Исследование вклада генетических факторов в вариабельность морфофункциональных характеристик мышечных волокон человека с помощью комбинации биоинформатических методов полногеномного ассоциативного анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.09, кандидат наук Борисов Олег Витальевич

• Борисов Олег Витальевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Борисов Олег Витальевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Актуальность исследования

Степень разработанности темы

Цель и задачи исследования

Методология и методы исследования

Научная новизна и практическая ценность работы

Положения диссертации, выносимые на защиту

Структура и объем работы

Апробация работы

Благодарности

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Строение генома человека

1.2 Вариабельность генома человека

1.2.1 Классификация вариабельных элементов генома

1.2.2 Базы данных генетических вариантов

1.3 Технологии исследования генетических данных

1.3.1 Высокоплотное чип-генотипирование

1.4 Биоинформатическая обработка данных генотипирования

1.4.1 Форматы данных генотипирования

1.4.2 Контроль качества результатов генотипирования

1.4.3 Выравнивание данных на плюс-цепь

1.4.4 Фазирование и импутация

1.5 Полногеномные ассоциативные исследования

1.6 Полнотранскриптомные ассоциативные исследования

1.7 Метод анализа полногеномных баллов

1.8 Генетические факторы морфофункциональных характеристик мышечных волокон

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика исследуемой группы

2.1.1 Общая характеристика группы

2.1.2 Анализ генетических данных

2.1.3 Анализ морфофункциональных характеристик мышечных волокон

2.1.4 Антропометрические измерения и биоимпедансный анализ

2.1.5 Дополнительные данные генотипирования

2.2 Контроль качества генетических данных, фазирование, импутация

2.3 Полногеномное ассоциативное исследование

2.4 Полнотранскриптомное ассоциативное исследование

2.5 Моделирование полногеномных баллов

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1 Результаты полногеномного ассоциативного исследования

3.1.1 Процентная доля мышечных волокон I и II типов

3.1.2 Площадь поперечного сечения мышечных волокон

3.1.3 Относительная площадь мышечных волокон на срезе

3.1.4 Основной обмен

3.1.5 Обобщение результатов

3

3.2 Результаты полнотранскриптомного ассоциативного исследования

3.2.1 Процентная доля мышечных волокон I и II типов

3.2.2 Площадь поперечного сечения мышечных волокон

3.2.3 Относительная площадь мышечных волокон на срезе

3.2.4 Обобщение результатов

3.3 Результаты моделирования полногеномных баллов

3.3.1 Создание моделей полногеномных баллов

3.3.2 Оценка параметров моделей

3.3.3 Анализ ассоциации с фенотипом

3.3.4 Обобщение результатов

3.4 Валидация результатов с использованием дополнительных данных

3.5 Создание репозитория с использованным программным кодом

Заключение

Выводы

Список используемых сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование вклада генетических факторов в вариабельность морфофункциональных характеристик мышечных волокон человека с помощью комбинации биоинформатических методов полногеномного ассоциативного анализа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Среди современных методов генетического анализа важное место

занимает полногеномное ассоциативное исследование. Оно применяется для

поиска ассоциации между генетическими факторами и изучаемыми

наследственными признаками. Благодаря стремительному развитию технологий

генотипирования такие исследования позволяют изучать ассоциации с сотнями

тысяч генетических вариантов. За последние годы этот метод позволил

установить десятки тысяч генетических ассоциаций с тысячами различных

признаков человека.

Следующий этап после установления ассоциации между генетическими

факторами и наследственными признаками заключается в понимании стоящих

за ней механизмов. Полногеномное ассоциативное исследование позволяет

выявлять ассоциации отдельно для каждого из исследуемых генетических

вариантов. Информативным дополнением к этому подходу является метод

полнотранскриптомного ассоциативного исследования, который позволяет

устанавливать связь наследственных признаков с изменением предсказанных

уровней экспрессии генов. Большинство наследственных признаков человека

ассоциированы с несколькими или значительным числом генетических

вариантов. Для поиска взаимосвязи между изучаемым признаком и совокупным

эффектом этих вариантов используется метод полногеномных баллов, который

позволяет объединить эффекты отдельных генетических вариантов в единую

меру. Все три метода (полногеномное ассоциативное исследование,

полнотранскриптомное ассоциативное исследование и моделирование

полногеномных баллов) могут проводиться с использованием единых входных

генетических данных, полученных в ходе высокоплотного генотипирования.

Это делает возможным их совместное применение при наличии таких данных,

5

что позволяет более детально исследовать генетическую архитектуру

изучаемых наследственных признаков.

Особенную актуальность представляет совместное применение этих

методов к сложным в изучении признакам, для анализа которых проблематично

сформировать репрезентативные выборки достаточного объема. Примером

могут служить исследования редких наследственных патологий или анализ

таких признаков, для изучения которых требуется проведение дорогостоящих и

инвазивных исследований. К такой категории относятся исследования

морфофункциональных характеристик волокон скелетных мышц, для прямой

оценки которых требуется проведение инвазивного биопсийного исследования.

В скелетных мышцах человека выделяют волокна нескольких типов, их

соотношение определяется как средовыми, так и генетическими факторами.

Исследование мышечных волокон у монозиготных и дизиготных близнецов

показало, что генетический вклад в соотношение мышечных волокон

составляет 40-50%. Соотношение мышечных волокон различного типа

определяет потенциал к развитию выносливости, силовым характеристикам и

часто определяет успешность в различных видах спортивной деятельности.

Также установлена связь состава мышечных волокон и предрасположенности к

ряду хронических заболеваний, в первую очередь – компонентам

метаболического синдрома.

Таким образом, изучение генетических факторов морфофункциональных

характеристик мышечных волокон представляет актуальность для медицинских

исследований и возможности оценки функционального потенциала в

спортивном отборе. Совместное применение методов полногеномного

ассоциативного исследования, полнотранскриптомного ассоциативного

исследования и моделирования полногеномных баллов делает возможным

систематическое изучение генетических факторов сразу на трех уровнях:

6

ассоциации с отдельными генетическими вариантами, с уровнями экспрессии

генов, а также с объединенным эффектом генетических вариантов.

Степень разработанности темы

К настоящему времени был проведен ряд исследований, изучавших

генетические ассоциации с морфофункциональными характеристиками

мышечных волокон для отдельных генетических вариантов в некоторых генах.

В литературе описаны ассоциации с процентным соотношением мышечных

волокон и генетическими вариантами в генах ACE (ангиотензин-

превращающий фермент), ACTN3 (альфа-актинин 3), AGTR2 (рецептор

ангиотензина второго типа), HIF1A (фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа),

PPARA (альфа-рецептор, активируемый фактором пероксисом), VEGFR2

(рецептор к фактору роста эндотелия сосудов 2). Кроме влияния отдельных

генетических вариантов также исследовалось совместное влияние 10

генетических вариантов, относящихся к различным метаболическим путям, на

состав мышечных волокон. В рамках настоящей работы осуществлялся

систематический анализ генетических факторов, ассоциированных с

морфофункциональными характеристиками мышечных волокон человека, с

использованием полногеномных данных.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования – применение биоинформатического

подхода, основанного на комбинации методов полногеномного и

полнотранскриптомного ассоциативного анализа и моделирования

полногеномных баллов, для анализа генетических факторов, детерминирующих

морфофункциональные характеристики мышечных волокон человека.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) формирование генетически и фенотипически охарактеризованных групп

сравнения для проведения полногеномного ассоциативного анализа;

7

2) биоинформатическая обработка исходных генетических данных,

осуществление контроля качества, фазирования и импутации генотипов;

3) выполнение полногеномного ассоциативного исследования,

полнотранскриптомного ассоциативного исследования с использованием

предсказанных уровней экспрессии генов, а также анализ полногеномных

баллов в пределах сформированных групп сравнения;

4) создание программного конвейера для автоматизации импутации

генотипов и полногеномных ассоциативных исследований.

Методология и методы исследования

В основе настоящей работы лежат три биоинформатических метода

ассоциативных исследований: полногеномное ассоциативное исследование,

полнотранскриптомное ассоциативное исследование и моделирование

полногеномных баллов. Основная часть биоинформатического анализа была

реализована в среде shell с использованием ряда биоинформатических

программ и скриптов, а также инструментов unix для обработки текстовых

файлов. Для большинства этапов контроля качества и ассоциативного анализа

использовалась программа PLINK 1.9 [22]. В рамках контроля качества с целью

коррекции популяционных различий выполнялся анализ главных компонент,

реализованный в программе PLINK 2.0. Для поиска родственных образцов

использовался алгоритм в программе PLINK 1.9. Для преобразования vcf-

файлов и контроля качества применялась программа bcftools и ее модуль fixref.

Для фазирования и импутации генотипов применялся метод Монте Карло по

схеме марковской цепи, реализованный в программах SHAPEIT2 и IMPUTE2

[32, 56]. Дополнительно были проведены фазирование и импутация с

использованием программ eagle и Minimac3 [30, 71]. Для полногеномного

ассоциативного анализа использовалась линейная регрессия в программе

PLINK 2.0. Полнотранскриптомное ассоциативное исследование было основано

8

на методе эластичной сети, реализованном в программе UTMOST [6]. Поправка

на множественное сравнение производилась с помощью критерия Бенджамини-

Хохберга. Для моделирования полногеномных баллов использовалась

программа PRSice-2 [25]. Для анализа ассоциации полногеномных баллов с

фенотипом использовалась линейная регрессия. Для обработки и визуализации

результатов применялись скрипты в среде R и дополнительные библиотеки:

data.table, ggplot2, qqman [29]. Для расчетов использовался вычислительный

кластер Федерального научно-клинического центра физико-химической

медицины (18 вычислительных узлов по 64 - 256 Гб ОЗУ).

Научная новизна и практическая ценность работы

В рамках исследования сформирована экспериментальная группа из 171

человека. Для участников группы проведено высокоплотное генотипирование,

получена биопсия мышечных волокон, исследованы морфофункциональные

характеристики мышечных волокон с помощью иммуногистохимического

анализа, а также проведен ряд антропометрических измерений и

биоимпедансный анализ. Сформированная группа является в этом отношении

уникальной по своим охарактеризованным генетическим и фенотипическим

характеристикам и самой большой в России. Применение к данным

сформированной группы комбинации биоинформатических методов

ассоциативного анализа, включающей полногеномный и

полнотранскриптомный ассоциативный анализ и моделирование

полногеномных баллов, позволило охарактеризовать новые генетические

факторы, ассоциированные с морфофункциональными характеристиками

мышечных волокон человека: соотношением волокон разного типа и площадью

поперечного сечения. Применение трех биоинформатических методов

позволило провести анализ генетических ассоциаций с фенотипами интереса

благодаря изучению сразу трех компонент генетической вариации. Во-первых, с

9

помощью полногеномного ассоциативного исследования была оценена связь

между каждым отдельно взятым генетическим вариантом и изучаемыми

фенотипами. Во-вторых, полнотранскриптомное ассоциативное исследование

позволило оценить ассоциацию фенотипов с предсказанными уровнями

экспрессии генов. В-третьих, эффекты отдельных генетических вариантов были

объединены в единую меру – полногеномный балл – что позволило провести

поиск ассоциаций между совокупным влиянием генетических вариантов и

фенотипами в рамках метода моделирования полногеномных баллов.

Настоящая работа имеет как теоретическую, так и практическую

значимость. Теоретическая значимость состоит в описании новых генетических

факторов, ассоциированных с морфофункциональными характеристиками

мышечных волокон, которые дополнили уже известные и описанные ранее

факторы. Генетические ассоциации также были установлены и для

дополнительно доступных фенотипов (антропометрические изменения и

биоимпедансный анализ). В ходе настоящей работы для изучения

морфофункциональных характеристик мышечных волокон использовался

инвазивный метод мышечной биопсии. Объединение результатов настоящей

работы с данными генетических ассоциаций, полученных в рамках

аналогичных исследований, может позволить в перспективе использовать

генетические данные для неинвазивной оценки морфофункциональных

характеристик мышечных волокон. Рассматриваемая комбинация

биоинформатических методов может применяться для более детального анализа

фенотипа в тех случаях, когда сформировать репрезентативные выборки для

исследования сложно из-за редкой встречаемости анализируемого признака или

сложности его измерения.

В ходе биоинформатического анализа применялся метод импутации

генотипов для увеличения числа доступных для изучения вариантов,

полученных с помощью метода высокоплотного генотипирования.

10

Использованный в ходе работы программный код был оформлен в виде

программного конвейера с помощью системы Snakemake, что значительно

упрощает его запуск и настройку работы. Программный конвейер позволяет

автоматизировать процесс импутации генотипов и может использоваться в

дальнейших аналогичных исследованиях, что составляет практическую

значимость работы.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение комбинации методов полногеномного,

полнотранскриптомного ассоциативного анализа и метода моделирования

полногеномных баллов позволило охарактеризовать новые генетические

варианты, ассоциированные с морфологическими показателями

мышечных волокон человека и антропометрическими характеристиками

исследуемых лиц.

2. Полногеномное ассоциативное исследование выявило ряд ассоциаций на

уровне тенденции (p < 1e-5) с показателями соотношения волокон I и II

типа и площади поперечного сечения волокон в четырехглавой мышце

бедра, а также ассоциации с полногеномной значимостью (p < 5e-8) для

основного обмена.

3. Полнотранскриптомное исследование ассоциации установило значимую

ассоциацию между относительной площадью мышечных волокон и

генетическим компонентом регуляции экспрессии гена KDR (q < 0.1) и

ассоциацию на уровне тенденции для гена PAX3 (q = 0.18).

4. Применение метода моделирования полногеномных баллов показало

значимую ассоциацию между совокупным эффектом генетических

вариантов и процентной долей мышечных волокон (p = 0.00012), доля

объясняемой дисперсии модели составила R2 = 8.7%.

11

5. С использованием дополнительных независимых данных

генотипирования групп профессиональных спортсменов был валидирован

ряд ассоциаций с морофофункциональными характеристиками

мышечных волокон для вариантов в генах UBR5, FTO, SEMA4A, MLN.

6. Программный код для импутации генотипов и проведения

полногеномного ассоциативного исследования организован в

программный конвейер для возможности использования в дальнейших

исследованиях.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит

из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы,

результаты и обсуждение, заключение и выводы. Диссертация включает 27

рисунков и 9 таблиц. Список литературы включает 151 ссылку.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано девять работ в рецензируемых

научных журналах:

1) Borisov O., Kulemin N., Ahmetov I., Generozov E. A Novel Multilocus

Genetic Model Can Predict Muscle Fibers Composition // International Symposium

on Computer Science in Sport. Springer, 2017. P. 164–168.

https://doi.org/10.1007/978-3-319-67846-7_16

2) Семенова Е.А., Хабибова С.А., Борисов О.В., Генерозов Э.В., Ахметов

И.И. Вариабельность структуры ДНК и состав мышечных волокон человека //

Физиология человека, 2019, том 45, ном. 2, стр.128–136.

https://doi.org/10.1134/S0131164619010132

3) Guilherme J.P.L., Egorova E., Semenova E., Kostryukova E., Kulemin N.,

Borisov O., Khabibova S., Larin A., Ospanova E., Pavlenko A., Lyubaeva E., Popov

D., Lysenko E., Vepkhvadze T., Lednev E., Govorun V., Generozov E., Ahmetov I.,

12

Lancha Junior A. The A-allele of the FTO Gene rs9939609 Polymorphism Is

Associated With Decreased Proportion of Slow Oxidative Muscle Fibers and Over-

represented in Heavier Athletes // J. Strength Cond. Res. 2019. Vol. 33, № 3. P. 691–

700. https://doi.org/10.1519/JSC.0000000000003032

4) Seaborne, R. A.; Hughes, D. C.; Turner, D. C.; Owens, D. J.; Baehr, L. M.;

Gorski, P.; Semenova, E. A.; Borisov, O. V.; Larin, A. K.; Popov, D. V.; et al. UBR5

Is a Novel E3 Ubiquitin Ligase Involved in Skeletal Muscle Hypertrophy and

Recovery from Atrophy. J Physiol 2019, JP278073. https://doi.org/10.1113/JP278073

5) Pickering, C.; Suraci, B.; Semenova, E. A.; Boulygina, E. A.; Kostryukova, E.

S.; Kulemin, N. A.; Borisov, O. V.; Khabibova, S. A.; Larin, A. K.; Pavlenko, A. V.;

et al. A Genome-Wide Association Study of Sprint Performance in Elite Youth

Football Players: Journal of Strength and Conditioning Research 2019, 1.

https://doi.org/10.1519/JSC.0000000000003259

6) Grishina, E. E.; Zmijewski, P.; Semenova, E. A.; Cięszczyk, P.; Humińska-

Lisowska, K.; Michałowska-Sawczyn, M.; Maculewicz, E.; Crewther, B.; Orysiak, J.;

Kostryukova, E. S.; Kulemin, N. A.,; Borisov, O. V.; et al. Three DNA

Polymorphisms Previously Identified as Markers for Handgrip Strength Are

Associated With Strength in Weightlifters and Muscle Fiber Hypertrophy: Journal of

Strength and Conditioning Research 2019, 33 (10), 2602–2607.

https://doi.org/10.1519/JSC.0000000000003304

7) Borisov O., Maj C., Kulemin N., Semenova E., Krawitz P., Ahmetov I.,

Generozov E. Polygenic Modeling of Muscle Fibers Composition // Proceedings of

the 12th International Symposium on Computer Science in Sport, Advances in

Intelligent Systems and Computing, vol 1028. Springer, Cham.

https://doi.org/10.1007/978-3-030-35048-2_18

8) Denis Kusić, Joanne Connolly, Heikki Kainulainen, Ekaterina A Semenova,

Oleg V Borisov, Andrey K Larin, Daniil V. Popov, Edward V Generozov, Ildus I

Ahmetov, Steve L. Britton, Lauren G. Koch, and Jatin G Burniston. Striated muscle-

13

specific serine/threonine-protein kinase beta (SPEGβ) segregates with high- versus) segregates with high- versus

low-responsiveness to endurance exercise training // Physiological Genomics 2019.

https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00103.2019

9) Ekaterina A Semenova, Eri Miyamoto-Mikami, Egor B Akimov, Fatima Al-

Khelaifi, Haruka Murakami, Hirofumi Zempo, Elena S Kostryukova, Nikolay A

Kulemin, Andrey K Larin, Oleg V Borisov et al. The association of HFE gene H63D

polymorphism with endurance athlete status and aerobic capacity: novel findings and

a meta-analysis // European Journal of Applied Physiology 2020.

https://doi.org/10.1007/s00421-020-04306-8

Результаты работы были представлены и обсуждались на следующих

конференциях:

1) Ежегодная конференция немецкого общества генетики человека

(Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik). Borisov O., Krawitz

P., Leonov S., Kulemin N., Didkovskaya N., Ahmetov I., Generozov E. Preliminary

results of a genome-wide association study on athletic performance: flexibility and

coordination. // Мюнстер, Германия, 16.03.2018.

2) Научная конференция молодых ученых ФНКЦ ФХМ ФМБА России.

Борисов О.В., Кулемин Н.А., Ахметов И.И., Генерозов Э.В. Полногеномное

ассоциативное исследование состава мышечных волокон выявило 5

однонуклеотидных вариантов, связанных с преобладанием волокон медленного

типа // Москва, 24.04.2018.

3) Ежегодная конференция Федерации европейских биохимических обществ

2018 (the FEBS Congress). Borisov O., Semenova E., Miyamoto-Mikami E.,

Murakami H., Zempo H., Kostryukova E., Kulemin N., Larin A., Miyachi M.,

Ospanova E., Pavlenko A., Lyubaeva E., Popov D., Vinogradova O., Boulygina E.,

Kumagai H., Kakigi R., Kobayashi H., Naito H., Generozov E., Govorun V., Fuku N.,

Ahmetov I. A genome-wide association study of muscle fibers composition revealed

5 SNPs associated with slow-twitch fibers // Прага, Чешская Республика,

14

09.07.2018. Исследование было награждено стипендией молодым ученым

Федерации европейских биохимических обществ.

Благодарности

Автор выражает благодарность всем участникам настоящего

исследования, научному руководителю Генерозову Э.В. за поддержку и

активное содействие на всех этапах работы, предоставление материалов и

вычислительных средств для выполнения научного исследования, Российскому

Научному Фонду за поддержку гранта, с использованием материалов которого

выполнялось настоящее исследование, и всем коллегам научного коллектива,

участвовавших в настоящем исследовании на этапах подготовки дизайна

исследования, сбора материалов, проведения лабораторных исследований и

анализа результатов, сотрудникам лаборатории молекулярной генетики человека

Федерального научно-клинического центра физико-химической медицины за

ценные советы при подготовке настоящей диссертации, а также семье и друзьям

за поддержку, веру и одобрение.

Заключение диссертации по теме «Математическая биология, биоинформатика», Борисов Олег Витальевич

ВЫВОДЫ

1. Сформирована группа испытуемых численностью 171 человек, для

которых получены данные высокоплотного генотипирования,

морфологических характеристик мышечных волокон,

антропометрических измерений и биоимпендансного анализа.

2. Итоговое количество генетических вариантов, доступных для

полногеномных ассоциативных исследований, составило более 10

миллионов после этапов контроля качества, фазирования и импутации

генотипов.

3. Полногеномное ассоциативное исследование выявило ряд ассоциаций на

уровне тенденции (p < 1e-5) с показателями соотношения волокон I и II

типа и гипертрофии волокон в четырехглавой мышце бедра, а также

ассоциации с полногеномной значимостью (p < 5e-8) для основного

обмена.

4. Полнотранскриптомное исследование ассоциации установило

ассоциацию между относительной площадью мышечных волокон и

генетическим компонентом регуляции экспрессии гена KDR (q < 0.1) и

ассоциацию на уровне тенденции для гена PAX3 (q = 0.18).

5. Применение метода моделирования полногеномных баллов показало

значимую ассоциацию между совокупным эффектом генетических

вариантов и процентной долей мышечных волокон (p = 0.00012), доля

объясняемой дисперсии модели составила R2 = 8.7%.

6. С использованием дополнительных независимых данных

генотипирования групп профессиональных спортсменов был валидирован

ряд ассоциаций с морофофункциональными характеристиками

мышечных волокон для вариантов в генах UBR5, FTO, SEMA4A, MLN.

92

7. Программный код для импутации генотипов и проведения

полногеномного ассоциативного исследования организован в

программный конвейер для возможности использования в дальнейших

исследованиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисов Олег Витальевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1000 Genomes Project Consortium [и др.]. A map of human genome variation from population-

scale sequencing // Nature. 2010. № 7319 (467). C. 1061–1073.

2. Adzhubei I. A. [и др.]. A method and server for predicting damaging missense mutations //

Nature Methods. 2010. № 4 (7). C. 248–249.

3. Ahmetov I. I. [и др.]. Association of the VEGFR2 gene His472Gln polymorphism with

endurance-related phenotypes // European Journal of Applied Physiology. 2009. № 1 (107). C. 95–

103.

4. Ahmetov I. I. [и др.]. The combined impact of metabolic gene polymorphisms on elite endurance

athlete status and related phenotypes // Human Genetics. 2009. № 6 (126). C. 751–761.

5. Ahmetov I. I., Vinogradova O. L., Williams A. G. Gene polymorphisms and fiber-type

composition of human skeletal muscle // International Journal of Sport Nutrition and Exercise

Metabolism. 2012. № 4 (22). C. 292–303.

6. Alzheimer’s Disease Genetics Consortium, [и др.]. A statistical framework for cross-tissue

transcriptome-wide association analysis // Nature Genetics. 2019. № 3 (51). C. 568–576.

7. Anderson C. A. [и др.]. Data quality control in genetic case-control association studies // Nature

Protocols. 2010. № 9 (5). C. 1564–1573.

8. Band G., Marchini J. Bioinformatics. BGEN: a binary file format for imputed genotype and

haplotype data. 2018.

9. Bartonicek N. [и др.]. Intergenic disease-associated regions are abundant in novel transcripts //

Genome Biology. 2017. № 1 (18). C. 241.

10. Bayat A. Science, medicine, and the future: Bioinformatics // BMJ (Clinical research ed.). 2002.

№ 7344 (324). C. 1018–1022.

11. Bednár M. DNA microarray technology and application // Medical Science Monitor:

International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. 2000. № 4 (6). C. 796–800.

12. Bergström J. [и др.]. Diet, Muscle Glycogen and Physical Performance // Acta Physiologica

Scandinavica. 1967. № 2–3 (71). C. 140–150.

13. Bland J. M. Statistics Notes: The odds ratio // BMJ. 2000. № 7247 (320). C. 1468–1468.

14. Bomba L., Walter K., Soranzo N. The impact of rare and low-frequency genetic variants in

common disease // Genome Biology. 2017. № 1 (18). C. 77.

15. Bottinelli R., Reggiani C. Human skeletal muscle fibres: molecular and functional diversity //

Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2000. № 2–4 (73). C. 195–262.

16. Bourgeois S. [и др.]. A multi-factorial analysis of response to warfarin in a UK prospective

cohort // Genome Medicine. 2016. № 1 (8). C. 2.

95

17. Boyle E. A., Li Y. I., Pritchard J. K. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to

Omnigenic // Cell. 2017. № 7 (169). C. 1177–1186.

18. Brown T. A. Mutation, Repair and Recombination / T. A. Brown, Wiley-Liss, 2002.

19. Buckingham M., Relaix F. The role of Pax genes in the development of tissues and organs: Pax3

and Pax7 regulate muscle progenitor cell functions // Annual Review of Cell and Developmental

Biology. 2007. (23). C. 645–673.

20. Buniello A. [и др.]. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association

studies, targeted arrays and summary statistics 2019 // Nucleic Acids Research. 2019. № D1 (47). C.

D1005–D1012.

21. Caulfield M. [и др.]. The 100,000 Genomes Project Protocol 2017.

22. Chang C. C. [и др.]. Second-generation PLINK: rising to the challenge of larger and richer

datasets // GigaScience. 2015. (4). C. 7.

23. Choi M. [и др.]. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA

sequencing // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

2009. № 45 (106). C. 19096–19101.

24. Choi S. W., Heng Mak T. S., O’Reilly P. F. A guide to performing Polygenic Risk Score

analyses // bioRxiv. 2018.

25. Choi S. W., O’Reilly P. F. PRSice-2: Polygenic Risk Score software for biobank-scale data //

GigaScience. 2019. № 7 (8).

26. Collins F. S., Guyer M. S., Charkravarti A. Variations on a theme: cataloging human DNA

sequence variation // Science (New York, N.Y.). 1997. № 5343 (278). C. 1580–1581.

27. Cordell H. J., Clayton D. G. Genetic association studies // Lancet (London, England). 2005. №

9491 (366). C. 1121–1131.

28. Crick F. Central dogma of molecular biology // Nature. 1970. № 5258 (227). C. 561–563.

29. D. Turner S. qqman: an R package for visualizing GWAS results using Q-Q and manhattan plots

// Journal of Open Source Software. 2018. № 25 (3). C. 731.

30. Das S. [и др.]. Next-generation genotype imputation service and methods // Nature Genetics.

2016. № 10 (48). C. 1284–1287.

31. Deasy B. M. [и др.]. Effect of VEGF on the Regenerative Capacity of Muscle Stem Cells in

Dystrophic Skeletal Muscle // Molecular Therapy. 2009. № 10 (17). C. 1788–1798.

32. Delaneau O., Marchini J., Zagury J.-F. A linear complexity phasing method for thousands of

genomes // Nature Methods. 2012. № 2 (9). C. 179–181.

33. Dudbridge F. Power and Predictive Accuracy of Polygenic Risk Scores // PLoS Genetics. 2013.

№ 3 (9).

96

34. Duggal P. [и др.]. Establishing an adjusted p-value threshold to control the family-wide type 1

error in genome wide association studies // BMC Genomics. 2008. № 1 (9). C. 516.

35. Durmaz A. A. [и др.]. Evolution of genetic techniques: past, present, and beyond // BioMed

Research International. 2015. (2015).

36. Elston R. C., Satagopan J. M., Sun S. Genetic terminology // Methods in Molecular Biology

(Clifton, N.J.). 2012. (850). C. 1–9.

37. Evans W. J., Lexell J. Human Aging, Muscle Mass, and Fiber Type Composition // The Journals

of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 1995. № Special (50A). C. 11–

16.

38. Exome Aggregation Consortium [и др.]. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706

humans // Nature. 2016. № 7616 (536). C. 285–291.

39. Fadista J. [и др.]. The (in)famous GWAS P -value threshold revisited and updated for low-

frequency variants // European Journal of Human Genetics. 2016. № 8 (24). C. 1202–1205.

40. Feliciano P. [и др.]. Exome sequencing of 457 autism families recruited online provides

evidence for autism risk genes // NPJ genomic medicine. 2019. (4). C. 19.

41. Fisher G. [и др.]. Associations of human skeletal muscle fiber type and insulin sensitivity, blood

lipids, and vascular hemodynamics in a cohort of premenopausal women // European Journal of

Applied Physiology. 2017. № 7 (117). C. 1413–1422.

42. Foulkes A. S. Applied Statistical Genetics with R / A. S. Foulkes, New York, NY: Springer New

York, 2009.

43. Fryett J. J. [и др.]. Comparison of methods for transcriptome imputation through application to

two common complex diseases // European Journal of Human Genetics. 2018. № 11 (26). C. 1658–

1667.

44. Gao L. [и др.]. Identifying noncoding risk variants using disease-relevant gene regulatory

networks // Nature Communications. 2018. № 1 (9). C. 702.

45. Grishina E. E. [и др.]. Three DNA Polymorphisms Previously Identified as Markers for

Handgrip Strength Are Associated With Strength in Weightlifters and Muscle Fiber Hypertrophy: //

Journal of Strength and Conditioning Research. 2019. № 10 (33). C. 2602–2607.

46. GTEx Consortium [и др.]. A gene-based association method for mapping traits using reference

transcriptome data // Nature Genetics. 2015. № 9 (47). C. 1091–1098.

47. GTEx Consortium Genetic effects on gene expression across human tissues // Nature. 2017. №

7675 (550). C. 204–213.

48. GTEx Consortium [и др.]. Exploring the phenotypic consequences of tissue specific gene

expression variation inferred from GWAS summary statistics // Nature Communications. 2018. № 1

(9). C. 1825.

97

49. Guilherme J. P. L. [и др.]. The A-allele of the FTO Gene rs9939609 Polymorphism Is

Associated With Decreased Proportion of Slow Oxidative Muscle Fibers and Over-represented in

Heavier Athletes // The Journal of Strength & Conditioning Research. 2019. № 3 (33). C. 691–700.

50. Gusev A. [и др.]. Integrative approaches for large-scale transcriptome-wide association

studies // Nature Genetics. 2016. № 3 (48). C. 245–252.

51. Halldorsson B. V. [и др.]. Characterizing mutagenic effects of recombination through a

sequence-level genetic map // Science. 2019. № 6425 (363).

52. Harrow J. [и др.]. Identifying protein-coding genes in genomic sequences // Genome Biology.

2009. № 1 (10). C. 201.

53. Herzig A. F. [и др.]. Strategies for phasing and imputation in a population isolate // Genetic

Epidemiology. 2018. № 2 (42). C. 201–213.

54. Hinrichs A. S. [и др.]. The UCSC Genome Browser Database: update 2006 // Nucleic Acids

Research. 2006. № Database issue (34). C. D590-598.

55. Howie B. [и др.]. Fast and accurate genotype imputation in genome-wide association studies

through pre-phasing // Nature Genetics. 2012. № 8 (44). C. 955–959.

56. Howie B. N., Donnelly P., Marchini J. A Flexible and Accurate Genotype Imputation Method

for the Next Generation of Genome-Wide Association Studies // PLoS Genetics. 2009. № 6 (5).

57. International Human Genome Sequencing Consortium Finishing the euchromatic sequence of

the human genome // Nature. 2004. № 7011 (431). C. 931–945.

58. International Schizophrenia Consortium [и др.]. Common polygenic variation contributes to

risk of schizophrenia and bipolar disorder // Nature. 2009. № 7256 (460). C. 748–752.

59. Karczewski K. J. [и др.]. Genomics. Variation across 141,456 human exomes and genomes

reveals the spectrum of loss-of-function intolerance across human protein-coding genes:

Supplementary Information. 2019.

60. Kassem H. S., Girolami F., Sanoudou D. Molecular genetics made simple // Global Cardiology

Science & Practice. 2012. № 1 (2012). C. 6.

61. Khera A. V. [и др.]. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals

with risk equivalent to monogenic mutations // Nature Genetics. 2018. № 9 (50). C. 1219–1224.

62. Kircher M. [и др.]. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human

genetic variants // Nature Genetics. 2014. № 3 (46). C. 310–315.

63. Knowles J. W. [и др.]. Identification and validation of N-acetyltransferase 2 as an insulin

sensitivity gene // Journal of Clinical Investigation. 2015. № 4 (125). C. 1739–1751.

64. Kos M. Z. [и др.]. Exome sequences of multiplex, multigenerational families reveal

schizophrenia risk loci with potential implications for neurocognitive performance // American

98

Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics: The Official Publication of the

International Society of Psychiatric Genetics. 2017. № 8 (174). C. 817–827.

65. Krithika S. [и др.]. Evaluation of the imputation performance of the program IMPUTE in an

admixed sample from Mexico City using several model designs // BMC medical genomics. 2012.

(5). C. 12.

66. Kumar P., Henikoff S., Ng P. C. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on

protein function using the SIFT algorithm // Nature Protocols. 2009. № 7 (4). C. 1073–1081.

67. Lee S. H. [и др.]. A Better Coefficient of Determination for Genetic Profile Analysis: A Better

Coefficient of Determination // Genetic Epidemiology. 2012. № 3 (36). C. 214–224.

68. Levy S. E., Myers R. M. Advancements in Next-Generation Sequencing // Annual Review of

Genomics and Human Genetics. 2016. № 1 (17). C. 95–115.

69. Lewis C. M., Vassos E. Prospects for using risk scores in polygenic medicine // Genome

Medicine. 2017. № 1 (9). C. 96.

70. Loh P.-R. [и др.]. Efficient Bayesian mixed-model analysis increases association power in large

cohorts // Nature Genetics. 2015. № 3 (47). C. 284–290.

71. Loh P.-R. [и др.]. Reference-based phasing using the Haplotype Reference Consortium panel //

Nature Genetics. 2016. № 11 (48). C. 1443–1448.

72. MacArthur J. [и др.]. The new NHGRI-EBI Catalog of published genome-wide association

studies (GWAS Catalog) // Nucleic Acids Research. 2017. № D1 (45). C. D896–D901.

73. Mahmood K. [и др.]. Variant effect prediction tools assessed using independent, functional

assay-based datasets: implications for discovery and diagnostics // Human Genomics. 2017. № 1

(11). C. 10.

74. Makałowski W. The human genome structure and organization // Acta Biochimica Polonica.

2001. № 3 (48). C. 587–598.

75. March 6 P., Share 2015 DNA Microarrays: A Trusted Tool Keeps Evolving [Электронный

ресурс]. URL: http://www.biocompare.com/Editorial-Articles/172195-DNA-Microarrays-A-

Trusted-Tool-Keeps-Evolving/ (дата обращения: 11.05.2019).

76. Marchini J., Howie B. Genotype imputation for genome-wide association studies // Nature

Reviews. Genetics. 2010. № 7 (11). C. 499–511.

77. Marees A. T. [и др.]. A tutorial on conducting genome-wide association studies: Quality control

and statistical analysis // International Journal of Methods in Psychiatric Research. 2018. № 2 (27).

C. e1608.

78. Marigorta U. M. [и др.]. Transcriptional risk scores link GWAS to eQTLs and predict

complications in Crohn’s disease // Nature Genetics. 2017. № 10 (49). C. 1517–1521.

99

79. Martínez-Gil N. [и др.]. Common and rare variants of WNT16, DKK1 and SOST and their

relationship with bone mineral density // Scientific Reports. 2018. № 1 (8).

80. Maurano M. T. [и др.]. Systematic localization of common disease-associated variation in

regulatory DNA // Science (New York, N.Y.). 2012. № 6099 (337). C. 1190–1195.

81. Mintie C. A. [и др.]. Identification of Molecular Targets of Dietary Grape-Mediated

Chemoprevention of Ultraviolet B Skin Carcinogenesis: A Comparative Quantitative Proteomics

Analysis // Journal of Proteome Research. 2019. № 10 (18). C. 3741–3751.

82. Morree A. de [и др.]. Alternative polyadenylation of Pax3 controls muscle stem cell fate and

muscle function // Science. 2019. № 6466 (366). C. 734–738.

83. Mullaney J. M. [и др.]. Small insertions and deletions (INDELs) in human genomes // Human

Molecular Genetics. 2010. № R2 (19). C. R131-136.

84. Newton-Cheh C. [и др.]. Genome-wide association study identifies eight loci associated with

blood pressure // Nature Genetics. 2009. № 6 (41). C. 666–676.

85. Ng S. B. [и др.]. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder // Nature

Genetics. 2010. № 1 (42). C. 30–35.

86. Nica A. C., Dermitzakis E. T. Expression quantitative trait loci: present and future //

Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2013. № 1620 (368).

87. Novembre J., Stephens M. Interpreting principal component analyses of spatial population

genetic variation // Nature Genetics. 2008. № 5 (40). C. 646–649.

88. O’Donovan M. C. What have we learned from the Psychiatric Genomics Consortium // World

Psychiatry. 2015. № 3 (14). C. 291–293.

89. Oleksyk T. K., Brukhin V., O’Brien S. J. Putting Russia on the genome map // Science. 2015. №

6262 (350).

90. Orgogozo V., Morizot B., Martin A. The differential view of genotype-phenotype relationships //

Frontiers in Genetics. 2015. (6). C. 179.

91. Padhukasahasram B. [и др.]. Presymptomatic Risk Assessment for Chronic Non-Communicable

Diseases // PLoS ONE. 2010. № 12 (5).

92. Pareek C. S., Smoczynski R., Tretyn A. Sequencing technologies and genome sequencing //

Journal of Applied Genetics. 2011. № 4 (52). C. 413–435.

93. Pe’er I. [и др.]. Estimation of the multiple testing burden for genomewide association studies of

nearly all common variants // Genetic Epidemiology. 2008. № 4 (32). C. 381–385.

94. Pickering C. [и др.]. A Genome-Wide Association Study of Sprint Performance in Elite Youth

Football Players: // Journal of Strength and Conditioning Research. 2019. C. 1.

100

95. Pierik M. [и др.]. The IBD international genetics consortium provides further evidence for

linkage to IBD4 and shows gene-environment interaction // Inflammatory Bowel Diseases. 2005. №

1 (11). C. 1–7.

96. Relaix F. [и др.]. Pax3 and Pax7 have distinct and overlapping functions in adult muscle

progenitor cells // Journal of Cell Biology. 2006. № 1 (172). C. 91–102.

97. Richards S. [и др.]. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint

consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the

Association for Molecular Pathology // Genetics in Medicine: Official Journal of the American

College of Medical Genetics. 2015. № 5 (17). C. 405–424.

98. Rosa L. R. O. [и др.]. ARHGAP21 as a master regulator of multiple cellular processes // Journal

of Cellular Physiology. 2018. № 11 (233). C. 8477–8481.

99. Ruderfer D. M. [и др.]. Genomic Dissection of Bipolar Disorder and Schizophrenia, Including

28 Subphenotypes // Cell. 2018. № 7 (173). C. 1705-1715.

100. Ryckman K., Williams S. M. Calculation and Use of the Hardy-Weinberg Model in

Association Studies под ред. J. L. Haines [и др.]., Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc.,

2008.

101. Salzberg S. L. Open questions: How many genes do we have? // BMC biology. 2018. № 1

(16). C. 94.

102. Schaub M. A. [и др.]. Linking disease associations with regulatory information in the human

genome // Genome Research. 2012. № 9 (22). C. 1748–1759.

103. Schmid A. B. [и др.]. Genetic components of human pain sensitivity: a protocol for a genome-

wide association study of experimental pain in healthy volunteers // BMJ Open. 2019. № 4 (9).

104. Schwarz J. M. [и др.]. MutationTaster evaluates disease-causing potential of sequence

alterations // Nature Methods. 2010. № 8 (7). C. 575–576.

105. Seaborne R. A. [и др.]. UBR5 is a novel E3 ubiquitin ligase involved in skeletal muscle

hypertrophy and recovery from atrophy // The Journal of Physiology. 2019.

106. Semenova E. A. [и др.]. The Variability of DNA Structure and Muscle-Fiber Composition //

Human Physiology. 2019. № 2 (45). C. 225–232.

107. Semenova E. A. [и др.]. The association of HFE gene H63D polymorphism with endurance

athlete status and aerobic capacity: novel findings and a meta-analysis // European Journal of

Applied Physiology. 2020.

108. Serrano N. [и др.]. Extraordinary fast-twitch fiber abundance in elite weightlifters // PLOS

ONE. 2019. № 3 (14).

109. Shi S. [и др.]. Comprehensive Assessment of Genotype Imputation Performance // Human

Heredity. 2018. № 3 (83). C. 107–116.

101

110. Simoneau J. A., Bouchard C. Genetic determinism of fiber type proportion in human skeletal

muscle // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for

Experimental Biology. 1995. № 11 (9). C. 1091–1095.

111. Slatkin M. Linkage disequilibrium--understanding the evolutionary past and mapping the

medical future // Nature Reviews. Genetics. 2008. № 6 (9). C. 477–485.

112. Soares G. M. [и др.]. Whole-Body ARHGAP21-Deficiency Improves Energetic Homeostasis

in Lean and Obese Mice // Frontiers in Endocrinology. 2019. (10). C. 338.

113. Sotoodehnia N. [и др.]. Common variants in 22 loci are associated with QRS duration and

cardiac ventricular conduction // Nature Genetics. 2010. № 12 (42). C. 1068–1076.

114. Spencer C. C. A. [и др.]. Designing Genome-Wide Association Studies: Sample Size, Power,

Imputation, and the Choice of Genotyping Chip // PLoS Genetics. 2009. № 5 (5).

115. Stein L. D. Human genome: end of the beginning // Nature. 2004. № 7011 (431). C. 915–916.

116. Steyaert W. [и др.]. Future perspectives of genome-scale sequencing // Acta Clinica Belgica.

2018. № 1 (73). C. 7–10.

117. Stuart C. A. [и др.]. Slow-Twitch Fiber Proportion in Skeletal Muscle Correlates With Insulin

Responsiveness // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013. № 5 (98). C. 2027–

2036.

118. Tam V. [и др.]. Benefits and limitations of genome-wide association studies // Nature Reviews

Genetics. 2019.

119. Teo Y. Y. [и др.]. Whole genome-amplified DNA: insights and imputation // Nature Methods.

2008. № 4 (5). C. 279–280.

120. The 1000 Genomes Project Consortium [и др.]. A global reference for human genetic variation

// Nature. 2015. № 7571 (526). C. 68–74.

121. The Genome of the Netherlands Consortium [и др.]. Population-specific genotype imputations

using minimac or IMPUTE2 // Nature Protocols. 2015. № 9 (10). C. 1285–1296.

122. The International HapMap Consortium A haplotype map of the human genome // Nature. 2005.

№ 7063 (437). C. 1299–1320.

123. The LifeLines Cohort Study [и др.]. Genetic variance estimation with imputed variants finds

negligible missing heritability for human height and body mass index // Nature Genetics. 2015. №

10 (47). C. 1114–1120.

124. Trappe S. [и др.]. Skeletal muscle signature of a champion sprint runner // Journal of Applied

Physiology. 2015. № 12 (118). C. 1460–1466.

125. Vilhjálmsson B. J. [и др.]. Modeling Linkage Disequilibrium Increases Accuracy of Polygenic

Risk Scores // American Journal of Human Genetics. 2015. № 4 (97). C. 576–592.

102

126. Wainberg M. [и др.]. Opportunities and challenges for transcriptome-wide association

studies // Nature Genetics. 2019. № 4 (51). C. 592–599.

127. Wang D. G. Large-Scale Identification, Mapping, and Genotyping of Single-Nucleotide

Polymorphisms in the Human Genome // Science. 1998. № 5366 (280). C. 1077–1082.

128. Warr A. [и др.]. Exome Sequencing: Current and Future Perspectives // G3&amp;#58; Genes|

Genomes|Genetics. 2015. № 8 (5). C. 1543–1550.

129. Wickham H. ggplot2 / H. Wickham, New York, NY: Springer New York, 2009.

130. Wilson J. M. [и др.]. The Effects of Endurance, Strength, and Power Training on Muscle Fiber

Type Shifting: // Journal of Strength and Conditioning Research. 2012. № 6 (26). C. 1724–1729.

131. Xiao X., Chang H., Li M. Molecular mechanisms underlying noncoding risk variations in

psychiatric genetic studies // Molecular Psychiatry. 2017. № 4 (22). C. 497–511.

132. Yu J. [и др.]. A unified mixed-model method for association mapping that accounts for

multiple levels of relatedness // Nature Genetics. 2006. № 2 (38). C. 203–208.

133. Zangerolamo L. [и др.]. ARHGAP21 deficiency impairs hepatic lipid metabolism and

improves insulin signaling in lean and obese mice // Canadian Journal of Physiology and

Pharmacology. 2019. № 11 (97). C. 1018–1027.

134. Zhang J. [и др.]. UBE2C Is a Potential Biomarker of Intestinal-Type Gastric Cancer With

Chromosomal Instability // Frontiers in Pharmacology. 2018. (9). C. 847.

135. Zhang Y. [и др.]. UBE2C promotes rectal carcinoma via miR-381 // Cancer Biology &

Therapy. 2018. № 3 (19). C. 230–238.

136. Zhou W. [и др.]. Efficiently controlling for case-control imbalance and sample relatedness in

large-scale genetic association studies // Nature Genetics. 2018. № 9 (50). C. 1335–1341.

137. Definition of genetic variant - NCI Dictionary of Cancer Terms // National Cancer Institute

[Электронный ресурс]. URL: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/genetics-dictionary

(дата обращения: 11.05.2019).

138. Types of genetic variation // EMBL-EBI Train online [Электронный ресурс]. URL:

https://www.ebi.ac.uk/training/online/course/human-genetic-variation-i-introduction/what-genetic-

variation/types-genetic-variation (дата обращения: 14.04.2019).

139. genome | Learn Science at Scitable [Электронный ресурс]. URL:

https://www.nature.com/scitable/definition/genome-43 (дата обращения: 14.04.2019).

140. phenotype / phenotypes | Learn Science at Scitable [Электронный ресурс]. URL:

https://www.nature.com/scitable/definition/phenotype-phenotypes-35 (дата обращения:

14.04.2019).

141. 1000 Genomes | A Deep Catalog of Human Genetic Variation [Электронный ресурс]. URL:

http://www.internationalgenome.org/home (дата обращения: 14.04.2019).

103

142. Plugin fixref [Электронный ресурс]. URL:

https://samtools.github.io/bcftools/howtos/plugin.fixref.html (дата обращения: 19.06.2020).

143. IMPUTE2 [Электронный ресурс]. URL:

https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute_v2.html (дата обращения: 13.05.2019).

144. Open Targets Genetics [Электронный ресурс]. URL: https://genetics.opentargets.org/variant/

10_24637795_T_G (дата обращения: 17.06.2020).

145. GTEx Portal [Электронный ресурс]. URL: https://www.gtexportal.org/home/snp/rs7089436

(дата обращения: 17.06.2020).

146. Open Targets Genetics [Электронный ресурс]. URL: https://genetics.opentargets.org/variant/

14_56247628_T_C (дата обращения: 17.06.2020).

147. Open Targets Genetics [Электронный ресурс]. URL: https://genetics.opentargets.org/variant/

7_115088684_T_C (дата обращения: 18.06.2020).

148. GTEx Portal [Электронный ресурс]. URL: https://www.gtexportal.org/home/snp/rs1557700

(дата обращения: 18.06.2020).

149. Open Targets Genetics [Электронный ресурс]. URL: https://genetics.opentargets.org/variant/

10_77415630_G_A (дата обращения: 18.06.2020).

150. Open Targets Genetics [Электронный ресурс]. URL: https://genetics.opentargets.org/variant/

15_48634218_G_A (дата обращения: 17.06.2020).

151. GTEx Portal [Электронный ресурс]. URL: https://www.gtexportal.org/home/snp/rs611483

(дата обращения: 17.06.2020).