Исследование уровня цитокинов и матриксных металлопротеиназ в диагностике и комплексном лечении хронических сиаладенитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Алейников, Александр Сергеевич

• Алейников, Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Алейников, Александр Сергеевич

Оглавление

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Воспалительно-дистрофические заболевания слюнных желез

1.2 Микробный фактор в развитии воспалительных заболеваний слюнных желез

1.3 Роль механизмов резистентности в патогенезе хронических сиаладенитов

1.4. Биологические эффекты цитокинов

1.5. Биологические эффекты металлопротеиназ

1.6. Современные клинические исследования металлопротеиназ (ММР)..34-39стр.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. Результаты клинических исследований

3.1. Клиническая характеристика пациентов больных хроническим протоковым сиаладенитом

3.2. Анализ показателей сиалометрии у больных хроническим сиаладенитом и в группе контроля

3.3. Содержание фактора некроза опухоли-а в протоковой слюне больных хроническим протоковым сиаладенитом и в контроле

3.4. Содержание интерлейкина-6 в околоушной слюне пациентов больных хроническим протоковым сиаладенитом и в контроле

3.5. Содержание фактора роста эндотелия сосудов в секрете околоушной слюнной железы у больных хроническим сиаладенитом

3.6. Содержание металлопротеиназ-2 в секрете околоушных слюнных желез у больных хроническим протоковым сиаладенитом и в контроле

3.7. Содержание металлопротеиназ-9 в слюнном секрете околоушной слюнной железы больных хроническим протоковым сиаладенитом и практически здоровых людей, без признаков воспаления слюнных желез

3.8. Оценка совместно повышенных уровней цитокинов и металлопротеиназ в околоушной слюне у больных хроническим протоковым сиаладенитом

3.9. Динамические изменения изучаемых маркеров в секрете околоушной слюнной железы у больных хроническим протоковым сиаладенитом...82-87стр.

Клинический пример

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список цитируемой литературы

Список сокращений

СЖ - слюнная железа

ОУСЖ - околоушная слюнная железа

ПНЧЖ - поднижнечелюстная слюнная железа

ГЬ-6 - интерлейкин

Т№-а - фактор некроза опухоли а

ММР-2, 9 - матриксные металлопротеиназы 2 и

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

Т1МР - тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ

ДИ - достоверный интервал

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование уровня цитокинов и матриксных металлопротеиназ в диагностике и комплексном лечении хронических сиаладенитов»

Введение

Актуальность проблемы

Хронические сиаладениты составляют 7% от общего числа обращений к хирургу-стоматологу (Ромачева И.Ф., 1973). Большинство исследователей отводят ведущую роль в развитии заболеваний слюнных желез врожденным генетическим дефектам, изменениям в работе иммунной системы и неспецифической резистентности организма, а также наличию сопутствующих заболеваний (Ромачева И.Ф. и соавт., 1989; Щипский А.В., 2002; Афанасьев В.В., 2012; Mandel L., Surattanont F., 2002).

За последние годы достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении воспалительных заболеваний слюнных желез (Афанасьев В.В. и соавт., 2010), созданы дифференциально-диагностические алгоритмы (Афанасьев В.В., Щипский А.В., 2010), предложены новые методы комплексного лечения - в том числе, с включением современных антибактериальных препаратов, иммуномодуляторов, антиоксидантных препаратов (Эстрина О.Н., 2006; Фасхутдинов Д.К., 2008; Афанасьев В.В., 2010).

Для диагностики заболеваний слюнных желез используют микробиологические, иммунологические, биохимические, цитологические и лучевые методы исследования. Среди них определенное место занимает исследование слюны, ее состава и свойств, особенности клеточных элементов (Ромачева И.Ф. и соавт., 1989; Wong D., 2008). Вместе с тем известно что, в патогенезе воспалительных заболеваниях важную роль играют цитокины и матриксные металлопротеиназы (ММР) (Кушлинский Н.Е. и соавт., 2011). Их роль в патогенезе хронических воспалительных заболеваниях слюнных желез, в настоящее время изучена недостаточно. Интерлейкины и ММР могут определять характер воспаления, частоту обострений и прогноз заболевания. Лечение хронических воспалительных заболеваний слюнных желез до настоящего времени остается сложной задачей. Выбор метода терапии определяется формой и стадией заболевания, активностью воспалительного процесса и наличием сопутствующих заболеваний (Кац А.Г., 1994; Афанасьев

В.В., 2010). По мнению большинства авторов, лечение хронического сиаладенита должно быть комплексным, включать препараты, способствующие повышению резистентности организма, терапию сопутствующих заболеваний, воздействие на патологический процесс в слюнных железах. В комплексном лечении хронических сиаладенитов применяются поливитаминные комплексы, димексид, имуномодуляторы, физические воздействия, гемодез, реополиглюкин, траумель, ГБО-терапия (Ромачева И.Ф. и соавт., 1987; Ефанов О.И., 2001; Великовская Н.В., 2008; Фасхутдинов Д.К., 2008; Афанасьев В.В., 2010).

Учитывая, что при протоковой форме сиаладенита, в первую очередь страдает стенка протока, происходит ее обструкция и дилатация, высока вероятность участия в этом процессе провоспалительных цитокинов и ММР. Исследование уровней ММР и цитокинов в слюне может быть полезным для определения активности, прогноза клинического течения и контроля лечения хронического сиаладенита.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и лечения хронического сиаладенита на основе изучения уровней цитокинов и матриксных металлопротеиназ в протоковом секрете околоушных слюнных желез.

Задачи исследования

1. Провести сравнительные иммуноферментные исследования уровней цитокинов интерлейкина - 6 (1Ь-6), фактора некроза опухоли - а (ТОТ-а), матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типа (ММР-2, ММР-9), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в протоковом секрете околоушной слюнной железы у здоровых людей и больных хроническим протоковым сиаладенитом.

2. Проанализировать динамику изменения уровней цитокинов (1Ь-6, ТОТ-а, VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) в протоковом секрете околоушных слюнных желез больных хроническим протоковым сиаладенитом в период ремиссии.

3. Провести анализ корреляционных связей уровней цитокинов (1Ь-6, ТОТ-а, VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) в протоковом секрете околоушных слюнных желез с учетом основных клинико-лабораторных признаков хронического протокового сиаладенита.

4. На основании комплексного иммуноферментного исследования уровней цитокинов (!Ъ-6, Т№-а, VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) разработать алгоритм диагностики и оценки результатов эффективности лечения больных хроническим протоковым сиаладенитом.

Изучаемые явления

Изучить клиническую значимость определения матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типа (ММР-2, ММР-9) и цитокинов (1Ь-6, Т№-а, VEGF) в протоковом секрете околоушных слюнных желез в диагностике и комплексном лечении хронического протокового сиаладенита.

Научная новизна исследования

Впервые проведен сравнительный иммуноферментный анализ содержания цитокинов ГЬ-6, Т№-а, двух ключевых матриксных металлопротеиназ ММР-2, ММР-9 и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в протоковом секрете околоушной слюнной железы у здоровых людей и больных хроническим протоковым сиаладенитом околоушной слюнной железы.

Выявлена тесная взаимосвязь между уровнями исследуемых биохимических маркеров воспаления и основными клиническими проявлениями хронического протокового сиаладенита, что является наглядным фактом участия выше указанных маркеров в патогенетических механизмах воспалительного процесса при хроническом протоковом сиаладените.

Уровни ТОТ-а и ММР-9 и повышенные концентрации 1Ь-6 >2,6 пг/мл, VEGF >3,1 нг/мл, ММР-2 >0,72 нг/мл могут быть использованы как биомаркеры скрыто протекающего и клинически выраженного хронического сиаладенита.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенного исследования выявлено, что такие маркеры как ГЬ-6, VEGF, ММР-2 присутствуют в протоковой слюне в норме. Верхние пороговые значения составили: 2,6 пг/м - для 1Ь-6; 3,1 нг/мл - для VEGF; 0,72 нг/мл - для ММР-2.

Впервые получены данные, позволяющие охарактеризовать взаимосвязь таких маркеров воспаления, как 1Ь-6, Т№-а, VEGF, ММР-2, ММР-9 с основными клиническими проявлениями хронического протокового сиаладенита.

Достоверно чаще высокие концентрации исследуемых цитокинов и ММР обнаружены в пробах с мутным секретом и при меньшем объеме секретируемой слюны.

Методология и методы исследования

Выполненная работа является комплексным клинико-лабораторным исследованием, связанным с изучением содержания уровней биохимических маркеров воспалительного процесса в секрете околоушной слюнной железы у больных хроническим протоковым сиаладенитом, и определения их роли в клиническом течении заболевания. Для решения поставленных задач проведена совокупность клинических и биохимических методов исследования: анкетирование, осмотр, УЗИ, сиалометрия и сиалография, определение стадии

заболевания, определение биохимических показателей в образцах протокового секрета околоушной слюнной железы.

Положения выносимые на защиту

1. 1Ь-6, VEGF, ММР-2 являются нормальными компонентами секрета околоушной слюнной железы здоровых людей. Т№-а, ММР-9 не выявлены в секрете слюнных желез здоровых людей. Повышенные концентрации 1Ь-6, VEGF, ММР-2 и значимые уровни Т№-а и ММР-9 достоверно чаще выявляются в паротидном секрете больных хроническим протоковым сиаладенитом, чем в контроле.

2. При трехкратном и двухкратном исследовании протокового секрета околоушной слюнной железы у больных хроническим протоковым сиаладенитом в динамике выявляются как устойчивые концентрации ГЬ-6, VEGF, ММР-2, ММР-9, ЮТ-а, так и изменчивые.

3. Повышенные уровни 1Ь-6, VEGF, ММР-2, ММР-9 в секрете околоушной слюнной железы у больных хроническим протоковым сиаладенитом достоверно чаще присутствуют в пробах мутного секрета. Положительные и отрицательные результаты определения Т№-а, одинаково часто выявляются как в мутном, так и прозрачном секрете.

При наличии повышенных концентраций 1Ь-6, VEGF, Т№-а, ММР-2, ММР-9 в протоковом секрете околоушной слюнной железы (64,5%) в различных комбинациях у больных хроническим протоковым сиаладенитом достоверно чаще выявляют: мутный характер секрета, симптом ретенции, солоноватый привкус во рту и низкие показатели сиалометрии.

Меньший объем секретируемой слюны характеризуется более высоким содержанием !Ъ-6, VEGF, ММР-2, ЮТ-а.

Внедрение результатов исследования

Результаты внедрены в лечебную работу кафедры хирургической стоматологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Личное участие автора

Автором проведено обследование и лечение 24 пациентов с патологией слюнных желез, длительное перспективное наблюдение за ними, разработка протоколов исследования. Разработана и изготовлена цельная капсула в модификации Сазама Л. (1971), для сбора секрета околоушной слюнной железы. В ходе сбора материала для научной работы диссертантом были освоены методы исследования слюнных желез, методы биохимического исследования. Выполнена статистическая обработка собранного материала, подготовка текстовой и иллюстративной части.

Апробация диссертации

Результаты работы доложены на совместном заседании кафедр: хирургии полости рта, терапевтической стоматологии, клинической биохимии и лабораторной диагностики ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова. 19.06.2015г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописи, состоит из введения, четырех глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицами, 14 рисунками и диаграммами. Указатель литературы содержит 100 источников, в том числе 68 отечественных и 32 иностранных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Воспалительно-дистрофические заболевания слюнных желез.

Больные с заболеваниями слюнных желез составляют от 2.3% до 10,1 % всех пациентов, имеющих патологию челюстно-лицевой области (Ромачева И.Ф., 1987). Хронические неспецифические сиаладениты составляют 24,8%±1,0 в структуре неопухолевых заболеваний слюнных желез (Ромачева И.Ф., 1973).

В настоящее время по преимущественному поражению различных анатомических отделов слюнной железы в РФ и СНГ выделяют три формы хронического неспецифического сиаладенита:

Интерстициальный сиаладенит (с поражением стромы железы). Протоковый сиаладенит (различные варианты расширения выводных протоков).

Паренхиматозный сиаладенит (с поражением паренхимы железы с образованием сиалэктазов). (Ромачева И.Ф. и соавт., 1987).

Указанные формы хронического сиаладенита могут быть дифференцированы по клиническим симптомам и с помощью специальных инструментальных методов исследования слюнных желез.

Общим для всех форм сиаладенитов является преимущественное поражение околоушных слюнных желез, незаметное начало, периодические обострения процесса, длительное течение болезни. Кроме того, по снижению неспецифической резистентности организма судят о наличии преморбидного фона в развитии болезни. (И.Ф. Ромачева,1987).

Большая восприимчивость околоушных слюнных желез может объясняться также отсутствием бактериостатического муцина в ее серозной секреции (L. Mandel., 2002)

В МКБ 10-го пересмотра выделяются следующие заболевания слюнных желез: атрофия слюнной железы (К11.0), гипертрофия слюнной железы (К11.1), сиаладенит, за исключением эпидемического паротита (К11.2), абсцесс слюнной железы (К11.3), свищ слюнной железы (К11.4), сиалолитиаз (К11.5), мукоцеле слюнной железы (К11.6), нарушения секреции слюнных желез (К11.7), другие и неуточненные болезни слюнной железы (К11.8; К11.9).

В данной классификации отсутствуют паренхиматозная, протоковая и интерстициальная формы хронических сиаладенитов. Однако в англоязычной литературе используется термин рецидивирующий (recurrent) хронический (подострый) паротит, что вероятно соответствует паренхиматозной и протоковой формам (L. Mandel, 2002). В эту группу включены пациенты, взрослые и дети, у которых периодически увеличиваются одна или две околоушные слюнные железы. Увеличение околоушных слюнных желез развивается внезапно с тенденцией возникновения вначале с одной стороны и последовательно в течение времени - с другой, иногда присутствуют лихорадка и боль. Припухлость может сохраняться в период от нескольких дней до двух недель. Возможны спонтанная ремиссии и рецидивы.

Среди этиологических факторов традиционно рассматриваются местные и общие факторы: аутоиммунные, врожденная мальформация части слюнных протоков, которые вторично инфицируются восходящей микрофлорой полости рта. Гистологически вокруг протоков определяется лимфопролиферация, аутоиммунного или инфекционного происхождения.

По мнению некоторых авторов, решающим моментом в развитии хронического сиаладенита является снижение секреции, что создает условия для повторяющегося восходящего инфицирования железы ротовой микрофлорой, под влиянием которой происходит метаплазия протокового эпителия и увеличение секреции слизи. В посевах протокового отделяемого преобладает streptococcus viridans (микроорганизм характерный для полости рта). Секреция слизи в системе узких протоков приводит к периодически

появляющейся обструкции за счет слизистых пробок, реинфекции и прогрессивному необратимому нарушению структуры железы. Этот процесс в дальнейшем может осложниться обострениями за счет формирования камней и стриктур, которые рассматриваются как вторичные изменения (P.Banks, 1968, . L. Mandel, 2002).

Афанасьев В.В. (2010) указывал, что больные хроническим сиаладенитом практически не выздоравливают. Это обусловлено этиологическими и патогенетическими факторами. К ним относят: генетически обусловленное снижение иммунитета и наличие врожденных изменений в слюнной железе, которые лежат в основе развития патологического процесса. В этом случае расчитывать на выздоровление не приходится. Поэтому «выздоровлением» условно обозначают состояние при котором слюнные железы не беспокоят более 3-х лет, если период ремиссии составляет 1-3 года, такое состояние расценивается как улучшение, при сроках ремиссии от 6 месяцев до года -квалифицируется как без перемен.

В связи с этим особенно важным считается профилактическая направленность, которая может быть обеспечена при определенных условиях: выявление таких пациентов и диспансерное наблюдение за ними (Афанасьев В.В., 1993).

Считается что, возникновению хронического сиаладенита предшествует патологический процесс в железе, называемый сиалозом (Афанасьев В.В. 1997). Сиалоз возникает при нейрогенных, эндокринных, аутоиммунных и др. заболеваниях. На основании обследования большого количества больных Афанасьев В.В. установил, что в этиологии различных форм хронического сиаладенита есть характерная для каждой формы патология. Так, больные хроническим паренхиматозным сиаладенитом чаще страдают вегето-сосудистой дистонией с астено-невротическим синдромом, больные хроническим сиалодохитом - кистозным поражением органов, больные интерстициальным паротитом - хроническим простатитом, сахарным диабетом,

заболеваниями мочевыводящих путей. При всех формах хронического сиаладенита чаще выявлялись заболевания органов дыхания. Автор предполагает, что заболевания слюнных желез и другие сопутствующие заболевания органов и систем имеют один этиологический фактор и являются следствием общего патологического процесса в организме.

Афанасьев В.В. (1987), при сравнительном рентгенологическом и гистотопографическом исследовании 39 околоушных желез у 26 трупов мертворожденных и новорожденных 1-5 сутки жизни, в 3 из 39 случаев обнаружил врожденную эктазию протоковой системы околоушной слюнной железы. Гистотопографические исследования также подтвердили врожденную дисплазию околоушных слюнных желез, ведущим проявлением которой была дилатация просвета выводных протоков различного порядка вплоть до протоков самого мелкого калибра. Поскольку при хроническом сиалодохите имеют место аналогичные изменения, было высказано предположение, что врожденная эктазия протоковой системы во многих случаях является морфологической основой развития сиалодохита.

Во многих исследованиях отмечалась взаимосвязь патологии слюнных желез с общесоматческими заболеваниями, включая половые железы (Капельян В.Д., 2001, Афанасьев В.В., Щипский А.В., 2002., Амерханов М.В., 2002, Eliaz Kaufman., Ira B. Lamster., 2002, Gilon Y., 2006); щитовидную железу (Асиятилов Г. А., 2009), сахарный диабет (Ордашев Х.А., 2007), метаболический синдром (Арутюнян С.Э., 2012). Однако при этих заболеваниях чаще развивается интерстициальный сиаладенит.

1.2 Микробный фактор в развитии воспалительных заболеваний

слюнных желез.

В литературе нет единого мнения о роли микробного фактора в развитии хронического сиаладенита. Считается, что выделение микрофлоры из слюны имеет относительное значение, т.к. резидентые бактерии могут обнаруживаться в слюне в норме (Лабинская А.С., 1978).

Протоки слюнных желез и слюна — один из наименее изученных биотопов полости рта. По данным одних исследователей, из-за высокой бактерицидной активности ферментов, лизоцима, секреторных иммуноглобулинов и других факторов специфической и неспецифической защиты слюна в протоках желез здорового человека должна быть практически стерильной. Другие исследователи допускают наличие незначительного количества бактерий, преимущественно относящихся к облигатно-анаэробным видам (вейллонеллы, пептострептоккоки). Кроме того возникают трудности с забором материала, с исключением контаминации образцов микрофлорой слизистой оболочки и ротовой жидкости. Для стерильного исследования слюны используются различные канюли введенные в выводной проток слюнной железы. Далее выполняют посев на питательные среды для анаэробного культивирования. (Царев В.Н. и соавт., 2009).

Тем не менее, некоторые авторы основную роль в этиологии сиаладенитов видят в восходящей по основному протоку инфекции со стороны полости рта. В околоушных железах имеются наиболее благоприятные условия для развития восходящей инфекции. Это связано с особенностями строения и функции околоушных слюнных желез. По данным Pigman (1957), 69% слюны выделяется подчелюстными железами, 26% - околоушными и 5% подъязычными. Сравнительно небольшое слюноотделение с преобладанием белковой слюны и малым количеством муцина (который считают главным носителем антимикробного действия) в результате разнообразных причин может еще больше уменьшаться или прекратиться полностью (Сазама Л., 1971).

С целью изучения структуры протоковой системы ОУСЖ, ее связи с реологическими и антимикробными механизмами Н. Кийа с соавт. (2006) исследовали протоки 23 околоушных слюнных желез с применением гистологических, гистохимических и иммуногистохимических методов. Было обнаружено, что секрет плоских и бокаловидных клеток образует слой, покрывающий эпителиальную выстилку протока; его вязкость обусловлена наличием муцинов и TFF-пептидов. В состав слоя входят углеводы: N -

ацетилглюкозамин, N - галактозамин, галактоза, манноза, фукоза и сиаловая кислота. Собственная пластинка содержит гранулоциты, Т - лимфоциты и макрофаги. IgA, продуцируемый плазмоцитами подслизистого слоя, интегрируется в структуру компонентов секрета. Непрерывный ток слюны и защита от инфекций обеспечивается наличием комплексного слоя, в состав которого входят муцины, TFF - пептиды, углеводы и иммуноглобулины. Стабильное функционирование ОУСЖ, вместе с реализуемыми клеточными и биохимическими механизмами, предотвращают развитие восходящей инфекции в ОУЖ и ее системе протоков.

Стерильными оказались посевы материала полученного из отделяемого протоков слюнных желез у 55 пациентов с хроническим паротитом в фазе ремиссии (Ивасенко П.И., 1995).

Видовой состав микробной флоры полости рта и отделяемого протока ОУЖ у больных хроническим паротитом и здоровых лиц не имел существенной разницы и был представлен в основном грамположительными факультативными аэробными кокками, относящимися к родам Streptococcus и Staphylococcus. У больных преобладали грибы рода Candida обычно в ассоциации с гемолитическим стрептококком и золотистым стафилококком. Значительное место по частоте выделения занимал Streptococcus faecalis. Золотистый стафилококк как правило, в ассоциации с гемолитическим стрептококком также выделялся из материала здоровых лиц. В контрольной группе по сравнению с больными также чаще высевался Staphilococcus epidermidis. В связи с полученными данными было сделано предположение о том, что бактериальная флора в этиологии хронического паротита играет второстепенную роль (Ивасенко П.И. 1995).

Щипский А.В. (2002) при цитологическом исследовании содержимого протоков слюнных желез у пациентов с сиалодохитом и СКБ обнаружил микрофлору у 9,7% и 5,4% и у 5,3% и 10,0% при паренхиматозном и интерстициальном сиаладените соответственно в клинически измененных слюнных железах (сиаладенит). В секрете клинически «спокойных» слюнных

желез (ремиссия; сиаладеноз) микрофлора не определялась. Относительно редкая встречаемость микрофлоры в слюне больных сиаладенитом также свидетельствует о ее второстепенной роли в поддержании хронического воспалительного процесса.

В то же время (Царев В.Н. и соавт., 2008) отметили, что при обострении хронического неспецифического сиаладенита в отделяемом из протоков околоушных слюнных желез определялись стрептококки (Streptococcus sanguis, Streptococcus milleri, Enterococcus faecalis), в том числе анаэробные -Streptococcus intermedius, Peptostreptococcus spp. Также часто обнаруживались представители грамотрицательных видов семейства энтеробактерий: Enterobacterium spp., Klebsiella spp.

При микробиологическом исследовании материала полученного из отделяемого протоков слюнных желез у новорожденных, больных гнойным сиаладенитом были выделены облигатно - анаэробные и факультативно-анаэробные бактерии, такие как Prevotella intermedia, Peptostreptococcus magnus, Streptococcus pyogenus (Brook I., 2006). По данным автора у новорожденных при развитии гнойного сиаладенита важную роль играет полимикробная аэробно-анаэробная микрофлора. О преобладании смешанной микрофлоры при гнойном сиаладените сообщается в работах Poddar B. et al., 2001; Garavello W., Romagnoli M. et al., 2002; de Haan T.R., Grooters E. et al., 2003; Singh S.A., Singhal N., 2004.

В связи с тем, что клиническая манифистация заболевания, как правило, возникает после 40 лет не исключается возможность приобретенного характера расширения протоков, на фоне постоянного реинфецирования железы в результате стойкого угнетения секреции. Второй причиной поздней клинической манифистации может быть возрастное снижение скорости слюноотделения, что на фоне врожденного расширенного протока создает условия для восходящего реинфецирования железы. В посевах протокового отделяемого преобладает streptococcus viridans (микроорганизм характерный

для полости рта). Независимо от фона восходящая инфекция является причиной дальнейшей дегенерации железы с периодическими обострениями. В случае обострения, при массировании пораженной железы обычно отмечается выделение гноя из устья Стенонова протока. Часто даже в спокойном периоде при массировании железы из протока выделяется хлопьевидная или желеобразная слюна (L. Mandel, 2002).

1.3 Роль механизмов резистентности в патогенезе хронических

сиаладенитов.

В литературе представлено достаточно публикаций, в которых показано участие механизмов неспецифической и иммунной резистентности в патогенезе различных воспалительных процессов в челюстно-лицевой области (Шаргородский А.Г., 2002, Робустова Т.Г., 2006; Dzebuadze I., Menabde G. et al., 2006).

В патогенетических механизмах сиаладенитов особое внимание исследователи уделяют изучению секреции различных молекулярно-биологических маркеров, которые сопровождают хронический воспалительный процесс. Среди них следует отметить трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß) - центральный регулятор фиброгенеза, экспрессия которого усиливается при воспалительных заболеваниях околоушной слюнной железы, сопровождающихся фиброзом, модуляцией фенотипа и активацией функции фибробластов (Wang W., Koka V., 2005; Biernacka A., Dobaczewski M., 2011).

Другими молекулярными факторами при хроническом сиаладените является семейство (более 20 ферментов) внеклеточных цинк-содержащих протеиназ - матриксных металлопротеиназ (MMPs) (David T. Wong 2008). В нормальных условиях MMPs играют центральную роль в процессах морфогенеза, ремоделирования и резорбции тканей, активно участвуют в деструкции внеклеточного матрикса (ВКМ), особенно при воспалительных заболеваниях, таких как пародонтиты, хронические язвы роговой оболочки глаза, а также в процессах инвазии и метастазирования опухолей (Fingleton B.

2006). При этом, баланс между синтезом и деградацией компонентов ВКМ достигается взаимодействием MMPs и их четырех тканевых ингибиторов (TIMPs) (Zhang D., Bar-Eli M., Meloche S. 2004).

ММР расщепляют большинство белков внеклеточного матрикса (ВКМ) и базальной мембраны (Sorsa T. et al., 2004), а также вовлечены в деградацию и процессинг факторов роста, цитокинов, веществ, участвующих в апоптозе и клеточной адгезии (Sternlich M.D. et al., 2001). Кроме того, ММР вместе с другими внеклеточными протеиназами участвуют в различных физиологических процессах: физиологическая и постраневая перестройка тканей, воспаление и иммунный ответ, имплантация яйцеклетки в стенку матки, неоангиогенез. ММР - нейтральные протеиназы, которые активны при физиологическом pH и температуре.

Однако, в условиях болезни, ММР могут вызывать повреждение тканей (Owen C.A. et al., 1999a; Sternlich M.D. et al., 2001).

Следующим молекулярным фактором, который изучали при хронических сиаладенитах, является онкостатин М - цитокин плейотропного действия, который принадлежит к группе IL-6 (Tanaka M., Miyajima A., 2006). У больных хроническим сиаладенитом отмечен повышенный уровень онкостатина М в клетках эпителия протоков слюнной железы, а также в воспалительном инфильтрате. Выявлена гиперэкспрессия этого маркера при хроническом сиаладените, что позволяет предположить возможное вовлечение онкостатина М в патологический процесс при данном заболевании. Однако остается неизвестной роль онкостатина М в нормальной слюнной железе (Lee H.M., Cho J.G., Kang H.J., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алейников, Александр Сергеевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Афанасьев В.В. Слюнные железы болезни и травмы // ГЭОТАР-Медиа. 2012. - 163 с.

2. Андреева Т. Б. Опыт изучения функции больших слюнных желез человека // Стоматология. - 1965. - №2. - С. 39-43.

3. Ромачева И.Ф., Юдин Л.А., Морозов А.Н. Заболевания и повреждения слюнных желез // Медицина. 1987. - 240 с.

4. Панин А.М., Гайдук И.В. Хирургическая стоматология - воспалительные и дистрофические заболевания слюнных желез // М. Литература. 2011. -143 с.

5. Царев В.Н. и соавт. Микробиология, вирусология и иммунология..-ГЭОТАР-Медиа. - М., 2009. - 538 с.

6. Л. Сазама, Болезни слюнных желез. - Прага. - Авиценна.- 1971. - С. 3547.

7. Ромачева И.Ф. Воспалительные заболевания слюнных желез: Дисс. . д-ра мед. наук. М., 1973. - 533 с.

8. Ромачева И.Ф., Юдин Л.А., Симонова М.В., Белышева Е.С., Гайдук И.В., Манвелян A.C., Фахрисламова Л.Р. Хронические сиаладеноз и сиаладенит. Клиника, диагностика, лечение. // V Междун. Конференция. С-Пб., 2000. - С. 25-27.

9. Ахмедов Г.Д. «Роль микроэкологии, иммунной и антиоксидантной систем в развитии инфекционно-воспалительных осложнений амбулаторных хирургических вмешательств в полости рта и их лечении» автореф. дисс. д.м.н. -М. 2012. - 257 с.

10. Завада Н.В., Гаин Ю.М., Алексеев С.А. Хирургический сепсис. -Минск.-Новое знание. - 2003. - 236 с.

11. Кац А.Г. Комплексное лечение воспалительных заболеваний слюнных желез. - М.: Медицина. - 1994.- 24 с.

12. Коваленко А.Ф. Активность ферментов смешанной слюны у больных с воспалительными заболеваниями слюнных желез // Стоматология. - 1982. - №2. - С. 40-43.

13. Мельников В.В. Влияние пептидов из околоушных слюнных желез на некоторые показатели гомеостаза // Сб. Физиология и патология гемостаза. - Полтава. - 1991.- 35 с.

14. Михайленко Н.Г. Некоторые показатели углеводного обмена при неспецифическом паротите. //В Кн. : Хирургическая и ортопедическая стоматология. - Киев. - 1981. - 99 с.

15. Боровский Е.В., Леонтьев В.К. Биология полости рта // - М.; Медицина, 1991.- 301 с.

16. Абаджиди МА. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская // Цитокины и воспаление. 2002. - №1. - С. 9 - 14.

17. Алейников А.С. Исследование фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 6 в слюнном секрете околоушной слюнной железы больных хроническим сиаладенитом / Панин А.М., Герштейн Е.С., Гайдук И.В., Кушлинский Н.Е.// Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. - 2013. - №-4. - С. 50-56.

18. Алейников А.С. Исследование провоспалительных цитокинов фактора некроза опухолей а и интерлейкина 6 в слюнном секрете больных хроническим протоковым сиаладенитом / Гайдук И.В., Кушлинский Н.Е. // Молекулярная медицина.-2014. - №1 - С. 37-42.

19. Боровский Е.В. Биология полости рта / Е.В. Боровский, В.К. Леонтьев. -М.: Медицинская книга, Н. Новгород : Изд-во НГМА, 2001. - 304 с.

20. Васильев В. И., Пробатова Н. А., Тупицин Н. Н. и др. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена // Онкогематология. - 2007. - №3. - С. 16-26.

21. Васильев В. И., Пробатова Н. А., Тупицин Н. Н. и др. MALT-лимфомы при болезни Шегрена // Терапевтический архив. - 2006. - №1. - С. 45-54.

22. Васильев В. И., Симонова М. В., Афанасьев В. В. и др. Развитие МАЬТ-лимфомы слюнных желез у пациентки с болезнью Шегрена (клиническое наблюдение) // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №3. - С. 8287.

23. Васильев В. И., Симонова М. В., Гусева Н. Г. и соавт. Клиника, диагностика и лечение болезни Шегрена // Методические рекомендации. - М., 1989. - 33 с.

24. Васильев В. И., Симонова М. В., Сафонова Т. Н. Болезнь Шегрена // Ревматические болезни, под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. - М.: Медицина, 1997 - С. 196-210.

25. Васильев В. И., Симонова М. В., Сафонова Т. Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена // В кн.: Избранные лекции по клинической ревматологии. - М., 2001. - С. 112-132.

26. Гайдук И.В. Изменения в слюнных железах у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. Дисс. канд. ...мед. наук. -Москва., 2003. - 216 с.

27. Денисов А. Б. Слюнные железы. Слюна. - М., 2000. - 246 с.

28. Денисов А.Б. Слюна и слюнные железы. - М.: РАМН, 2006. - 372 с.

29. Заусаев В.И., А.И.Евдокимов, Г.А. Васильев "Хирургическая стоматология" М., 1959. - С. 241-252.

30. Ивасенко П.И. Хронические неопухолевые заболевания околоушных слюнных желез: Дисс. ... докт.мед.наук. - Омск, 1995. - 254 с.

31. Керейко И.Е., Дзюба А.И., Хасанова Г.Б. Микрофлора протоков , активность лизоцима и фагоцитоз при неспецифическом воспалительном процессе в подчелюстных слюнных железах // Хирургическая и ортопедическая стоматология.-Киев.- 1981.-вып.11.- С. 18-20

32. Киселева А.Ф., Солнцев А.М., Колесов В.С. // Морфологическая диагностика заболеваний слюнных желез //. Методические рекомендации, Киев., 1986. - 40 с.

33. Клементов А.В. Болезни слюнных желез. - Л.: Медицина, 1975. - 112 с.

34. Коваленко А.Ф. Клинико - экспериментальное исследование патогенеза, диагностики и лечения заболеваний слюнных желез. Дисс. докт. мед. наук. - Одесса., 1981. - 340 с.

35. Неустроев В.В., Острые и хронические воспаления слюнных желез. (Клинико - морфологическая характеристика). - Автореферат дис. канд. мед. наук. - Воронеж., 1972. - 104 с.

36. Панин М. Г., Иванов С. Ю., Гайдук И. В. и др. Диагностика лимфопролиферативных заболеваний у больных болезнью и синдромом Шегрена // Медицинский вестник МВД. - 2005. - №4 (17). - С. 2-6.

37. Пожарицкая М. М. Ксеростомия, патогенез и клинические проявления // ММСИ - 75 лет: Сб. науч. работ / ММСИ. - Москва, 1997. - С. 161- 162.

38. Пожарицкая М. М. Поражение органов и тканей полости рта при болезни Шегрена. (Патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика). -Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. - М., 1989. - 403 с.

39. Пожарицкая М. М. Роль слюны в физиологии и развитии патологического процесса в твердых и мягких тканях полости рта. Ксеростомия. - М.: ВУНМЦ, 2001. - 47 с.

40. Пожарицкая М. М., Макарова О. В., Копьева Т. Н. и др. Клиника, патогенез, лечение стоматологических проявлений болезни Шегрена // Тезисы докл. научно-практич. конф.: ММСИ - 70 лет. - М, 1992. - С. 127128.

41. Ронь Г.И. Хронические заболевания слюнных желез (эпидемиология, патогенез, клиника, дифференциальная диагностика, лечение сиалозов и сиаладенитов: Дисс. .д-ра мед. наук. Екатеринбург, 1992. - 285 с.

42. Ронь Г.И., Леонтьев В.К., Мальчикова Л.П. Доклиническая диагностика заболеваний слюнных желез. // Материалы II съезда Стоматологической Ассоциации (Общероссийской) 23-25 мая 1994 г. - Екатеринбург, 1995.-С. 176-178.

43. Рыбалов О.В. Клиника, диагностика, лечение первичных хронических паротитов: Дисс. . канд. мед. наук. М., 1970 - 362 с.

44. Рыбалов О.В., Состояние околоушных слюнных желез у детей, перенесших эпидемический паротит // Стоматология. 1982. - Т. 61. - №6. -С. 34-35.

45. Рыбалов О.В. Клиника, диагностика, лечение и профилактика острого и хронического сиаладенитов у детей: Дисс. . д-ра мед. наук. -Полтава, 1986.-498 с.

46. Рыбалов О.В., Скикевич М.Г. Морфофункциональное состояние околоушных желез при хронических неспецифических заболеваниях легких. // Стоматология на пороге третьего тысячелетия: Сб. тезисов. - М, 2001. С. 108-109.

47. Рыбалов О.В. Дохоспастический нейрогенный сиаладенит. // Стоматология на пороге третьего тысячелетия.: Сб.тезисов. М.,2001. - С. 445-446.

48. Саидкаримова У.А. Сиалозы (Этиология, патогенез, диагностика, клиника, профилактика, лечение): Дис. д.м.н. М., 1991. - 257 с.

49. В.Г.Сунцов // Фундаментальные и прикладные проблемы стоматологии: тезисы международной научно-практической конференции / Под ред.

A.И. Ярёменко, Л.Ю. Ореховой. СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2009. - С. 267 268.

50. Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Черненко Е.Г., Порядин Г.В., Агапов

B.C.: Иммунные механизмы развития воспаления у больных хроническим паротитом //Медицинский академический журнал. 2003. - №3. Т.З. приложение 4. - С. 54-55.

51. Симонова М.В. Болезнь и синдром Шегрена: клиника, диагностика, лечение поражения слюнных желез и полости рта: Дис.к.м.н. М., 1982. -140 с.

52. Симонова М. В., Васильев В. И., Корнилова Н. Н. и соавт. Дифференциальная диагностика болезни Микулича и болезни Шегрена // Стоматология. - 1988. - №3. - С. 71-73.

53. Симонова М. В., Васильев В. И., Раденска-Лоповок С. Г. и соавт. Диагностика поражений слюнных желез у больных диффузными заболеваниями соединительной ткани // Тез. науч.-практ. конф. «Актуальные вопр. диагн. и леч. сист. заб. соед. ткани». - М. - 1996. - С. 53-54.

54. Симонова М. В., Грицман Н. Н., Веникова М. С. и соавт. Стоматологические проявления болезни и синдрома Шегрена // Терапевтический архив. - 1988. - №4. - С. 32-34.

55. Царев В.Н. и соавт. Микробиология, вирусология и иммунология. ГЭОТАР-Медиа. - М., 2009. - 538 с.

56. Цой Г.К., Качкачева С.С., Калашникова H.A., Шишло В.К. Реактивные изменения печени и околоушной слюнной железы на фоне иммунодефицита по данным сканирующей электронной микроскопии. // Проблемы лимфологии и количественной патологии. -М., 1997. - 136 с.

57. Шадров В.Н., Агапов B.C., Шулаков B.C. Влияние озонотерапии на показатели иммунной системы больных при комплексом лечении хронических паротитов. // Стоматология на пороге третьего тысячелетия.: Сб. тезисов. -М.,2001. - С. 608-609.

58. Шипкова Т.П. Влияние хирургических операций, проводимых на околоушных слюнных железах на местный и общий иммунитет.: Дисс. канд. мед. наук. М.,1986. - 155 с.

59. Шипкова Т.П., Агапов B.C., Черненко Е.Г., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н. Показатели иммунитета при неспецифическом паротите // VII Междунар. конф. челюстно-лицевых хирургов и стоматологов: материалы конф. 28-30 мая 2002 г. С-Пб., 2002. - С. 165-166.

60. Шубникова Е.А., Бабаева А.Г. Структура, функция и адаптивный рост слюнных желез. М., 1979. - 37 с.

61. Шубникова Е.А., Коротько Г.Ф. Секреция желез. Очерки (традиционные и нетрадиционные аспекты секреторного процесса). -Изд-во Моск. Университета. 1986. - 130 с.

62. Щипский А.В. Сиаладеноз (Сиалоз). Классификация, патогенез, Клиника, дифференциальная диагностика. Дисс. докт. мед.наук. - М. 2002. - 338 с.

63. Щипский А.В., Афанасьев В.В. Диагностика хронических заболеваний слюнных желез с помощью дифференциально-диагностического алгоритма. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. - 160 с.

64. Фахрисламова Л.Р. Обострение хронического сиаладенита: клиника, диагностика, профилактика, лечение в комплексе с психологическим воздействием: Дис. к. м. н. М., 2003. - 138 с.

65. Фасхутдинов Д.К., Клинико-лабораторное обоснование применения иммуномодулятора полиоксидония в комплексном лечении хронического неспецифического сиаладенита: Дис. к. м. н. М., 2008. - 129 с.

66. Хахалкина Л. К. Клиника и лечение ксеростомии. - Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н. - М., 1966. - 25 с.

67. Хотова А. Л. Опухоли и кисты слюнных желез // Сборник трудов XXIX итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ. - Москва, 2007.- С. 432-433.

68. Юдин Л. А., Кондрашин С. А. Лучевая диагностика заболеваний слюнных желез. - М.: ВИДАР, 1995. - 118 с.

69. Wang Y., Shnyra A., Africa C., Warholic C., McArthur C. Activation of the extrinsic apoptotic pathway by TNF-alpha in human salivary gland (HSG) cells in vitro, suggests a role for the TNF receptor (TNF-R) and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in Sjogren's syndrome-associated autoimmune sialadenitis // Arch. Oral. Biol. 2009. V. 54. № 11. P. 986 - 996.

70. Matsumura R., Umemiya K., Kagami M., Tomioka H., Tanabe E., Sugiyama T., Sueishi M., Kayagaki N., Yagita H., Okumura K. Expression of TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) on infiltrating cells and of TRAIL receptors on salivary glands in patients with Sjogren's syndrome // Clin. Exp. Rheumatol. 2002. V. 20. № 6. P. 791 - 798.

71. Yamakawa M., Weinstein R., Tsuji T., McBride J., Wong D.T., Login G.R. Age-related alterations in IL-lbeta, TNF-alpha, and IL-6 concentrations in parotid acinar cells from BALB/c and non-obese diabetic mice // J. Histochem. Cytochem. 2000. V. 48. № 8. P. 1033 - 1042.

72. Harris N. L. Lymphoid proliferations of the salivary glands // Am. J. Clin. Pathol. (Suppl.l). - 1999. - 111. - p. 94-103.

73. Harris N. L., Jaffe E. S., Diebold J. et al. The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the clinical advisory committee meeting. Airlie House, Virginia, November, 1997 // Ann. Oncol. - 1999 - 10. - P. 1419-1432.

74. Kuroishi T1, Tanaka Y, Sakai A, Sugawara Y Human parotid saliva contains soluble toll-like receptor (TLR) 2 and modulates TLR2-mediated interleukin-8 production by monocytic cells. 2007 Mar;44(8):1969-76. Epub 2006 Nov 1.

75. Morales-Bozo I1, Landaeta M, Association between the occurrence of matrix metalloproteinases 2 and 9 in parotid saliva with the degree of parotid gland damage in juvenile recurrent parotitis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008 Sep;106(3):377-83

76. Morales-Bozo I1, Urzua-Orellana B, Molecular alterations of parotid saliva in infantile chronic recurrent parotitis. Pediatr Res. 2007 Feb;61(2):203-8.

77. Cauli A., Yanni G., Pitzalis C., et al. Cytokine and adhesion molecule in the minor salivary glands of panient with Sjogren's syndrome and chronic sialoadenitis. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1995; 54: 209-215.

78. Tsuneyama K., Saito K., Ruebner B.H., Konishi I., Nakanuma Y., Gershwin M.E. Immunological similarities between primary sclerosing cholangitis and chronic sclerosing sialadenitis: report of the overlapping of these two autoimmune diseases // Dig. Dis. Sci. 2000. V. 45. P. 366 - 372.

79. Moskovskii A.V. Immunological status of patients with caries and its complications in combination with parodontitis / A.V. Moskovskii, A.V.Shumskii // Stomatologiia. 2008. - Vol. 87. - P. 24 - 28.

80. Scopouli F. N., Dafni U., Ioannidis J. P. A. et al. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjogren's syndrome // Semin. Arthr. Rheum. - 2000. - 29. - P. 296-304.

81. Kato MT1, Bolanho A, Zarella BL, Sodium fluoride inhibits MMP-2 and MMP-9. J Dent Res. 2014 Jan;93(1).

82. Kraaijenhagen H. A. Technique for parotid biopsy // J Oral Surg. - 1975. - 33. -p. 328.

83. Logvinenko O. A., Vassilyev V. I., Simonova M. V. et al. Prognostic significance of monoclonal immunoglobulins in primary Sjogren's syndrome // Ann. Rheum. Dis. - 2005. Suppl. 111 - P. 307.

84. Mandel L., Surattanont F. Bilateral parotid swelling: a review // Oral Surg. Oral. Med. Oral Pathol. - 2002. - 93. - P. 221-235.

85. Baggiolini M., Clark-Lewis I. Interleukin-8, a chemotactic and inflammatory cytokine // FEBS Lett. 1992. V. 307. № 1. P. 97 - 101.

86. Tanaka M., Miyajima A. Oncostatin M, a multifunctional cytokine // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 149. P. 39 - 52.

87. Teymoortash A1, Mandic R, Schrader C, Werner JA. Extracellular matrix molecules in chronic obstructive sialadenitis: an immunocytochemical and Western blot investigation. J Oral Sci. 2004 Dec;46(4):227-33.

88. Morel P., Quiquandron I., Janin A. High incidence of lymphoid infiltration on labial salivary gland biopsy in non Hodgkin s lymphomas: clinical implications // Br J Haematol. - 1993. - 85. - P. 93-98.

89. Mountz J. D. et al. Autoimmune disease. A problem of defective apoptosis // Arthritis Rheum. -h 1994. - Vol. 37. - P. 1415-1420.

90. Norgaard T. et al. Structure of minor salivary glands in sequential biopsies from patients with Sjogren's syndrome. A morphometrical study // Clinical Rheumatology. - 1995. - Vol. 14. - 1. - P. 20-21.

91. Ogawa N., Dang H., Talal N. Apoptosis and autoimmunity // J. Aytoimmuniti -1995. - Vol. 8. - P. 1-19.

92. Pablos J. l., Carreira P. E., Morillas L. et al. Clonally expanded lymphocytes in the minor salivary glands of Sjogren's syndrome patients without lymphoproliferative disease // Arth. Rheum. - 1994. - 10. - P. 1441-1444.

93. Taichman NS1, Cruchley AT, Fletcher LM, Hagi-Pavli EP, Paleolog EM, Vascular endothelial growth factor in normal human salivary glands and saliva: a possible role in the maintenance of mucosal homeostasis. Lab Invest. 1998 Jul;78(7):869-75.

94. A.V. Nieuw Amerongen ., A.J. M Ligtenberg., and E. C. I Veerman. Implication for diagnostics in the Biochemistry and Physiology of Saliva. Ann. N.Y. Acad. Sci., March 1, 2007; 1098(1): 1 - 6.

95. Pisa E. K., Pisa P., Kang H. I. et al. High. Frequence of t (14;18) translocation in salivary gland lymphomas from Sjogren's syndrome patients // J. Exp. Med. - 1991. - 174. - P. 1245-1250.

96. Pammer J1, Weninger W, Mildner M, Burian M, Wojta J, Tschachler E., Vascular endothelial growth factor is constitutively expressed in normal human salivary glands and is secreted in the saliva of healthy individuals. J Pathol. 1998 Oct;186(2):186-91.

97. Yoshimoto K1, Fujimoto T, Itaya-Hironaka A, Miyaoka T, Involvement of autoimmunity to REG, a regeneration factor, in patients with primary Sjögren's syndrome 2013

98. Lee H.M., Cho J.G., Kang H.J., Chae S.W., Hwang S.J., Jung K.Y., Woo J.S. Expression of oncostatin M in chronic obstructive sialadenitis of the submandibular gland // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2008. Vol. 117. № 5. P. 347 - 352.

99. Cauli A., Yanni G., Pitzalis C., Challacombe S., Panayi G.S. Cytokine and adhesion molecule expression in the minor salivary glands of patients with Sjögren's syndrome and chronic sialoadenitis // Ann. Rheum. Dis. 1995. V. 54. № 3. P. 209 - 215.

100. Wong D. T. Salivary Diagnostics // Wiley-Blackwell. 2008. P. 167-174.Taichman N.S., Cruchley A.T., Fletcher L.M., et al. Lab Invest.- 1998.-Jul; 78(7). - 869-75.