vivo effects of human umbilical cord mesenchymal stem cells on the growth of breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat., 133, 473^485.

100. Maestroni G.J., Hertens E., Galli P. (1999). Factor(s) from nonmacrophage bone marrow stromal cells inhibit Lewis lung carcinoma and B16 melanoma growth in mice. Cell. Mol. Life Sci., 55(4), 663-7.

101. Majumdar M.K., Keane-Moore M., Buyaner D., Hardy W.B., Moorman M.A., Mc Intosh K.R., Mosca J.D. (2003). Characterization and functionality of cell surface molecules on human mesenchymal stem cells. J Biomed Sci., 10, 228-41.

102. Markides H., Kehoe O., Morris R.H., Haj A.J. El. (2013). Whole body tracking of super paramagnetic iron oxide nanoparticle-labelled cells - a rheumatoid arthritis mouse model. StemCell Research&Therapy, 4, 126.

103. Martin F.T., Dwyer R.M., Kelly J., Khan S., Murphy J.M., Curran C., Miller N., Hennessy E., Dockery P., Barry F.P., Brien T. O., Kerin M.J. (2010). Potential role of mesenchymal stem cells (MSCs) in the breast tumour microenvironment: stimulation of epithelial to mesenchymal transition (EMT). Breast Cancer Res. Treat., 124(2), 317-26.

104. McLean K., Gong Y., Choi Y., Deng N., Yang K., Bai S., Cabrera L., Keller E., McCauley L., Cho K.R., Buckanovich R.J. (2011). Human ovarian carcinoma-associated mesenchymal stem cells regulate cancer stem cells and tumorigenesis via altered BMP production. J Clin Invest., 121, 3206-19.

105. Medici D., Shore E.M., Lounev V.Y., Kaplan F.S., Kalluri R., Olsen B.R. (2010). Conversion of vascular endothelial cells into multipotent stemlike cells. Nat Med., 16, 1400-6

106. Mirpour S., Gholamrezanezhad A. (2011). Clinical stem cell imaging and in vivo tracking. Stem Cells in Clinic and Research, 26, 637-656.

107. Mishra P.J., Mishra P.J., Humeniuk R., Medina D.J., Alexe G., Mesirov J.P., Ganesan S., Glod J.W., Banerjee D. (2008). Carcinoma-associate fibroblast-like differentiation of human mesenchymal stem cells. Cancer Res., 68, 4331-9.

108. Muehlberg F.L., Song Y.H., Krohn A., Pinilla S.P., Droll L.H., Leng X., Seidensticker M., Ricke J., Altman A.M., Devarajan E., Liu W., Arlinghaus R.B., Alt E.U. (2009). Tissue-resident stem cells promote breast cancer growth and metastasis. Carcinogenesis, 30, 589-97.

109. Nakamura K., Ito Y., Kawano Y., Kurozumi K., Kobune M.,Tsuda H., Bizen A., Honmou O., Niitsu Y., Hamada H. (2004). Antitumor effect of genetically engineered mesenchymal stem cells in a rat glioma model. Gene Ther., 11, 1155-1164.

110. Niess H., Bao Q., Conrad C. (2011). Selective targeting of genetically engineered mesenchymal stem cells to tumor stroma microenvironments using tissuespecific suicide gene expression suppresses growth of hepatocellular carcinoma. Ann Surg., 254, 767-74.

111. Nolan D.J., Ciarrocchi A., Mellick A.S. (2007). Bone marrow-derived endothelial progenitor cells are a major determinant of nascent tumor neovascularization. Genes & Dev., 21, 1546-1558.

112. Ohkouchi S., Block G.J., Katsha A.M., Kanehira M., Ebina M., Kikuchi Т., Saijo Y., Nukiwa Т., Prockop D.J. (2012). Mesenchymal stromal cells protect cancer cells from ROS-induced apoptosis and enhance the Warburg effect by secreting STC1. Mol Ther., 20, 417-23.

113. Ohlsson L.B., Varas L., Kjellman C., Edvardsen K., Lindvall M. (2003). Mesenchymal progenitor cell-mediated inhibition of tumor growth in vivo and in vitro in gelatin matrix. Exp. Mol. Pathol., 75(3), 248-55.

114. Oskowitz A.Z., Penfornis P., Tucker A., Prockop D.J., Pochampally R. (2011). Drosha regulates hMSCs cell cycle progression through a miRNA independent mechanism. Int J Biochem Cell Biol., 43, 1563-72.

115. Oswald J., Boxberger S., Jorgensen B., Feldmann S., Ehninger G., Bornhauser M., Werner C. (2004). Mesenchymal stem cells can be differentiated into endothelial cells in vitro. Stem Cells, 22, 377-84.

116. Plantl L., Muehlberg F., Navone N.M., Song Y.H., Vykoukal J., Logothetis C.J. , Alt E.U. (2010). Adipose tissue-derived stem cells promote prostate tumor growth. Prostate, 70, 1709-15.

117. Ponte A.L., Marais E., Gallay N., Langonné A., Delorme B., Hérault O., Charbord P., Domenech J. (2007). The in vitro migration capacity of human bone marrow mesenchymal stem cells: comparison of chemokine and growth factor chemotactic activities. Stem Cells, 25, 1737-45.

118. Prigione I., Benvenuto F., Bocca P., Battistini L., Uccelli A., Pistoia V. (2009). Reciprocal interactions between human mesenchymal stem cells and gammadelta T cells or invariant natural killer T cells. Stem Cells, 27, 693-702.

119. Prockop DJ, Oh JY. (2012). Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs): role as guardians of inflammation. Mol Then, 20, 14-20.

120. Qiao L., Zhao T.J., Wang F.Z., Shan C.L., Ye L.H., Zhang X.D. (2008a). NFk-appaB downregulation may be involved the depression of tumor cell proliferation mediated by human mesenchymal stem cells. Acta Pharmacol Sin., 29, 333-340.

121. Qiao L., Xu Z., Zhao T., Ye L., Zhang X. (2008b). Dkk-1 secreted by mesenchymal stem cells inhibits growth of breast cancer cells via depression of Wnt signaling. Cancer Letters, 269, 67-77.

122. Qiao L., Xu Z., Zhao T., Zhao Z., Shi M., Zhao R.C., Ye L., Zhang X. (2008c). Suppression of tumorigenesis by human mesenchymal stem cells in a hepatoma model. Cell Res., 18(4), 500-7.

123. Quante M., Tu S.P., Tomita H., Gonda T., Wang S.S., Takashi S., Baik G.H., Shibata W., Diprete B., Betz K.S., Friedman R., Varro A., Tycko B., Wang T.C. (2011). Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to the mesenchymal stem cell niche and promote tumor growth. Cancer Cell, 19,257-72.

124. Raaijmakers M.H., Mukherjee S., Guo S., Zhang S, Kobayashi T., Schoonmaker J.A., Ebert B.L., Al-Shahrour F., Hasserjian R.P., Scadden E.O., Aung Z., Matza M., Merkenschlager M., Lin C., Rommens J.M., Scadden D.T. (2010). Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and secondary leukaemia. Nature, 464, 852-7.

125. Raffaghello L., Bianchi G., Bertolotto M., Montecucco F., Busca A., Dallegri F., Ottonello L., Pistoia V. (2008). Human mesenchymal stem cells inhibit neutrophil apoptosis: a model for neutrophil preservation in the bone marrow niche. Stem Cells, 26, 151-62.

126. RattiganY., Hsu J.M., Mishra P.J., Glod J., Banerjee D. (2010). Interleukin 6 mediated recruitment of mesenchymal stem cells to the hypoxic tumor milieu. Exp Cell Res., 316, 3417-24.

127. Reagan M.R., Kaplan D.L. (2011). Concise Review: Mesenchymal Stem Cell Tumor-Homing: Detection Methods in Disease Model Systems. Stem cells, 29, 920-92.

128. Reese J. S., Koc O. N., Gerson S. L. (1999). Human mesenchymal stem cells provide stromal support for efficient CD34+ transduction. Journal of Hematotherapy Stem Cell Research., 8(5), 515-523.

129. Ren C., Kumar S„ Chanda D. (2008). Therapeutic potential of mesenchymal stem cells producing interferon-alpha in a mouse melanoma lung metastasis model. Stem Cells, 26, 2332-8.

130. Reya T., Morrison S.J., Clarke M.F., Weissman l.L. (2001). Stem cells, cancer and cancer stem cells. Nature, 414(6859), 105-11.

131. Reya T., Clevers H. (2005). Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature, 434(7035), 843-50.

132. Rhodes L.V., Antoon J.W., Muir S.E., Elliott S., Beckman B.S., Burow M.E. (2010). Effects of human mesenchymal stem cells on ER-positive human breast carcinoma cells mediated through ER-SDF-1/CXCR4 crosstalk. Mol Cancer, 9, 295.

133. Ringden O, Le Blanc K. (2011). Mesenchymal stem cells for treatment of acute and chronic graft-versus-host disease, tissue toxicity and hemorrhages. Best Pract Res Clin Haematol., 24, 65-72.

134. Ritter E., Perry A., Yu J., Wang T„ Tang L., Bieberich E. (2008). Breast cancer cell-derived fibroblast growth factor 2 and vascular endothelial growth factor are chemoattractants for bone marrow stromal stem cells. Ann Surg., 247, 310-4.

135. Romanov Yu. A., Darevskaya A.N., Kabaeva N.V., Antonova O.A. (2006). Optimum conditions for culturing of human bone marrow and adipose tissue mesenchymal precursor cells. Bull. Exp. Biol. Med, 142(4), 515-520.

136. Roodhart J.M., Daenen L.G., Stigter E.C., Prins H.J., Gerrits J., Houthuijzen J.M., Gerritsen M.G., Schipper H.S., Backer M.J., Amersfoort M., Vermaat J.S., Moerer P., Ishihara K., Kalkhoven E., Beijnen J.H., Derksen P.W., Medema R.H., Martens A.C., Brenkman A.B., Voest E.E. (2011). Mesenchymal stem cells induce resistance to chemotherapy through the release of platinum-induced fatty acids. Cancer Cell, 20, 370-83.

137. Rubio D., Garcia S., Paz M.F., De la Cueva T., Lopez-Fernandez L.A., Lloyd A.C., Garcia-Castro J., Bernad A. (2008). Molecular characterization of spontaneous mesenchymal stem cell transformation. PLoSOne, DOI: 10.1371/journal.pone.0001398.

138. Saton A., Saito T., Sato Y. (2008). Traffic of infused bone marrow cells after genetically - labeled syngeneic bone marrow transplantation following lethal irradiation in mice. Fukushima J. Med. Sci., 54(1), 11-24.

139. Schraufstatter I.U., Discipio R.G., Zhao M., Khaldoyanidi S.K. (2009). C3a and C5a are chemotactic factors for human mesenchymal stem cells, which cause prolonged ERK1/2 phosphorylation. J Immunol., 182, 382736.

140. Shagin D.A., Barsova E.V., Yanushevich Y.G., Fradkov A.F., Lukyanov K.A., Labas Y.A., Semenova T.N., Ugalde J.A., Meyers A., Nunez J.M., Widder E.A., Lukyanov S.A., Matz M.V. (2004). GFP-like proteins as ubiquitous metazoan superfamily: evolution of functional features and structural complexity. Mol Biol Evol., 21(5), 841-50.

141. Shcherbo D., Merzlyak E.M., Chepurnykh T.V., Fradkov A.F., Ermakova G.V., Solovieva E.A., Lukyanov K.A., Bogdanova E.A., Zaraisky A.G., Lukyanov S., Chudakov D.M. (2007). Bright far-red fluorescent protein for whole-body imaging. Nat Methods, 4(9), 741-6.

142. Shen J., Tsai Y.-T., DiMarco N.M. (2011). Transplantation of mesenchymal stem cells from young donors delays aging in mice. Scientific reports, 67(1), 1-7.

143. Shinagawa K., Kitadai Y., Tanaka M., Sumida T., Kodama M., Higashi Y., Tanaka S., Yasui W., Chayama K. (2010). Mesenchymal stem cells enhance growth and metastasis of colon cancer. Int J Cancer, 127, 232333.

144. Silva G.V., Litovsky S., Assad J.A., Sousa A.L., Martin B.J., Vela D., Coulter S.C., Lin J., Ober J., Vaughn W.K., Branco R.V., Oliveira E.M., He R., Geng Y.J., Willerson J.T., Perin E.C. (2005). Mesenchymal stem cells differentiate into an endothelial phenotype, enhance vascular density and improve heart function in a canine chronic ischemia model. Circulation, 111, 150-6.

145. Soleimani M., Nadri S. (2009). A protocol for isolation and culture of mesenchymal stem cells from mouse bone marrow. Nature protocols, 4(1), 102-106.

146. Solomon M., Liu Y., Berezin M.Y., Achilefu S. (2011). Optical imaging in cancer research: basic principles, tumor detection, and therapeutic monitoring. Med. Princ. Pract., 20(5), 397-415.

147. Spaeth E.L., Klopp A., Dembinski J., Andreeff M., Marini F. (2008). Inflammation and tumor microenvironments: defining the migratory itinerary of mesenchymal stem cells. Gene Then, 15, 730-8.

148. Spaeth E.L., Dembinski J.L., Sasser A.K., Watson K., Klopp A., Hall B., Andreeff M., Marini F. (2009). Mesenchymal stem cell transition to tumor-associated fibroblasts contributes to fibrovascular network expansion and tumor progression. PLoS One, DOI: 10.1371/journal.pone.0004992.

149. Subramanian S., Jaffer F.A., Tawakol A. (2010). Optical molecular imaging in atherosclerosis. J. Nucl. Cardiol, 17(1), 135-144.

150. Sun B., Roh K.H., Park J.R., Lee S.R., Park S.B., Jung J.W., Kang S.K., Lee Y.S., Kang K.S. (2009). Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells in a mouse breast cancer metastasis model. Cytotherapy, 11(3), 289-98.

151. Sun X.-Y., Nong J., Qin K„ Warnock G. L., Dai L.-J. (2011). Mesenchymal stem cell-mediated cancer therapy: A dualtargeted strategy of personalized medicine. World J Stem Cells, 3(11), 96-103.

152. Suzuki K., Sun R., Origuchi M., Kanehira M., Takahata T., Itoh J., Umezawa A., Kijima H., Fukuda S., Saijo Y. (2011). Mesenchymal stromal cells promote tumor growth through the enhancement of neovascularization. Mol Med., 17, 579-87.

153. Tian F., Morimoto N., Liu W. Ohta Y., Deguchi K., Miyazaki K., Abe K. (2011). In vivo optical imaging of motor neuron autophagy in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Autophagy, 7(9), 985-92.

154. Tsai M.S., Lee J.L., Chang Y.J., Hwang S.M. (2004). Isolation of human multipotent mesenchymal stem cells from second trimester amniotic fluid using a novel two-stage culture protocol. Hum. Reprod., 19(6), 14501456.

155. Tsai K.S., Yang S.H., Lei Y.P., Tsai C.C., Chen H.W., Hsu C.Y., Chen L.L., Wang ILW., Miller S.A., Chiou S.H., Hung M.C., Hung S.C. (2011). Mesenchymal stem cells promote formation of colorectal tumors in mice. Gastroenterology, 141(3), 1046-56.

156. Tsukamoto S., Honoki K., Fujii H., Tohma Y., Kido A., Mori T. (2012). Mesenchymal stem cells promote tumor engraftment and metastatic colonization in rat osteosarcoma model. Int J Oncol., 40, 163-9.

157. Udagawa T., Puder M., Wood M., Schaefer B.C., D'Amato R.J. (2006). Analysis of tumor-associated stromal cells using SCID GFP transgenic mice: contribution of local and bone marrow-derived host cells. The FASEB Journal., 20, 95-102.

158. Wang Y., Huso D.L., Harrington J., Kellner J., Jeong D.K., Turney J., McNiece I.K. (2005). Outgrowth of a transformed cell population derived from normal human BM mesenchymal stem cell culture. Cytotherapy, 7(6), 509-19.

159. Wang H., Cao F., De A. (2009). Trafficking mesenchymal stem cell engraftment and differentiation in tumor-bearing mice by bioluminescence imaging. Stem cells, 27, 1548-1558.

160. Weissleder R., Mahmood U. (2001). Molecular Imaging. Radiology, 219(2), 316-33.

161. Wolf D., Rumpold H., Koeck R. (2005). Mesenchymal stem cells: potential precursors for tumor stroma and targeted — delivery vehicles for anticancer agents. Jornal of the national cancer institute, 97(7), 540-542.

162. Xu W., Zhang X., Qian H., Zhu W., Sun X., Hu J., Zhou H., Chen Y. (2004). Mesenchymal stem cells from adult human bone marrow

differentiate into a cardiomyocyte in vitro. Exp. Biol. Med., 229(7), 623631.

163. Xu S., Menu E., De Becker A., Van Camp B., Vanderkerken K., Van Riet I. (2012). Bone marrow-derived mesenchymal stromal cells are attracted by multiple myeloma cell-produced chemokine CCL25 and favor myeloma cell growth in vitro and in vivo. Stem Cells, 30, 266-79.

164. Yan X.L., Fu C.J., Chen L., Qin J.H., Zeng Q., Yuan H.F., Nan X., Chen H.X., Zhou J.N., Lin Y.L., Zhang X.M., Yu C.Z., Yue W., Pei X.T. (2012). Mesenchymal stem cells from primary breast cancer tissue promote cancer proliferation and enhance mammosphere formation partially via EGF/EGFR/Akt pathway. Breast Cancer Res Treat., 132, 153-64.

165. Yu J.M., Jun E.S., Bae Y.C., Jung J.S. (2008). Mesenchymal stem cells derived from human adipose tissues favor tumor cell growth in vivo. Stem Cells Dev., 17,463-73.

166. Zhang Y., Daquinag A., Traktuev D.O., Amaya-Manzanares F., Simmons P.J., March K.L., Pasqualini R., Arap W., Kolonin M.G. (2009). White adipose tissue cells are recruited by experimental tumors and promote cancer progression in mouse models. Cancer Res., 69, 5259-66.

167. Zhang H., Ning H., Banie L„ Wang G„ Lin G., Lue T.F., Lin CS. (2010). Adipose tissue-derived stem cells secrete CXCL5 cytokine with chemoattractant and angiogenic properties. Biochem Biophys Res Commun., 402, 560-4.

168. Zhao S., Wehner R., Bornhauser M., Wassmuth R., Bachmann M., Schmitz M. (2010). Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells and their therapeutic consequences for immune-mediated disorders. Stem cells Dev., 19, 607-14.

169. Zhao Ch., Tian M., Zhang H. (2010). In vivo stem cell imaging. The open Nuclear Medicine Journal, 2, 171-177.

170. Zhao Z.G., Xu W., Sun L., You Y., Li F., Li Q.B., Zou P. (2012). Immunomodulatory function of regulatory dendritic cells induced by mesenchymal stem cells. Immunol Invest., 41, 183-98.

171. Zhou Z., Jiang E.L., Wang M., Liu Q.G., Zhai W.J., Fluang Y., Wang

H.H., Han M.Z. (2005). Comparative study on various subpopulations in mesenchymal stem cells of adult bone marrow. Zhongguo Shi Yan Xue Ye XueZaZhi, 13(1), 54-58.

172. Zhu W., Xu W., Jiang R., Qian H., Chen M., Hu J., Cao W., Han C., Chen Y. (2006). Mesenchymal stem cells derived from bone marrow favor tumor cell growth in vivo. Exp Mol Pathol., 80, 267-74.

173. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H. (2001). Multilineage cells from humanadipose tissue: implications for cell-based therapies. Tissue Eng.,

I, 211-228.

174. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P., De Ugarte D. A., Huang J. I., Mizuno H., Alfonso Z.C., Fraser J.K., Benhaim P., Hedrick M.H. (2002). Human adipose tissue is a sourse of multipotent stem cells. Mol Biol Cell., 13(12), 4279-4295.

175. Zuk P.A., Benhaim P., Hedrick M.H. (2006). Stem cells from adipose Tissue. Handbook of stem cells, 2, 425-447.

176. Zvaifler N.J., Marinova-Mutafchieva L., Adams G., Edwards C.J., Moss J., Burger J.A., Maini R.N. (2000). Mesenchymal precursor cells in the blood of normal individuals. Arthritis Res., 2(6), 477-488.

//