Исследование воспроизводимости оценки рецепторов стероидных гормонов и индекса Ki67 в инвазивных карциномах молочной железы и ее клиническое значение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кушнарев Владимир Андреевич

• Кушнарев Владимир Андреевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Кушнарев Владимир Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Воспроизводимость и ее измерение

1.2 Воспроизводимость количественных иммуногистохимических показателей

1.3 Понятие «серой зоны» воспроизводимости

1.4 Использование внутреннего и внешнего контроля

для повышения воспроизводимости оценки рецепторов

эстрогена и прогестерона

1.5 Цифровой анализ изображений в количественном иммуногистохимическом анализе

1.6 Искусственный интеллект и машинное обучение

1.7 Значение иммуногистохимических биомаркеров в суррогатной молекулярной классификации карцином молочной железы

1.8 Индекс пролиферативной активности Ю67

1.9 Рецепторы эстрогена и прогестерона

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинико-морфологическая характеристика группы пациентов

2.2 Цифровой анализ изображений

2.3 Оценка воспроизводимости и статистический анализ

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика патологических прогностических групп исследованных карцином молочной железы

3.2 Воспроизводимость индекса пролиферативной активности И67

3.3 Воспроизводимость оценки рецепторов эстрогенов

3.4 Воспроизводимость оценки рецепторов прогестерона

3.5 Клиническое значение воспроизводимости

иммуногистохимических маркеров рецепторов

эстрогена, прогестерона и И67

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование воспроизводимости оценки рецепторов стероидных гормонов и индекса Ki67 в инвазивных карциномах молочной железы и ее клиническое значение»

Актуальность темы исследования

Рак молочной железы - наиболее частое злокачественное заболевание у женщин, до настоящего времени занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности среди всех онкологических заболеваний [11]. В Российской Федерации количество случаев карцином молочной железы составило 51,9 на 100 тыс. населения в 2017 вновь выявляемых ежегодно, что составляет около 21% от всей опухолевой патологии у женщин и представляет собой не только онкологическую проблему, но социально-экономическую [5, 9]. Определяющими в выборе тактики лечения и формирования групп прогноза в инвазивных карциномах молочной железы являются морфологические, иммуногистохимические и клинические параметры [58]. С момента появления молекулярной классификации карцином молочной железы [106] разрабатываются лабораторные тесты (OncotypeDX, PAM50, AQUA®, MammaPrint®, BluePrint®, Prosigna®, ICH4) и критерии многофакторного анализа для выделения групп пациентов с точки зрения назначения терапии, риска рецидива и прогноза. Клинические и прогностические группы, традиционно выделяемые по клиническим и морфологическим критериям согласно AJCC 8 пересмотра, дополнены новыми критериями, в которых на первое место выходят биологические характеристики опухоли и молекулярно-генетический профиль.

Вместе с тем воспроизводимость между молекулярно-генетическими сигнатурами остается крайне низкой [126]. В то же время исследования [56], показали высокое соответствие между экспрессией генов, определяемых генными панелями и суррогатными иммуногистохимическими маркерами - рецепторами эстрогенов - ER, прогестеронов - PgR, индексом пролиферативной активности (ИПА) Ki67 и мембранной экспрессией белка рецептора эпидермального фактора роста 2 - HER2 в опухолевых клетках.

Согласованность определения этих иммуногистохимических суррогатных биомаркеров на постаналитическом этапе далека от должного стандарта между лабораториями, занимающимися иммуногистохимической диагностикой [125]. Это требует мер для повышения воспроизводимости иммуногистохимических маркеров между патологоанатомами и является одним из основных вопросов патологоанатомической иммуногистохимической диагностики из-за неудовлетворительной межисследовательской и внутриисследовательской воспроизводимости.

Степень разработанности темы

На текущий момент количественная оценка рецепторов стероидных гормонов и ИПА Ki67 является составной частью суррогатной молекулярной классификации инвазивных карцином молочной железы. Неоднократные попытки стандартизировать методические и технологические подходы к оценке рецепторов эстрогенов, прогестеронов и ИПА Ki67 приводили всегда к выводу о необходимости валидизации методики оценки.

Накапливается опыт об использовании методов цифрового анализа изображений с применением алгоритмов, оценивающих количественную иммуногистохимическую экспрессию ядерных маркеров.

Для оценки пролиферативной активности опухоли в клинической практике используется визуальная оценка индекса Ki67 по иммуногистохимически окрашенному препарату.

В 2015 году на встрече экспертов в St. Gallen, онкологам было рекомендовано при оценке ИПА Ki67, ориентироваться на медиану ИПА по лаборатории с целью повышения воспроизводимости между исследователями [58, 80]. Значения ИПА выше медианы должны трактоваться как люминальный В подтип, а ниже медианы - люминальный А подтип [47, 65]. Изменение динамики границ ИПА направлено на улучшение воспроизводимости, с отказом от конкретных границ с целью помочь онкологу с назначением адъювантной химиотерапии в случае люминального В подтипа.

Основными методами интерпретации количественных результатов при оценке ER и PgR служат три основных метода учета экспрессии ядерных маркеров: H-score, позволяющий оценивать интенсивность окрашивания клеток с учетом их процентного количества в препарате; A-score (Allred), отражающий суммарный процент окрашенных клеток в рамках 6 выделенных групп; доля позитивно окрашенных клеток (ПОК), оценивающий долю клеток с окрашиванием, вне зависимости от степени интенсивности [13, 14]. Для каждой шкалы разработаны свои пороги определения позитивных и негативных ER/PgR рецепторов в опухоли. Субъективная оценка и интерпретация патологоанатомом этих шкал отражается в низкой межисследовательской и внутри исследовательской воспроизводимости. Данная ситуация интересна с точки зрения выбора тактики терапии и прогноза для пациента.

В настоящее время нет общего мнения относительно наиболее воспроизводимых методов оценки количественной иммуногистохимической экспрессии ER, PgR, Ki67.

Цель исследования

Изучить воспроизводимость анализа иммуногистохимических биомаркеров рецепторов эстрогена, прогестерона и индекса пролиферативной активности Ki67 с помощью методов визуального и цифрового анализа изображений в инвазивных неспецифицированных карциномах молочной железы.

Задачи исследования

1. Определить воспроизводимость оценки иммуногистохимических маркеров рецепторов эстрогена, прогестерона, индекса пролиферативной оценки Ki67 между исследователями.

2. Выделить границы низковоспроизводимых зон между исследователями согласно критериям воспроизводимости для стратификации в молекулярных суррогатных подтипах карцином молочной железы.

3. Исследовать возможности метода цифрового анализа изображений в оценке ядерной экспрессии иммуногистохимических маркеров рецепторов эстрогена, прогестерона, индекса пролиферативной оценки Ki67 с помощью алгоритмов программного обеспечения.

4. Определить частоту суррогатных молекулярных подтипов люминального А и В рака молочной железы при визуальном и цифровом анализе изображений.

5. Оценить клиническое значение воспроизводимости для патологических прогностических групп в границах оценки иммуногистохимических биомаркеров рецепторов эстрогена, прогестерона и индекса пролиферативной активности Ki67.

Научная новизна исследования

1. Выявлена низковоспроизводимая зона экспрессии иммуногистохимических маркеров: индекса пролиферативной активности Ki67 от 10% до 35% опухолевых клеток, рецепторов эстрогена и прогестерона от 1% до 40% опухолевых клеток.

2. Определены коэффициенты межисследовательской воспроизводимости иммуногистохимических маркеров рецепторов эстрогена ICC 0,49, прогестерона ICC 0,32 и индекса пролиферативной активности Ki67 ICC 0,47 при визуальной оценке в низковоспроизводимой зоне между исследователями на основании данных от 117 ER+ / PR+ / HER2- больных карциномой молочной железы.

3. Разработана методика оценки цифровых копий иммуногистохимических микропрепаратов, окрашенных антителами к ER, PgR и Ki67 с помощью цифрового анализа изображений на целом срезе для инвазивных неспецифицированных карцином молочной железы.

4. Определена частота перехода суррогатных подтипов карцином молочной железы из люминального А в люминальный В подтип по результатам оценки при помощи цифрового анализа изображений в сравнении с визуальным анализом.

5. Проведен сравнительный анатомической и группировки на патологические прогностические стадии согласно классификации AJCC 8 пересмотра в низковоспроизводимой зоне экспрессии рецепторов эстрогена,

прогестерона и индекса пролиферативной активности И67 по данным визуального и цифрового анализа изображений.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные данные нашли свое отражение в рекомендациях по цифровому анализу изображений в зависимости от оценки воспроизводимости показателей экспрессии иммуногистохимических ядерных маркеров. В практическую деятельность врача-патологоанатома внедрена методика анализа иммуногистохимических ядерных маркеров с низкой воспроизводимостью с помощью цифрового анализа изображений, решающая проблему низкой воспроизводимости в практической онкомамологии. Разработана обучающая лекция для онкологов с оценкой роли низковоспроизводимой зоны иммуногистохимических биомаркеров в карциномах молочной железы. Выработана методика организации работы специализированной маммологической группы онкопатологоанатомов, для рутинной кинической работы с регулярным использованием модуля цифрового анализа изображений и сканирующего микроскопа в рутинной практической деятельности. Определено понятие «серой» или низковоспроизводимой зоны количественной оценки экспрессии иммуногистохимических ядерных маркеров в инвазивных карциномах молочной железы.

Результаты работы нашли отражение в научно-исследовательской и практической клинической деятельности ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, а также методических рекомендациях для врачей-патологоанатомов на курсах повышения квалификации.

Методология и методы исследования

В качестве методологической и теоретической основы диссертационного исследования были использованы научные работы иностранных и российских авторов по опухолям молочной железы и патологической анатомии, а также по цифровому и нейросетевому анализу морфологических изображений.

Работа выполнена на выборке пациентов с ER/PgR позитивными HER2 негативными карциномами молочной железы со стадией pT1-2N0-N1a(sn) в дизайне обсервационного ретроспективного исследования с использованием клинических, гистологических, иммуногистохимических методов с последующим применением программного обеспечения для анализа иммуногистохимических микропрепаратов. Диссертационное исследование выполнено в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием современных методов исследования и обработки статистических данных. Исследование одобрено этическим комитетом НМИЦ онкологии им.Н.Н. Петрова №10 от 28.11.2018 года.

Положения, выносимые на защиту

1. К зоне низкой воспроизводимости иммуногистохимической экспрессии ER и PgR относятся значения с экспрессией от 1% до 40% позитивных опухолевых клеток с ICC 0,49 [0,41; 0,54] для рецепторов эстрогена и ICC 0,32 [0,21; 0,51] для рецепторов прогестерона, а для индекса пролиферативной активности Ki67 значения экспрессии от 10% до 35% позитивных опухолевых клеток c ICC 0,47 [0,39; 0,66].

2. Оценка ядерных иммуногистохимических маркеров высоко воспроизводима между алгоритмами программного обеспечения при ICC 0,83 [0,79; 0,87] для ER, для PgR 0,86 [0,8; 0,87] и индекса пролиферативной активности Ki67 0,84 [0,81; 0,92].

3. Разница в оценке доли суррогатного молекулярного подтипа люминального А составляет 18%, а для суррогатного молекулярного подтипа люминального В разница составляет 14% между исследователями при визуальном анализе иммуногистохимических биомаркеров на одной и той же выборке пациентов, с изменением в 10% прогностической патологической стадии с IB на IA согласно AJCC 8 пересмотра в зонах низкой воспроизводимости.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется дизайном исследования, использованием методов статистической обработки согласно задачам, а также объемом фактического материала. Все данные получены на сертифицированном оборудовании и программном обеспечении.

Материалы и основные положения исследования доложены на Европейском Конгрессе Европейского общества патологоанатомов (Амстердам, 2017; Бильбао, 2018; Ницца, 2019; Глазго, 2020); Петербургском онкологическом форуме «Белые Ночи» (Санкт-Петербург, 2017; 2018); Конгрессе российского общества онкопатологов (Москва, 2018); телеконференции «Наука и практика в обучении онкологии - SPOT» (Санкт-Петербург, 2020); Российском обществе онкомаммологов (Санкт-Петербург, 2020); заседании Санкт-Петербургского регионального отделения Российского общества патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2020).

По теме диссертации опубликовано 8 научных публикаций, в том числе 5 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 2 в зарубежной литературе. Подана 1 заявка на патент (№ 2020133989).

Внедрение результатов

Практические рекомендации внедрены в работу (акт внедрения от 01.04.2021) патологоанатомического отделения и хирургического отделения опухолей молочных желез ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и в дополнительную профессиональную программу повышения квалификации врачей-патологоанатомов по теме «Современные достижения в онкопатоморфологии опухолей молочной железы и опухолей желудочно-кишечного тракта» ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Личное участие автора в получении результатов

Личный вклад соискателя состоит в участии на всех этапах проведения исследования и непосредственном получении ретроспективных и экспериментальных данных, в том числе в разработке дизайна исследования. Автор освоил представленные методики и самостоятельно проводил сканирование гистологических препаратов, разметку зон цифровых копий препаратов, а также алгоритмы цифрового анализа. Работал с историями болезни, медицинской информационной системой «Виста», лабораторной информационной системой «LabForce» и гистологическими препаратами в архиве патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России и статистически обрабатывал полученные данные.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные результаты работы, научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют п.1 паспорта специальности 14.03.02 Патологичекая анатомия (Прижизненная диагностика и прогнозная оценка болезней на основе исследований биопсийных материалов, научный анализ патологического процесса, лежащего в основе заболевания.) и п. 2 паспорта специальности 14.01.12 Онкология (Изучение особенностей клиники и течения онкологической патологии с использованием разнообразных клинико-лабораторных, лучевых, иммунологических, генетических, патоморфологических, биохимических, статистических и других методов исследований.).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и метода исследования (глава 2), изложения собственных результатов

(глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов, практических рекомендаций, списка использованных сокращений и библиографического указателя, включающего 143 источника, в том числе 11 отечественных и 132 иностранных. Диссертация изложена на 112 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Воспроизводимость и ее измерение

Воспроизводимость является насущной проблемой в исследованиях биомаркеров и в науке в целом [105]. На уровне эмпирического познания одним из требований к эксперименту является его воспроизводимость. Это требование было сформулировано еще Рене Декартом в его работе «Рассуждение о методе» [2]. Профессиональные научные и врачебные сообщества до сих пор ищут пути для внедрения передового опыта с целью повышения воспроизводимости научных данных [24].

По данным Национального научного фонда США (NSF) под воспроизводимостью понимают способность исследователя дублировать результаты предыдущего исследования с использованием тех же материалов, которые использовались первоначальным исследователем [59]. То есть второй исследователь может использовать одни и те же необработанные данные для построения одних и тех же файлов анализа и осуществления, например, одного и того же статистического анализа, пытаясь получить одинаковые результаты. Воспроизводимость является минимально необходимым условием для того, чтобы результаты научной работы были достоверными и информативными.

Открытость в алгоритмах совместного использования данных и эталонных данных является способом проверки данных, однако, надежная оценка по данному набору обучающих данных прогнозирующей точности и стабильности функций, используемых внешними моделями все еще не надежна, и сохраняется зона низкой воспроизводимости.

Существует много потенциальных источников ошибок в любом исследовательском проекте, и в той мере, в какой исследователь минимизирует эти

ошибки, может быть обоснована уверенность в выводах и выводах исследования. Фактически, цель методологии исследования состоит в том, чтобы уменьшить, насколько это возможно, факторы, которые могут не обнаружить связь между независимыми и зависимыми переменными.

Существует две категории воспроизводимости в отношении исследователей: воспроизводимость для нескольких исследователей - межлабораторная или межисследовательская, которая представляет собой воспроизводимость между исследователями и воспроизводимость отдельного исследователя, которая называется внутриисследовательской [90, 94].

С внутриисследовательской воспроизводимостью вопрос заключается в следующем: представит ли он абсолютно одинаковую ситуацию и явление, то есть будет ли исследователь интерпретировать данные одинаково и фиксировать одно и то же значение для переменной каждый раз, когда эти данные собираются? Вероятность, что один исследователь будет вести себя одинаково по отношению к одному и тому же явлению каждый раз, когда он наблюдает это явление, относительно низка [37].

Проблема, связанная с воспроизводимостью, была сформулирована Якобом Коэном. Это ученый, который разработал ключевую статистику для измерения воспроизводимости, так называемую Каппу (kappa) Коэна в 1960-х годах [94]. Коэн отметил, что между исследователями, скорее всего, будет определенный уровень согласия, когда они не знают правильного ответа, а просто гадают. Он предположил, что определенное количество догадок будет конгруэнтным, и что статистика воспроизводимости должна учитывать это случайное согласие. Итогом его исследований стала разработка коэффициента Kappa (k, калла) как инструмента для контроля этого фактора случайного согласия.

Воспроизводимость методов относится к предоставлению достаточно подробной информации о процедурах исследования и данных, чтобы те же самые процедуры, теоретически или в действительности, могли быть точно повторены. Это означает, как минимум, подробный протокол исследования, описание процедур измерения, собранные данные, используемые для анализа

с описательными метаданными, программное обеспечение для анализа, код и окончательные аналитические результаты. В лабораторных исследованиях то, как ключевые реагенты и биологические материалы были созданы или получены, может иметь решающее значение. Теоретически эти требования ясны, но на практике уровень процедурной детализации, необходимый для описания исследования как «методологически воспроизводимого», не имеет консенсуса [93].

В патологической анатомии поиск метода измерения согласия между исследователями или контроля внутриисследовательской воспроизводимости стоит достаточно остро. Критерии морфологического диагноза достаточно субъективны, однако они прямо влияют на тактику лечения пациента [3].

Существует целый ряд статистических методов, которые используются для измерения межисследовательской воспроизводимости. В большинстве случаев оно включает в себя процентное согласие, Каппа (Kappa) Коэна (для двух исследователей), Kappa Флейса (адаптация Kappa Коэна для 3 и более исследователей), коэффициент корреляции Пирсона (Pearson) и Спирмана (Spearman), альфа (alfa) Криппендорфа (Krippendorff) для нескольких исследователей и несколько возможных оценок [143].

Концепция «соглашения» между исследователями довольно проста, и в течение многих лет воспроизводимость измерялась как процентное согласие среди исследователей. Чтобы получить меру процентного согласия (percent agreement coefficient, PAC), исследователь создает матрицу, в которой столбцы представляют разных исследователей, а строки представляют переменные, для которых исследователи собирают данные. Ячейки в матрице содержат оценки, введенные исследователями для каждой переменной. Эта статистика напрямую интерпретируется как процент правильных данных [20].

Использование коэффициентов корреляции, таких как Pearson, неудовлетворительно отражает степень согласия между исследователями, что приводит к чрезмерному завышению или занижению истинного уровня согласия исследователей и соответственно воспроизводимости [116].

1.2 Воспроизводимость количественных иммуногистохимических показателей

Принцип иммуногистохимической окраски заключается во взаимодействии антигена со специфическим первичным антителом. Специфическое антитело может быть обнаружено с помощью состава вторичного антитела, конъюгированного с биотином, который распознает кроличьи иммуноглобулины, с последующим добавлением конъюгата стрептавидина с пероксидазой хрена (или конъюгата вторичного антитела с HRP. Затем специфический комплекс антитело -фермент визуализируется с реакции осаждения и образовании коричневого продукта ферментативной реакции. Современные системы визуализации позворяют многократо увеличивать (амплифицировать) комплекс антиген-антитело по сравнению с ИГХ исследованиями, проводимыми в прошлом с использованием стрептавидин-биотинового комплекса. Так, самая слабая полимерная система EnVision, которая произвела революцию на рынке вторичных антител, увеоличивала сигнал с комплекса антиген-антитела в 64 раза. Последующие разработки вторичных систем позволили амплифицировать сигналы в десятки тысяч раз (тирамин-усиленные системы), что позволяет в настоящее время исследовать антигены с очень низким содержанием в гистологическом срезе [75]. Клинические случаи окраски следует оценивать в контексте наличия и оценки позитивного и негативного контроля.

В основе любой интерпретации иммуногистохимического исследования лежит прямая визуальная оценка врачом-патологоанатомом интенсивности, доли, соотношения окрашенных и неокрашенных клеток в исследуемом препарате. Патологоанатом для визуальной оценки иммуногистохимических окрасок часто использует простую порядковую переменную шкалу (например, отрицательное «0», слабое «1 +», среднее «2 +» и сильное «3 +» положительное окрашивание). Более сложные системы визуальной оценки патологоанатомов были разработаны для предоставления квазинепрерывных переменных данных, таких как умножение

порядковой переменной интенсивности на оценку площади ткани, содержащей этот уровень интенсивности [95].

Применительно к иммуногистохимическим препаратам данные могут быть получены в любом месте вдоль континуума от исходного необработанного измерения (изображение) до интерпретации этих данных (качественные и/или количественные данные). На этом пути и в процессе подготовки и преобразования данных делается множество суждений и решений, которые могут иметь ключевое значение для определения результатов анализа. Переход с двухэтапной визуализации с помощью стрептавидин-биотиновой систмы к одноэтапной с помощью полимерных систем увеличил чувствительность ИГХ метода.

Наконец, даже если существует консенсус в отношении соответствующего набора аналитических данных, методологическая воспроизводимость требует понимания того, какие и сколько анализов было выполнено и как были выбраны конкретные анализы.

Таким образом, вопрос о том, следует ли считать конкретное исследование методологически воспроизводимым, зависит от того, существует ли общее согласие относительно уровня детализации, необходимого при описании преаналитического, аналитического и постаналитических этапов.

Когда патологоанатомы интерпретируют один и тот же иммуногистохимический препарат их интерпретационное согласие варьируются в зависимости от рисунка окрашивания и его интенсивности, характеристики микроокружения, гистоархитектоники опухоли, выбором зоны интереса. Патологоанатомы в целом более воспроизводимы с собственными предыдущими данными исследований, чем с данными других патологоанатомов [73].

Ряд исследователей показал, что характеристики патолога, такие как обучение или опыт, не связаны с высокой воспроизводимостью [73]. Случаи, которые патологи оценивают, как пограничные между количественными иммуногистохимическими величинами, имели как правило более низкую воспроизводимость. Это говорит о том, что патологам известна проблема низкой воспроизводимости и случаи с потенциально низким диагностическим согласием

[3]. Клинические решения, основанные на морфологических данных, должны интерпретироваться в свете этих результатов [113]. Количественные иммуногистохимические характеристики невоспроизводимые даже одним и тем же патологом, ставят под вопрос, должны ли онкологи принимать клинические решения на основе этих данных без дополнительных подтверждающих мнений и методов, вспомогательных диагностических маркеров и с учетом полной клинической картины.

Патологи с большим количеством еженедельных случаев или работающие в больших или академических условиях имеют большую степень согласия с группой экспертов; однако эти факторы не были связаны с диагностической последовательностью, вероятно, низкая воспроизводимость оценки количественных иммуногистохимических маркеров обусловлена внутренними характеристиками образца ткани и неспособностью адекватно классифицировать вариабельности окраски и тканевое микроокружение [83]. Это может быть связано с присущей им сложностью изображения микроскопических эпителиальных или мезенхимальных морфологических характеристик отдельного случая, или диагностические критерии могут быть более подвержены субъективной интерпретации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кушнарев Владимир Андреевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Башлык, В.О. Смена фенотипа рака молочной железы (ER, PR, HER2) /

B.О. Башлык, А.Г. Кудайбергенова, А.С. Артемьева [и др.] // Медицинский совет. - 2018. - № 10. - С. 146-149.

2. Декарт, Р. Рассуждения о методе. Рене Декарт / Р. Декарт; под ред.

C.С.Г. Шейнман-Топштейн. - ООО «Издательство АСТ», 2020. - 416 с.

3. Иванцов, А.О. Воспроизводимость результатов патоморфологических исследований в клинике / А.О. Иванцов, М.А. Клещёв // Практическая Онкология. - 2015. - Т. 16, № 2. - С. 78-82.

4. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова.

- М.:МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 с.

5. Клинические рекомендации «Рак молочной железы» / Министерство Здравоохранения Российской Федерации. - 2020. - Доступ из справочно-правовой системы Консультант-Плюс.

6. Кушнарев, В.А. Сравнение цифрового и визуального методов для оценки индекса Кь67 в инвазивных карциномах молочной железы / В.А. Кушнарев, Е.С. Артемьева, А.Г. Кудайбергенова // Архив патологии. - 2018. - Т. 80, № 2.

- С. 38-42.

7. Мальков, П.Г. Иммуногистохимические методы : руководство / П.Г. Мальков, Г.А. Франк. - Москва: ЗАО АМТЕО-М, 2011. - 228 с.

8. Мальков, П.Г. Основы обеспечения качества в гистологической лабораторной технике : руководство / П.Г. Мальков, Г. Франк, Н. Данилова [и др.]; под ред. Г.А. Франк. - 2-е изд. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 176 с.

9. Рака молочной железы 2020. Золотой стандарт лечения и диагностики / Российское общество онкомаммологов; под ред. Р.М. Палтуев, Г.М. Манихас, В.Ф. Семиглазов. - РООМ, 2020. - 151 с.

10. Семиглазов, В.Ф. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Gallen-2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов / В.Ф. Семиглазов, Р.М. Палтуев, В.В. Семиглазов [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - № 3. - C. 43-60.

11. Семиглазов, В.Ф. Рекомендации для врачей по ведению пациентов с раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов, П.В. Криворотько, В.В. Семиглазов [и др.] // Медицинский совет. - 2017. - № 14, приложение. - 239 с.

12. Abubakar, M. Combined quantitative measures of ER, PR, HER2, and KI67 provide more prognostic information than categorical combinations in luminal breast cancer / M. Abubakar, J. Figueroa, H.R. Ali [et al.] // Modern Pathology. - 2019. - Vol. 32, № 9. - P. 124401256. - doi: 10.1038/s41379-019-0270-4.

13. Allison, K.H. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: American society of clinical oncology/college of American pathologists guideline update / K.H. Allison, M.E.H. Hammond, M. Dowsett [et al.] // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2020. - Vol. 144, № 5. - P. 545-563. -doi: 10.5858/arpa.2019-0904-SA.

14. Allison, K.H. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update / K.H. Allison, M.E.H. Hammond, M. Dowsett [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2020. - Vol. 38, № 12. - P. 1346-1366. - doi: 10.1200/ JC0.19.02309.

15. Andersen, J. Determination of estrogen receptors in paraffin-embedded tissue: Techniques and the value in breast cancer treatment / J. Andersen // Acta Oncologica. - 1992. - Vol. 31, № 6. - P. 611-627.

16. Andre, F. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: ASCO clinical practice guideline update-integration of results from TAILORx / F. Andre, N. Ismaila, N.L. Henry [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37, № 22. - P. 1956-1964. -doi: 10.1200/ JCO.19.00945.

17. Arima, N. Ki-67 index value and progesterone receptor status can predict prognosis and suitable treatment in node-negative breast cancer patients with estrogen

receptor-positive and HER2-negative tumors / N. Arima, R. Nishimura, T. Osako [et al.] // Oncology Letters. - 2019. - Vol. 17, № 1. - P. 616-622. -doi: 10.3892/ol.2018.9633.

18. Badve, S.S. Estrogen and progesterone-receptor status in ECOG 2197: Comparison of immunohistochemistry by local and central laboratories and quantitative reverse transcription polymerase chain reaction by central laboratory / S.S. Badve, F.L. Baehner, R.P. Gray [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26, № 15. - P. 2473-2481. - doi: 10.1200/J03.2007.13.6424.

19. Bae, Y.K. Hormone receptor expression in invasive breast cancer among korean women and comparison of 3 antiestrogen receptor antibodies: A multi-institutional retrospective study using tissue microarrays / Y.K. Bae, G.Gong, J. Kang [et al.] // American Journal of Surgical Pathology. - 2012. - Vol. 36, № 12. - P. 1817-1825.

- doi: 10.1097/PAS.0b013e318267b012.

20. Banerjee, M. Beyond kappa: A review of interrater agreement measures / M. Banerjee, M. Capozzoli, L. McSweeney [et al.] // Canadian Journal of Statistics.

- 1999. - Vol. 27, № 1. - P. 3-23.

21. Bankhead, P. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis / P. Bankhead, M.B. Loughrey, J.A. Fernández [et al.] // Scientific Reports. - 2017. -Vol. 7, № 1. - P. 1-7.

22. Barnes, M. Whole tumor section quantitative image analysis maximizes between-pathologists' reproducibility for clinical immunohistochemistry-based biomarkers / M. Barnes, C. Srinivas, I. Bai [et al.] // Laboratory Investigation. - 2017. - Vol. 97, № 12. - P. 1508-1515. - doi: 10.1038/labinvest.2017.82.

23. Bernardo, V. Reproducibility of immunostaining quantification and description of a new digital image processing procedure for quantitative evaluation of immunohistochemistry in pathology / V. Bernardo, S.Q.C. Lourenço, R. Cruz [et al.] // Microsc. Microanal. - 2009. - Vol. 15. - P. 353-365. - doi: 10.1017/ S1431927609090710.

24. Bizzego, A. Evaluating reproducibility of ai algorithms in digital pathology with dapper / A. Bizzego, N. Bussola, M. Chierici [et al.] // PLoS Computational Biology. - 2019. - Vol. 15, № 3. - P. 1006269. - doi: 10.1371/journal.pcbi. 1006269.

25. Bolton, K.L. Assessment of automated image analysis of breast cancer tissue microarrays for epidemiologic studies / K.L. Bolton, M. Garcia-Closas, R.M. Pfeiffer [et al.] // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2010. -Vol. 19, № 4. - P. 992-999. - doi: 10.1158/1055-9965.EPI-09-1023.

26. Braun, M. Quantification of protein expression in cells and cellular subcompartments on immunohistochemical sections using a computer supported image analysis system / M. Braun, R. Kirsten, N.J. Rupp [et al.] // Histology and Histopathology. - 2013. - Vol. 28, № 5. - P. 605-610. - doi: 10.14670/HH-28.605.

27. Breast Cancer Chapter / AJCC // Cancer Staging manual. - 8th edition - 2017. -P. 489-539.

28. Brock, J.E. A comparison of estrogen receptor SP1 and 1D5 monoclonal antibodies in routine clinical use reveals similar staining results / J.E. Brock, J.L. Hornick, A.L. Richardson [et al.] // American Journal of Clinical Pathology. - 2009. - Vol. 132, № 3. - P. 396-401. - doi: 10.1309/AJCPSKFW0LPPMEU9.

29. Brouckaert, O. A critical review why assessment of steroid hormone receptors in breast cancer should be quantitative / O. Brouckaert, R. Paridaens, G. Floris [et al.] // Annals of Oncology. - 2013. - Vol. 24. - P. 47-53. - doi: 10.1093/annonc/ mds238.

30. Burstein, H.J. Systemic Therapy for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer / H.J. Burstein // New England Journal of Medicine. - 2020. -Vol. 383, № 26. - P. 2557-2570.

31. Buza, N. Reproducibility of scoring criteria for HER2 immunohistochemistry in endometrial serous carcinoma: a multi-institutional interobserver agreement study / N. Buza, E.D. Euscher, X. Matias-Guiu [et al.] // Mod Pathol. - 2021. -URL: https://doi.org/10.1038/s41379-021-00746-5.

32. Cardoso, F. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / F. Cardoso, S. Kyriakides, S. Ohno [et al.] // Annals of Oncology. - 2019. - Vol. 30, № 8. - P. 1194-1220. - doi: 10.1093/annonc/ mdz173.

33. Cheang, M.C.U. Immunohistochemical detection using the new rabbit monoclonal antibody SP1 of estrogen receptor in breast cancer is superior to mouse monoclonal antibody 1D5 in predicting survival / M.C.U. Cheang, D.O. Treaba, C.H. Speers [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24, № 36. - P. 5637-5644. - doi: 10.1200/J03.2005.05.4155.

34. Ciga, O. Overcoming the limitations of patch-based learning to detect cancer in whole slide images / O. Ciga, T. Xu, S. Nofech-Mozes [et al] // Sci. Rep. - 2021. -Vol. 8894, № 11. - doi: 10.1038/s41598-021-88494-z.

35. Colleoni, M. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer during 24 years of follow-up: Results from the international breast cancer study group trials I to V / M. Colleoni, Z. Sun, K.N. Price [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. -Vol. 34, № 9. - P. 927-935. - doi: 10.1200/JTO.2015.62.3504.

36. Couture, H.D. Image analysis with deep learning to predict breast cancer grade, ER status, histologic subtype, and intrinsic subtype / H.D. Couture, L.A. Williams, J. Geradts [et al.] // NPJ Breast Cancer. - 2018. - Vol. 4, № 1. - P. 30. -doi: 10.1038/s41523-018-0079-1.

37. Cooper, W.A. Intra- and Interobserver Reproducibility Assessment of PD-L1 Biomarker in Non-Small Cell Lung Cancer / W.A. Cooper, P.A. Russell, M. Cherian [et al.] // Clin Cancer Res. - 2017. - Vol. 23, № 16. - P. 4569-4577. - doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0151.

38. Cruz-Roa, A. Accurate and reproducible invasive breast cancer detection in whole-slide images: A Deep Learning approach for quantifying tumor extent / A. Cruz-Roa, H. Gilmore, A. Basavanhally [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. -P. 46450. - doi: 10.1038/srep46450.

39. Cruz-Roa, A. High-throughput adaptive sampling for whole-slide histopathology image analysis (HASHI) via convolutional neural networks: Application to invasive

breast cancer detection / A. Cruz-Roa, H. Gilmore, A. Basavanhally [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol. 13, № 5. - P. e0196828. - doi: 10.1371/ journal.pone.0196828.

40. Curigliano, G. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: The St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017 / G. Curigliano, H.J. Burstein, E.P. Winer [et al.] // Annals of Oncology. - 2017. - Vol. 28, № 8. - P. 1700-1712. -doi: 10.1093/annonc/mdx308.

41. Cuylen, S. Ki-67 acts as a biological surfactant to disperse mitotic chromosomes / S. Cuylen, C. Blaukopf, A.Z. Politi, [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 535. - P. 308312.

42. Dai, X. Cancer hallmarks, biomarkers and breast cancer molecular subtypes / X. Dai, L. Xiang, T. Li, Z. Bai // Journal of Cancer. - 2016. - Vol. 7, № 10. - P. 1281-1294. - doi: 10.7150/jca.13141.

43. DeSombre, E.R. Prognostic usefulness of estrogen receptor immunocytochemical assays for human breast cancer / E.R. DeSombre, S.M. Thorpe, C. Rose [et al.] // Cancer Research. - 1986. - Vol. 46. - P. 4256-4264.

44. Dodson, A. Breast cancer biomarkers in clinical testing: analysis of a UK national external quality assessment scheme for immunocytochemistry and in situ hybridisation database containing results from 199 300 patients / A. Dodson, S. Parry, M. Ibrahim [et al.] // The journal of pathology. Clinical research. - 2018. -Vol. 4, № 4. - P. 262-273. - doi: 10.1002/cjp2.112.

45. Dowsett, M. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Recommendations from the international Ki67 in breast cancer working Group / M. Dowsett, T.O. Nielsen, R. A'Hern [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2011. - Vol. 103, № 22. - P. 1656-1664. - doi: 10.1093/jnci/djr393.

46. Dowsett, M. Predictive algorithms for adjuvant therapy: TransATAC / M. Dowsett, J. Salter, L. Zabaglo [et al.] // Steroids. - 2011. - Vol. 76, № 8. - P. 777-780. - doi: 10.1016/j.steroids.2011.02.032.

47. Effi, A.B. Breast cancer molecular subtypes defined by ER/PR and HER2 Status: Association with clinicopathologic parameters in Ivorian patients / A.B. Effi,

N.A. Aman, B.S. Koui, [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2016. - Vol. 14. - doi: 10.7314/apjcp.2016.17.4.1973.

48. Elliott, K. Immunohistochemistry should undergo robust validation equivalent to that of molecular diagnostics / K. Elliott, S. McQuaid, M. Salto-Tellez, P. Maxwell // Journal of Clinical Pathology. - 2015. - Vol. 68, № 10. - P. 766-770. -doi: 10.1136/jclinpath-2015-203178.

49. Farahani, N. Whole slide imaging in pathology: advantages, limitations, and emerging perspectives / N. Farahani, A. Parwani, L. Pantanowitz // Pathology and Laboratory Medicine International. - 2015. - Vol. 2015. - P. 23-33.

50. Faratian, D. Automated image analysis for high-throughput quantitative detection of ER and PR expression levels in large-scale clinical studies: The TEAM Trial Experience / D. Faratian, C. Kay, T. Robson [et al.] // Histopathology. - 2009. - Vol. 55, № 5. - P. 587-593. - doi: 10.1111/j.1365-2559.2009.03419.x.

51. Feeley, L.P. Distinguishing luminal breast cancer subtypes by Ki67, progesterone receptor or TP53 status provides prognostic information / L.P. Feeley, A.M. Mulligan, D. Pinnaduwage [et al.] // Modern Pathology. - 2014. - Vol. 27, № 4. - P. 554-561. - doi: 10.1038/modpathol.2013.153.

52. Ferrero-Pous, M. Comparison of Enzyme Immunoassay and Immunohistochemical Measurements of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer Patients / M. Ferrero-Pous, M. Trassard V. Le Doussal [et al.] // Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. - 2001. - Vol. 9, № 3. - P. 267275. - doi: 10.1097/00129039-200109000-00012.

53. Fitzgibbons, P.L. Principles of analytic validation of immunohistochemical assays: Guideline from the College of American Pathologists Pathology and Laboratory Quality Center / P.L. Fitzgibbons, L.A. Bradley, L.A. Fatheree [et al.] // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2014. - Vol. 138, № 11. - P. 1432-1443. -doi: 10.5858/arpa.2013-0610-CP.

54. Gandomkar, Z. Computer-based image analysis in breast pathology / Z. Gandomkar, P.C. Brennan, C. Mello-Thoms // Journal of Pathology Informatics. - 2016. - Vol. 7, № 1. - P. 43. - doi: 10.4103/2153-3539.192814.

55. Gelber, R.D. Facilitating consensus by examining patterns of treatment effects / R.D. Gelber, S. Gelber // The Breast. - 2009. - Vol. 18. - P. 2-8.

56. Geyer, C.E. 21-Gene assay as predictor of chemotherapy benefit in HER2-negative breast cancer / C.E. Geyer, G. Tang, E.P. Mamounas [et al.] // NPJ Breast Cancer. -2018. - Vol. 4, № 1. - doi: 10.1038/s41523-018-0090-6.

57. Ghaznavi, F. Digital imaging in pathology: whole-slide imaging and beyond / F. Ghaznavi, A. Evans, A. Madabhushi, M. Feldman // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. - 2013. - Vol. 24, № 8. - P. 331-359. -doi: 10.1146/annurev-pathol-011811-120902.

58. Gnant, M. St. Gallen/Vienna 2015: A brief summary of the consensus discussion / M. Gnant, C. Thomssen, N. Harbeck // Breast Care. - 2015. - Vol. 10, № 2. - P. 124130.

59. Goodman, S.N. What does research reproducibility mean? / S.N. Goodman, D. Fanelli, J.P. Ioannidis. - Springer International Publishing, 2018. - P. 96-102.

60. Gudlaugsson, E. Comparison of the effect of different techniques for measurement of Ki67 proliferation on reproducibility and prognosis prediction accuracy in breast cancer / E. Gudlaugsson, I. Skaland, E.A.M. Janssen [et al.] // Histopathology. -2012. - Vol. 61, № 6. - P. 1134-1144. - doi: 10.1111/j.1365-2559.2012.04329.x.

61. Hall, P.S. Value of Information Analysis of Multiparameter Tests for Chemotherapy in Early Breast Cancer: The OPTIMA Prelim Trial / P.S. Hall, A. Smith, C. Hulme [et al.] // Value in Health. - 2017. - Vol. 20, № 10. - P. 1311-1318. - doi: 10.1016/j.jval.2017.04.021.

62. Hammond, M.E.H. American society of clinical oncology/college of american pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer / M.E.H. Hammond, D.F. Hayes, M. Dowsett [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, № 16. - P. 2784-2795. - doi: 10.1200/JCO.2009.25.6529.

63. Harbeck, N. St. Gallen 2013: Brief preliminary summary of the consensus discussion / N. Harbeck, C. Thomssen, M. Gnant // Breast Care. - 2013. - Vol. 8, № 2. - P. 102-109.

64. Hartkopf, A.D. Endocrine-Resistant Breast Cancer: Mechanisms and Treatment / A.D. Hartkopf, E.M. Grischke, S.Y. Brucker // Breast Care. - 2020. - Vol. 15, № 4. - P. 347-354.

65. Hennigs, A. Prognosis of breast cancer molecular subtypes in routine clinical care: A large prospective cohort study / A. Hennigs, F. Riedel, A. Gondos [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 1. - P. 734. - doi: 10.1186/s12885-016-2766-3.

66. Hewitt, S.C. Estrogen receptors: New directions in the new millennium / S.C. Hewitt, K.S. Korach // Endocrine Reviews. - 2018. - Vol. 39, № 5. - P. 664675.

67. Hida, A.I. Visual assessment of Ki67 at a glance is an easy method to exclude many luminal-type breast cancers from counting 1000 cells / A.I. Hida, Y. Oshiro, H. Inoue [et al.] // Breast Cancer. - 2015. - Vol. 22, № 2. - P. 129-134. - doi: 10.1007/s12282-013-0460-8.

68. Horii, R. Performance analysis of the anti-Ki67 antibody clone 30-9 for immunohistochemical staining of breast cancer / R. Horii, H. Tsuda, S. Masuda [et al.] // Breast Cancer. - 2020. - Vol. 27, № 6. - P. 1058-1064. - doi: 10.1007/ s12282-020-01108-w.

69. Ignatiadis, M. The genomic grade assay compared with Ki67 to determine risk of distant breast cancer recurrence / M. Ignatiadis, H.A. Azim Jr, C. Desmedt [et al.] // JAMA Oncology. - 2016. - Vol. 2, № 2. - P. 217-224. - doi: 10.1001/ jamaoncol.2015.4377.

70. Ignatiadis, M. Understanding the molecular basis of histologic grade / M. Ignatiadis, C. Sotiriou // Pathobiology. - 2008. - Vol. 75, № 2. - P. 104-111.

71. Insa, A. Prognostic factors predicting survival from first recurrence in patients with metastatic breast cancer: Analysis of 439 patients / A. Insa, A. Lluch, F. Prosper [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 1999. - Vol. 56, № 1. - P. 6778. - doi: 10.1023/a:1006285726561.

72. Iwamoto, T. Immunohistochemical Ki67 after short-term hormone therapy identifies low-risk breast cancers as reliably as genomic markers / T. Iwamoto, T. Katagiri,

N. Niikura [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 16, № 8. - P. 26122-26128. -doi: 10.18632/oncotarget.15385.

73. Jackson, S.L. [et al.] Diagnostic Reproducibility: What Happens When the Same Pathologist Interprets the Same Breast Biopsy Specimen at Two Points in Time? / S.L. Jackson, P.D. Frederick, M.S. Pepe [et al.] // Annals of Surgical Oncology. -2017. - Vol. 24, № 5. - P. 1234-1241. - doi: 10.1245/s10434-016-5695-0.

74. Kim, H.S. Optimizing the use of gene expression profiling in early-stage breast cancer / H.S. Kim, C.B. Umbricht, P.B. Illei [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34, № 36. - P. 4390-4397. - doi: 10.1200/JCO. 2016.67.7195.

75. Kim, S.-W. Immunohistochemistry for Pathologists: Protocols, Pitfalls, and Tips / S.-W. Kim, J. Roh, C.-S. Park // J. Pathol. Transl. Med. - 2016. - Vol. 50. - P. 411418. - doi: 10.4132/jptm.2016.08.08.

76. Knutsvik, G. Evaluation of Ki67 expression across distinct categories of breast cancer specimens: A Population-based study of matched surgical specimens, core needle biopsies and tissue microarrays / G. Knutsvik, I.M. Stefansson, S. Aziz [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, № 11. - doi: 10.1371/journal.pone. 0112121.

77. Kononen, J. Tissue microarrays for high-throughput molecular profiling of tumor specimens / J. Kononen, L. Bubendorf, A. Kallioniemi [et al.] // Nature Medicine. -1998. - Vol. 7, № 4. - P. 844-847. - doi: 10.1038/nm0798-844.

78. Kos, Z. Biomarker assessment and molecular testing for prognostication in breast cancer / Z. Kos, D.J. Dabbs // Histopathology. - 2016. - Vol. 68, № 1. - P. 70-85.

79. Kushnarev, A. The results of the quantitative evaluation of Ki67 by the open and commercial software for automatic image analysis in invasive breast carcinomas / A. Kushnarev, A.A.V. Kudaibergenova // Virchows Archiv. - 2018. - Vol. 145, № 3. - P. 554-565.

80. Kushnarev, V. A comparison of labeling index Ki67 determined by image analysis software and visual assessment in breast cancer / V. Kushnarev, A.A. Kudaibergenova // Virchows Archiv. - 2017. - Vol. 471. - P. S203.

81. Landmann, A. Low Estrogen Receptor (ER)-Positive Breast Cancer and Neoadjuvant Systemic Chemotherapy / A. Landmann, D.J. Farrugia, L. Zhu [et al.]

// American Journal of Clinical Pathology. - 2018. - Vol. 150, № 1. - P. 34-42. -doi: 10.1093/ajcp/aqy028.

82. Laurinaviciene, A. Digital immunohistochemistry platform for the staining variation monitoring based on integration of image and statistical analyses with laboratory information system / A. Laurinaviciene, B. Plancoulaine, I. Baltrusaityte [et al.] // Diagnostic Pathology. - 2014. - Vol. 9, № 1. - P. S10. - doi: 10.1186/ 1746-1596-9-S1-S10.

83. Laurinavicius, A. A methodology to ensure and improve accuracy of Ki67 labelling index estimation by automated digital image analysis in breast cancer tissue / A. Laurinavicius, B. Plancoulaine, A. Laurinaviciene [et al.] // Breast Cancer Research. - 2014. - Vol. 16, № 2. - P. R35. - doi: 10.1186/bcr3639.

84. Laurinavicius, A. Immunohistochemistry profiles of breast ductal carcinoma: Factor analysis of digital image analysis data / A. Laurinavicius, A. Laurinaviciene, V. Ostapenko [et al.] // Diagnostic Pathology. - 2012. - Vol. 7. - P. 27. - doi: 10.1186/1746-1596-7-27.

85. Layfield, L.J. Estrogen and progesterone receptor status determined by the ventana ES 320 automated immunohistochemical stainer and the CAS 200 image analyzer in 236 early-stage breast carcinomas: Prognostic significance / L.J. Layfield, E.A. Saria, D.H. Conlon, B.J. Kerns // Journal of Surgical Oncology. - 1996. - Vol. 61, № 3. - P. 177-184.

86. Lee, S.B. A retrospective prognostic evaluation analysis using the 8th edition of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer / S.B. Lee, G. Sohn, J. Kim [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2018. - Vol. 169, № 2. - P. 257-266. - doi: 10.1007/s10549-018-4682-5.

87. Leung, S.C.Y. Analytical validation of a standardized scoring protocol for Ki67: Phase 3 of an international multicenter collaboration / S.C.Y. Leung, T.O. Nielsen, L. Zabaglo [et al.] // NPJ Breast Cancer. - 2016. - Vol. 2, № 1. - P. 19. - doi: 10.1038/npjbcancer.2016.14.

88. Lin, F. Standardization of diagnostic immunohistochemistry: literature review and geisinger experience / F. Lin, Z. Chen // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2014. - Vol. 138. - P. 1564-1577. - doi: 10.5858/arpa.2014-0074-RA.

89. Liu, Y. Artificial intelligence-based breast cancer nodal metastasis detection insights into the black box for pathologists / Y. Liu, T. Kohlberger, M. Norouzi [et al.] // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2019. -Vol. 143, № 7. - P. 859-868. - doi: 10.5858/arpa.2018-0147-0A.

90. Longacre, T.A. Interobserver agreement and reproducibility in classification of invasive breast carcinoma: An NCI breast cancer family registry study / T.A. Longacre, M. Ennis, L.A. Quenneville [et al.] // Modern Pathology. - 2006. -Vol. 19, № 2. - P. 195-207. - doi: 10.1038/modpathol.3800496.

91. Lu, H. Automated Selection of Hotspots (ASH): enhanced automated segmentation and adaptive step finding for Ki67 hotspot detection in adrenal cortical cancer / H. Lu, T.G. Papathomas, D. van Zessen [et al.] // Diagnostic pathology. - 2014. -Vol. 9. - P. 216. - doi: 10.1186/s13000-014-0216-6.

92. MacKay, A. Microarray-based class discovery for molecular classification of breast cancer: Analysis of interobserver agreement / A. MacKay, B. Weigelt, A. Grigoriadis [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2011. - Vol. 103, № 8. - P. 662-673. - doi: 10.1093/jnci/djr071.

93. Manuel, S.L. Revisiting the scientific method to improve rigor and reproducibility of immunohistochemistry in reproductive science / S.L. Manuel, B.W. Johnson, C.W. Frevert, F.E. Duncan // Biology of Reproduction. - 2018. - Vol. 99, № 4. - P. 673-677. - doi: 10.1093/biolre/ioy094.

94. McHugh, M.L. Interrater reliability: The kappa statistic / M.L. McHugh // Biochemia Medica. - 2012. - Vol. 22, № 3. - P. 276-282.

95. Meyerholz, D.K. Fundamental Concepts for Semiquantitative Tissue Scoring in Translational Research / D.K. Meyerholz, A.P. Beck // ILAR Journal. - 2018. - Vol. 59, № 1. - P. 13-17.

96. Nassar, A. A New Immunohistochemical ER / PR Image Analysis System / A. Nassar, C. Cohen, S.S. Agersborg [et al.] // Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. - 2011. - Vol. 19, № 3. - P. 195-202. - doi: 10.1097/ PAI.0b013e3181fe53cb.

97. Niikura, N. Changes in tumor expression of HER2 and hormone receptors status after neoadjuvant chemotherapy in 21 755 patients from the Japanese breast cancer registry / N. Niikura, A. Tomotaki, H. Miyata [et al.] // Annals of Oncology. - 2016.

- Vol. 27, № 3. - P. 480-487. - doi: 10.1093/annonc/mdv611.

98. Nitz, U. Reducing chemotherapy use in clinically high-risk, genomically low-risk pN0 and pN1 early breast cancer patients: five-year data from the prospective, randomised phase 3 West German Study Group (WSG) PlanB trial / U. Nitz, O. Gluz, M. Christgen [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2017. -Vol. 165, № 3. - P. 573-583. - doi: 10.1007/s10549-017-4358-6.

99. Noordhoek, I. Higher ER load is not associated with better outcome in stage 1-3 breast cancer: a descriptive overview of quantitative HR analysis in operable breast cancer / I. Noordhoek, A.F. de Groot, D. Cohen [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2019. - Vol. 176, № 1. - P. 27-36. - doi: 10.1007/s10549-019-05233-9.

100. O'Connor, S.M. Concordance between semiquantitative immunohistochemical assay and oncotype DX RT-PCR assay for estrogen and progesterone receptors / S.M. O'Connor, S. Beriwal, D.J. Dabbs, R. Bhargava // Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology. - 2010. - Vol. 18, № 3. -P. 268-272. - doi: 10.1097/PAI.0b013e3181cddde9.

101. Omarjee, S. The molecular mechanisms underlying the ER?-36-mediated signaling in breast cancer / S. Omarjee, J. Jacquemetton, C. Poulard [et al.] // Oncogene. -2017. - Vol. 36, № 18. - P. 2503-2514. - doi: 10.1038/onc.2016.415.

102. Paik, S. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer / S. Paik, S. Shak, G. Tang [et al.] // New England Journal of Medicine.

- 2004. - Vol. 351, № 27. - P. 2817-2826. - doi: 10.1056/ NEJMoa041588.

103. Pan, H. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence After Stopping Endocrine Therapy At 5 Years / H. Pan, R. Gray, J. Braybrooke [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377, № 19. - P. 1836-1846. - doi: 10.1056/ NEJMoa1701830.

104. Peng, Y. Update on immunohistochemical analysis in breast lesions / Y. Peng, Y.M. Butt, B. Chen [et al.] // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. -2017. - Vol. 141, № 8. - P. 1033-1051. - doi: 10.5858/arpa.2016-0482-RA.

105. Plesser, H.E. Reproducibility vs. Replicability: A brief history of a confused terminology / H.E. Plesser // Frontiers in Neuroinformatics. - 2018. - Vol. 11. -P. 1-4.

106. Prat, A. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer / A. Prat, C.M. Perou // Molecular Oncology. - 2011. - Vol. 5, № 1. - P. 5-23.

107. Pu, T. External quality assessment (EQA) program for the immunohistochemical detection of ER, PR and Ki-67 in breast cancer: results of an interlaboratory reproducibility ring study in China / T. Pu, R. Shui, J. Shi [et al.] // BMC Cancer. -2019. - Vol. 19, № 1. - P. 978. - doi: 10.1186/s12885-019-6210-3.

108. Raghav, K.P.S. Impact of low estrogen/progesterone receptor expression on survival outcomes in breast cancers previously classified as triple negative breast cancers / K.P.S. Raghav, L.F. Hernandez-Aya, X. Lei [et al.] // Cancer. - 2012. - Vol. 118, № 6. - P. 1498-1506. - doi: 10.1002/cncr.26431.

109. Rakha, E.A. Breast cancer prognostic classifi cation in the molecular era: the role of histological grade / E.A. Rakha, J.S. Reis-Filho, F. Baehner [et al.] // Breast Cancer Research. - 2010. - Vol. 207, № 12. - P. 12. - doi: 10.1186/bcr2607.

110. Rakha, E.A. Updated UK recommendations for HER2 assessment in breast cancer / E.A. Rakha, S.E. Pinder, J.M.S. Bartlett [et al.] // Journal of Clinical Pathology. -2015. - Vol. 68, № 2. - P. 93-99. - doi: 10.1136/jclinpath-2014-202571.

111. Reisenbichler, E.S. Interobserver concordance in implementing the 2010 ASCO/CAP recommendations for reporting er in breast carcinomas: A demonstration of the difficulties of consistently reporting low levels of er expression by manual quantification / E.S. Reisenbichler, S.C. Lester, A.L. Richardson, [et al.]

// American Journal of Clinical Pathology. - 2013. - Vol. 140, № 4. - P. 487-494. -doi: 10.1309/AJCP1RF9FUIZRDPI.

112. Rexhepaj, E. Novel image analysis approach for quantifying expression of nuclear proteins assessed by immunohistochemistry: application to measurement of oestrogen and progesterone receptor levels in breast cancer / E. Rexhepaj, D.J. Brennan, P. Holloway [et al.] // Breast Cancer Res. - 2008. - Vol. 10. - P. R89.

- doi: 10.1186/bcr2187.

113. Rizzardi, A.E. Quantitative comparison and reproducibility of pathologist scoring and digital image analysis of estrogen receptor 02 immunohistochemistry in prostate cancer / A.E. Rizzardi, X. Zhang, R.I. Vogel [et al.] // Diagnostic Pathology. - 2016.

- Vol. 11, № 1. - P. 63. - doi: 10.1186/s13000-016-0511-5.

114. Robertson, S. Prognostic potential of automated Ki67 evaluation in breast cancer: different hot spot definitions versus true global score / S. Robertson, B. Acs, M. Lippert, J. Hartman // Breast Cancer Research and Treatment. - 2020. -Vol. 183, № 1. - P. 161-175. - doi: 10.1007/s10549-020-05752-w.

115. Rojo, M.G. Review of imaging solutions for integrated quantitative immunohistochemistry in the Pathology daily practice / M.G. Rojo, G. Bueno, J. Slodkowska // Folia Histochemica et Cytobiologica. - 2009. - Vol. 47, № 3. -P. 349-354.

116. Schober, P. Correlation coefficients: Appropriate use and interpretation / P. Schober, L.A. Schwarte // Anesthesia and Analgesia. - 2018. - Vol. 126, № 5. - P. 17631768.

117. Semiglazov, V.F. Diverse biology of breast cancer: search for adequate treatment / V.F. Semiglazov // Malignant tumours. - 2016. - № 3. - P. 5-10.

118. Senaras, C. Optimized generation of high-resolution phantom images using cGAN: Application to quantification of Ki67 breast cancer images / C. Senaras, M. Khalid Khan Niazi, B. Sahiner [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol. 13, № 5. - P. e0196846.

- doi: 10.1371/journal.pone.0196846.

119. Serag, A. Translational AI and Deep Learning in Diagnostic Pathology / A. Serag, A. Ion-Margineanu, H. Qureshi [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2019. - Vol. 6. -P. 185. - doi: 10.3389/fmed.2019.00185.

120. Serna, G. Sequential immunohistochemistry and virtual image reconstruction using a single slide for quantitative KI67 measurement in breast cancer / G. Serna, S. Simonetti, R. Fasani [et al.] // The Breast. - 2020. - Vol. 53. - P. 102-110. - doi: 10.1016/j.breast.2020.07.002.

121. Shamai, G. Artificial Intelligence Algorithms to Assess Hormonal Status from Tissue Microarrays in Patients with Breast Cancer / G. Shamai, Y. Binenbaum, R. Slossberg [et al.] // JAMA Network Open. - 2019. - Vol. 2, № 7. - P. e197700. - doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.7700.

122. Silcocks, P.B.S. Measuring repeatability and validity of histological diagnosis -A brief review with some practical examples / P.B.S. Silcocks // Journal of Clinical Pathology. - 1983. - Vol. 36, № 11. - P. 1269-1275.

123. Sparano, J.A. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer / J.A. Sparano, R.J. Gray, D.F. Makower [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 379, № 2. - P. 111-121. - doi: 10.1056/ NEJMoa1804710.

124. Staff Statistical Guidance on Reporting Results from Studies Evaluating Diagnostic Tests - Guidance for Industry and FDA / Center for Devices and Radiological Health. - 2007. - 39 p. - https://www.fda.gov/media/71147/download.

125. Stâlhammar, G. Digital image analysis outperforms manual biomarker assessment in breast cancer / G. Stâlhammar, N. Fuentes Martinez, M. Lippert [et al.] // Modern Pathology. - 2016. - Vol. 29, № 4. - P. 318-329. - doi: 10.1038/ modpathol.2016.34.

126. Stein, R.C. OPTIMA prelim: A randomised feasibility study of personalised care in the treatment of women with early breast cancer / R.C. Stein. J.A. Dunn, J.M.S. Bartlett [et al.] // Health Technology Assessment. - 2016. - Vol. 20, № 10. -P. 201. - doi: 10.3310/hta20100.

127. Stemmer, S.M. Clinical outcomes in patients with node-negative breast cancer treated based on the recurrence score results: evidence from a large prospectively

designed registry / S.M. Stemmer, M. Steiner, S. Rizel [et al.] // NPJ Breast Cancer. - 2017. - Vol. 3. - P. 33. - doi: 10.1038/s41523-017-0034-6.

128. Thomssen, C. St. Gallen/Vienna 2021: A Brief Summary of the Consensus Discussion on Customizing Therapies for Women with Early Breast Cancer / C. Thomssen, M. Balic, N. Harbeck, M. Gnant // Breast Care (Basel). - 2021. - Vol. 16, № 2. - P. 135-143. - doi:10.1159/000516114.

129. Tokunaga, E. The comparison of the anatomic stage and pathological prognostic stage according to the AJCC 8th edition for the prognosis in Japanese breast cancer patients: data from a single institution / E. Tokunaga, H. Ijichi, W. Tajiri [et al.] // Breast Cancer. - 2020. - Vol. 27, № 6. - P. 1137-146. - doi: 10.1007/s12282-020-01116-w.

130. Tuominen, V.J. ImmunoRatio: A publicly available web application for quantitative image analysis of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and Ki-67 / V.J. Tuominen, S. Ruotoistenmaki, A. Viitanen [et al.] // Breast Cancer Research. -2010. - Vol. 12, № 4. - P. R56. - doi: 10.1186/bcr2615.

131. Viale, G. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98 / G. Viale, M.M Regan, E. Maiorano [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2007. Vol. 25. - P. 3846-3852. - doi: 10.1200/JC0.2007.11.9453.

132. Villegas, S.L. Similarities between low hormone receptor positive and hormone receptor negative breast cancer: An analysis of 4366 patients from multicenter clinical trials / S.L. Villegas, B. Lederer, M. Untch [et al.] // American Association for Cancer Research. - 2018. - Vol. 79, № 4, Suppl. - P2-08-10. - doi: 10.1158/ 1538-7445.SABCS18-P2-08-10.

133. Ventana CONFIRM anti-Estrogen Receptor (ER) (SP1) Rabbit Monoclonal Primary Antibody. - 2013. - https://pim-eservices.roche.com/eLD/api/downloads/ 2b989f55-4533-ea11-fc90-005056a71a5d?countryIsoCode=pi (дата обращения 05.05.2021).

134. Ventana CONFIRMTM anti-Ki-67 (30-9) Rabbit Monoclonal Primary Antibody. -2008. - https://pim-eservices.roche.com/eLD/api/downloads/76ea4fea-e112-ea11-fa90-005056a772fd?countryIsoCode=pi (дата обращения 05.05.2021).

135. Veta, M. Mitosis counting in breast cancer: Object-level interobserver agreement and comparison to an automatic method / M. Veta, P.J. van Diest, M. Jiwa [et al.] // PLOS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 8. - P. e0161286. - doi: 10.1371/ journal.pone.0161286.

136. Viale, G. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98 / G. Viale, M.M. Regan, E. Maiorano [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - Vol. 25, № 25. - P. 3846-3852. - doi: 10.1200/jra.2007.11.9453.

137. Viera, A.J. Understanding interobserver agreement: the kappa statistic / A.J. Viera, J.M. Garrett, A.J. Viera // Family Medicine. - 2005. - Vol. 37, № 5. - P. 360-363.

138. Vissio, E. Integration of Ki-67 index into AJCC 2018 staging provides additional prognostic information in breast tumours candidate for genomic profiling / E. Vissio, J. Metovic, S. Osella-Abate [et al.] // British Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 122, № 3. - P. 382-387. - doi: 10.1038/s41416-019-0656-6.

139. Waks, A.G. Breast Cancer Treatment: A Review / A.G. Waks, E.P. Winer // Journal of the American Medical Association. - 2019. - Vol. 321, № 3. - P. 288-300.

140. Wang, S.Y. Cost-Effectiveness analyses of the 21-Gene assay in breast cancer: Systematic review and critical appraisal / S.Y. Wang, W. Dang, I. Richman [et al.] // Journal of Clinical Oncology. -2018. - Vol. 36, № 16. - P. 1619-1627. -doi: 10.1200/Jm.2017.76.5941.

141. Wolmark, N. Prognostic impact of the combination of recurrence score and quantitative estrogen receptor expression (ESR1) on predicting late distant recurrence risk in estrogen receptor-positive breast cancer after 5 years of tamoxifen: Results from NRG oncology/nati / N. Wolmark, E.P. Mamounas, F.L. Baehner [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34, № 20. - P. 2350-2358. - doi: 10.1200/Jm.2015.62.6630.

142. Yamamoto, S. Clinical relevance of Ki67 gene expression analysis using formalin-fixed paraffin-embedded breast cancer specimens / S. Yamamoto, M. Ibusuki, Y. Yamamoto [et al.] // Breast Cancer. - 2013. - Vol. 20, № 3. - P. 262-270. -doi: 10.1007/s12282-012-0332-7.

143. Zapf, A. Measuring inter-rater reliability for nominal data - Which coefficients and confidence intervals are appropriate? / A. Zapf, S. Castell, L. Morawietz, A. Karch // BMC Medical Research Methodology. - 2016. - Vol. 16. - P. 93. -doi: 10.1186/s12874-016-0200-9.