Исследование цитотоксичности, гемосовместимости и биокинетики полиэлектролитных магнитных микрокапсул для направленной доставки лекарственных веществ и магнитной гипертермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бродовская Екатерина Павловна

• Бродовская Екатерина Павловна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Бродовская Екатерина Павловна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификация и физико-химические свойства наночастиц

1.2. Точки приложения частиц в организме на молекулярном и клеточном уровне

1.2.1. Взаимодействие наночастиц с кровью

1.2.2. Взаимодействие наночастиц с клеткой

1.3. Механизмы токсичности и методы их исследования

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Синтез полиэлектролитных микрокапсул и магнитных наночастиц

2.2. Исследование цитотоксичности полиэлектролитных микрокапсул и магнитных наночастиц

2.2.1. Оценка цитотоксичности с помощью МТТ-теста

2.2.2. Тест захвата нейтрального красного

2.2.3. Флюоресцентная микроскопия

2.3. Исследование гемосовместимости полиэлектролитных микрокапсул и магнитных наночастиц

2.3.1. Исследование влияния на коагуляцию in vitro

2.3.2. Исследование гемолиза in vitro

2.3.3. Исследование активации системы комплемента in vitro

2.3.4. Исследование показателей цитокиного профиля in vitro

2.4. Исследование биокинетики и тканевого распределения флуоресцентного красителя, инкорпорированного в полиэлектролитные микрокапсулы

2.5. Исследование цитотоксичности полиэлектролитных микрокапсул с магнитными наночастицами в условиях воздействия переменного магнитного

поля

Глава 3. ОЦЕНКА ЦИТОТОКСИЧНОСТИ МИКРОКАПСУЛ И ИХ КОМПОНЕНТОВ НА КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК

3.1. Оценка цитотоксичности полиэлектролитных микрокапсул и их компонентов по данным МТТ-теста

3.2. Оценка цитотоксичности полиэлектролитных микрокапсул и их компонетов по данным теста захвата нейтрального красного

3.3. Оценка механизмов цитотоксичности полиэлектролитных микрокапсул и их

компонентов по данным флуоресцентной микроскопии

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫХ МИКРОКАПСУЛ И ИХ КОМПОНЕНТОВ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА, АКТИВАЦИЮ КОМПЛЕМЕНТА, ПРОДУКЦИЮ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ И ГЕМОЛИЗ IN VITRO

4.1. Влияние полиэлектролитных микрокапсул на систему комплемента in vitro

4.2. Исследование влияния полиэлектролитных микрокапсул на цитокиновый профиль

4.3. Исследование гемолитической активности полиэлектролитных микрокапсул

и их компонентов

Глава 5. БИОКИНЕТИКА И ТКАНЕВОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ФЛУОРЕСЦЕНТНОГО КРАСИТЕЛЯ, ИНКОРПОРИРОВАННОГО В ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ МИКРОКАПСУЛЫ

5.1. Исследование кинетики в плазме и форменных элементах

5.2. Исследование кинетики в печени

5.3. Исследование кинетики в легких

5.4. Исследование кинетики в почках

5.5. Исследование кинетики в мышечной ткани

5.6. Исследование кинетики в кишечнике

Глава 6. ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ, ВЫЗВАННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕМ ПЕРЕМЕННОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ НА МИКРОКАПСУЛЫ,

СОДЕРЖАЩИЕ МАГНИТНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ

6.1. Исследование захвата и поглощения клетками L929 магнитных наночастиц и полиэлектролитных микрокапсул с магнитными наночастицами

6.2. Исследование цитотоксичности микрокапсул с магнитными наночастицами

при воздействии переменного магнитного поля

6.3. Оценка клеточной морфологии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование цитотоксичности, гемосовместимости и биокинетики полиэлектролитных магнитных микрокапсул для направленной доставки лекарственных веществ и магнитной гипертермии»

Актуальность работы

Перспективным направлением современной фармакологии является разработка лекарственных систем с дистанционно управляемым эффектом и контролированным высвобождением активной субстанции. Такие технологии позволяют реализовать принцип адресной доставки лекарственного средства, обеспечивающий его высокую концентрацию в зоне очага при низкой системной концентрации. Реализация этого принципа идет по двум направлениям: во-первых, синтез молекул, обладающих сродством к определенному типу рецепторов, во-вторых, создание управляемых контейнеров, в которые загружаются субстанции, сами по себе не обладающие избирательностью эффекта [155]. Таргетные молекулы - это, как правило, моноклональные антитела или специфические метаболиты. В качестве же контейнеров могут выступать самые разнообразные нано- и микрообъекты - липосомы, мицеллы, полые наночастицы и др.

Степень разработанности темы Многообещающими контейнерами для таргетной фармакотерапии являются полиэлектролитные микрокапсулы, синтезируемые по технологии «1ауег-Ьу-1ауег» из различных биосовместимых и биодеградируемых полимеров. Преимуществом этой технологии является то, что во внутреннюю среду и в оболочку капсул могут быть включены самые разнообразные химические агенты и биологически активные вещества. Например, функционализация оболочки капсул с помощью наночастиц золота обеспечивает их вскрытие при облучении лазером, добавление газообразующих агентов делает возможным разрушение их с помощью ультразвука. Большое внимание исследователей привлекают магнитоуправляемые полиэлектролитные микрокапсулы. Внедрение магнитных объектов в оболочку и/или внутреннюю среду капсул позволяет концентрировать их в области высокого градиента поля [131], использовать в качестве контрастного агента для МРТ [127], а также в качестве средства для

гипертермии [32].

Несмотря на достаточно интенсивные исследования микрокапсул, ряд вопросов их применения in vivo остается открытым. Прежде всего, недостаточно изучено влияние магнитных частиц, ассоциированных с полимерами, на функциональное состояние клеток, мало данных об их гемосовместимости. Имеется много работ, посвященных токсичности ионизированного железа. Сообщается, что ионы Fe2+ могут активировать процессы перекисного окисления липидов, вызывая повреждения мембран, а также взаимодействовать с SH- и NH-группами ферментов, вызывая блокаду энзиматической активности. Однако следует отметить, что токсические свойства нанокристаллического железа существенно отличаются от таковых у ионизированного. Наночастицы имеют другие пути внутриклеточного проникновения и метаболизма, медленнее выводятся и значительно дольше сохраняются в органах и тканях. Тонкие механизмы их взаимодействия с клеточными органеллами изучены недостаточно. Похожая ситуация имеет место и при использовании биодеградируемых полимеров, к которым относится применяемый для синтеза капсул полиаргинин. В полимерной форме полиаргинин слаботоксичен, но при метаболизме его токсичность может усиливаться за счет образования аминов, обладающих вазоактивным и цитотоксическим эффектом. Таким образом, для сложных многокомпонентных систем биосовместимость и токсичность всей системы отлична от токсичности каждого из компонентов. Поскольку для полиэлектролитных микрокапсул токсичность и гемосовместимость остаются недостаточно изученными, решение этого вопроса стало основанием для настоящей работы.

Цель работы

Цель работы: изучить цитотоксичность и гемосовместимость полиэлектролитных микрокапсул, содержащих наночастицы оксида железа, а также оценить их фармакокинетику и биораспределение при внутривенном введении.

Задачи исследования

1. Оценка цитотоксичности полиэлектролитных микрокапсул из полиаргинина и декстрана сульфата и компонентов их оболочки.

2. Исследование механизмов клеточного повреждения, вызванного полиэлектролитными микрокапсулами и компонентами их оболочки.

3. Исследование влияния полиэлектролитных микрокапсул из полиаргинина и декстрана сульфата на систему гемостаза, активацию комплемента и продукцию интерлейкинов in vitro.

4. Изучение биокинетики и органного распределения флуоресцентного красителя Cy-7, инкорпорированного в полиэлектролитные микрокапсулы из полиаргинина и декстрана сульфата.

5. Исследование эффективности полиэлектролитных микрокапсул с магнитными наночастицами как фармакологического компонента метода магнитной гипертермии.

Научная новизна

1. Произведено комплексное изучение взаимодействия с культурой эукари-отических клеток L929 полиэлектролитных микрокапсул на основе полиаргинина, декстрана сульфата и магнитных наночастиц. Показано отсутствие значимой ци-тотоксичности микрокапсул для клеток L929.

2. Исследована гемосовместимость полиэлектролитных микрокапсул и их влияние на активацию системы комплемента. Показана совместимость капсул с клетками крови, отсутствие значимого влияния на коагуляцию и активацию системы комплемента.

3. Произведена оценка биораспределения микрокапсул при внутривенном введении. Установлены особенности биораспределения и точки преимущественного накопления полиэлектролитных микрокапсул.

4. Исследована цитотоксичность магнитных капсул для клеток L929 в условиях обработки переменным магнитным полем. Показана избирательная цитоток-сичность магнит-содержащих полиэлектролитных микрокапсул для клеток L929 в условиях обработки переменным магнитным полем. Установлено, что цитотокси-ческий эффект реализуется без повышения температуры среды инкубации.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Установленные механизмы клеточной гибели клеток L929 при их обработке микрокапсулами с магнитными наночастицами позволяют выявить фундаментальные механизмы взаимодействия магнитных микрокапсул с эукариотиче-скими клетками.

2. Полученные данные о взаимодействии полиэлектролитных микрокапсул с клетками крови и их влияние на систему комплемента свидетельствуют о возможности их парентерального введения.

3. Установленные токсические дозы и выявленные особенности биораспределения полиэлектролитных микрокапсул позволяют разработать режимы дозирования инкапсулированных фармпрепаратов.

4. Выявленный феномен избирательной цитотоксичности микрокапсул в присутствии внешнего магнитного поля может быть использован в клинике при усовершенствовании метода магнитной гипертермии опухолей (в частности - для улучшения фармакологического компонента данного метода).

Методология и методы исследования

В работе использованы традиционная ступенчатая методология исследования новых фармакотерапевтических агентов. Были поэтапно изучены цитотокич-ность in vitro, гемосовместимость in vitro, фармакокинетика in vivo; кроме того, было проведено исследование, имеющее прямое практическое применение, а именно - исследована цитотоксичность содержащих магнетит микрокапсул в условиях применения переменного магнитного поля.

Для решения поставленных задач использованы современные методы исследования цитотоксичности, системы гемостаза, иммунной системы. Фармако-кинетические исследования проводились с помощью спектральных люминесцентных методов кинетического моделирования. Результаты обработаны статически с использованием параметрических и непараметрических тестов.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиэлектролитные микрокапсулы, синтезированные по технологии layer-by-layer из полиаргинина, декстрана сульфата и магнитных наночастиц, не обладают значимой цитотоксичностью для клеток L929. Цитотоксичность полиаргинина и магнитных наночастиц выражена в большей степени, чем микрокапсул, содержащих эти соединения в эквивалентных дозах.

2. Полиэлектролитные микрокапсулы, синтезированные по технологии layer-by-layer из полиаргинина, декстрана сульфата и магнитных наночастиц являются гемосовместимыми и биодеградируемыми. Они не вызывают значимой активации системы комплемента, не влияют на гемостаз и не провоцируют гемолиз эритроцитов.

3. Главную роль в биокинетике и тканевом распределении полиэлектролитных микрокапсул с магнитными наночастицами играют печень и легкие, где происходит их аккумуляция при внутривенном введении.

4. В условиях воздействия переменного магнитного поля полиэлектролитные микрокапсулы обладают большей цитотоксичностью для клеток L929, чем входящие в их состав магнитные наночастицы в эквивалентной дозе.

Степень достоверности, личное участие автора

Достоверность полученных научных результатов и обоснованность выводов подтверждается анализом научных статей по теме диссертации, применением в исследовании подтверждённых международными стандартами современных методов. Проверка первичной документации, публикация материалов диссертации в статьях и докладах на научных конференциях также гарантируют достоверность результатов. Соискателем самостоятельно проведен анализ литературных данных. Диссертант лично спланировал и провел оригинальные лабораторные исследования in vitro и in vivo.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы представлены и обсуждены на Всероссийской научной конференции студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста»

(Рязань, 2015), научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Национального исследовательского Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарёва (Саранск, 2016-2017), Международной научной конференции (VII INTERNATIONAL SCIENTIFIC CONFERENCE SCIENCE4HEALTH, Москва, 2016), 18-й Международной научной конференции-школе (Саранск, 2020), 4-ой Международной Балтийской конференции по магнетизму (The 4th International Baltic Conference on Magnetism, Светлогорск, 2021).

Внедрение результатов исследования Диссертационные положения используются при обучении студентов на кафедре фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, а также на кафедре фармакологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 3 - в списке статей, входящих в базу данных SCOPUS и WOS.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 155 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 222 источника (отечественных - 14 и иностранных - 208). Работа содержит 25 таблиц, 33 рисунка.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Наномедицина открывает большие возможности применения различных наноматериалов для диагностических и терапевтических целей [114, 163]. Биосовместимость наноматериалов должна оцениваться на животных моделях, но методы оценки in vitro стали все более популярными, поскольку позволяют уменьшить количество тестов на животных [220]. Было показано, что тесты биосовместимости in vitro имеют более высокую чувствительность по сравнению с исследованиями на биосовместимость in vivo [209].

Одними из наиболее перспективных таргетных систем являются полиэлектролитные микрокапсулы с наночастицами магнетита в оболочке. Данные носители универсальны за счет изменения функциональных групп как я в ядре, так и в оболочке, что позволяет управлять доставкой и высвобождением лекарственного препарата. Такие полимеры, как полиаргинин и декстрана сульфат наиболее широко используются для синтеза наночастиц, поскольку обладают биосовместимостью и способностью биодеградации, что позволяет их применять у живых организмов. А введение наночастиц магнетита в оболочку капсул позволяет управлять доставкой и высвобождением лекарственного вещества из полимерного микроконтейнера [74]. Однако существует ряд проблем, ограничивающих использование магнитоуправляемых контейнеров у человека и других многоклеточных организмов. Одна из главных проблем - токсичность магнитных наночастиц. После поглощения клетками наночастицы оксида железа обычно находятся в эндосо-мах/лизосомах, где они расщепляются до свободного железа, которое медленно высвобождается в цитоплазму. Один из вопросов биобезопасности, связанный с наночастицами, содержащих оксид железа - это их возможное вмешательство в физиологический метаболизм железа при деградации наночастиц. Избыток накопленного внутриклеточного железа может окисляться, что повышает накопление различных активных форм кислорода (АФК). Высокие уровни АФК могут

повредить клетки путем перекисного окисления липидов, что приводит к повреждению ДНК, изменению синтеза белков, что приводит к снижению физиологической функции и апоптозу клеток [176].

В оценке безопасности наночастиц оксида железа, тесты на цитотоксич-ность in vitro являются важными методами исследования, потому что они просты, недороги и легко контролируются согласованно условиям эксперимента [171, 184]. Используемые методы для оценки токсичности наночастиц оксида железа включают: 1) анализы in vitro на жизнеспособ-ность/пролиферацию/дифференцировку клеток (MTT-анализ митохондриальной функции, захват нейтрального красного как показатель лизосомальной функции и иммунохимия маркеров апоптоза/некроза); 2) микроскопический анализ внутриклеточной локализации; 3) гемолиз in vitro и 4) генотоксичность [36, 78, 83, 178]. Эти методы чрезвычайно ценны для первоначальной оценки возможной биосовместимости новых наночастиц оксида железа.

За последние несколько лет наночастицы стали широко применяться как в диагностических, так и в терапевтических целях [31, 176, 192]. Полимерные частицы имеют широкий спектр возможного применения в медицине [72, 188]. Благодаря значительной вариабельности физических и химических свойств исходных материалов, технологии синтеза позволяют получать полимерные наночастицы, удовлетворяющие всем требованиям тераностики: направленная доставка, поиск патологического очага и воздействие на него в случае обнаружения [59, 122, 128]. Для создания систем направленной доставки лекарств традиционно используются как биологические векторные молекулы (гормоны, антитела), так и корпускулярные полимерные носители (нано- и микросферы, капсулы, липосомы, везикулы и др.). Основным достоинством полимерных носителей является широкий диапазон возможностей управления их физическими и химическими свойствами. Технологии синтеза полимерных носителей обеспечивают монодисперсность, позволяют менять размер частиц, состав материала, чувствительность к внешним факторам и тригерам. Полимерные капсулы могут выступать в качестве микроконтейнеров для доставки различных субстанций. Целевое вещество может быть включено во

внутренний объем носителя, так и интегрировано в его оболочку (нано- и микрокапсулы, липосомы), либо инкорпорировано в тело композитных частиц (нано- и микросферы). Благодаря послойной и/или композитной структуре полимерных носителей в их состав могут быть одновременно включены различные химические агенты: лекарства, диагностические средства, маркеры для визуализации, на-ночастицы различных металлов (например, ферромагнитные наночастицы) [14]. Однако, несмотря на большое количество разрабатываемых наноматериалов для направленной доставки различных лекарственных препаратов, немногие из них доходят до клинического применения. Как правило, практическому применению препятствуют нетипичная биокинетика и потенциальная токсичность новых тера-ностических систем [57]. При активном развитии наномедицины и нанотоксико-логии, по-прежнему нет единого понимания механизмов биокинетики и взаимодействия наноматериалов с биомембранами. Многие факторы, включая размер, форму, характер и состав наночастицы, пути введения определяют различные биологические эффекты и взаимодействия с живым организмом наночастицы. Следовательно, при разработке наночастиц, необходимо изучение физических и химических свойств материала в биологической системе с последующим исследованием взаимодействия наноматериалов с живым организмом.

1.1. Классификация и физико-химические свойства наночастиц

Наноматериалы благодаря своим особенным свойствам могут использоваться в качестве систем направленной доставки различных биолгически активных веществ [1, 13, 67, 88, 202, 210]. Такие таргетные системы часто имеют свои особые отличительные свойства, поэтому и воздействие на живой организм будет отличительно новым. Классифицировать наноматериалы можно исходя из их формы. Так наночастицы можно разделить на точечные (с размером менее 100 нм), или в виде нанотрубки углерода, нановолокна, наноматериалы с двухмерной структурой (например, плёнки) и, наконец, трехмерные наноматериалы с тонкой структурой, нанокомпозиты и др. [132]. Наноматериалы можно классифицировать по химическому составу: на частицы углерода (нанотрубки,

фуллерены и др.), наночастицы простых веществ или бинарных соединений (например, сульфидов и т.д.), сложных химических соединений, наноматериалы различных полимеров и биологических макромолекул [132]. Также наночастицы можно разделить на биодеградируемые (например, на основе декстрана сульфата, полимолочной кислоты и т.д.) и не биодеградируемые (например, наночастицы оксида железа и т.д.) [10].

Выделяют некоторые особенности физико-химических свойств, которыми обладают наночастицы [132, 167, 207]. Различная поверхность наноматериалов и изменение в связи атомов на их поверхности может привести к изменению их химических свойств. Такие трансформации приводят к изменению таких свойств, как растворимость, способность к взаимодействую с биологическими системами и вступать в различные химические реакции. К особенностям свойств наноматериалов можно отнести большую удельную поверхность частиц. Так высокая удельная поверхность наноматериалов приводит к изменению адорбци-онных свойств, способности вступать в различные реакции. Такие особенности наноматериалов могут привести к избыточному образованию и накоплению активных форм кислорода и к повреждению различных биологических структур (липидов, ДНК, протеинов и т.д.). Малые размеры и различная форма частиц также особенность их взаимодействия с биологическими структурами. Нанома-териалы из-за маленьких размеров могут связываться с ДНК, протеинами, легко проникать внутрь клетки и оказывать влияние на ее функции. Это может способствовать тому, что иммунная система распознает такие наночастицы. Поверхностные свойства наночастиц способствуют их повышенной адсорбции по сравнению с макроскопическими дисперсиями. Так на наночастицах адсорбируются контаминанты, что облегчает их попадание внутрь клетки и усиливает токсичность последних. Гидрофобность и заряд наночастиц могут усиливать адсорбцию на них различных веществ и их способность проходить через барьеры организма. Отмечается накопление наноматериалов в клетках и органах. Наночастицы небольших размеров могут не распознаваться иммунной системой

и не биотрансформироваться, что снижает их выведение из организма. Данные процессы ведут к накоплению частиц в организме [6].

Таким образом, наноматериалы обладают особенными физическими, химическими свойствами и биологическим (в том числе токсическим) действием, и поэтому их исследование и характеристика возможного риска являются необходимыми.

1.2. Точки приложения частиц в организме на молекулярном и клеточном

уровне

1.2.1. Взаимодействие наночастиц с кровью

Наноматериалы могут поступать в организм через кровоток. Неоторые из частиц в зависимости от поверхности могут формировать комплексы с белками, которые обладают своими особенностями кинетики и биологического действия. Если наночастицы не биодеградируемые, то они не выводятся через почки и, таким образом, можгут накапливаться в органах с последующим их повреждением. Например, наночастицы через воздействие на регулирующие механизмы иммунной системы организма могут привести к развитию хронических заболеваний, в частности атеросклероза.

Многие таргетные системы предназначены для внутривенного введения, поскольку используются для целенаправленной и контролируемой доставки лекарств, в качестве контрастных агентов для визуализации или в качестве носителей вакцины. Первым защитным барьером в организме для наночастиц является внутренняя среда организма, в частности, кровь. Однако механизм взаимодействия наночастиц с кровью не совсем понятен. Существует вероятность того, что наночастица будет распознана организмом, как чужеродное вещество, и иммунная система будет пытаться ее нейтрализовать, прежде чем она достигнет цели. Как только наночастица распознается иммунной системой, а также будет выводиться из организма печенью или почками, то это может нанести вред данным органам, если наночастица токсична/не деградирует/несовместима. Наглядное пред-

ставление возможных взаимодействий наночастиц с различными клеточными и молекулярными компонентами крови показано на рисунке 1.1 [77].

Наночастицы могут взаимодействовать с различными типами клеток в крови, что приводит к агрегации эритроцитов (гемагглютинации), активации и агрегации тромбоцитов и предотвращение/вызывание гиперчувствительности путем взаимодействия с иммунными клетками. Наночастицы покрываются белками сыворотки, такими как факторами свертывания крови и антителами и это может привести к тромбогенному ответу или распознованию фагоцитами. Фагоциты активируются путем эндоцитоза наночастиц и секретируют цитокины, которые могут дополнительно активировать другие типы клеток, такие как эндотелиальные клетки, В-клетки и Т-клетки. Эти секретируемые цитокины дополнительно привлекают иммунные клетки, что может вызывать воспаление или чрезмерный иммунный ответ.

* **

Рисунок. 1.1 - Взаимодействие и реакции клеточных и молекулярных компонентов крови с наночастицами

Эритроциты

Эритроциты являются основными клетками крови, составляющие почти 45% от объема крови. Эритроциты содержат гемоглобин, который переносит кислород ко всем тканям тела для выработки энергии, а также забирает от клетки двуокись углерода, образовавшегося в процессе клеточного дыхания. Дезоксиге-нация гемоглобина и оксигенация в эритроцитах может послужить образованию свободных радикалов кислорода. При нормальных условиях они могут быть ликвидированы ферментами эритроцитов, но могут представлять угрозу для клетки, когда аномальные уровни радикалов образуются в клетках [34]. Такая аномалия может быть вызвана токсическими эффектами различных химических веществ, в том числе наноматериалов, и может привести к разрушению или лизису эритроцитов. Эритроциты также имеют решающее значение для поддержания постоянного потока в микроциркуляции, предотвращения закупорки сосудов. Разрушение эритроцитов может быть вызвано несколькими факторами такими, как бактери-

альная инфекция, внутренние дефекты мембраны эритроцитов, механические нарушения, осмотические и рН-изменениями в крови, индуцированный лекарством гемолиз и т.д. [67, 185]. Повреждения эритроцитов, высвобождение гемоглобина и его экскреция с мочой может привести к гемоглобинурии, что является признаком токсического повреждения эритроцитов. Взаимодействие наночастиц с эритроцитами может привести к их разрушению, и в последующем к гемолизу и гемагглютинации. Поэтому результаты гемолитической активности наночастиц указывают на их взаимодействие с клеточной мембраной и возможной токсичности в отношении клеток [19]. Одно из исследований показало, что положительно заряженные наночастицы магнетита не вызывают значительный гемолиз при инкубации с человеческой кровью [20]. Лу с соавторами исследовал тринадцать наночастиц различного состава и состоящие из оксидов металла, включая CeO2, NiO, MgO, Co3O4, ZnO и SÍO2, различные формы TÍO2 и AI2O3 и углеродные нано-частицы. Было выявлено, что данные частицы могут разрушать эритроциты, и оказалось, что исследование in vitro было прогностически значемым для живого организма в целом. Интересно, что это исследование также показало, что данные гемолиза in vitro хорошо коррелируют с in vivo, сообщая о провоспалительном действии 92% (12 частиц из 13) испытываемых частиц [70]. В этом исследовании использовались цельная кровь человека, в качестве антикоагулянта выступал цитрат натрия для in vitro теста на гемолиз. Также было проведен анализ in vivo у крыс линии Wistar [70]. Другое исследование, в котором тестировались составные наночастицы оксида железа и золота in vitro с использованием кроличьей цельной крови, антикоагулянт - оксалат калия, было проведено параллельное исследование острой токсичности in vivo у крыс, чтобы понять биосовместимость частиц. Авторы сообщили, что процент гемолиза in vitro был очень низким (~ 0,2%) и коррелировал с исследованием in vivo [27]. Наночастицы также действуют как антигены для эритроцитов и могут вызывать гемагглютинацию. Этот эффект имеет серьезные последствия у людей, так как может привести к обструкции кровеносных сосудов, дисбалансу в осмолярности крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бродовская Екатерина Павловна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арчаков, А.И. Оптико-биосенсорные биочипы для диагностики гепатитов В и С / А.И. Арчаков // Физикохимия ультрадисперсных (нано-) систем. Материалы VII Всероссийской конференции. - Москва. - 2005.- С. 270.

2. Взаимодействие наночастиц магнетита с культурой альвеолярных макрофагов при разных концентрациях белка / В.В. Кирошка, И.И. Самченко, В.М. Надутов [и др.]. // Наука и инновации. - 2011. - Т.7. - №6. - С. 44-49.

3. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. - Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

4. Губский Ю.И. Смертность клетки: свободные радикалы, некроз, апоптоз: монография / Ю.И. Губский - Виница: Нова Книга, 2015 - 360 с.

5. Кудрин, А.В. Роль микроэлементов и кальция в регуляции апоптоза / А.В. Кудрин, А.А. Жаворонков // Успехи современной биологии. - 1998. - Т. 118. - № 5. - С. 623-629.

6. Методические подходы к оценке безопасности наноматериалов / Г.Г. Онищенко, А.И. Арчаков, В.В. Бессонов [и др.]. // Гигиена и санитария - 2007. -№6. - С. 3-10.

7. Нецелевые квантовые точки в прижизненных конфокально-микроскопических исследованиях клеток / Т.Н. Беляева, А.В. Салова, Е.А. Леонтьева [и др.]. // Цитология. - 2009. - Т. 51. - № 10. - С. 830-836.

8. Новиков, B.C. Программированная клеточная гибель / под ред. В.С. Новиков - СПб.: Наука, 1996. - 276 с.

9. Онищенко, Г.Г. Медико-биологическая оценка безопасности наноматериалов. Методические указания / Г.Г. Онищенко. - МУ 1.2. 2635-10. - 2010.

10. Перспективы применения наночастиц золота, серебра и оксида железа для повышения эффективности химиотерапии опухолевых новообразований / Т.А. Федотчева, А.Ю. Оленин, К.М. Старостин [и др.]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - № 4. - С. 11-22.

11. Применение магнитных наночастиц для маркирования мезенхималь-ных стволовых клеток / Е.А. Петрова, Н.П. Дражина, Е.М. Семенова [и др.]. // Вестник БГУ. - 2012. - №3. - С. 54-59.

12. Сердобинцев, К.В. Система комплемента / К.В. Сердобинцев // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2016. - № 2 (45). - С. 41-48.

13. Чечеткин, В.Р. Биочипы для медицинской диагностики / В.Р. Чечет-кин, Д.В. Прокопенко, А.А. Макаров, А.С. Заседателев // Российские нанотехно-логии. - 2006.-Т. 1 - № 1.- С. 13-27.

14. Шимановский, Н.Л. Перспективы применения наночастиц золота, серебра и оксида железа для повышения эффективности химиотерапии опухолевых новообразований / Н.Л. Шимановский // Химико-фармацевтический журнал. -2015. - Т. 49. - № 4. - С. 11-22.

15. A new approach for the in vitro identification of the cytotoxicity of superparamagnetic iron oxide nanoparticles / M. Mahmoudi, A. Simchi, M. Imani [et al.]. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2010. - Vol. 75. - № 1. - P. 300-309.

16. A role of cellular glutathione in the differential effects of iron oxide nanoparticles on antigen-specific T cell cytokine expression / C.C. Shen, H.G. Liang, C.C. Wang [et al.]. // International Journal of Nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. - P. 27912798.

17. Acute toxicological effects of copper nanoparticles in vivo / Z. Chen, H. Meng, G. Xing [et al.]. // Toxicology letters. - 2006. - Vol. 163. - №. 2. - P. 109-120.

18. Anoopkumar-Dukie, S. A sensitive and reliable method for the detection of lipid peroxidation in biological tissues / S. Anoopkumar-Dukie, R.B. Walker, S.A. Daya // Journal of pharmacy and pharmacology. - 2001. - Vol. 53. - № 2. - P. 263-266.

19. Aparicio, R.M. In vitro studies of the hemolytic activity of microemulsions in human erythrocytes / R.M. Aparicio, M.J. Garcia-Celma, M.P. Vinardell, M. Mitjans // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2005. - Vol. 39. - P. 10631067.

20. Aqueous nickelnitrilotriacetate modified Fe3O4-NH3 + nanoparticles for protein purification and cell targeting / D.B. Shieh, C.H. Su, F.Y. Chang [et al.]. // Nan-otechnology. - 2006. Vol. 17. - P. 4174.

21. Arango Duque, G. Macrophage cytokines: involvement in immunity and infectious diseases / G. Arango Duque, A. Descoteaux // Frontiers in Immunology -2014. - Vol. 5. - № 491. - doi:10.3389/ fimmu.2014.00491.

22. Arginine deficiency augments inflammatory mediator production by airway epithelial cells in vitro / X.Y. Fan, A. van den Berg, M. Snoek [et al.]. // Respiratory Reserach.- 2009. - Jul 3. - Vol. 10. - P. 62. - doi: 10.1186/1465-9921-10-62.

23. Arora, S. Nanotoxicology and in vitro studies: the need of the hour / S. Arora, J.M. Rajwade, K.M. Paknikar // Toxicology Applied Pharmacology. - 2012. -Vol. 258. - № 2. - P. 151-65.

24. Bertholon, I. Complement activation by core-shell poly(isobutylcyanoacrylate)-polysaccharide nanoparticles: influences of surface morphology, length, and type of polysaccharide / I. Bertholon, C. Vauthier, D. Labarre // Pharmaceutical Research. - 2006. - Jun. - Vol. 23. - № 6. - P. 1313-23. - Epub 2006 May 25.

25. Bertholon-Rajot, I. Influence of the initiator system, cerium-polysaccharide, on the surface properties of poly(isobutylcyanoacrylate) nanoparticles / I. Bertholon-Rajot, D. Labarre, C. Vauthier // Polymer. - 2005. - Vol. 46. - P. 14071415.

26. Biezunski, N. / N. Biezunski, E. Shafrir, A. De Vries, E. Katchalski // Bio-chem. J. - 1955. - Vol. 59. - P. 55-58.

27. Biocompatibility of Fe(3)O(4)@Au composite magnetic nanoparticles in vitro and in vivo / Y. Li, J. Liu, Y. Zhong [et al.]. // International Journal of Nanomedi-cine. - 2011. - Vol. 6. - P. 2805-2819.

28. Biocompatibility testing of branched and linear polyglycidol / R.K. Kainthan, J. Janzen, E. Levin [et al.]. // Biomacromolecules. - 2006. - Vol. 7. - P. 703709.

29. Biocompatibility, endocytosis, and intracellular trafficking of mesoporous silica and polystyrene nanoparticles in ovarian cancer cells: effects of size and surface charge groups / M. Ekkapongpisit, A. Giovia, C. Follo [et al.]. // International Journal of Nanomedicine. - 2012. - Vol. 7. - P. 4147-4158.

30. Biodistribution of gold nanoparticles and gene expression changes in the liver and spleen after intravenous administration in rats / S.K. Balasubramanian, J. Jittiwat, J. Manikandan [et al.]. // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31. - № 8. - P. 20342042.

31. Biological applications of quantum dots / T. Jamieson, R. Bakhshi, D. Pe-trova [et al.]. // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28. - № 31. - P. 4717-4732.

32. Biologically Targeted Magnetic Hyperthermia: Potential and Limitations / D. Chang, M. Lim, J.A.C.M. Goos [et al.]. // Frontiers in Pharmacology. - 2018. - Vol. 9. - P. 831.

33. Biotechnological approach to induce human fibroblast apoptosis using su-perparamagnetic iron oxide nanoparticles / F.S. Ferraz, J.L. Lopez, S. Lacerda [et al.]. // Journal of Inorganic Biochememistry. - 2020. - Vol. 206. - P. 111017. -https: //doi.org/ 10.1016/j.j inorgbio .2020.111017.

34. Bisharova, G. Correlation between the parameters of free-radical lipid pe-roxidation and antioxidant system in children living in the north / G. Bisharova, L. Kolesnikova, V. Malyshev // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 1998. -Vol. 126. - № 3. - P. 947-949.

35. Borenfreund, E. Toxicity determined in vitro by morphological alterations and neutral red absorption / E. Borenfreund, J.A. Puerner // Toxicology Letters. - 1985. - Vol. 24. - P. 119-124.

36. Buyukhatipoglu, K. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles change endothelial cell morphology and mechanics via reactive oxygen species formation / K. Buyukhatipoglu, A.M. Clyne // Journal of Biomedical Materials Research. - 2011. -Vol. 96. - P. 186-195.

37. Carlson, C. In vitro toxicity assessment of silver nanoparticles in rat alveolar macrophages / C. Carlson. - Wright State University, 2006.

38. Caspani, S. Magnetic Nanomaterials as Contrast Agents for MRI / S. Cas-pani, R. Magalhaes, J.P. Araujo, C.T. Sousa // Materials (Basel). - 2020. - Jun. -Vol. 13. - № 11. - P. 2586.

39. Cavadas, A. Pathogen-mimetic stealth nanocarriers for drug delivery: a future possibility / A. Cavadas, R. Gonzalez-Fernandez // Nanomedicine: Nanotechnolo-gy, Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 7. - № 6. - P. 730-743.

40. Cellular uptake and toxicity of Au55 clusters / M. Tsoli, H. Kuhn, W. Brandau [et al.]. // Small. - 2005. - Vol. 1. - № 8-9. - P. 841-844.

41. Cha, K.E. Cytotoxic effects of nanoparticles assessed in vitro and in vivo / K.E. Cha, H. Myung // Journal of microbiology and biotechnology. - 2007. - Vol. 17. -№ 9. - P. 1573.

42. Champion, J.A. Role of target geometry in phagocytosis / J.A. Champion, S. Mitragotri // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. - № 13. - P. 4930-4934.

43. Chauvierre, C. Novel polysaccharide-decorated poly(isobutyl cyanoacry-late) nanoparticles / C. Chauvierre, D. Labarre, P. Couvreur, C. Vauthier // Pharmaceutical Research. - 2003. - Vol. 20. - P. 1786-1793.

44. Chen, M. Formation of nucleoplasmic protein aggregates impairs nuclear function in response to SiO2 nanoparticles / M. Chen, A. von Mikecz // Experimental cell research. - 2005. - Vol. 305. - № 1. - P. 51-62.

45. Chithrani, B.D. Determining the size and shape dependence of gold nano-particle uptake into mammalian cells / B.D. Chithrani, A.A. Ghazani, W.C.W. Chan // Nano letters. - 2006. - Vol. 6. - № 4. - P. 662-668.

46. Chowdhury, S.M. Interaction of graphene nanoribbons with components of the blood vascular system / S.M. Chowdhury, J. Fang, B. Sitharaman // Future Sci OA. - 2015. - Vol. 1. - № 3. - pii: FSO19. Epub 2015 Jun 2.

47. Coadsorption of HIV-1 p24 and gp120 proteins to surfactant-free anionic PLA nanoparticles preserves antigenicity and immunogenicity / D. Lamalle-Bernard, S. C. Munier, C. Compagnon [et al.]. // Journal of Controlled Realease. - 2006. -Vol. 115. - № 1. - P. 57-67.

48. Combustion-derived nanoparticles: a review of their toxicology following inhalation exposure / K. Donaldson, L. Tran, L.A. Jimenez [et al.]. // Particle and Fibre Toxicology. - 2005. - Vol. 2. - P. 10.

49. Comparison of two ultrasmall superparamagnetic iron oxides on cytotoxicity and MR imaging of tumors / M. Li, H.S. Kim, L. Tian [et al.]. // Theranostics. -2012. - Vol. 2. - № 1. - P. 76.

50. Complement activation following first exposure to pegylated liposomal doxorubicin (Doxil®): possible role in hypersensitivity reactions / J. Chanan-Khan, S.S. Savay, L. Liebes [et al.]. // Annals of Oncology. - 2003. - Vol. 14. - № 9. - P. 14301437.

51. Conner, S.D. Regulated portals of entry into the cell / S.D. Conner, S.L. Schmid // Nature. - 2003. - Vol. 422. - P. 37-44. -https://doi.org/10.1038/nature01451.

52. Controlled cell death by magnetic hyperthermia: effects of exposure time, field amplitude, and nanoparticle concentration / L. Asin, M.R. Ibara, A. Tres [et al.]. // Pharmaceutical Research. - 2012. -Vol. 29. - P. 1319-1327. -https://doi.org/10.1007/s11095-012-0710-z.

53. Cooperates with Poly-L-Arginine to Promote IL-6 and IL-8 Release via the JNK Signaling Pathway in NCI-H292 Cells / L.-L. Zhang, B. Chen, X.-Y. Fan [et al.]. // Journal of Immunology Research. - 2016. -Vol. 2016. - Article ID 3421060. - 7 p.

54. Cordis G.A., Das D.K., Riedel W. High-performance liquid chromatographic peak identification of 2, 4-dinitrophenylhydrazine derivatives of lipid peroxidation aldehydes by photodiode array detection / G.A. Cordis, D.K. Das, W. Riedel // Journal of Chromatography A. - 1998. - Vol. 798. - P. 117-123.

55. Cury-Boaventura M.F., Curi R. Regulation of reactive oxygen species (ROS) production by C18 fatty acids in Jurkat and Raji cells / M.F. Cury-Boaventura, R. Curi // Clinical Science (London). - 2005. - Vol. 108. - № 3. - P. 245-253.

56. Cytotoxicity of chlorinated hydrocarbons and lipid peroxidation in isolated rat hepatocytes / T. Suzuki, K. Nezu, H. Sasaki [et al.]. // Biological and Pharmacology Bulletin. - 1994. - Vol.17. - № l. - P. 82-86.

57. Dang, Y., Guan, J. Nanoparticle-based drug delivery systems for cancer therapy / Y. Dang, J. Guan // Smart Materials in Medicine. - 2020. - Vol. 1. - P. 10-19.

58. Davie, E.W. The coagulation cascade: Initiation, maintenance, and regulation / E.W. Davie, K. Fujikawa, W. Kisiel // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30. - № 43. -P. 10363-10370.

59. Delcea, M. Stimuli-responsive LbL capsules and nanoshells for drug delivery / M. Delcea, H. Mohwald, A.G. Skirtach // Advanced Drug Delivery Reviews. -2011. - Vol. 63. - P. 730-747.

60. Dib, M. Can malondialdehyde be used as a biological marker of progression in neurodegenerative disease? / M. Dib, C. Garrel, A. Favier [et al.]. // Journal of Neurology. - 2002. - Vol. 249. - P. 367-374.

61. Differential proteomics analysis of the surface heterogeneity of dextran iron oxide nanoparticles and the implications for their in vivo clearance / D. Simberg, J.H. Park, P.P. Karmali [et al.]. // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30. - № 23-24. -P. 3926-3933.

62. Distribution and elimination of coated polymethyl [2-14C] methacrylate nanoparticles after intravenous injection in rats / D. Leu, B. Manthey, J. Kreuter [et al.]. // Journal of Pharmaceutical Science. - 1984. - Vol. 73. - № 10. - P. 1433-1437.

63. Dobrovolskaia, M.A. Immunological properties of engineered nanomateri-als / M.A. Dobrovolskaia, S. McNeil // Nature Nanotechnology. - 2007. - Vol. 2. - P. 469-478.

64. Dobrovolskaia, M.A. Preclinical Studies To Understand Nanoparticle Interaction with the Immune System and Its Potential Effects on Nanoparticle Biodistribution / M.A. Dobrovolskaia, P. Aggarwal, J.B. Hall, S.E. McNeil // Molecular Pharmaceutic. - 2008. - Vol. 5. - № 4. - P.487-495.

65. Dourmashkin, R.R. Morphologic changes in the membranes of red blood cells undergoing hemolysis / R.R. Dourmashkin, W.F. Rosse // Americal Journal of Medicine. - 1966. - Vol. 41. - № 5. - P. 699-710.

66. Drug uptake systems in liver and kidney / J.E. van Montfoort, B. Hagenbuch, G.M.M. Groothuis [et al.]. // Current drug metabolism. - 2003. - Vol. 4. -№ 3. - P. 185-211.

67. Ebbesen, M. Nanomedicine: techniques, potentials, and ethical implications / M. Ebbesen, T.G. Jensen // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2006. -№ l. - Article ID51516. - P. 1-11.

68. ECVAM's response to the changing political environment for alternatives: consequences of the European Union chemicals and cosmetics policies / T. Hartung, S. Bremer, S. Casati [et al.] // ATLA-NOTTINGHAM. - 2003. - Vol. 31. - № 5. -P. 473-482.

69. Effects of cell culture media on the dynamic formation of protein-nanoparticle complexes and influence on the cellular response / G. Maiorano, S. Sabel-la, B. Sorce [et al.]. // ACS Nano. - 2010. - Vol. 4. - № 12. - P. 7481-7491.

70. Efficacy of simple short-term in vitro assays for predicting the potential of metal oxide nanoparticles to cause pulmonary inflammation / S. Lu, R. Duffin, C. Poland [et al.]. // Environmental Health Perspectectives. - 2009. - Vol. 117. - P. 241-247.

71. EGFR-targeted magnetic nanoparticle heaters kill cancer cells without a perceptible temperature rise / M. Creixell, A.C. Bohorquez, M. Torres-Lugo [et al.]. // ACS Nano. - 2011. - Vol. 5. - P. 7124-7129. - https://doi.org/10.1021/nn201822b.

72. Emerging applications of stimuli-responsive polymer materials / M.A.C. Stuart, W.T.S. Huck, J. Genzer [et al.]. // Nature materials. - 2010. - Vol. 9. - P. 101113.

73. Enalapril cytotoxicity in primary cultures of rat hepatocytes. I. Effects of cytochrome P-450 inducers and inhibitors / M. Jurima-Romet, H.S. Huang, C.J. Paul [et al.]. // Toxicology Letters. - 1991. - Vol. 58. - № 3. - P. 256-267.

74. Endovascular addressing improves the effectiveness of magnetic targeting of drug carrier / O.A. Mayorova, O.A. Sindeeva, M.V. lomova [et al.]. Comparison with the conventional administration method // Nanomedicine. - 2020. - Vol. 28. - 102184 -https://doi.org/10.1016Zj.nano.2020.102184.

75. Evaluation of an in vitro cell toxicity using rabbit corneal cells to predict the eye-irritation potential of surfactants / H. North-Root, F. Yackovitch, J. Demetrulia [et al.]. // Toxicology Letters. - 1982. - Vol. 14. - P. 107-214.

76. Evaluation of neck and body metastases to nodes with ferumoxtran 10-enhanced MR imaging: phase III safety and efficacy study / Y. Anzai, C.W. Piccoli, E.K. Outwater [et al.]. // Radiology. - 2003. - Vol. 228. - № 3. - P. 777-788.

77. Evani, S.J. Hemocompatibility of Nanomaterials (Nanobiomaterials handbook) / S.J. Evani // ResearchGate. - September 2010.

78. Facile one-pot preparation, surface functionalization, and toxicity assay of APTS-coated iron oxide nanoparticles / M. Shen, H. Cai, W. Wang [et al.]. // Nano-technology. - 2012. - Vol. 23. - № 10. - P. 105601.

79. Fischer, H.C. Nanotoxicity: the growing need for in vivo study / H.C. Fischer, W.C.W. Chan // Current Opinion in Biotechnology. - 2007. - Vol. 18. - № 6. -P. 565-571.

80. Fotakis, G. In vitro cytotoxicity assays: comparison of LDH, neutral red, MTT and protein assay in hepatoma cell lines following exposure to cadmium chloride / G. Fotakis, J.A. Timbrell // Toxicology Letters. - 2006. - Vol. 160. - № 2. - P. 171-77.

81. Free radical scavenging efficiency of Nano-Se in vitro / B. Huang, J. Chang, J. Hou [et al.]. // Free Radical Biology and Medicine. - 2003. - Vol. 35. -P. 805-813.

82. Gagescu, R. Membrane dynamics in endocytosis: structure-function relationship / R. Gagescu, J. Gruenberg, E. Smythe // Traffic. - 2000. - Vol. 1. - № 1. -P. 84-88.

83. Gene expression profiling reveals early cellular responses to intracellular magnetic labeling with superparamagnetic iron oxide nanoparticles / D.A. Kedziorek, N. Muja, P. Walczak [et al.]. // Magnetic Resonance in Medicine. - 2010. - Vol. 63. -P. 1031-1043.

84. Gold nanoparticle-enhanced and size-dependent generation of reactive oxygen species from protoporphyrin IX / O.M.K. Khaing, Y. Yang, Y. Hu [et al.]. // ACS nano. - 2012. - Vol. 6. - № 3. - P. 1939-1947.

85. Grant, R.L. Experimental models and general mechanisms of toxicity / R.L. Grant, Jr.D. Acosta, M.A. Smith // Comprehensive Toxicology on CD-ROM. - Elsevier Sci. - 1997.-Vol. l.

86. Gupta, K. Cytotoxicity suppression and cellular uptake enhancement of surface modified magnetic nanoparticles / K. Gupta, M. Gupta // Biomaterials. - 2005.

- Vol. 26. - № 13. - P. 1565-1573.

87. Gupta, K. Lactoferrin and ceruloplasmin derivatized superparamagnetic iron oxide nanoparticles for targeting cell surface receptors / K. Gupta, A.S.G. Curtis // Biomaterials. - 2004. - Vol. 25. - № 15. - P. 3029-3040.

88. Gurgueira, S.A. Rapid increases in the steady-state concentration of reactive oxygen species in the lungs and heart after particulate air pollution inhalation / S.A. Gurgueira, J. Lawrence, B. Coull // Environmental Health Perspectectives. - 2002.-Vol. 110. - № 7. - P. 749-755.

89. Hall, M. The Use of Dextran Sulphate as a Blood Anticoagulant in Biological Research / M. Hall, C.R. Ricketts // Journal of Clinical Pathology. - 1952. - Vol. 5.

- № 4. - P. 366.

90. Harush-Frenkel, O. Targeting of nanoparticles to the clathrin-mediated en-docytic pathway / O. Harush-Frenkel, N. Debotton, S. Benita, Y. Altschuler // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2007. - Vol. 353. - P. 26-32.

91. Hepatocytes in primary culture: an alternative to LD50 testing? Validation of a predictive model by multivariate analysis / A.F. Peloux, C. Federici, N. Bichet [et al.]. // ATLA. - 1992. - Vol. 20. - № l. - P. 8-26.

92. HgCb-induced changes in cytosolic Ca of cultured rabbit renal tubular cells / M.W. Smith, I.S. Ambudkar, P.C. Phelps [et al.]. // Biochimica et Biophysica Acta. -1987. - Vol. 931. - P. 130-142.

93. High intracellular iron oxide nanoparticle concentrations affect cellular cy-toskeleton and focal adhesion kinase-mediated signaling / S.J.H. Soenen, N. Nuytten, S.F. De Meyer [et al.]. // Small. - 2010. - Vol. 6. - № 7. - P. 832-842.

94. Hopkins, S.J. The pathophysiological role of cytokines / S.J. Hopkins // Legal Medicine. - 2003. - Vol. 5. - P. 45-57.

95. Hybrid Polyelectrolyte/Fe3O4 nanocapsules for hyperthermia applications / L. Cristofolini, K. Szczepanowicz, D. Orsi [et al.]. // ACS Applied Materials & Interfaces. - 2016. - Vol. 8. - P. 25043-25050. - https://doi.org/10.1021/acsami.6b05917.

96. Illum, L. Effect of a selected suppression of the reticuloendothelial system on the distribution of model carrier particles / L. Illum, N.W. Thomas, S.S. Davis // Journal of Pharmaceutical Science. - 1986. - Vol. 75. - № 1. - P. 16-22.

97. In vitro interactions between DMSA-coated maghemite nanoparticles and human fibroblasts: A physicochemical and cyto-genotoxical study / M. Auffan, L. De-come, J. Rose [et al.]. // Environmental Science & Technology. - 2006. - Vol. 40. - № 14. - P. 4367-4373.

98. In vitro toxicity assessment of silver nanoparticles in Chang liver cells and J-774 macrophages / L. Garza-Ocacas, M. Ramirez-Cabrera, M.T. Zanatta-Calderon [et al.] // Toxicology Letters. - 2010. - Vol. 196 (Suppl 1). - P. 284-284.

99. In vitro toxicity of nanoparticles in BRL 3A rat liver cells / S.M. Hussain, K.L. Hess, J.M. Gearhart [et al.]. // Toxicology In Vitro. - 2005. - Vol. 19. - №. 7. -P. 975-983.

100. In vivo biodistribution of nanoparticles / J.P.M. Almeida, A. Chen, A. Foster [et al.]. // Nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. - № 5. - P. 815-835.

101. Injection of PEGylated liposomes in rats elicits PEG-specific IgM, which is responsible for rapid elimination of a second dose of PEGylated liposomes / T. Ishida, M. Ichihara, X. Wang [et al.]. // Journal of Controlled Release. - 2006. - Vol. 112. -№ 1. - P. 15-25.

102. Interaction of colloidal gold nanoparticles with human blood: Effects on particle size and analysis of plasma protein binding profiles / M.A. Dobrovolskaia, A.K. Patri, J. Zheng [et al.]. // Nanomedicine. - 2009. - Vol. 5. - № 2. - P. 106-117.

103. Interaction of PLGA nanoparticles with human blood constituents / D. Kim, H. El-Shall, D. Denis [et al.]. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2005. -Vol. 40. - № 2. - P. 83-91.

104. Interactions of blood proteins with poly(isobutylcyanoacrylate) nanoparti-cles decorated with a polysaccharidic brush / D. Labarre, C. Vauthier, C. Chauvierre [et al.]. // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - № 24. - P. 5075-5084.

105. Interactions of nanoparticles with pulmonary structures and cellular responses / C. Mühlfeld, B. Rothen-Rutishauser, F. Blank [et al.]. // American Journal of Physiology Lung Cell Molecular Physiology. - 2008. - Vol. 294. - P. 817-829.

106. Interleukin-8 as a macrophage-derived mediator of angiogenesis / A. Koch, P. Polverini, S. Kunkel [et al.]. // Science. - 1992. - Vol. 258. - № 5089. - P. 17981801. - doi: 10.1126/science. 1281554.

107. International Standard Operation (ISO) 10993-5 2009-06-01 «Tests for in vitro cytotoxicity» Third edition, 2009.

108. Intracellularly degradable polyelectrolyte microcapsules / De B.G. Geest, R. E. Vandenbroucke, A. M. Guenther [et al.]. // Advanced Materials. - 2006. - Vol. 18. - P. 1005-1009. - https://doi.org/10.1002/adma.200502128.

109. Investigation on the interaction between colloidal gold and human complement factor 4 at different pH by spectral methods / D. Gao, Y. Tian, F. Liang [et al.]. // Colloids Surf. B: Biointerfaces. - 2006. - Vol. 47. - № 1. - P. 71-77.

110. Iron oxide nanoparticles induce cytokine secretion in a complement-dependent manner in a human whole blood model / S. Wolf-Grosse, A.M. Rokstad, S. Ali [et al.]. // International Journal of Nanomedicine. - 2017. - 23 May. - P. 39273940.

111. Jensenius, J.C. Activation of the complement system through the MB lectin pathway / J.C. Jensenius, A.G. Hansen, L. Jensen // Molecular Immunology. - 1998. -Vol. 35. - № 6-7. - P. 361-361.

112. Jiang, T. Mitochondrial Ca overload in primary cultures of rat renal cortical epithelial cells by cytotoxic concentrations of cyclosporin: a digitized fluorescence imaging study / T. Jiang, D. Jr. Acosta // Toxicology. - 1995. - Vol. 95. - P. 155-166.

113. Karyakin, A.A. Prussian blue and its analogues: electrochemistry and analytical applications / A.A. Karyakin // Electroanalysis. - 2001. - Vol. 13. - P. 813-819.

114. Kim, B.Y.S. Nanomedicine / B.Y.S. Kim, J.T. Rutka, W.C.W. Chan // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - № 25. - P. 2434-2443.

115. Kindt, T.J. The Complement System / T.J. Kindt, R.A. Goldsby, B.A Osborne., J. Kuby // Kuby Immunology. - Macmillan, 2007.

116. Knight, C.R. Apoptosis: a potential role for cytosolic transglutaminase and its importance in tumor progression / C.R. Knight, R.C. Rees, M. Griffin // Biochemica et Biophysica Acta. - 1991. - Vol. 1096. - № 2. - P. 312-318.

117. Koker, S. De In vivo cellular uptake, degradation, and biocompatibility of polyelectrolyte microcapsules / S. De Koker, B.G. De Geest, C. Cuvelier // Advanced Functional Matererials. - 2007. - Vol. 17. - № 18. - P. 3754-3763.

118. Koohi, M.K. Investigation of hematotoxic effect of nano ZnO, nano Fe3 O4 and nano SiO2 in vitro / M.K. Koohi, M. Hejazy, D. Najafi, S.M. Sajadi // Nanomedicine Reserach Journal. - 2017. - Vol. 2. - № 2. - P. 93-99.

119. Kroll, M.H. Current in vitro methods in nanoparticle risk assessment: limitations and challenges / M.H. Kroll, D. Pillukat, J. Schnekenburger // European Journal of Pharmaceutica and Biopharmaceutics. - 2009. - Vol. 72. - № 2. - P. 370-377.

120. L929 cells by MTT assay / K.G. Ozdemir, H. Yilmaz, S. Yilmaz // Journal of Biomedical Materials Reserach Part B. - 2009. - Vol. 90B. - P. 82-86.

121. Labeling of cells with ferumoxides-protamine sulfate complexes does not inhibit function or differentiation capacity of hematopoietic or mesenchymal stem cells / S. Arbab, G.T. Yocum, A.M. Rad [et al.]. // NMR in Biomedicine. - 2005. - Vol. 18. -№ 8. - P. 553-559.

122. LbL multilayer capsules: recent progress and future outlook for their use in life sciences / L. del Mercato, P. Rivera-Gil, A.Z. Abbasi [et al.]. // Nanoscale. - 2010. - Vol. 2. - P. 458-467.

123. Lee, N. Designed synthesis of uniformly sized iron oxide nanoparticles for efficient magnetic resonance imaging contrast agents / N. Lee, T. Hyeon // Chemical Society Reviews. - 2012. - Vol. 41. - № 7. - P. 2575-2589.

124. Limbach, L.K. Oxide nanoparticle uptake in human lung fibroblasts: effects of particle size, agglomeration, and diffusion at low concentrations / L.K.

Limbach, Y. Li, R.N. Grass, T.J. Bruner // Environmental science & Technology. -2005. - Vol. 39. - № 23. - P. 9370-9376.

125. Liu, Y. Effects of DMSA-coated Fe3O4 magnetic nanoparticles on global gene expression of mouse macrophage RAW264.7 cells / Y. Liu, Z. Chen, N. Gu, J. Wang // Toxicology Letters. - 2011. - Vol. 205. - P. 130-139.

126. Lysosomal membrane permeabilization by targeted magnetic nanoparticles in alternating magnetic fields / M. Domenech, I Marrero-Berios, M. Torres-Lugo [et al.]. // ACS Nano. - 2013. - Vol. 7. - P. 5091-5101. -https://doi.org/10.1021/nn4007048.

127. Magnetic ferrite nanoparticles as a possible platform for magnetic-resonance contrast agents / A.G. Akopdzhanov, N.L. Shimanovskii, A.I. Borisova [et al.]. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2020. - T. 53. - № 12. - C. 1164-1167.

128. Magnetic nanoparticle-based drug delivery for cancer therapy / R. Tietze, J. Zaloga, H. Unterweger [et al.]. // Biochemical and Biophysical Reserach Communications. - 2015. - Vol. 15. - P. 30412-30415.

129. Magnetic nanoparticles to recover cellular organelles and study the time resolved nanoparticle-cell interactome throughout uptake / F. Bertoli, G-L. Davies, M.P. Monopoli [et al.]. // Small. - 2014. - Vol. 10. - P. 3307-3315. -https://doi.org/10.1002/smll.201303841.

130. Magnetic Resonance Imaging for Monitoring of Magnetic Polyelectrolyte Capsule In Vivo Delivery / Q. Yi, D. Li, B. Lin [et al.]. // BioNanoSci. - 2014. - Vol. 4.

- P. 59-70.

131. Magnetically targetable microcapsules display subtle changes in permeability and drug release in response to a biologically compatible low frequency alternating magnetic field / D. Luo, R.N. Poston, D.J. Gould [et al.]. // Materials Science Engineering C. - 2019. - Vol. 94. - P. 647-655. - https://doi.org/10.1016Zj.msec.2018.10.031.

132. Mammalian pharmacokinetics of carbon nanotubes using intrinsic near-infrared fluorescence / P. Cherukuri, C.J. Gannon, T.K. Leeuw [et al.]. // PNAS. - 2006.

- Vol. 103. - № 50. - P. 18882-18886.

133. Matrix polyelectrolyte microcapsules: new system for macromolecule encapsulation / D.V. Volodkin, A.I. Petrov, M. Prevot [et al.]. // Langmuir. - 2004. -Vol. 20. - P. 3398-3406.

134. Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzhitov // Nature Reviews Immunology. - 2001. - Nov. - Vol. 1. - № 2. - P. 135-145.

135. MEIC evaluation of acute systemic toxicity. Part VII. Prediction of human toxicity by results from testing of the first 30 reference chemicals with 27 further in vitro assays / C. Clemedson, F.A. Barile, C. Chesne [et al.]. // ATLA. Alternatives to laboratory animals. - 2000. - Vol. 28. - P. 161-200.

136. Mesoporous silica-coated hollow manganese oxide nanoparticles as positive T 1 contrast agents for labeling and MRI tracking of adipose-derived mesenchymal stem cells / T. Kim, E. Momin, J. Choi [et al.]. // Journal of the American Chemical Society. - 2011. - Vol. 133. - № 9. - P. 2955-2961.

137. Metabolic pathway and distribution of superparamagnetic iron oxide nanoparticles: in vivo study / E.K. Schlachter, H.R. Widmer, A. Bregy [et al.]. // International journal of nanomedicine. - 2011. - Vol. 6. - P. 1793.

138. Methods of in vitro toxicology / G. Eisenbrand, B. Pool-Zobel, V. Baker [et al.]. // Food and Chemical Toxicology. - 2002. - Vol. 40. - № 2. - P. 193-236.

139. Miller, K.D.J. Microdetermination of long-chain fatty acids in plasma and tissues / K.D.J. Miller // Journal of Biological Chemistry. - 1960. - Vol. 235. - P. 6364.

140. Moghimi, S.M. Innovations in avoiding particle clearance from blood by Kupffer cells: cause for reflection / S.M. Moghimi, S.S. Davis // Critical Reviews in Theraupeutic Drug Carrier Systems. - 1994. - Vol. 11. - P. 31-59.

141. Monteiro-Riviere, N.A. Limitations and relative utility of screening assays to assess engineered nanoparticle toxicity in a human cell line / N.A. Monteiro-Riviere, A.O. Inman, L.W. Zhang // Toxicology Applied Pharmacology. - 2009. - Vol. 234. -№ 2. - P. 222-235.

142. Morgan, D.M.L. Effects of synthetic polycations on leucine incorporation, lactate dehydrogenase release and morphology of human umbilical vein endothehal

cells / D.M.L. Morgan, J. Clover, J.D. Pearson // Journal of Cell Science. - 1988. - Vol. 91. - № 2. - P. 231-238.

143. Mousavi, S.A. Clatrin-dependet endocytosis / S.A. Mousavi, L. Malerod, T. Berg, R. Kjeken // Biochemical Journal. - 2004. - Vol. 377. - P. 1-16.

144. Nabi, I.R. Caveolae raft-dependent endocytosis / I.R. Nabi, P.U. Le // Journal of Cell Biology. - 2003. - Vol. 161. - P. 673-677. -https://doi.org/10.1083/jcb.200302028.

145. Nanomaterial cytotoxicity is composition, size, and cell type dependent / S.K. Sohaebuddin, P.T. Thevenot, D. Baker [et al.]. // Particle and Fibre Toxicology. -2010. - Vol.7. - № 22. - P. 1-17.

146. Nanoparticle interaction with plasma proteins as it relates to particle biodistribution, biocompatibility and therapeutic efficacy / P. Aggarwal, J.B. Hall, C.B. McLeland [et al.]. // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2009. - Vol. 61. - № 6. - P. 428-437.

147. Nanoparticle size and surface properties determine the protein corona with possible implications for biological impacts. / M. Lundqvist, J. Stigler, G. Elia [et al.]. // PNAS. - 2008. - Vol. 105. - № 38. - P. 14265-14270.

148. Nicotera, P. Nuclear calcium transport and the role of calcium in apoptosis / P. Nicotera, B. Zhivotovsky, S. Orrenius // Cell Calcium. - 1994. - Vol. 16. - № 4. -P. 279-288.

149. Nuclear penetration of surface functionalized gold nanoparticles / Y.J. Gu, J. Cheng, C.C. Lin [et al.]. // Toxicology Applied Pharmacology. - 2009. - Vol. 237. -№ 2. - P. 196-204.

150. Ogawa, K. A spectrophotometric study of the complex formation between iron(III) and sulfosalicylic acid / K. Ogawa, N. Tobe // Bulletin Chemical Society of Japan. - 1966. -Vol 39. - P. 223-227. - https://doi.org/10.1246/bcsj.39.223

151. One-pot preparation of hyaluronic acid-coated iron oxide nanoparticles for magnetic hyperthermia therapy and targeting CD44-overexpressing cancer cells / M. Soleymani, M. Velashjerdi, Z. Shaterabadi [et al.]. // Carbohydrate Polymers. - 2020. -Vol. 237. - P. 116130. - https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.116130.

152. Orrenius, S. Ca-dependent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell death / S. Orrenius, M.S. McCabe, P. Nicotera // Toxicology Letters. - 1992. -Vol. 64. - P. 357-364.

153. Owens, D.E. Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles / D.E. Owens, N.F. Peppas // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - Vol. 307. - № 1. - P. 93-102.

154. Padma, V.V. An overview of targeted cancer therapy / V.V. Padma // Bio-medicine (Taipei). - 2015. - Dec. - Vol. 5. - № 4. - P. 19. - Published online 2015 Nov 28. - doi: 10.7603/s40681-015-0019-4.

155. Parameters influencing the stealthiness of colloidal drug delivery systems / A. Vonarbourg, C. Passirani, P. Saulnier [et al.]. // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27. -№ 24. - P. 4356-4373.

156. Perlmutter, D.H. Molecular immunobiology of complement biosynthesis: a model of single-cell control of effector-inhibitor balance / D.H. Perlmutter, H.R. Col-ten // Annual review of immunology. - 1986. - Vol. 4. - № 1. - P. 231-251.

157. Phagocytosis by guinea pig polymorphonuclear leukocytes of liposomes stabilized with polysaccharides / Y. Atsuta, N. Muramutsu, T. Kondo [et al.]. // Biomaterials, Artifical Cells and Artifical Organs. - 1989. - Vol. 17. - P. 125-135. -https://doi.org/10.3109/10731198909118274.

158. Photochemistry of Fe(III) and sulfosalicylic acid aqueous solutions / P. Pozdnyakov, V. F. Plyushin, V.P. Grivin [et al.]. // Journal of Photochememistry and Photobiology A: Chemistry. - 2006. - Vol. 182. - P. 75-81. -https://doi.org/ 10.1016/j .jphotochem.2006.01.017.

159. Plasma protein adsorption on Fe3O4-PEG nanoparticles activates the complement system and induces an inflammatory response / V. Escamilla-Rivera, A. Solorio-Rodriguez, M. Uribe-Ramirez [et al.]. // International Journal of Nanomedicine. - 2019. - Mar 25. - Vol. 14. - P. 2055-2067. - doi: 10.2147/IJN.S192214. eCollection 2019.

160. Polyarginine induces an antitumor immune response through binding to toll-like receptor 4 / Y. Yang, J. Wolfram, X. Fang [et al.]. // Small. - 2014. - Apr 9. -Vol. 10. - № 7. - P. 1250-1254. - doi: 10.1002/smll.201302887. Epub 2013 Dec 10.

161. Polymeric nanocapsules for Vaccine Delivery: influence of the Polymeric shell on the interaction With the immune system / M. Peleteiro, E. Presas, J.V. Gonza-lez-Aramundiz [et al.]. // Frontiers in Immunology. -2018. - April. - Vol. 9. - Article 791. - P. 1-17.

162. Principles for characterizing the potential human health effects from exposure to nanomaterials: elements of a screening strategy / G. Oberdorster, A. Maynard, K. Donaldson [et al.]. // Particle and Fibre Toxicology. - 2005. - Vol. 2. - P. 8.

163. Pulmotoxicological effects caused by long-term titanium dioxide nanopar-ticles exposure in mice / Q. Sun, D. Tan, Y. Ze [et al.]. // Journal of Hazardous Materials. - 2012. - Vol. 235-236. - P. 47-53.

164. Quach, Q.H. Complement Activation by PEGylated Gold Nanoparticles Bioconjugate / Q.H. Quach, R.L. Xian Kong, J. Ch. Yong Kah // Chemistry. - 2018. -Published: February 1.

165. Rahman, Q. Evidence that exposure of particulate air pollutants to human and rat alveolar macrophages leads to differential oxidative response / Q. Rahman, J. Norwood, G. Hatch // Biochemical and biophysical research communications. - 1997. -Vol. 240. - № 3. - P. 669-672.

166. Relationship between complement activation, cellular uptake and surface physicochemical aspects of novel PEG-modified nanocapsules / V.C. Mosqueira, P. Legrand, A. Gulik [et al.]. // Biomaterials. - 2001. - Vol. 22. - № 22. - P. 2967-2979.

167. Research strategies for safety evaluation of Nanomaterials. Part II.Toxicological and safety evaluation of nanomaterials, current challenges and data needs / M.P. Holsapple, W.H. Farland, T.D. Landry [et al.]. // Toxicology Science. -2005. - Vol. 88. - № l. - P.12-17.

168. Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence / M. Valko, M. Izakovic, M. Mazur [et al.]. // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2004. -Vol. 266. - № 1-2. - P. 37-56.

169. Sahu, S.C. Nanotoxicity: From In Vivo and In Vitro Models to Health Risks / S.C. Sahu, D.A. Casciano - Wiley, 2009.

170. Scholer, N. Effect of lipid matrix and size of solid lipid nanoparticles (SLN) on the viability and cytokine production of macrophages / N. Scholer, H. Hahn, R.H. Muller [et al.]. // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - Vol. 231. -№ 2. - P. 167-176.

171. Schrand, A.M. Toxicity testing of nanomaterials / A.M. Schrand, L. Dai, J.J. Schlager, S.M. Hussain // Advanced in Experimental Medicine and Biology. - 2012. - Vol. 745. - P. 58.

172. Seibert, H. Bovine spermatozoa as an in vitro model for studies on the cytotoxicity of chemicals: effects of chlorophenols / H. Seibert, M. Kolossa, O. Wassermann // Cell Biology and Toxicology. - 1989. -Vol. 5. - P. 315-330.

173. Seymour, R.M. Pro-inflammatory-anti-inflammatory cytokine dynamics mediated by cytokine-receptor dynamics in monocytes / R.M. Seymour, B. Henderson // Mathematical Medicine and Biology. - 2001. - Vol. 18. - № 2. - P. 159-192.

174. Shafrir, E. / E. Shafrir, A. de Vries, E. Katchalski // Society for Experimental Biology and Medicine journal. - 1954. - Vol. 87. - P. 63-67.

175. Shimanovskii, N.L. Targeted transport of drugs by iron oxide nanoparticles // N.L. Shimanovskii // Russian Journal of General Chemistry. - 2014. - T. 84. -№ 2. - C. 391-406.

176. Shubayev, V.I. Magnetic nanoparticles for theragnostics / V.I. Shubayev, T.R. Pisanic, S. II Jin // Advanced in Drug Delivery Reviews. - 2009. - Vol. 61. -P. 467.

177. Silver nanoparticles (AgNPs) cause degeneration of cytoskeleton and disrupt synaptic machinery of cultured cortical neurons / F. Xu, C. Piett, S. Farkass [et al.]. // Molecular Brain. - 2013. - Vol. 6. - № 29. - P. 1-15.

178. Singh, N. Potential toxicity of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) / N. Singh, G.J. Jenkins, R. Asadi, S.H. Doak // Nano Reviews. - 2010. -Vol. 1. - DOI 10.3402/nano.v1i0.5358.

179. Single-domain magnetic nanoparticles in an alternating magnetic field as mediators of local deformation of the surrounding macromolecules / Y.I. Golovin, S.L. Gribanovkii, D. Y. Golovin [et al.]. // Physics of the Solid State. - 2014. - Vol. 56. -P. 1342-1351. - http://journals.ioffe.ru/articles/viewPDF/27463.

180. Size-dependent internalization of particles via the pathways of clathrin-and caveolae-mediated endocytosis / J. Rejman, V. Oberle, I.S. Zuhorn [et al.]. // Biochemical Journal. - 2004. - Vol. 377. - P. 159-169. - https://doi.org/10.1042/bj20031253.

181. Slatter, D.A. The importance of lipidderived malondialdehyde in diabetes mellitus / D.A. Slatter, C.H. Bolton, A.J. Bailey // Diabetologia. - 2000. - Vol. 43. -P. 550-557.

182. Slow intravenous iron administration does not aggravate oxidative stress and inflammatory biomarkers during hemodialysis: a comparative study between iron sucrose and iron dextran / P. Malindretos, P.A. Safadis, I. Rudenco [et al.]. // American journal of nephrology. - 2007. - Vol. 27. - № 6. - P. 572-579.

183. Smith, M.W. CytosoHc Ca deregulation and blebbing after HgCb injury to cultured rabbit proximal tubule cells as determined by digital imaging microscopy / M.W. Smith, P.C. Phelps, B.F. Trump // Proceeding of the National Academy of Science USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 4926-4930.

184. Soenen, S.J.H. How to assess cytotoxicity of (iron oxide-based) nanoparticles: a technical note using cationic magnetoliposomes / S.J.H. Soenen, M. De Cuyper // Contrast Media Molecular Imaging. - 2011. - Vol. 6. - P. 153-164.

185. Sowemimo-Coker, S.O. Red blood cell hemolysis during processing / S.O. Sowemimo-Coker // Transfus. Medical Reviews. - 2002. - Vol.16. - №. 1. - P. 46-60.

186. Starkov, A.A. The role of mitochondria in reactive oxygen species metabolism and signaling / A.A. Starkov // Annals of New York Academy Sciences. - 2008. -Vol. 1147. - P. 37-52.

187. Stealth corona-core nanoparticles surface modified by polyethylene glycol (PEG): Influences of the corona (PEG chain length and surface density) and of the core composition on phagocytic uptake and plasma protein adsorption / R. Gref, M. Luck, P. Quellec [et al.]. // Colloids Surfaces B: Biointerfaces. - 2000. -Vol. 18. - P. 301-313.

188. Sukhorukov, G.B. Editorial overview: new technologies: how to put everything you need in a tiny pack and track its delivery? / G.B. Sukhorukov // Current Opinion Pharmacology. - 2014. - Vol. 18. - P. 7-9.

189. Synthesis and Anticoagulant Activity of Polyureas Containing Sulfated Carbohydrates / Y. Huang, M.A. Shaw, E.S. Mullins [et al.]. // Biomacromolecules. -2014. - Vol. 15. - P. 4455-4466.

190. Synthesis of new hybrid nanomaterials: promising systems for cancer therapy / M. Adeli, M. Kalantari, E. Sadeghi [et al.]. // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 7. - P. 806-817.

191. Szeto, G.L. Materials design at the interface of nanoparticles and innate immunity / G.L. Szeto, E.B. Lavik // Journal of Matererials Chemistry B. - 2016. - Vol. 4. - № 9. - P. 1610-1618.

192. Thanh, N.T.K. Functionalisation of nanoparticles for biomedical applications / N.T.K. Thanh, L.A.W. Green // Nano Today. - 2010. - Vol. 5. - № 3. - P. 213230.

193. Thasneem, Y.M. Effect of thiolfunctionalization on the hemo-compatibility of PLGA nanoparticles / Y.M. Thasneem, S. Sajeesh, C.P. Sharma // Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2011. - Vol. 99A. - P. 607-617.

194. The antithrombotic effect of dextran-40 in man is due to enhanced fibrinolysis in vivo / C.I. Jones, D.A. Payne, P.D. Hayes [et al.]. // Journal of Vascular Surgery. - 2008. - Vol 48. - № 3. - P. 715-722. - https://doi.org /10.1016/j.jvs.2008.04.008. Epub 2008 Jun 24.

195. The effect of carboxydextran-coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles on c-Jun N-terminal kinase-mediated apoptosis in human macrophages // O. Lunov, T. Syrovets, B. Buchele [et al.]. // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31. - P. 50635071.

196. The effect of DMSA-functionalized magnetic nanoparticles on transendothelial migration of monocytes in the murine lung via a beta2 integrin-dependent pathway / C.R. Valois, J.M. Braz, E.S. Nunes [et al.]. // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31. -P. 366-374.

197. The effect of nano- and micron-sized particles of cobalt-chromium alloy on human fibroblasts in vitro / I. Papageorgiou, C. Brown, R. Schins [et al.]. // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28. - № 19. - P. 2946-2958.

198. The end of the (cell) line: methods for the study of apoptosis in vitro / J. McGahon, S.J. Martin, R.P. Bissonnette [et al.]. // Methods Cell Biology. - 1995. - Vol. 46. - P. 153-185.

199. The expeimental setup for measuring of thermal parameters of magnetic fluids in AC magnetic field / T.M. Elkhova, U.K. Gun'ko, A.P. Pyatakov [et al.]. // Solid State Phenomena. - 2014. - Vol. 215. - P. 454-458. -https://doi.org/10.4028/www.scientific.net/SSP.215.454.

200. The influence of protein adsorption on nanoparticle association with cultured endothelial cells / M.S. Ehrenberg, A.E. Eriedman, J.N. Finkelstein [et al.]. // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30. - P. 603-610.

201. The inhibitory effect of superparamagnetic iron oxide nanoparticle (Feru-carbotran) on osteogenic differentiation and its signaling mechanism in human mesenchymal stem cells / Y.C. Chen, J.K. Hsiao, H.M. Liu [et al.]. // Toxicology Applied Pharmacology. - 2010. - Vol. 245. - № 2. - P. 272-279.

202. The potential risks of nanomaterials: a review carried out for ECETOC / P.J.A. Borm, D. Robbins, S. Haubold [et al.]. // Particle and Fibre Toxicology. - 2006. -Vol. 3. - № 11. - P. 1-35.

203. The role of nanoparticle concentration-dependent induction of cellular stress in the internalization of non-toxic cationic magnetoliposomes / S.J.H. Soenen, E. Illyes, D. Vercauteren [et al.]. // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30. - № 36. - P. 68036813.

204. The role of nanoparticle size in hemocompatibility / A. Mayer, M. Vadon, B. Rinner [et al.]. // Toxicology. - 2009. - Vol. 258. - P. 139-147.

205. Toimela, T.A. Effects of mercuric chloride exposure on the glutamate uptake by cultured retinal pigment epithelial cells / T.A. Toimela, H. Tahti // Toxicology In Vitro. - 2001. - Vol. 15. - № 1. - P. 7-12.

206. Toxicity of nanomaterials / S. Sharifi, S. Behzadi, S. Laurent [et al.]. // Chemical Society Reviews. - 2011. - Vol. 41. - P. 2323-2343.

207. Translocation of inhaled ultrafme particles to the brain / G. Oberdorster, Z. Sharp, A.P. Elder [et al.]. // Inhal.Toxicol. - 2004. - Vol. 16. - № 4. - P. 437-445.

208. Trump, B.F. The role of cytosolic Ca in cell injury, necrosis and apoptosis / B.F. Trump, I.K. Berezesky // Current Opinion Cell Biology. - 1992. - Vol. 4. - № 2. -P. 227-232.

209. Ulreich, J.B. In vitro toxicity testing: a quantitative microassay / J.B. Ul-reich, M. Chavapilin // In: Brown SA, editor. Cell Culture Test Methods. - Philadelphia: ASTM, 1983. - P. 102-113.

210. Ultrafine particles affect experimental thrombosis in an in vivo hamster model / A. Nemmar, M.F. Hoylaerts, P.H. Hoet [et al.]. // American Journal of Res-piratiry and Critical Care Medicine. - 2002. -Vol. 166. - № 10. - P. 998-1004.

211. Ultrafine particulate pollutants induce oxidative stress and mitochondrial damage / N. Li, C. Sioutas, A. Cho [et al.]. // Environmental Health Perspectives. -2003. - Vol. 111. - № 4. - P. 455-460.

212. Understanding biophysicochemical interactions at the nano-bio interface / A.E. Nel, L. Madler, D. Velegol [et al.]. // Nature Materials. - 2009. - Vol. 8. - P. 543557.

213. Upadhyay, D. Particulate matter induces alveolar epithelial cell DNA damage and apoptosis: role of free radicals and the mitochondria / D. Upadhyay, V. Panduri, A. Ghio, D.W. Kamp // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. -2003. - Vol. 29. - P. 180-187.

214. Uptake of colloidal polyelectrolyte-coated particles and polyelectrolyte multilayer capsules by living cells / A.M. Javier, O. Kreft, M. Semmling [et al.]. // Ad-vinced in Materials. - 2008. - Vol. 20. - P. 4281-4287. -https://doi.org/10.1002/adma.200703190.

215. UVA-induced lipid peroxidation in cultured human fibroblasts / P. Morliere, A. Moysan, R. Santus [et al.]. // Biochimica et Biophysica Acta. - 1991. -Vol. 1084. - № 3. - P. 261-268.

216. Vauthier, C. Protein adsorption and complement activation for di-block co-polymer nanoparticles / C. Vauthier, B. Persson, P. Lindner, B. Cabane // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32. - P. 1646-1656.

217. Walkey, C.D. Understanding and controlling the interaction of nanomateri-als with proteins in a physiological environment / C.D. Walkey, W.C. Chan // Chemical Society Reviews. - 2012. - Vol. 41. - № 7. - P. 2780-2799.

218. Werner, L. Neutral red assay of the cytotoxicity of fluorocarbon coated polymethylmethacrylate intraocular lenses in vitro / L. Werner, J.M. Legeais, M.D. Nagel, G. Renard // Journal of Biological Material Research. - 1999. - Vol. 148. -P. 814-819.

219. Yin, H. The effects of particle size and surface coating on the cytotoxicity of nickel ferrite / H. Yin, H.P. Too, G.M. Chow // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. -№ 29. - P. 5818-5826.

220. Zange, R. Biocompatibility testing of ABA triblock copolymers consisting of poly(L-lactic-co-glycolic acid) A blocks attached to a central poly(ethylene oxide) B block under in vitro conditions using different L929 mouse fibroblasts cell culture models / R. Zange, Y. Li, T. Kissel // Journal of Controlled Release. - 1998. - Vol. 56. - P. 249-258.

221. Zeerleder, S. Effect of low-molecular weight dextran sulfate on coagulation and platelet function tests / Zeerleder S., Mauron T., La'mmle B., Wuillemin W.A. // Thrombosis Research. - 2002. - Vol 105. - P. 441-446.

222. Zn2+-induced Il-8 expression involves AP-1, JNK, and ERK activities in human airway epithelial cells / M. Kim, W. Reed, W. Wu [et al.]. // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2006. - Vol. 290. - P. l1028-l1035.