Исследование состава и состояние липидов, белков и активности антиоксидантных ферментов при возбуждении и действии ресвератрола на регенерацию поврежденных соматических нервов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Пиняев Сергей Иванович

• Пиняев Сергей Иванович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Пиняев Сергей Иванович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОЦЕССЫ ДЕГЕНЕРАЦИИ И РЕГЕНЕРАЦИИ В ПОВРЕЖДЕННЫХ СОМАТИЧЕСКИХ НЕРВАХ И МЕХАНИЗМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА РЕСВЕРАТРОЛА В УСЛОВИЯХ ТРАВМЫ НЕРВОВ

1.1 Современные взгляды о нормальной и посттравматической периферической нервной системе

1.1.1 Современные представления о механизме проведения возбуждения по соматическим нервам

1.1.2 Особенности строения и химического состава периферического нерва

1.1.3 Процессы дегенерации и регенерации в поврежденной периферической нервной системе

1.1.4 Процессы перекисного окисления в норме и при патологии периферических нервов

1.2 Модуляция нейротрофических сигнальных путей полифенолами

1.2.1 Ресвератрол, как вещество широкого спектра действия

1.2.2 Взаимодействие ресвератрола с клеточной мембраной

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования и постановка эксперимента

2.2 Регистрация потенциала действия

2.3 Экстракция липидов из нервной ткани

2.4 Микротонкослойная хроматография липидов

2.5 Газовая хроматография жирных кислот

2.6 Получение миелиновой фракции

2.7 Количественное определение белка методом Лоури

2.8 Электрофоретическое разделение белков в ПААГе

2.9 Определение активности супероксиддисмутазы

2.10 Определение активности каталазы

2.11 Определение суммарной пероксидазной активности

2.12 Определение содержания ТБК-активных продуктов перекисного окисления липидов (МДА)

2.13 Определение содержания первичных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгатов)

2.14 Дифференциальная сканирующая калориметрия

2.15 Спектроскопия комбинационного рассеяния нервного волокна

2.16 Статистическая обработка результатов эксперимента

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Иследование липидного состава нерва в норме, при проведении возбужения, при повреждении и действии ресвератрола

3.1.1 Изменение фосфолипидного состава проксимального и дистального концов нерва после травмы и действия ресвератрола

3.1.2 Влияние ресвератрола на изменение жирнокислотного состава фосфолипидов поврежденного нерва

3.1.3 Изучение температуры фазового перехода липидов седалищного нерва

3.2 Изучение белкового состава миелинового нерва в проксимальном и дистальном отделах после повреждения и действия ресвератрола

3.3 Влияние ресвератрола на активность антиоксидантных ферментов и процессы

перекисного окисления липидов при повреждении нерва

3.4 Применение спектроскопии комбинационного рассеяния для изучения изменений

происходящих в поврежденном периферическом нерве

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование состава и состояние липидов, белков и активности антиоксидантных ферментов при возбуждении и действии ресвератрола на регенерацию поврежденных соматических нервов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Процесс возникновения и распространения электрического импульса по нервным проводникам является универсальным процессом, лежащим в основе жизнедеятельности организмов, где ключевую роль играют не только перераспределение различных ионов, но и ряд физико-химических процессов, основными участниками которых являются белки и липиды.

Исследования в этой области проводятся в двух направлениях. Изучают молекулярные механизмы управления и работы ионных каналов (Вислобоков А. И. и др., 2007; Chang J. T. et al., 2018; del Rocío Cantero M. et al., 2018) и вопросы участия липидов и белков, двух основных компонентов соматических нервов, в процессе проведения возбуждения по нервному волокну (Aguilella V. M., et al., 2014; Ревин В. В. и др., 2012). Малоизученным является вопрос о взаимосвязи изменений состояния и состава мембраны нервных проводников в условиях проведения возбуждения.

Еще одной из важнейших задач современной биофизики, медицины и нейрофизиологии является изучение механизмов, лежащих в основе патологических нарушений, возникающих при повреждении нервных волокон, а также стимуляции процессов регенерации соматических нервов (Иванов А. Н. и др., 2017; Щаницын И. Н. и др., 2017). В настоящее время для усиления процессов восстановления функциональных характеристик нервных проводников используют различные подходы: электрическая стимуляция (Горшков Р. П. и др., 2007), использование кондуитов (Николаев С. И. и др., 2014), сшивание концов рассечённого нерва (Li R. et al., 2014) и применение фармакологических препаратов (Храпай Е. В., 2010; Isakina M. V. et al., 2015.)

В настоящее время одним из перспективных направлений является использование физиологически активных соединений в качестве стимуляторов процесса регенерации, в частности использование ресвератрола. Ресвератрол - (trans-3, 4', 5-тригидроксистильбен) природное биологически активное вещество, принадлежащее к классу стильбенов (С6-С2-С6), с фенолами его сближает наличие трех гидроксильных групп, а также системы сопряженных двойных связей. Многие из полезных эффектов ресвератрола (РСВ) были отнесены к его способности снижать последствия окислительного стресса. Биоактивные фенолы, такие как РСВ, могут инактивировать активные формы кислорода, и таким образом, помогают избежать повреждений клетки (Kaindl U. et al., 2008). Ресвератрол, регулируя передачу клеточного сигнала, стимулирует образование новых белков: сигнальный путь PTEN/Akt усиливая работу антиоксидантных генов стимулирует образование СОД (Inglés M. et al., 2014), в пути NF-kB транскрипцию каталаз и пероксидаз (Taguchi K. et al., 2011).

Исходя из вышеизложенного можно заключить, что для понимания механизмов проведения возбуждения и процессов происходящих при повреждении нервных проводников необходимо провести комплексное исследование состава и состояния основных компонентов - липидов и белков. Также представляло интерес изучение регуляторной роли физиологически активных соединений на регенерационные процессы, протекающие в липидной фазе и состояние антиоксидантных ферментов в соматических нервах.

1.2 Цели и задачи исследования

Целью работы было изучение состава и состояния липидов, белков и активности антиоксидантных ферментов при проведении возбуждения и повреждении соматических нервов, а также оценка влияния ресвератрола на регенерационные процессы в нерве.

Задачи:

1. Исследовать состав и состояние фосфолипидов в покое и при проведении возбуждения.

2. Изучить состав фосфолипидов и жирных кислот в проксимальном и дистальном участках соматических нервов при травме.

3. Изучить интенсивность протекания окислительных процессов и активность ан-тиоксидантных ферментов при повреждении нерва.

4. Провести анализ фазовых состояний липидного компонента соматических нервов при повреждении.

5. Изучить количественный и качественный состав миелин-специфических белков в норме и при повреждении периферических нервов.

6. Исследовать влияние физиологически активного соединения ресвератрола на состав и состояние липидов, белков и интенсивность протекания процессов ПОЛ при повреждении соматических нервов и оценить его вклад в процесс восстановления нервных проводников.

1.3 Новизна и научно-практическая ценность исследования

В процессе выполнения исследования впервые проведен комплексный анализ участия белков и липидов в регенерации поврежденных периферических нервов и влияния на эти процессы биологически активного вещества ресвератрола. Полученые результаты имеют теоретическую и практическую ценность в вопросах понимания фундаментальных процессов, лежащих в основе функционирования нервных проводников при проведении

возбуждения. Подробное изучение состава основных компонентов нервных проводников позволяет глубже понять процессы, которые происходят при повреждении соматических нервов и, особенно, в начальный период развития патологии. Полученные результаты могут быть использованы в практической медицине.

Впервые показано, что использование ресвератрола способствует восстановлению отдельных фракций фосфолипидов и миелин-специфических белков в поврежденном периферическом нерве. С помощью методов дифференциальной сканирующей калориметрии и спектроскопии комбинационного рассеяния показаны изменения физико-химического состояния бислоя липидов при проведении возбуждения и травме нерва. Ускорение процессов регенерации в поврежденном нервном стволе при влиянии ресвера-трола вероятнее всего опосредовано функционированием антиоксидантных ферментов.

1.4 Положения, выносимые на защиту

1) Проведение возбуждения приводит к изменению состава и состояния липидов седалищного нерва, а именно, снижается количество ФИ и ФЭА, а также происходит изменение температуры фазового перехода липидов.

2) При травме седалищного нерва крысы происходят количественные изменения во фракциях фосфолипидов, жирных кислот и миелин-специфических белков как в проксимальном, так и в дистальном участках нерва.

3) В обоих концах поврежденного нерва крысы после его перерезки происходит изменение активности антиоксидантных ферментов и накопление первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов.

4) Наиболее выраженные дегенерационные процессы происходят в дистальном отрезке поврежденного нерва, а ресвератрол свое стабилизирующее действие на восстановление содержания жирнокислотного состава липидного компонента и фракцию миелин-специфических белков в значительной степени проявляет в проксимальном конце соматического нерва по сравнению с его дистальным участком, за счет сохранения там центральной иннервации.

5) Ресвератрол стимулирует процессы регенерации в поврежденных соматических нервах, что подтверждается данными о восстановлении микровязкости липидного компонента мембраны и ее физико-химического состояния.

6) Одним из механизмов проявления мембрано- и нейропротекторных свойств ре-свератрола является снижение окислительных процессов, как за счет инактивации свободных радикалов, так и на уровне регуляции активности антиоксидантных ферментов.

Личный вклад автора

Автор диссертации участвовал в определении цели и задач исследования, активно принимал участие в обсуждении результатов диссертации, написании статей и тезисов. Все основные результаты работы получены лично автором.

Результаты, приведенные в данной диссертационной работе, многократно докладывались автором на международных и российских конференциях.

Материалы диссертационной работы представлены

Результаты диссертационного исследования были продемонстрированы для обсуждения на III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием молодых учёных, аспирантов и студентов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 22-23 мая 2014 г.), на всероссийской научной конференции с международным участием «Перспективы развития химических и биологических технологий в 21-м веке» (Саранск, 23-25 сентября 2015 г.), на научной конференции XLIV Огаревские чтения (Саранск, 08-15 декабря 2015 г.), на XVIII, XX научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов МГУ им. Н. П. Огарёва (Саранск, 2014, 2016 г.), на V и VI съезде биофизиков России (Ростов-на-Дону, 4-9 октября 2015 г., Сочи, 16-21 сентября 20019г.), на V Съезде физиологов СНГ, V Съезде биохимиков России, Конференции ADFLIM (Сочи - Дагомыс, Россия 4-8 октября 2016г.), на Европейском биотехнологическом конгрессе EBTNA (Рига, Латвия 5-7 мая 2016 г., Афины, Греция 2628 апреля 2018 г.)

Публикации и структура диссертационной работы

По теме диссертации опубликовано 16 работ, в числе которых 1 публикация в российском научном журнале, рекомендованном ВАК РФ, 5 в рецензируемых журналах, входящих в международные базы Web of Science и Scopus.

Работа состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и их обсуждение, выводы, списка использованной литературы. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 2 таблицы и 51 рисунок. Библиографический указатель содержит 216 источников литературы.

Благодарность

Автор выражает искреннюю признательность и благодарность научному руководителю, доктору биологических наук, профессору Ревину Виктору Васильевичу за неоценимую помощь в работе и полезные советы, коллективу кафедры биотехнологии, биоинженерии и биохимии МГУ им. Н. П. Огарёва за ценные комментарии и полезные замечания, а также своим родителям - Вере Ивановне и Ивану Николаевичу Пиняевым за всестороннюю поддержку на протяжении всех этапов исследования.

ГЛАВА 1. ПРОЦЕССЫ ДЕГЕНЕРАЦИИ И РЕГЕНЕРАЦИИ В ПОВРЕЖДЕННЫХ СОМАТИЧЕСКИХ НЕРВАХ И МЕХАНИЗМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

РЕСВЕРАТРОЛА В УСЛОВИЯХ ТРАВМЫ НЕРВОВ.

1.1 Современные взгляды о нормальной и посттравматической периферической

нервной системе

В отличие от центральной нервной системы (ЦНС), которая развивается из нейро-эпителия и формирует характерные слои, периферическая нервная система (ПНС) развивается из мигрирующих мультипотентных клеток нервного гребня. ПНС состоит из черепно-мозговых нервов, которые выходят из головного мозга и проходят через отверстия в черепе, и спинномозговых нервов, которые выступают из спинного мозга и проходят через межпозвонковые отверстия позвоночника (McCance K. L. et al., 2015). ПНС включает нервы, нервные узлы и нервные окончания. Нервные клетки состоят из тела, отростков и нервных терминалей. От других типов специализированных клеток нейроны отличаются наличием нескольких отростков, которые обеспечивают проведение нервного импульса по телу. Один из таких отростков - аксон, как правило, длиннее остальных (Menorca R. M. et al., 2013). Вышеперечисленные компоненты ПНС организованы в длинные эфферентные (двигательные), промежуточные (вставочные) и афферентные (сенсорные) волокна, передающие информацию в ЦНС.

После травмы, аксоны периферических нервов имеют потенциал для регенерации. Дистальный участок аксона, который отсоединен от тела клетки, подвергается валлеров-ской дегенерации. Этот активный процесс приводит к фрагментации и распаду аксона. Миелиновая оболочка так же подвергается дегенерации. Фрагменты миелина фагоцитируются преимущественно макрофагами. Макрофаги высвобождают факторы роста в область повреждения, которые стимулируют шванновские клетки. Они заполняют пустые эндоневральные трубки, которые организованны в колонны продольных полос, называемые ленты Бюнгнера (Pfister B. J. et al., 2011). Аксоны проксимального конца в дальнейшем могут регенерировать и реиннервировать структуры, которые исходно были мишенями нерва, тем самым восстановливая утраченные функции.

1.1.1 Современные представления о механизме проведения возбуждения по соматическим нервам

Аксоны объединены в пространственно расположенные двигательные или чувствительные пучки, которые так же называют фасцикулами. Отдельные аксоны окружены

слоем соединительной ткани или эндоневрием, а пучки аксонов отделены друг от друга периневрием (рисунок 1.1).

1 - кровеносные сосуды; 2 - эпиневральная оболочка; 3 - эпиневрий (внутренний) 4 - периневрий; 5 - эндоневрий; 6 - перехват Ранвье; 7 - аксон; 8 - миелин;

9 - нервный пучок волокон

Рисунок 1.1 - Строение периферического нерва (Siemionow M. et al., 2009)

Группы нервных пучков, содержащиеся внутри периферического нерва, окружены слоем соединительной ткани, называемой эпиневрий. Внутренний эпиневрий отделяет пучки аксонов, а внешний - окружает все пучки и анатомически обозначает границы нерва. Эпиневрий пришивают для восстановления нерва при пересадке, он составляет 50% от общей площади поперечного сечения периферического нерва (Flores A.J. et al., 2000). Внешний, по отношению к этому слою является мезоневрий, содержащий капилляры кровоснабжения нерва. Тонкая сеть капилляров существует на эндоневральном уровне. Эти хрупкие капилляры легко разрушаются из-за травмы или при растяжении нерва.

Внутренняя часть нервного пучка - эндоневрий, содержит в своем составе миели-низированные и немиелинизированные нервные волокна, единичные фибробласты, тучные клетки.

Миелиновые нервные волокна имеют сложную структуру, необходимую для быстрого и надежного проведения потенциала действия, как в периферической, так и в центральной нервной системе. Они представляют собой произведение двух взаимодействующих типов клеток: аксональных и глиальных. Характерной особенностью миелинизиро-ванных нервных волокон является наличие миелиновой оболочки. Она представляет собой значительно расширенную и измененную плазматическую мембрану, которая по спирали обернута вокруг аксона. Миелиновая оболочка представляет собой мультиламелляр-

ную структуру. Она образована мембранами шванновских клеток, основные функции которой, заключаются в изолировании аксона, ускорении проведения нервного электрического импульса. Кроме того, миелин осуществляет трофическую и защитную функции (Brady S. et al., 2011).

В процессе спиралевидного роста шванновской клетки образуется наружный и внутренний мезаксон. Оставшиеся островки цитоплазмы между компактными спиралевидными пластинами называют насечками Шмидта-Лантермана. Их рассматривают во взаимосвязи с ростом миелина в длину и питанием аксона. Особенностью ПНС, в отличие от ЦНС, является то, что шванновская клетка образует миелин только для одного аксона. Миелин разделен на сегменты длиной 0,25 - 1,5 мм, образованные одной шванновской клеткой. На границе таких сегментов образуются особые структуры - узловые перехваты, или перехваты Ранвье (рисунок 1). В этих областях отрезки аксонов не полностью покрыты пальцевидными отростками соседних шванновских клеток (Waxman S. G. et al., 1995).

Миелинизированные аксоны имеют в своем составе две области, первая занимает 1% длины аксона и называется узлом или перехватом Ранвье. Вторая занимает 99 % от длины аксона, изолирована миелиновой оболочкой и называется междоузлием. На молекулярном уровне строение этих двух областей различно (Waxman S. G. et al., 1995).

В области перехватов содержится большое количество Na-каналов, тогда как в междоузлие преобладают K-каналы с высокой концентрацией потенциал- активируемых К-каналов (Kazarinova-Noyes K. et al., 2002). Эти узловые и межузловые регионы также анатомически различаются. Основная функция разделения аксона на изолированную (междоузлие) и неизолированную область (узел Ранвье) является обеспечение высокоскоростной сальтаторной проводимости посредством пространственно разобщенных ионных событий, в частности ограничение притока Na+ в узле Ранвье. Приток Na+ не является единственным ионным событием, которое сопровождает потенциал действия в миелини-зированных аксонах. Недавние исследования визуализации кальция показали, что потенциалы действия также вызывают приток кальция в аксонах ЦНС млекопитающих (Jackson V. M. et al., 2001).

1.1.2 Особенности строения и химического состава периферического нерва

Основной функцией нервной ткани является генерация и проведение электрического (нервного импульса) и химического сигналов. Главную роль при этом играют биологические мембраны, которые поддерживают неравномерное распределение ионов между внешним и внутренним содержимым клетки. Это определяет разность потенциалов на

мембране. Главные компоненты плазматических мембран — это белки и липиды, присутствуют углеводы и другие минорные компоненты (Ревин В. В. и др., 1995).

Содержание липидов в различных типах клеток может варьировать от 40-80 % сухого веса мембран. Например, в нервных клетках крыс липиды могут составлять до 25% от сухово веса. Особенностью нервной ткани является наличие миелиновой оболочки или миелина, где процентное соотношение липидов и белков составляет соответсвенно 80 и 20 %. Такое соотношение обеспечивает надежную электрическую изоляцию мембраны миелинизированных нервов.

Миелин - это обогащённое липидами вещество, окружающее аксоны, изолирующее их и ускоряющее распространение потенциала действия по ним. На основании морфологических особенностей миелин можно условно разделить на компактный и некомпактный. В компактном миелине, внеклеточное пространство имеет толщину всего около 2 нм, в то время как цитоплазматические листы миелиновой оболочки из следующих друг за другом витков практически слиты. Некомпактный миелин, с другой стороны, менее плотно упакован, внеклеточное пространство составляет 12-14 нм. Регионы некомпактного миелина включают несечки Шмидта-Лантермана и сегмент вблизи узлов Ранвье (Kursula P., 2008).

Важность миелиновой оболочки в нервной системе определяется не только её уникальной структурой, но и богатством заболеваний, связанных с миелином, которые были охарактеризованы в организме человека. Такие заболевания часто связаны с миелин-специфическими белками, и могут быть либо аутоиммунного или унаследованного происхождения, влияющие либо на ЦНС или ПНС соответственно (Han H. et al., 2013). Это происходит, например, при рассеянном склерозе (Sospedra M., et al., 2005). Есть несколько наследственных заболеваний ПНС, которые включают мутации миелиновых белков (Shy M.E., 2004)

Белково-липидный состав миелина ЦНС широко изучался многими лабораториями, так же был проведен подробный анализ миелина ПНС. Было показано, что миелин ПНС отличается от ЦНС, например, тем, что меньше галактолипида и холестерина и больше сфингомиелина обнаружено в миелине ПНС (Stettner M. et al., 2018).

В мембранах соматических нервов присутствуют те же фосфолипиды, что и в мем-браннах других живых объектов. Но для каждого нервного ствола имеется свой определенный количественный набор фосфолипидов, характерный для типа данного нерва и для вида каждого животного. Наиболее изученными по своему фосфолипидному составу среди нервных проводников являются аксоны кальмара, омара, нервы саргана и седалищные

нервы крысы и мыши. Пионерскими в изучении состава фосфолипидов нервных проводников являются работы Мак-Колла и Росситера (Ревин В. В., 1990).

Из-за недостаточной изученности, клеточные липиды долгое время недооценивались учеными, так как с ними в основном связывали выполнение строительной функции, они рассматривались как строительный материал для клеточных мембран. Интенсивное их изучение позволило взглянуть на них с другой точки зрения. Развитие приборной базы и использование усовершенствованных методов показало, что липиды являются не только строительными блоками, но и активными участниками регуляторных процессов в клетках, особенно это касается фосфоинозитидов и сфингомиелинов (Sun Y. et al., 2013).

Изучение молекулярной организации электровозбудимых мембран связано с детальным анализом их индивидуальных компонентов-липидов и белков (Ревин В. В., 1990).

Поскольку многие миелиновые белки являются либо интегральными, либо периферическими мембранными белками, наиболее часто встречающейеся основной функцией для этих белков является укладывание и уплотнение многослойных миелиновых оболочек, а также определение размеров межмембранного расстояния в различных доменах миелина, а также между миелинизирующими клетками и аксонами. Такие адгезивные взаимодействия происходят между обоими внеклеточными и внутриклеточными листками последовательных слоев миелиновой оболочки. Особенно на цитоплазматической стороне мембраны, высокие положительные заряды периферических мембранных белков (основной белок миелина и периферический белок 2), и цитоплазматические домены интегральных мембранных белков (например, нулевой белок миелина), имеют ключевое значение для стабильного поддержания близко друг к другу расположенных липидных слоев (Han H. et al., 2013).

Кроме того, по прогнозам, многие миелиновые белки, такие как периаксин, MOBP и МАГ своими цитоплазматическими доменами, содержащими длинные отрезки, могут быть неупорядоченными (Kursula P., 2008). Это может означать, что общим свойством миелиновых белков является участие в различных взаимодействиях, или то, что одна из функций миелиновых белков - это выступать в качестве молекулярных переключателей, будучи в состоянии выполнить большие конформационные изменения (Choi U. B. et al., 2011). Кроме того, по аналогии с основным белком миелина (ОБМ), то возможно, что многие из этих неупорядоченных областей также, как и другие белки миелина связываются с мембранными поверхностями и способствуют их укладке. С учетом белков, присутствующих в компактном миелине, интересное наблюдение можно сделать относительно их размера. По существу, все компактные миелиновые белки имеют молекулярную массу от 15 до 30 кДа. Это весьма вероятно, отражает тот факт, что расстояние между межмем-

бранным пространством в компактном миелине очень небольшое, и есть место только для небольшого белка или домена между слоями. Ширина водного раствора / белкового слоя на обоих внеклеточных и внутриклеточных местах наложения компактного миелина находится в диапазоне 2-4 нм, что соответствует диаметру, например, одного иммуногло-булинового домена, или белка Р2.

А) Характеристика липидного состава миелинового нервного волокна

Липиды являются одними из самых разнообразных природных соединений, причем до настоящего времени открываются все новые и новые их индивидуальные представители. Разнообразие липидов и обнаружение новых представителей происходит за счет таких объектов, как микроорганизмы, растения и морские организмы.

Особая роль липидам принадлежит в связи с тем, что они являются обязательными компонентами биологических мембран, в которых они определяют свойства и состояние липидного бислоя.

Молекулярный состав миелина отличается от других плазматических мембран тем, что он содержит 70-75% липидов от сухой массы, что достаточно много по сравнению с другими эукариотическими плазматическими мембранами. (Morell P. et al., 1996).

В то время как белковый состав миелина ПНС существенно отличается от миелина ЦНС, липидный состав в значительной степени схож. В количественном отношении наиболее значимыми липидами в миелине являются холестерин, галактозилцерамид и этаноламин. Вместе эти три липида включают в себя 65% от общего сухого веса липидов. В то время как мольное соотношение холестерина, фосфолипидов и гликосфинголипидов в большинстве мембран в порядке 25%: 65%: 10%, мольные отношения в миелине находятся в диапазоне от 40%: 40%: 20% (Aggarwal S. et al., 2011) .

Обилие холестерина в мембране влияет на его биофизические свойства, в том числе на текучесть и её искривления (Нийпег W. В., Zimmerberg J., et al., 2001). Его отличительной чертой является наличие во всех животных тканях, причем максимальое количество наблюдается в нервной ткани. Холестерин выполняет не только структурную функцию, входя в состав мембран клеток, но и служит предшественником для образования гормонов и желчных кислот.

Биофизические свойства миелина также находятся под влиянием необычно высокой концентрации галактолипидов и галактоцерамидов, а также их сульфатированной и гидроксилированной форм. С их функционированием связана деятельность организма в целом и на клеточном уровне (изолирующие свойства миелиновой оболочки нервных ак-

сонов, межклеточное узнавание, иммунологические реакции). Вместе они составляют до 20-26% от общего количества липидов миелина. (Bosio A. et al., 1998). Галактоцереброзид - это один из главных гликолипидов миелина , многослойной мембранной оболочки, окружающей нервы. Поскольку галактоцереброзид не присутствует в значительных количествах в других мембранах, это, возможно, означает, что он играет важную роль в процессе миелинизации.

Что касается фосфолипидов, то они являются одними из самых распространенных в живой природе, выполняя чаще всего структурную функцию, принимая участие, вместе с белками, в образовании биологических мембран. Так же, фосфолипиды могут участвовать в некоторых метаболических процессах.

Разнообразие фосфолипидов во многом определяется разнообразием гидрофильных заместителей R в молекуле, что в свою очередь проявляется в наличии различных ионных групп, тиких как РО2-4 , N+ (СНэ)э, N+ Н3 , COO- .Фосфолипиды классифицируют согласно особенностям строения гидрофильного заместителя, входящего в их состав (Шнайдер Н. А., Шаповалова Е. А., 2008).

Фосфатидилхолины - это группа фосфолипидов самая большая, их количество от общего содержания всех клеточных липидов может достигать половины. Фосфатидилхо-лины являются цвиттер-ионами в широком интервале рН (включая физиологические значения рН).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пиняев Сергей Иванович, 2020 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Aebi H. Catalase in vitro //Methods in enzymology. - 1984. - T. 105. - C. 121-126.

2. Aguilella V. M., Verdia-Baguena C., Alcaraz A. Lipid charge regulation of nonspecific biological ion channels //Physical Chemistry Chemical Physics. - 2014. - T. 16. - №. 9. - C. 3881-3893.

3. Ames, B. N., M. K. Shigenaga, and T. M. Hagen. 1993. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 7915-7922. [Review]

4. Arora A. et al. Modulation of liposomal membrane fluidity by flavonoids and isoflavo-noids // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2000. - T. 373. - №. 1. - C. 102109

5. Baur, J.A. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence / J. A. Baur,D.A. Sinclair // Nat. Rev. Drug Discov. -2006. - № 5. - P. 493-506

6. Bavaresco, L. Role of viticultural factors on stilbene concentrations of grapes and wine / L. Bavaresco // Drugs Exp. Clin. Res. - 2003. - № 29. - P. 181-187

7. Beauchamp C., Fridovich I. Superoxide dismutase: improved assays and an assay applicable to acrylamide gels // Analytical biochemistry. - 1971. - T. 44. - №. 1. - C. 276-287.

8. Beirowski B. et al. The progressive nature of Wallerian degeneration in wild-type and slow Wallerian degeneration (Wld S) nerves //BMC neuroscience. - 2005. - T. 6. - №. 1. - C. 6.

9. Bhadri N. et al. Amelioration of behavioural, biochemical, and neurophysiological deficits by combination of monosodium glutamate with resveratrol/alpha-lipoic ac-id/coenzyme Q10 in rat model of cisplatin-induced peripheral neuropathy //The Scientific World Journal. - 2013. - T. 2013.

10. Birchmeier C., Nave K. A. Neuregulin- 1, a key axonal signal that drives Schwann cell growth and differentiation //Glia. - 2008. - T. 56. - №. 14. - C. 1491-1497

11. Bittner G. D., Schallert T., Peduzzi J. D. Degeneration, trophic interactions, and repair of severed axons: a reconsideration of some common assumptions //The Neuroscientist.

- 2000. - T. 6. - №. 2. - C. 88-109.

12. Bligh E., Dyer W. Rapid method of total lipid extraction and purification // Can. J. Bio-chem. Phision. 1959. Vol. 37, Iss. 8. P. 911-917

13. Bosio A. et al. Composition and Biophysical Properties of Myelin Lipid Define the Neurological Defects in Galactocerebroside- and Sulfatide- Deficient Mice //Journal of neurochemistry. - 1998. - T. 70. - №. 1. - C. 308-315.

14. Bowe CM, Hildebrand C, Kocsis JD et al. Morphological and physiological properties of neurons after long-term axonal regeneration: observations on chronic and delayed sequelae of peripheral nerve injury. J Neurol Sci 1989; 91:259-292; Hall S. The response to injury in the peripheral nervous system. J Bone Joint Surg Br 2005; 87:13091319

15. Brady S. T. et al. (ed.). Basic Neurochemistry: Principles of Molecular, Cellular and Medical Neurobiology. - Academic Press, 2012.

16. Brittes J. et al. Effects of resveratrol on membrane biophysical properties: relevance for its pharmacological effects //Chemistry and Physics of Lipids. - 2010. - T. 163. - №. 8.

- C. 747-754

17. Brosche T., Platt D. The biological significance of plasmalogens in defense against oxidative damage //Experimental gerontology. - 1998. - T. 33. - №. 5. - C. 363-369.

18. Bunow M. R., Levin I. W. Comment on the carbon-hydrogen stretching region of vibrational Raman spectra of phospholipids //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Lipids and Lipid Metabolism. - 1977. - T. 487. - №. 2. - C. 388-394.

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

Burnett M. G., Zager E. L. Pathophysiology of peripheral nerve injury: a brief review //Neurosurgical focus. - 2004. - T. 16. - №. 5. - C. 1-7.

Burstein B. et al. Effects of resveratrol (trans-3, 5, 4'-trihydroxystilbene) treatment on cardiac remodeling following myocardial infarction //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2007. - T. 323. - №. 3. - C. 916-923 Busch F. et al. Sirt-1 is required for the inhibition of apoptosis and inflammatory responses in human tenocytes //Journal of Biological Chemistry. - 2012. - T. 287. - №. 31. - C. 25770-25781

Cao H. et al. Density functional theory calculations for resveratrol //Bioorganic & medicinal chemistry letters. - 2003. - T. 13. - №. 11. - C. 1869-1871 Carrier D., Pézolet M. Raman spectroscopic study of the interaction of poly-L-lysine with dipalmitoylphosphatidylglycerol bilayers //Biophysical journal. - 1984. - T. 46. -№. 4. - C. 497

Caruso F. et al. Structural basis for antioxidant activity of trans-resveratrol: ab initio calculations and crystal and molecular structure //Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2004. - T. 52. - №. 24. - C. 7279-7285

Casares C. et al. Reactive oxygen species in apoptosis induced by cisplatin: review of physiopathological mechanisms in animal models //European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. - 2012. - T. 269. - №. 12. - C. 2455-2459.

Chebil L. et al. Enzymatic acylation of flavonoids //Process Biochemistry. - 2006. - T. 41. - №. 11. - C. 2237-2251

Cheeseman K. H., Slater T. F. An introduction to free radical biochemistry //British medical bulletin. - 1993. - T. 49. - №. 3. - C. 481-493.

Choi U. B. et al. Beyond the random coil: stochastic conformational switching in intrinsically disordered proteins //Structure. - 2011. - T. 19. - №. 4. - C. 566-576. Colin D. et al. Antiproliferative activities of resveratrol and related compounds in human hepatocyte derived HepG2 cells are associated with biochemical cell disturbance revealed by fluorescence analyses //Biochimie. - 2008. - T. 90. - №. 11. - C. 16741684

Colin D. et al. Endocytosis of resveratrol via lipid rafts and activation of downstream signaling pathways in cancer cells //Cancer Prevention Research. - 2011. - T. 4. - №. 7. - C. 1095-1106

Das S. et al. Potentiation of a survival signal in the ischemic heart by resveratrol through p38 mitogen-activated protein kinase/mitogen-and stress-activated protein kinase 1/cAMP response element-binding protein signaling //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2006. - T. 317. - №. 3. - C. 980-988. de Ghellinck A. et al. Probing the position of resveratrol in lipid bilayers: A neutron reflectivity study //Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015. - T. 134. - C. 65-72 del Rocío Cantero M. et al. Bundles of brain microtubules generate electrical oscillations //Scientific reports. - 2018. - T. 8. - №. 1. - C. 11899.

Delmas D. et al. Inhibitory effect of resveratrol on the proliferation of human and rat hepatic derived cell lines //Oncology reports. - 2000. - T. 7. - №. 4. - C. 847-852 Delmas D. et al. Redistribution of CD95, DR4 and DR5 in rafts accounts for the synergistic toxicity of resveratrol and death receptor ligands in colon carcinoma cells //Oncogene. - 2004. - T. 23. - №. 55. - C. 8979-8986

Delmas D. et al. Resveratrol as a chemopreventive agent: a promising molecule for fighting cancer //Current drug targets. - 2006. - T. 7. - №. 4. - C. 423-442 Delmas D., Lin H. Y. Role of membrane dynamics processes and exogenous molecules in cellular resveratrol uptake: consequences in bioavailability and activities //Molecular nutrition & food research. - 2011. - T. 55. - №. 8. - C. 1142-1153.

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

Doré S. Unique properties of polyphenol stilbenes in the brain: more than direct antioxidant actions; gene/protein regulatory activity //Neurosignals. - 2005. - T. 14. - №. 1-2.

- C. 61-70

Esmonde-White K. A. et al. Raman spectroscopy of synovial fluid as a tool for diagnosing osteoarthritis //Journal of biomedical optics. - 2009. - T. 14. - №. 3. - C. 034013-034013-8.

Esterbauer H., Eckl P., Ortner A. Possible mutagens derived from lipids and lipid precursors //Mutation Research/Reviews in Genetic Toxicology. - 1990. - T. 238. - №. 3.

- C. 223-233.

Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? //Journal of neurochemistry. - 2006. - T. 97. - №. 6. - C. 1634-1658.

Evans G. R. D. Approaches to tissue engineered peripheral nerve //Clinics in plastic surgery. - 2003. - T. 30. - №. 4. - C. 559-563.

Farooqui A. A., Horrocks L. A. Phospholipase A2 -Generated Lipid Mediators in the Brain: The Good, the Bad, and the Ugly //The Neuroscientist. - 2006. - T. 12. - №. 3. -C. 245-260.

Fasano A. The different forms of PNS myelin P0 protein within and outside lipid rafts / A. Fasano // Journal of neurochemistry. - 2008. - T. 107, № 1. - P. 291-301. Fearon I. M., Faux S. P. Oxidative stress and cardiovascular disease: novel tools give (free) radical insight //Journal of molecular and cellular cardiology. - 2009. - T. 47. -№. 3. - C. 372-381

Filbin M. T. et al. Role of myelin Po protein as a homophilic adhesion molecule //Nature. - 1990. - T. 344. - №. 6269. - C. 871-872.

Filbin M. T. The muddle with MAG //Molecular and Cellular Neuroscience. - 1996. -T. 8. - №. 2-3. - C. 84-92

Flores A. J., Lavemia C. J., Owens P. W. Anatomy and physiology of peripheral nerve injury and repair //AMERICAN JOURNAL OF ORTHOPEDICS-BELLE MEAD-. -2000. - T. 29. - №. 3. - C. 167-178.

Fotiou S. et al. Resveratrol activation of nitric oxide synthase in rabbit brain synapto-somes: singlet oxygen (1O2) formation as a causative factor of neurotoxicity //In Vivo.

- 2010. - T. 24. - №. 1. - C. 49-53

Frémont L., Belguendouz L., Delpal S. Antioxidant activity of resveratrol and alcohol-free wine polyphenols related to LDL oxidation and polyunsaturated fatty acids //Life sciences. - 1999. - T. 64. - №. 26. - C. 2511-2521

Funakoshi H. et al. Differential expression of mRNAs for neurotrophins and their receptors after axotomy of the sciatic nerve //The Journal of cell biology. - 1993. - T. 123. - №. 2. - C. 455-465.

Furuhashi M. et al. Adipocyte/macrophage fatty acid-binding proteins contribute to metabolic deterioration through actions in both macrophages and adipocytes in mice //The Journal of clinical investigation. - 2008. - T. 118. - №. 7. - C. 2640. Gao L. et al. Label-free high-resolution imaging of prostate glands and cavernous nerves using coherent anti-Stokes Raman scattering microscopy //Biomedical optics express. - 2011. - T. 2. - №. 4. - C. 915-926.

Garcia-Garcia, J.; Micol, V.; de Godos, A.; Gomez-Fernandez, J. C. The Cancer Chemopreventive Agent Resveratrol is Incorporated into Model Membranes and Inhibits Protein Kinase C Alpha Activity. Arch Biochem Biophys 1999, 372, 382-388 Ge L., Liu X. D. Electrical resonance with voltage-gated ion channels: perspectives from biophysical mechanisms and neural electrophysiology // ActaPharmacol. Sin. 2016. Vol. 37, Iss. 1. P. 67-74

Giera M., Lingeman H., Niessen W. M. A. Recent advancements in the LC-and GC-based analysis of malondialdehyde (MDA): a brief overview //Chromatographia. -2012. - T. 75. - №. 9-10. - C. 433-440

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

Stettner M. et al. The role of peripheral myelin protein 2 in Remyelination //Cellular and molecular neurobiology. - 2018. - T. 38. - №. 2. - C. 487-496 Griffin J. W. et al. 20 Axonal degeneration and disorders of the axonal cytoskeleton //The Axon: Structure, Function, and Pathophysiology. - 1995. - C. 375 Los D. A., Murata N. Membrane fluidity and its roles in the perception of environmental signals //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 2004. - T. 1666.

- №. 1-2. - C. 142-157.

Gurtovenko A. A., Anwar J. Interaction of ethanol with biological membranes: the formation of non-bilayer structures within the membrane interior and their significance //The Journal of Physical Chemistry B. - 2009. - T. 113. - №. 7. - C. 1983-1992 Gutteridge J. M. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage //Clinical chemistry. - 1995. - T. 41. - №. 12. - C. 1819-1828.

Bains M., Hall E. D. Antioxidant therapies in traumatic brain and spinal cord injury //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2012. - T. 1822.

- №. 5. - C. 675-684

Han H. et al. Myelin specific proteins: A structurally diverse group of membrane interacting molecules //Biofactors. - 2013. - T. 39. - №. 3. - C. 233-241 Handloser D., Widmer V., Reich E. Separation of phospholipids by HPTLC - an investigation of important parameters // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. 2008. Iss. 31. P. 1857-1870

Harauz G. et al. Myelin basic protein—diverse conformational states of an intrinsically unstructured protein and its roles in myelin assembly and multiple sclerosis //Micron. -2004. - T. 35. - №. 7. - C. 503-542.

Harikumar K. B., Aggarwal B. B. Resveratrol: a multitargeted agent for age-associated chronic diseases //Cell cycle. - 2008. - T. 7. - №. 8. - C. 1020-1035. Sun Y. et al. Phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate: targeted production and signaling //Bioessays. - 2013. - T. 35. - №. 6. - C. 513-522.

Heim K. E., Tagliaferro A. R., Bobilya D. J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships //The Journal of nutritional biochemistry. -2002. - T. 13. - №. 10. - C. 572-584.

Homchaudhuri L. et al. Influence of membrane surface charge and post-translational

modifications to myelin basic protein on its ability to tether the Fyn-SH3 domain to a

membrane in vitro //Biochemistry. - 2009. - T. 48. - №. 11. - C. 2385-2393.

Howitz K. T. et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cere-

visiae lifespan //Nature. - 2003. - T. 425. - №. 6954. - C. 191-196

Huang X., Withers B. R., Dickson R. C. Sphingolipids and lifespan regulation

//Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2014.

- T. 1841. - №. 5. - C. 657-664.

Inouye H. et al. Tetrameric assembly of full-sequence protein zero myelin glycoprotein by synchrotron x-ray scattering //Biophysical journal. - 1999. - T. 76. - №. 1. - C. 423-437.

Isakina M. V., Revina N. V., Revin V. V. Influence of Potassium Hyaluronate on the Content of Lysophospholipids and Free Fatty Acids in Damaged Somatic Nerves of Rat //Biology and Medicine. - 2015. - T. 7. - №. 2. - C. 1.

Joe A. K. et al. Resveratrol induces growth inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several human cancer cell lines //Clinical Cancer Research. - 2002. - T. 8. - №. 3. - C. 893-903

Johnson G. V. W., Litersky J. M., Jope R. S. Degradation of Microtubule- Associated Protein 2 and Brain Spectrin by Calpain: A Comparative Study //Journal of neurochem-istry. - 1991. - T. 56. - №. 5. - C. 1630-1638.

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

Jungnickel J. et al. Faster nerve regeneration after sciatic nerve injury in mice over- expressing basic fibroblast growth factor //Developmental Neurobiology. - 2006.

- T. 66. - №. 9. - C. 940-948.

Kaindl U. et al. The dietary antioxidants resveratrol and quercetin protect cells from exogenous pro-oxidative damage //Food and chemical toxicology. - 2008. - T. 46. -№. 4. - C. 1320-1326

Kang D. H. et al. Highly sensitive and fast protein detection with coomassie brilliant blue in sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis //Bulletin of the Korean Chemical Society. - 2002. - T. 23. - №. 11. - C. 1511-1512. Kassmann C. M., Nave K. A. Oligodendroglial impact on axonal function and surviv-al-a hypothesis //Current opinion in neurology. - 2008. - T. 21. - №. 3. - C. 235-241. Kaya Y. et al. Melatonin Leads to Axonal Regeneration, Reduction in Oxidative Stress, and Improved Functional Recovery Following Sciatic Nerve Injury //Current neurovascular research. - 2015. - T. 12. - №. 1. - C. 53-62

Kerschensteiner M. et al. In vivo imaging of axonal degeneration and regeneration in the injured spinal cord //Nature medicine. - 2005. - T. 11. - №. 5. - C. 572. Koenig E. Synthetic mechanisms in the axon—I. Local axonal synthesis of acetylcholinesterase //Journal of neurochemistry. - 1965. - T. 12. - №. 5. - C. 343-355 Kolesnick R. N. Sphingomyelin and derivatives as cellular signals //Progress in lipid research. - 1991. - T. 30. - №. 1. - C. 1-38.

Kubo T. et al. Analysis of genes induced in peripheral nerve after axotomy using cDNA microarrays //Journal of neurochemistry. - 2002. - T. 82. - №. 5. - C. 1129-1136. Kursula P. Structural properties of proteins specific to the myelin sheath //Amino acids.

- 2008. - T. 34. - №. 2. - C. 175-185.

Kursula P., Lehto V. P., Heape A. M. The small myelin-associated glycoprotein binds to tubulin and microtubules //Molecular brain research. - 2001. - T. 87. - №. 1. - C. 22-30.

Laemmli U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //nature. - 1970. - T. 227. - №. 5259. - C. 680-685. Lajoie P., Nabi I. R. Lipid rafts, caveolae, and their endocytosis //International review of cell and molecular biology. - 2010. - T. 282. - C. 135-163

Lancon A. et al. Human hepatic cell uptake of resveratrol: involvement of both passive diffusion and carrier-mediated process //Biochemical and biophysical research communications. - 2004. - T. 316. - №. 4. - C. 1132-1137

Chen Z. L., Yu W. M., Strickland S. Peripheral regeneration //Annu. Rev. Neurosci. -2007. - T. 30. - C. 209-233

Lecomte S. et al. Assessment of the potential activity of major dietary compounds as selective estrogen receptor modulators in two distinct cell models for proliferation and differentiation //Toxicology and applied pharmacology. - 2017. - T. 325. - C. 61-70 Lemke G., Lamar E., Patterson J. Isolation and analysis of the gene encoding peripheral myelin protein zero //Neuron. - 1988. - T. 1. - №. 1. - C. 73-83. Leopoldini M., Russo N., Toscano M. The molecular basis of working mechanism of natural polyphenolic antioxidants //Food Chemistry. - 2011. - T. 125. - №. 2. - C. 288306

Levin E. R., Pietras R. J. Estrogen receptors outside the nucleus in breast cancer

//Breast cancer research and treatment. - 2008. - T. 108. - №. 3. - C. 351-361.

Li J. et al. The PMP22 gene and its related diseases //Molecular neurobiology. - 2013.

- T. 47. - №. 2. - C. 673-698.

Lin M. Y., Manzano G., Gupta R. Nerve allografts and conduits in peripheral nerve repair //Hand clinics. - 2013. - T. 29. - №. 3. - C. 331-348.

97.

98.

99.

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

Liu D. et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats //Behavioural brain research. - 2014. - T. 264. - C. 9-16.

Lonze B. E., Ginty D. D. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system //Neuron. - 2002. - T. 35. - №. 4. - C. 605-623. Losa G. A. Resveratrol modulates apoptosis and oxidation in human blood mononuclear cells //European journal of clinical investigation. - 2003. - T. 33. - №. 9. - C. 818823

Lowry O. H. et al. Protein measurement with the Folin phenol reagent //Journal of biological chemistry. - 1951. - T. 193. - №. 1. - C. 265-275.

Luo X. Y. et al. Cytoplasmic domain of human myelin protein zero likely folded as P-structure in compact myelin //Biophysical journal. - 2007. - T. 92. - №. 5. - C. 15851597.

Mackinnon S. E. Surgery of the peripheral nerve //Carpal tunnel syndrome. - 1988. -C. 146-169.

Maksimov G. V. et al. [Binding of 3H-bungarotoxin by nerve trunks of the frog during excitatory conduction] // Fiziologicheskii zhurnal SSSR imeni I. M. Sechenova. - 1986. - T. 72. - №. 5. - C. 585-589.

Marinetti G. V. New Biochemical Separations. Princeton: Van Norstrand, 1964. 339 p Martin LJ, Kaiser A, Price AC. Motor neuron degeneration after sciatic nerve avulsion in adult rat evolves with oxidative stress and is apoptosis. J Neurobiol 1999; 40:185201

McCance K. L., Huether S. E. Pathophysiology-E-Book: The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. - Elsevier Health Sciences, 2015.

Menorca R. M. G., Fussell T. S., Elfar J. C. Nerve physiology: mechanisms of injury and recovery //Hand clinics. - 2013. - T. 29. - №. 3. - C. 317-330. Milardi G. L. et al. The cell membrane is the main target of resveratrol as shown by interdisciplinary biomolecular/cellular and biophysical approaches // The Journal of membrane biology. - 2014. - T. 247. - №. 1. - C. 1-8

Coleman M. Axon degeneration mechanisms: commonality amid diversity //Nature Reviews Neuroscience. - 2005. - T. 6. - №. 11. - C. 889-898.

Momchilova A. et al. Resveratrol alters the lipid composition, metabolism and peroxide level in senescent rat hepatocytes //Chemico-biological interactions. - 2014. - T. 207. -C. 74-80.

Moosavi F. et al. Modulation of neurotrophic signaling pathways by polyphenols //Drug design, development and therapy. - 2016. - T. 10. - C. 23 Morell P., Jurevics H. Origin of cholesterol in myelin //Neurochemical research. -1996. - T. 21. - №. 4. - C. 463-470.

Morisaki S. et al. Application of Raman spectroscopy for visualizing biochemical changes during peripheral nerve injury in vitro and in vivo //Journal of biomedical optics. - 2013. - T. 18. - №. 11. - C. 116011-116011.

Movahed A. et al. Resveratrol protects adult cardiomyocytes against oxidative stress mediated cell injury //Archives of biochemistry and biophysics. - 2012. - T. 527. - №. 2. - C. 74-80

Neves A. R., Nunes C., Reis S. New insights on the biophysical interaction of resvera-trol with biomembrane models: relevance for its biological effects //The Journal of Physical Chemistry B. - 2015. - T. 119. - №. 35. - C. 11664-11672 Norton W. T., Poduslo S. E. Myelination in rat brain: method of myelin isolation //Journal of neurochemistry. - 1973. - T. 21. - №. 4. - C. 749-757. Aggarwal S., Yurlova L., Simons M. Central nervous system myelin: structure, synthesis and assembly //Trends in cell biology. - 2011. - T. 21. - №. 10. - C. 585-593.

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

Ohvo-Rekila H. et al. Cholesterol interactions with phospholipids in membranes //Progress in lipid research. - 2002. - T. 41. - №. 1. - C. 66-97

Olas B. et al. Comparative studies of the antioxidant effects of a naturally occurring resveratrol analogue-trans-3, 3', 5, 5'-tetrahydroxy-4'-methoxystilbene and resveratrol-against oxidation and nitration of biomolecules in blood platelets // Cell biology and toxicology. - 2008. - T. 24. - №. 4. - C. 331-340

Olas B. et al. Resveratrol inhibits polyphosphoinositide metabolism in activated platelets //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 2005. - T. 1714. - №. 2.

- C. 125-133

Olas B. et al. Resveratrol may reduce oxidative stress induced by platinum compounds in human plasma, blood platelets and lymphocytes //Anti-cancer drugs. - 2005. - T. 16.

- №. 6. - C. 659-665

Olas B., Holmsen H. Interaction of resveratrol with membrane glycerophospholipids in model system in vitro // Food and chemical toxicology. - 2012. - T. 50. - №. 11. - C. 4028-4034

Parker J. A. et al. Resveratrol rescues mutant polyglutamine cytotoxicity in nematode and mammalian neurons //Nature genetics. - 2005. - T. 37. - №. 4. - C. 349-350 Parkinson D. B. et al. c-Jun is a negative regulator of myelination //The Journal of cell biology. - 2008. - T. 181. - №. 4. - C. 625-637.

Sulaiman O. A. R., Gordon T. Effects of short-and long-term Schwann cell denervation on peripheral nerve regeneration, myelination, and size //Glia. - 2000. - T. 32. - №. 3.

- C. 234-246

Pezolet M., Georgescauld D. Raman spectroscopy of nerve fibers. A study of membrane lipids under steady state conditions //Biophysical journal. - 1985. - T. 47. - №. 3. - C. 367-372;

Pfister B. J. et al. Biomedical engineering strategies for peripheral nerve repair: surgical applications, state of the art, and future challenges //Critical Reviews™ in Biomedical Engineering. - 2011. - T. 39. - №. 2.

Pham-Dinh D. Les cellules gliales //Physiologie du neurone. - 1998. - C. 31-90. de Zwart L. L. et al. Biomarkers of free radical damage: applications in experimental animals and in humans //Free Radical Biology and Medicine. - 1999. - T. 26. - №. 1-2.

- C. 202-226.

Qiu T. et al. PDLLA/PRGD/p- TCP conduits build the neurotrophin- rich microenvironment suppressing the oxidative stress and promoting the sciatic nerve regeneration //Journal of Biomedical Materials Research Part A. - 2014. - T. 102. - №. 10. - C. 3734-3743.

Rajapaksha S.P, Pal N., Zheng D. [etal.] Protein-fluctuation-induced water-pore formation in ion channel voltage-sensor translocation across a lipid bilayer membrane // Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys. 2015. Vol. 92, Iss. 5-1. P. 052719 Ramassamy C. Emerging role of polyphenolic compounds in the treatment of neuro-degenerative diseases: a review of their intracellular targets //European journal of pharmacology. - 2006. - T. 545. - №. 1. - C. 51-64

Rath E. M. et al. Impaired peripheral nerve regeneration in a mutant strain of mice (Enr) with a Schwann cell defect //Journal of Neuroscience. - 1995. - T. 15. - №. 11. -C. 7226-7237.

Reich E., Schibli A. A standardized approach to modern high performance thin-layer chromatography (HPTLC) // J. Planar Chromatogr. 2004. Vol. 6, Iss. 17. P. 438-443 Reichert F., Rotshenker S. Deficient activation of microglia during optic nerve degeneration //Journal of neuroimmunology. - 1996. - T. 70. - №. 2. - C. 153-161. Revin V. V., Yudanov M. A., Maximov G. V. The composition of lipids in somatic nerves of rats under the action of damaging factors //Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2006. - T. 142. - №. 8. - C. 155-157

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

Ribotta M. G. et al. Strategies for regeneration and repair in spinal cord traumatic injury //Progress in brain research. - 2002. - T. 137. - C. 191-212.

Riffel A.P., deSouza J.A., Santos M.D. [etal.] Systemic administration of vitamins C and E attenuates nociception induced by chronic constriction injury of the sciatic nerve in rats // Brain Res Bull. 2016. Vol. 121. P. 169-177

Rodionova N. N. et al. Influence of nerve fiber K+ depolarization and altered membrane protein conformation on the state of myelin //Biophysics. - 2014. - T. 59. - №. 1. - C. 83-85

Rolyan H. et al. Defects of lipid synthesis are linked to the age-dependent demye-lination caused by lamin B1 overexpression //Journal of Neuroscience. - 2015. - T. 35.

- №. 34. - C. 12002-12017.

Sahni, J. K.; Doggui, S.; Ali, J.; Baboota, S.; Dao, L.; Ramassamy, C. Neurotherapeutic Applications of Nanoparticles in Alzheimer's Disease. J Control Release 2011, 152, 208-231

Senderek J. et al. Charcot-Marie-Tooth Neuropathy Type 2 and P0 Point Mutations: Two Novel Amino Acid Substitutions (Asp61Gly; Tyr119Cys) and a Possible "Hotspot" on Thr124Met //Brain Pathology. - 2000. - T. 10. - №. 2. - C. 235-248. Sarpietro M. G. et al. Interaction of resveratrol and its trimethyl and triacetyl derivatives with biomembrane models studied by differential scanning calorimetry //Journal of agricultural and food chemistry. - 2007. - T. 55. - №. 9. - C. 3720-3728 Saso L., Firuzi O. Pharmacological applications of antioxidants: lights and shadows //Current Drug Targets. - 2014. - T. 15. - №. 13. - C. 1177-1199. Schlaepfer C.H., Wessel R. Excitable Membranes and Action Potentials in Paramecia: An Analysis of the Electrophysiology of Ciliates // J Undergrad Neurosci Educ. 2015. Vol. 14, Iss. 1. P. A82-86

Schwartz L. M. Atrophy and programmed cell death of skeletal muscle //Cell death and differentiation. - 2008. - T. 15. - №. 7. - C. 1163.

Seddon H. J. The use of autogenous grafts for the repair of large gaps in peripheral nerves //British Journal of Surgery. - 1947. - T. 35. - №. 138. - C. 151-167. Sedzik J. Sequence motifs of myelin membrane proteins: towards the molecular basis of diseases / J. Sedzik, J. P. Jastrzebski, K. Ikenaka // Journal of neuroscience research.

- 2013. - T. 91, № 4. - P. 479-493

Sedzik J., Jastrzebski J. P. High- resolution structural model of porcine P2 myelin membrane protein with associated fatty acid ligand: Fact or artifact? //Journal of neuroscience research. - 2011. - T. 89. - №. 6. - C. 909-920.

Sengottuvelan M., Viswanathan P., Nalini N. Chemopreventive effect of trans-resveratrol-a phytoalexin against colonic aberrant crypt foci and cell proliferation in 1, 2-dimethylhydrazine induced colon carcinogenesis //Carcinogenesis. - 2006. - T. 27. -№. 5. - C. 1038-1046;

Shakibaei M. et al. Resveratrol Inhibits IL- 1P-Induced Stimulation of Caspase- 3 and Cleavage of PARP in Human Articular Chondrocytes in Vitro //Annals of the New York Academy of Sciences. - 2007. - T. 1095. - №. 1. - C. 554-563. Shakibaei M. et al. Resveratrol suppresses interleukin-1P-induced inflammatory signaling and apoptosis in human articular chondrocytes: potential for use as a novel nutraceutical for the treatment of osteoarthritis //Biochemical pharmacology. - 2008. -T. 76. - №. 11. - C. 1426-1439

Shuman S., Hardy M., Pleasure D. Peripheral nervous system myelin and Schwann cell glycoproteins: identification by lectin binding and partial purification of a peripheral nervous system myelin-specific 170,000 molecular weight glycoprotein //Journal of neurochemistry. - 1983. - T. 41. - №. 5. - C. 1277-1285.

Shy M. E. Charcot-Marie-Tooth disease: an update //Current opinion in neurology. -2004. - T. 17. - №. 5. - C. 579-585.

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

Siemionow M., Brzezicki G. Current techniques and concepts in peripheral nerve repair //International review of neurobiology. - 2009. - T. 87. - C. 141-172. Singh R. P., Sharad S., Kapur S. Free radicals and oxidative stress in neurodegenerative diseases: relevance of dietary antioxidants //J Indian Acad Clin Med. - 2004. - T. 5. -№. 3. - C. 218-225

Siniossoglou S. Phospholipid metabolism and nuclear function: roles of the lipin family of phosphatidic acid phosphatases //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2013. - T. 1831. - №. 3. - C. 575-581. Slade D., Ferreira D., Marais J. P. J. Circular dichroism, a powerful tool for the assessment of absolute configuration of flavonoids //Phytochemistry. - 2005. - T. 66. - №. 18. - C. 2177-2215

Snipes G. J. et al. Characterization of a novel peripheral nervous system myelin protein (PMP-22/SR13) //The Journal of cell biology. - 1992. - T. 117. - №. 1. - C. 225-238. Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis //Annu. Rev. Immunol. -2005. - T. 23. - C. 683-747.

Srivastava R. et al. Resveratrol inhibits type II phosphatidylinositol 4-kinase: a key component in pathways of phosphoinositide turn over //Biochemical pharmacology. -2005. - T. 70. - №. 7. - C. 1048-1055.

Yamasaki R. et al. Differential roles of microglia and monocytes in the inflamed central nervous system //Journal of Experimental Medicine. - 2014. - T. 211. - №. 8. - C. 1533-1549.

Sunderland S. The function of nerve fibers whose structure has been disorganized //The Anatomical Record. - 1951. - T. 109. - №. 3. - C. 503-513.

Topilko P. et al. Krox-20 controls myelination in the peripheral nervous system //Nature. - 1994. - T. 371. - №. 6500. - C. 796.

Treuheit N.A., Redhair M., Kwon H. [et al.] Membrane Interactions, Ligand-Dependent Dynamics, and Stability of Cytochrome P4503A4 in Lipid Nanodiscs // Biochemistry. 2016. Vol. 55, №7. P. 1058-1069

Tripoli E. et al. Citrus flavonoids: Molecular structure, biological activity and nutritional properties: A review //Food chemistry. - 2007. - T. 104. - №. 2. - C. 466-479. Tsao J. W. et al. Loss of the compound action potential: an electrophysiological, biochemical and morphological study of early events in axonal degeneration in the C57BL/Ola mouse //European Journal of Neuroscience. - 1994. - T. 6. - №. 4. - C. 516-524.

Tsuchiya H. Biphasic membrane effects of capsaicin, an active component in Capsicum species //Journal of ethnopharmacology. - 2001. - T. 75. - №. 2. - C. 295-299 Tsuchiya H. et al. Membrane rigidifying effects of anticancer dietary factors //Biofactors. - 2002. - T. 16. - №. 34. - C. 45-56

Tsuchiya H. Structure-dependent membrane interaction of flavonoids associated with their bioactivity //Food chemistry. - 2010. - T. 120. - №. 4. - C. 1089-1096. Uchiyama M., Mihara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thi-obarbituric acid test //Analytical biochemistry. - 1978. - T. 86. - №. 1. - C. 271-278 Vaskovsky V.E., Kostevsky E.Y., Vasendin J. A universal reagent for phospholipids analysis // J. Chromatogr. 1975. Vol. 114, Iss. 1. P. 129-141

Vauzour D. et al. The neuroprotective potential of flavonoids: a multiplicity of effects //Genes & nutrition. - 2008. - T. 3. - №. 3-4. - C. 115-126.

Verma P. et al. Axonal protein synthesis and degradation are necessary for efficient growth cone regeneration //Journal of Neuroscience. - 2005. - T. 25. - №. 2. - C. 331342

Waite K. A., Eng C. Protean PTEN: form and function //The American Journal of Human Genetics. - 2002. - T. 70. - №. 4. - C. 829-844.

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

Wang C. et al. Charge isomers of myelin basic protein: structure and interactions with membranes, nucleotide analogues, and calmodulin //PLoS One. - 2011. - Т. 6. - №. 5. - С. e19915.

Wang Y. et al. Gene network revealed involvements of Birc2, Birc3 and Tnfrsf1a in anti-apoptosis of injured peripheral nerves //PLoS One. - 2012. - Т. 7. - №. 9. - С. e43436.

Waxman S. G., Kocsis J. D., Stys P. K. (ed.). The axon: structure, function, and pathophysiology. - Oxford University Press, USA, 1995.

Wenzel E. et al. Bioactivity and metabolism of trans-resveratrol orally administered to Wistar rats //Molecular nutrition & food research. - 2005. - Т. 49. - №. 5. - С. 482-494 Wesolowska O. et al. Interaction of the chemopreventive agent resveratrol and its metabolite, piceatannol, with model membranes //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. - 2009. - Т. 1788. - №. 9. - С. 1851-1860

Williams R. J., Spencer J. P. E., Rice-Evans C. Flavonoids: antioxidants or signalling molecules? //Free Radical Biology and Medicine. - 2004. - Т. 36. - №. 7. - С. 838849.

Yuan H. et al. The protective effects of resveratrol on Schwann cells with toxicity induced by ethanol in vitro //Neurochemistry international. - 2013. - Т. 63. - №. 3. - С. 146-153.

Zenker J. et al. A role of peripheral myelin protein 2 in lipid homeostasis of myelinating Schwann cells //Glia. - 2014. - Т. 62. - №. 9. - С. 1502-1512. Zhang F. et al. Resveratrol produces neurotrophic effects on cultured dopaminergic neurons through prompting astroglial BDNF and GDNF release //Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2012. - Т. 2012.

Zochodne D. W., Levy D. Nitric oxide in damage, disease and repair of the peripheral nervous system //Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France). - 2005. -Т. 51. - №. 3. - С. 255-267

Живолупов С. А. и др. Нейропластические закономерности восстановления функций при травматических невропатиях и плексопатиях //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2015. - №. 1. - С. 81-90.

Антонов В. Ф. Липидные мембраны при фазовых превращениях / В. Ф. Антонов, Е. Ю. Смирнова, Е. В. Шевченко. М.: Наука, 1992. 136с

Архипова Е. Г. Репаративная регенерация периферических нервов крыс после механической альтерации и фармакологической модификации : дис. - , Нижний Новгород, 2007.

Архипова С. С. и др. Клетки-сателлиты чувствительных нейронов после различных типов травм седалищного нерва крысы //Морфология. - 2009. - Т. 135. - №. 3. - С. 29-34.

Астахин А. В., Евлашева О. О., Левитан Б. Н. Клиническое и диагностическое значение основного белка миелина и нейроспецифической енолазы в медицинской практике //Астраханский медицинский журнал. - 2016. - Т. 11. - №. 4. Барабой В. А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов //Успехи современной биологии. - 1991. - Т. 111. - №. 6. - С. 923-932

Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Мельников К. Н. Изменения ионных токов нейронов прудовика под влиянием дигоксина и коргликона //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т. 71. - №. 5. - С. 19-24. Горшков Р. П. и др. Экспериментальное обоснование прямой длительной электростимуляции при нейротрансплантации периферических нервов //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143. - №. 4. - С. 470-472. Одинак М. М. и др. Особенности развития денервационно-реиннервационного процесса при травматических невропатиях и плексопатиях //Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2007. - №. 4. - С. 130-140.

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

Девина Е. А. Сравнительная оценка антиоксидантного действия ресвератрола и эпигаллокатехин галлата при окислительном стрессе, индуцированном сигаретным дымом в альвеолярных макрофагах / Е. А. Девина, А. Д. Таганович //Лабо-раторна дiагностика. — 2011. — №. 1. — С. 12-17.

Досон Р. Справочник биохимика (Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс) М. -1991.

Живолупов С. А. Нейропластичность патофизиологические аспекты и возможности терапевтической модуляции / С. А. Живолупов, И. Н. Самарцев // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - Т. 109, № 4. - С. 78-85

Занозина О. В. Свободно-радикальное окисление при сахарном диабете 2-го типа: источники образования, составляющие, патогенетические механизмы токсичности / О. В. Занозина, Н. Н. Боровков, Т. Г. Щербатюк // СТМ. - 2010. - №3. - С. 104-112

Зеленин К. Н. Газовая хроматография в медицине // Соровский образовательный журнал. 1996. №11. C. 20-25

Иванов А. Н. и др. Комплексная стимуляция регенерации периферического нерва после отсроченной нейрорафии //Саратовский научно-медицинский журнал. -2017. - Т. 13. - №. 3.

Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: в 2 т. Т.2. М.: Мир, 1981. 523 с. Курганова Л. Н. Перекисное окисление липидов-одна из возможных компонент быстрой реакции на стресс //Соросовский образовательный журнал. - 2001. - №. 6. - С. 76-78

Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / В. З. Ланкин, Н. К. Зенков, И. А. Бондарь [и др.] - М. : Слово, 2006. - 556 с. Моисеева А. М. и др. Фитоалексин ресвератрол: методы определения, механизмы действия, перспективы клинического применения //Вестник фармации. - 2012. -№. 1-55. - С. 63-73.

Николаев С. И. и др. Кондуит нерва на основе поли (e-капролактона) и локальная доставка генов vegf и fgf2 стимулируют нейрорегенерацию //Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2014. - №. 1. - С. 44-48.

Одинак М. М. Заболевания и травмы периферической нервной системы / М. М. Одинак, С. А. Живолупов // Litres. - 2017

Одинак М. М. и др. Патофизиологические закономерности, определяющие восстановление утраченных функций при травматических невропатиях и плексопа-тиях // Клиническая патофизиология. - 2008. - №. 1-2. - С. 12-27 Ревин В. В. Роль липидов в процессе проведения возбуждения по соматическим нервам : дис. ... д-ра. биол. наук / В. В. Ревин: - Минск, 1990. - 364 с. Ревин В. В., Максимов Г. В., Кольс О. Р. Физиология и биофизика мембранных процессов. - Саранск : Изд-во Мордов. ун-та, 1995.

Ревин В. В., Московкин А. А., Кольс О. Р. Поглощение Ca2+ при деполяризации и перерезке седалищных нервов кролика и крысы // Биологические науки. 1992. № 2. С. 57-60

Ревин В. В., Ревина Э. С., Девяткин А. А. (и др.) Роль липидов в функционировании возбудимых биологических мембран. Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2012. 220 с.

Тарасов Н. И. и др. Состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты крови у больных инфарктом миокарда, отягощенным недостаточностью кровообращения //Терапевтический архив. - 2002. - Т. 74. - №. 12. - С. 12-15. Ушакова Г. А., Жданкин А. Е. Основной белок миелина: структура, свойства, изоформы и посттрансляционные модификации (обзор) //APRIORI. Серия: Естественные и технические науки. - 2014. - №. 6.

214. Храпай Е. В. Липофлавон повышает регенерацию нервных волокон в условиях экспериментальной модели травмы периферического нерва //Актуальш проблеми сучасно'1 медицини: Вюник украшсько'1 медично'1 стоматолопчно'1 академп. -2010. - Т. 10. - №. 1 (29).

215. Шастина Н. С. и др. Исследования в области производных ассиметрично замещенного мио-инозита. XXXIX. Синтез конъюгата 2', 3'-дидегидро-3'-дезокситимидина с фосфатидилинозитом, нового нуклеозидфосфолипида с потенциальной анти-вич- активностью //Биоорганическая химия. - 2003. - Т. 29. -№. 3. - С. 296-302.

216. Щаницын И. Н. и др. Стимуляция регенерации периферического нерва: современное состояние, проблемы и перспективы //Успехи физиологических наук. -2017. - Т. 48. - №. 3. - С. 92-112.