Исследование роли мелатонина и нейротрофинов в механизмах развития болезни Альцгеймера в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Рудницкая, Екатерина Александровна

• Рудницкая, Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Рудницкая, Екатерина Александровна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Нейротрофическое обеспечение головного мозга в онтогенезе

1.1.1. Общая характеристика семейства нейротрофинов и их рецепторов

1.1.2. Роль нейротрофических факторов и их рецепторов в становлении

нервной системы

1.1.3. Изменения экспрессии нейротрофинов с возрастом и их вклад

в патогенез нейродегенеративных заболеваний

1.2. Старение мозга и окислительный стресс

1.3. Антиоксиданты в профилактике и лечении нейродегенеративных расстройств

1.3.1. Мелатонин как эндогенный антиоксидант

1.3.2. Адресованные в митохондрии антиоксиданты - новый класс биологически активных молекул

1.4. Крысы ОХУБ как модель болезни Альцгеймера 46 Глава 2. Материалы и методы

2.1. Животные и препараты

2.2. Исследование поведения животных

2.3. Молекулярные исследования (Вестерн-блот анализ и иммуноферментный анализ)

2.4. Иммуногистохимический анализ

2.5. Массовое параллельное секвенирование (RNA-seq)

2.6. Статистический анализ 58 Глава 3. Результаты исследования

3.1. Оценка вклада изменений уровня мелатонина с возрастом в развитие признаков болезни Альцгеймера у крыс ОХУБ

3.2. Оценка вклада изменений продукции нейротрофинов с возрастом в развитие признаков болезни Альцгеймера у крыс ОХУБ 61 3.2.1. Изменения с возрастом экспрессии генов сигнального пути нейротрофинов в префронтальной коре мозга крыс ОХУБ и Вистар

3.2.2. Изменение с возрастом содержания BDNF и его рецепторов ТгкВ и p75NTR

в гиппокампе и префронтальной коре мозга крыс OXYS и Вистар

3.3. Влияние профилактического приёма SkQl и мелатонина на развитие нарушений нейротрофического обеспечения гиппокампа крыс OXYS

3.3.1. Влияние приёма SkQl и мелатонина на поведение, способность к обучению и память крыс OXYS и Вистар

3.3.2. Влияние приёма SkQl и мелатонина на содержание BDNF в гиппокампе крыс OXYS и Вистар

3.4. Влияние лечебного приёма SkQl и мелатонина на прогрессию нарушений нейротрофического обеспечения в мозге крыс OXYS

3.4.1. Влияние приёма SkQl и мелатонина на поведение, способность к обучению и память крыс OXYS и Вистар

3.4.2. Влияние приёма SkQl и мелатонина на уровень BDNF и его рецепторов TrkB, p75NTR в гиппокампе и префронтальной коре мозга крыс OXYS и Вистар 93 Глава 4. Обсуждение результатов

4.1. Анализ вклада изменений уровня мелатонина с возрастом в развитие признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS

4.2. Анализ вклада изменений продукции нейротрофинов с возрастом в развитие признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS

4.3. Анализ способности SkQl и мелатонина замедлять развитие и прогрессию нарушений нейротрофического обеспечения мозга при профилактическом

и лечебном приёме

Выводы

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

Список сокращений

АФК - активные формы кислорода

БА - болезнь Альцгеймера

БХ - поправка Бенжамини-Хохберга

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

мРНК - матричная РНК

ПНС - периферическая нервная система

РНК - рибонуклеиновая кислота

СХЯ - супрахиазматические ядра гипоталамуса

ЦНС - центральная нервная система

Ар - бета-амилоид

АРР- белок-предшественник А|3

BDNF - мозговой нейротрофический фактор

FL-Trk - полноразмерная форма Trk рецептора

KEGG - Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes

mBDNF - зрелая форма мозгового нейротрофического фактора

mNGF - зрелая форма фактора роста нервов

NGF - фактор роста нервов

proBDNF - незрелая форма мозгового нейротрофического фактора

proNGF — незрелая форма фактора роста нервов

PSD-95-белок постсинаптического уплотнения

RNA-seq - метод массового паралелльного секвенирования

SkQl — пластохинонил-децил-трифенилфосфоний

TNF - фактор некроза опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли мелатонина и нейротрофинов в механизмах развития болезни Альцгеймера в эксперименте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Достижения медицины второй половины XX века определили увеличение продолжительности жизни людей и как следствие - рост числа связанных со старением заболеваний. По мере постарения населения в мире растёт число людей, страдающих болезнью Альцгеймера (БА) - наиболее распространённой формой сенильной деменции, характеризующейся накоплением нейротоксических форм пептида амилоида-р (Af3), образованием амилоидных бляшек, гиперфосфорилированием тау-белка, гибелью нейронов, воспалением, митохондриальной дисфункцией и окислительным стрессом (Morley et al., 2012). Эффективных способов профилактики и лечения БА нет, что обусловлено неполнотой знаний патогенеза заболевания, механизмов перехода физиологических возрастных изменений мозга в патологический процесс.

Как один из потенциальных механизмов старения и развития БА рассматривается снижение секреции и нарушение ритмов выработки основного гормона эпифиза -мелатонина (Morley et al., 2012). Мелатонин участвует в метаболизме белка-предшественника А(3 (АРР), тем самым предотвращая гиперпродукцию Ар, снижает гиперфосфорилирование тау-белка, обладает уникальными антиоксидантными свойствами, модулирует воспаление, предотвращает повреждение митохондрий, снижает Са2+-зависимую токсичность и, наконец, способен поддерживать целостность и функциональность клеточных мембран путем прямого взаимодействия с липидами, а при нарушении липидного баланса - подавляя нейровоспалительные и проапоптотические сигналы (Rosales-Corral et al., 2012). В ряде работ показана способность мелатонина ослаблять проявления БА, но убедительных данных о его влиянии на нейродегенеративные изменения мозга нет (Bubenik, Konturek, 2011).

При старении и развитии БА нейродегенеративные процессы тесно связаны с изменением содержания нейротрофических факторов, в том числе мозгового нейротрофического фактора (BDNF). В онтогенезе зрелая форма белка (mBDNF), взаимодействуя с TrkB-рецептором, регулирует деление клеток, их миграцию, дифференцировку и установление межклеточных контактов. В то же время незрелая форма BDNF (proBDNF), взаимодействуя с р75юк-рецептором, регулирует запуск апоптоза (Bothwell, 2014). Гибель нервных клеток на ранних этапах индивидуального

развития играет важную роль в процессах структурно-функционального созревания мозга. Вместе с тем, большинство постмитотических нейронов по окончании периода созревания существуют на протяжении всей жизни организма. При нейродегенеративных процессах нейротрофины могут не только вовлекаться в нейропротекторные механизмы, но и способствовать утрате контроля за процессами дифференцировки и пролиферации в нейронах, что приводит к их гибели (Capsoni et al., 2010; Hempstead, 2014). Механизмы, лежащие в основе изменения нейротрофического обеспечения нервных клеток, которое может быть обусловлено как нарушением метаболизма нейротрофинов, так и модификацией их доступности вследствие изменения состояния микроокружения нейронов, изучены недостаточно. Такая ситуация обусловлена невозможностью исследовать эти вопросы на людях, тем более - ранние доклинические стадии развития БА, а также отсутствием адекватных биологических моделей заболевания. Среди существующих моделей БА доминируют моногенные: это или трансгенные, или животные с нокаутом генов, или животные с определёнными мутациями. Такой подход приближает к пониманию вклада конкретного гена в развитие наследственной формы БА, но не воспроизводит все фенотипические проявления спорадической формы БА - комплексного заболевания полигенной природы, на которое приходится около 95% всех случаев заболеваемости.

Недавно доказано, что уникальной моделью спорадической формы БА может являться линия преждевременно стареющих крыс OXYS (Stefanova et al., 2014а), у которых развиваются все ключевые признаки заболевания: деструктивные изменения нейронов и их гибель, синаптическая недостаточность, дисфункция митохондрий, гиперфосфорилирование тау-белка, усиленное накопление A(3i_42 и образование амилоидных бляшек в мозге, нарушения поведения и снижение способности к обучению и памяти. Механизмы развития у крыс OXYS признаков БА остаются неясными, но развитие у них нейродегенеративных процессов (Stefanova et al., 2014b) и нарушение метаболизма серотонина (Щеглова и др., 2003) в критических для обучения и памяти структурах мозга уже в молодом возрасте предполагает изменения продукции нейротрофинов и секреции мелатонина. Один из подходов к исследованию патогенеза заболеваний - анализ механизмов действия факторов, способных влиять на их развитие. Как перспективные нейропротекторы, потенциально способные влиять на «горячие точки» патогенеза Б А, нами были исследованы антиоксиданты пластохинонил-децил-

трифенилфосфоний (SkQl) и мелатонин, эффективность которых доказана в профилактике и лечении целого ряда ассоциированных со старением заболеваний (Бакеева и др., 2008; Нероев и др., 2008; Gutiérrez-Cuesta et al., 2011; Rastmanesh, 2011; Vays et al., 2014).

Цель работы: исследование изменения содержания мелатонина и нейротрофинов в развитии признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить возрастную динамику содержания мелатонина в крови крыс OXYS и Вистар.

2. На основании анализа транскриптома (данных RNA-seq) префронтальной коры мозга крыс OXYS и Вистар оценить различия в изменении с возрастом уровня мРНК генов сиг-нального пути нейротрофинов, провести функциональную аннотацию дифференциально экспрессирующихся генов.

3. Исследовать изменения с возрастом содержания BDNF и его рецепторов TrkB и plS™

а) в гиппокампе крыс OXYS и Вистар;

б) в префронтальной коре мозга крыс OXYS и Вистар.

4. Исследовать влияние введения крысам OXYS и Вистар митохондриального антиоксиданта SkQl и мелатонина с возраста 1,5 до 4 месяцев

а) на нейротрофическое обеспечение гиппокампа;

б) на моторно-исследовательскую активность и тревожность;

в) на способность к обучению и память.

5. Исследовать влияние введения крысам OXYS и Вистар митохондриального антиоксиданта SkQl и мелатонина с возраста 12 до 18 месяцев

а) на нейротрофическое обеспечение гиппокампа;

б) на нейротрофическое обеспечение префронтальной коры мозга;

в) на моторно-исследовательскую активность и тревожность;

г) на способность к обучению и память.

Научная новизна. Впервые установлено, что у крыс OXYS, в отличие от крыс Вистар, нарушение суточного ритма продукции мелатонина — снижение его уровня в крови в ночные часы и повышение в дневные часы - развивается к возрасту 3 месяцев, в

период формирования у них пассивного типа поведения, повышения уровня тревожности, снижения способности к обучению. С возрастом уровень мелатонина в крови в ночные часы снижается у крыс обеих линий, но у крыс ОХУБ - ускоренными темпами. Установлено, что в период прогрессии поведенческих нарушений, снижения способности к обучению и памяти (возраст 18 месяцев) уровень мелатонина в крови крыс ОХУБ существенно снижен.

Впервые установлено, что у крыс ОХУБ развитию поведенческих и когнитивных нарушений предшествуют и сопутствуют изменения нейротрофического обеспечения мозга: усиление процессов апоптоза в период окончания формирования мозга (возраст 20 дней), на которое указывают повышение уровня мРНК проапоптотических генов и увеличение содержания ргоВБОТ; активация компенсаторно-восстановительных процессов (возраст 3-5 месяцев), о чём свидетельствует повышение уровня ВБ№ за счёт тВООТ и ргоВО№ и увеличение частоты их колокализации с ТгкВ- и р75ЭТК-рецепторами; значительное снижение активности системы нейротрофинов (возраст 18 месяцев), что выражается в снижении активации ТгкВ-рецептора, изменении баланса ргоВВКР/тВБКР в направлении незрелой формы белка и повышение частоты её колокализации с р75' -рецептором.

Впервые установлена способность 8к(^1 и мелатонина не только замедлять нарушения нейротрофического обеспечения мозга, поведения, способности к обучению и памяти, но и снижать их выраженность на стадии активной прогрессии у крыс ОХУ8 признаков болезни Альцгеймера.

Теоретическая и практическая значимость определяется доказательством соответствия линии крыс ОХУБ критериям модели спорадической формы болезни Альцгеймера, возможности её использования для исследования этиологии и патогенеза связанных с заболеванием нейродегенеративных процессов, в том числе - на ранних доклинических стадиях их развития, а также для корректной оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику возрастных нарушений функций мозга и развития болезни Альцгеймера. Выявленные в работе эффекты ЭкСИ и мелатонина на крысах ОХУБ и Вистар демонстрируют высокий нейропротекторный потенциал препаратов, перспективность их использования в

профилактике старения мозга и развития характерных для болезни Альцгеймера нейродегенеративных процессов.

Положения, выносимые на защиту:

1. 1. Нарушения суточных ритмов концентрации мелатонина (снижение уровня гормона в ночное время и повышение - в дневное время) в крови крыс OXYS развиваются в период манифестации ряда признаков болезни Альцгеймера и усиливаются на фоне их прогрессии.

2. Проявлениям признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS предшествует изменение активности системы нейротрофинов, указывающее на усиление апоптоза нейрональных клеток. Манифестация признаков заболевания у крыс OXYS происходит на фоне активации компенсаторно-восстановительных процессов в системе нейротрофинов (повышение содержания зрелой и незрелой форм BDNF), которая сменяется подавлением активности системы нейротрофинов в период прогрессии признаков заболевания.

3. SkQl и мелатонин способны замедлять развитие и прогрессию поведенческих и когнитивных нарушений, восстанавливая нейротрофическое обеспечение мозга, что может свидетельствовать об участии обоих препаратов в регуляции механизмов развития болезни Альцгеймера.

Апробация работы. Полученные результаты были представлены и обсуждены на 50-ой и 51-ой Международной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2012, 2013); 7-ом Сибирском физиологическом съезде (Красноярск, 2012); International Symposium "Human Genetics" ISHG-2014 (Новосибирск, 2014); 7-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2015); conference «Molecular basis of ч aging & disease» (Сучжоу, Китай, 2015); 12-ом международном междисциплинарном

конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2016), 10th International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure (Новосибирск, 2016).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата наук.

Структура и объём диссертации. Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждение, выводы и список цитируемой литературы из 277 источников (17 отечественных и 260 -иностранных). Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков и 2 приложения.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Нейротрофическое обеспечение головного мозга в онтогенезе

1.1.1.0бщая характеристика семейства нейротрофинов и их рецепторов

Нейротрофины составляют небольшое семейство секреторных димерных белков, которые оказывают существенное влияние на все биологические аспекты нейронов позвоночных животных. В онтогенезе нервной системы нейротрофины регулируют деление клеток, их миграцию, дифференцировку, установление и поддержание активности межклеточных контактов, а также регулируют запуск апоптоза. Известно четыре нейротрофина, присутствующих у млекопитающих: BDNF, фактор роста нервов (NGF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (NT-4) (Bothwell, 2014).Структура нейротрофинов очень консервативна в ряду позвоночных животных, что свидетельствует о важности их роли в функционировании нервной системы (Timmusk et al., 1993). Впервые белок семейства нейротрофинов, NGF, был обнаружен нейробиологом Леви-Монтальчини и эмбриологом Гамбургером в 1953 году (Levi-Montalcini, Hamburger, 1953) и выделен биохимиком Коэном в 1956 году (Cohen, Levi-Montalcini, 1956).

Гены нейротрофинов имеют сложную структуру. У человека ген NGF расположен на 1-й хромосоме и содержит четыре 5' экзона, ассоциированных со специфичными промоторами, и один 3' экзон, кодирующий зрелую форму NGF (West et al., 2014). Ген BDNF расположен на 11-й хромосоме, его структура сходна со структурой гена NGF (Binder, Scharfman, 2004).

В регуляцию транскрипции нейротрофинов вовлечены не только различные транскрипционные факторы, но и эпигенетические механизмы - метилирование ДНК и гистонов, а также специфичные микроРНК (Carbone, Handa, 2013; Karpova, 2014). Белок хантингтин, вовлечённый в патогенез болезни Хантингтона, регулирует BDNF на уровне транскрипции (ген BDNF в промоторе II содержит сайт связывания с хантингтином), контролирует транспорт этого нейротрофина (Zucatto, Cattaneo, 2014).

Как и большинство трофических факторов, нейротрофины синтезируются в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме в виде белков-предшественников,

препронейротрофинов, образующих прочно связанные дисульфидными мостиками гомодимеры (Rafieva, Gasanov, 2016). Про-домены нейротрофинов необходимы для приобретения ими правильной конформации и эффективного внутриклеточного транспорта белков (Hempstead, 2014). Сортилин - трансмембранный рецептор, расположенный на мембране аппарата Гольджи и осуществляющий сортировку белков -связывается с про-доменами нейротрофинов и осуществляет юс корректную сортировку в транспортные везикулы (Bronfman et al., 2014). Транспорт мРНК нейротрофинов, в частности, BDNF, зависит от сплайсингового варианта: мРНК с короткой 3'-нетранслируемой областью транслируются в теле нейрона, поддерживая базальный уровень BDNF, а мРНК с длинной З'-нетранслируемой областью транспортируются в дендриты, где происходит трансляция (Karpova, 2014). В регуляцию стабильности мРНК нейротрофинов вносят вклад внешние факторы. Так, стабильность мРНК NGF значительно увеличивает интepлeйкин-l(West et al., 2014). Димерные пронейротрофины либо секретируются в виде белков-предшественников, либо подвергаются посттрансляционной обработке с отщеплением N-концевого про-домена и высвобождением зрелого димерного белка. Про-домены нейротрофинов подвергаются протеолитическому расщеплению, однако отщеплённый про-домен BDNF протеолизу не подвергается и секретируется вместе со зрелым нейротрофином (Bothwell, 2014; Hempstead, 2014). Протеолитическое расщепление пронейротрофинов играет решающую роль во взаимодействии нейротрофических факторов с рецепторами и их последующей биологической активности (Dechant, Barde, 2002).

В "не-нейрональных" тканях все нейротрофины секретируются конститутивно, для нейронов наряду с конститутивной секрецией характерна зависящая от нейрональной активности регулируемая секреция BDNF и NGF. При этом зрелая форма нейротрофинов секретируется конститутивно, а пронейротрофины - регулируемо (Cuello et al., 2007; Lu et al., 2014a). Незрелая форма BDNF секретируется в ответ на физиологические стимулы, такие, как вызванная долговременной депрессией низкочастотная стимуляция. Внеклеточный proBDNF подвергается гидролизу тканевым активатором плазминогена, в результате происходит отщепление про-домена и высвобождение зрелого нейротрофина, при этом тканевый активатор плазминогена секретируется в ответ на долговременную потенциацию. Внеклеточный гидролиз proBDNF с образованием mBDNF необходим для индукции долговременной

потенциации, а внутриклеточный гидролиз proBDNF участвует в её поддержании. Регулируемая секреция BDNF также. вовлекается в NMDA-зависимые формы синаптической пластичности (Bronfman et al., 2014; Lu et al., 2014a).

Специфическими рецепторами зрелых нейротрофинов являются белки семейства Trk - тирозинкиназы с одним трансмембранным доменом. NGF преимущественно связывается с TrkA, BDNF и NT4 - с TrkB, a NT3 связывается с ТгкС и, с меньшей аффинностью, с TrkA (Dechant, Barde, 2002; Bothwell, 2014). В результате взаимодействия с нейротрофином Trk-рецептор димеризуется, аутофосфорилируется, запускает сигнальные каскады (рис. 1) и подвергается эндоцитозу. Эндоцитозные пузырьки либо встраиваются обратно в клеточную мембрану, обеспечивая рециркуляцию Trk-рецепторов, либо, как сигнальные эндосомы, ретроградно транспортируются к телу нейрона. Свойства сигнальной эндосомы меняются после интернализации и во время её транспорта по аксону (Ceni et al., 2014). Это становится причиной различия сигнальных каскадов, запускаемых активированными Trk-рецепторами с поверхности клетки и из сигнальной эндосомы (Lu et al., 2014а). Динамическое равновесие встраивания в мембрану и ретроградного транспорта Trk-рецепторов определяет силу и продолжительность клеточного ответа на нейротрофические факторы (Deinhardt, Chao, 2014).

Помимо полноразмерной формы Trk-рецепторов (Full Length Trk, FL-Trk), в нейронах присутствуют образованные в результате альтернативного сплайсинга укороченные формы Trk-рецепторов, у которых отсутствует внутриклеточный тирозинкиназный домен (Menn et al., 2000). Укороченные формы Trk-рецепторов являются конкурентными ингибиторами FL-Trk-рецепторов, поскольку связываются с соответствующими нейротрофинами и снижают их доступность для FL-Trk-рецепторов, а также образуют нефункциональные гетеродимеры с полноразмерными рецепторами (Eide et al., 1996; Deinhardt, Chao, 2014).

выживание, нейропластичность

пластичность

' выживание, рост, иеиро пластичность

ядро

Т

Um ^tK i

транскрипция

Рис. 1. Сигнальный путь, запускаемый при взаимодействии нейротрофических факторов с Trk-рецепторами. Связывание нейротрофина с внеклеточным доменом приводит к димеризации Trk-рецептора и активации внутриклеточного тирозин киназного домена, что приводит к аутофосфорилированию тирозиновых остатков, которые становятся местами связывания с адапторными белками и активации внутриклеточных сигнальных каскадов. К фосфорилированным тирозинам присоединяется адаптерный белок She, который, в свою очередь, вовлекает в каскад белок Grb2. Shc-Grb2 активируют Ras-MAPK путь через SOS белок, а также PI3K-Akt путь через белок GAB 1. Фосфорилирование других тирозинов вовлекает в каскад PLCy,

что приводит к образованию инозитол трифосфата и диацилглицерола и повышению

2+

внутриклеточного уровня Ca , которые активируют САМК и РКС. Эти сигнальные пути контролируют различные аспекты функционирования клетки, включая выживание, дифференцировку, рост и синаптическую пластичность. Обозначения: Akt, протеин киназа В; САМК, Са2+/кальмодулин-зависимая протеинкиназа; DAG, диацилглицерол; ERK, внеклеточная сигнал-регулируемая киназа; GABI, ассоциированный с Grb2 белок-1; Grb2, белок, связанный с рецептором ростовых факторов 2; IP3, инозитол 1,4,5-трифосфат; МАРК, митоген-активируемая протеинкиназа; МЕК, киназа МАРК; МКР1, фосфатаза МАРК; PDK1, 3-фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа 1; PI3K, фосфатидилинозитол-3 киназа; РКС, протеинкиназа С; PLCy, фосфолипаза Су; PTEN, гомолог фосфатазы и тензина; Raf, киназа МЕК; Ras, малая ГТФаза; She, адапторный белок, содержащий домен Src гомологии 2; SOS, фактор обмена гуанин нуклеотида для Ras белка; ф, фосфат (по Duman, Voleti, 2012).

Также в нейронах экепрессируется трансмембранный рецептор p75NTR, принадлежащий к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). Внеклеточный домен p75NTR состоит из четырёх тандемно расположенных трансмембранных доменов (Skeldal et al., 2012). p75NTR связывает все зрелые нейротрофины с одинаковой, но более низкой, чем Trk-рецепторы, аффинностью, а все пронейротрофины - со значительно более высокой аффинностью (Dechant, Barde, 2002; Bothwell, 2014). После связывания с лигандом p75NTR димеризуется, подвергается расщеплению а-секретазой с высвобождением внеклеточного домена и С-концевого фрагмента и дальнейшему внутримембранному расщеплению у-секретазой с высвобождением и фосфорилированием внутриклеточного домена (Zampieri et al., 2005; Sykes et al., 2012). p75NTR содержит два сайта фосфорилирования: остатки тирозина в 337 и 366 позициях внутриклеточного домена. Фосфорилирование тирозина в позиции 337 способствует выживанию нейронов, в то время как фосфорилирование тирозина в позиции 366 способствует запуску апоптоза. Антиапоптотические эффекты внутриклеточного домена p75NTR с фосфорилированным тирозином в 337 позиции определяются его антиоксидантными свойствами (Blôchl et al., 2004; Zhang et al., 2009). В то же время, внутриклеточный домен p75NTR, связываясь с адаптерными белками NRAGE, TRAF6 и NRIF, активирует сигнальные пути, регулирующие апоптоз, в центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС) (Kenchappa et al., 2006).

p75NTR не обладает собственной каталитической активностью (Meeker, Williams, 2015), однако активированный p75NTR способен запускать различные сигнальные пути, при этом выбор конкретного каскада зависит от мембранного окружения рецептора. Так, при взаимодействии с Trk-рецепторами, p75NTR потенцирует их эффекты на

ncNTR

выживание нейронов и рост отростков; взаимодеиствие р75 с сортилином запускает внутриклеточный каскад, приводящий к апоптозу; при взаимодействии с Nogo-R (рецептором к ретикулону-4, гликопротеину миелина) и Lingo-1 (функциональным компонентом Nogo-R-сигнального комплекса), p75NTR ингибирует регенерацию аксонов (рис. 2). Активация внутриклеточным доменом p75NTR сигнальных путей, регулирующих апоптоз, может происходить не только при активации рецептора, но и конститутивно (Majdan et al., 1997; Kraemer et al., 2014).

Рис. 2. Опосредованные p75NrR сигнальные пути, регулирующие выживание или апоптоз. В ответ на связывание нейротрофина р75 TR взаимодействует с NRAGE, TRAF6 и NRIF, что приводит к активации JNK и апоптозу. Индукция сфингомиелиназ, вызванная p75NTR, также приводит к активации JNK. Активация чоппер-домена p75NIR приводит к апоптозу, приводя к выходу внутриклеточного калия через GIRK-каналы. Другие цитозольные молекулы, такие, как NADE, MAGE-G1 и некдин, вносят вклад в опосредованную р75 клеточную гибель. р75 , взаимодействуя с

пронейротрофинами, ингибирует опосредованные Trk сигналы к выживанию нейрона путём активации PTEN и торможения PI3K-Akt сигналинга, способствующего выживанию клеток. В то же время, взаимодействие p75NTR с Trk-рецепторами приводит к усилению Trk-опосредованных сигнальных путей, таких, как PI3K-Akt, способствующих выживанию нейронов. Также p75NTR может способствовать выживанию клеток, активируя NF-кВ, возможно, за счёт ассоциации между RIP2 и TRAF6. Обозначения: Akt, протеин киназа В; GIRK, связанный с G-белком внутренне ректифицирующий калиевый канал; JNK, c-JunN-концевая киназа; MAGE-G1, ассоциированный с меланомой антиген Gl; NADE, ассоциированный с

р75 белок,

запускающий клеточную гибель; NF-кВ, ядерный фактор kB; NRAGE, гомолог MAGE; NRIF, фактор, взаимодействующий с рецептором нейротрофинов; PDK1, фосфоинозитид зависимая протеинкиназа 1; PI3K, фосфатидилинозитол-3 киназа; PIP2, фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат; Р1Р3, фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат; PTEN, гомолог фосфатазы и тензина; RIP2, взаимодействующая с рецептором серин-треонин киназа 2; TRAF6, фактор 6, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей (по Kraemer et al., 2014).

Если p75NTR коэкспрессируется с Trk-рецепторами, то аффинность и специфичность связывания Trk-рецепторов с соответствующими зрелыми нейротрофинами возрастает. На сегодняшний день вопрос о структуре комплекса р75!чта-Тгк-нейротрофин остаётся открытым. Известно, что для образования высокоаффинного комплекса требуются трансмембранный и внутриклеточный домены

NTR XTTD

р75' , а не лиганд-связывающий домен. Возможно, р75 оказывает на Trk-рецепторы аллостерический эффект. Помимо этого, p75NTR замедляет интернализацию и убиквитинирование комплекса TrkA-NGF, продлевая нахождение TrkA-рецептора на клеточной мембране (Hempstead, 2014; Kraemer et al., 2014). В отсутствии нейротрофинов p75NTR связывается с А(3 и DR6 (белком, принадлежащим к суперсемейству TNF и активирующим апоптоз), что приводит к формированию олигомерного комплекса доменов смерти, активации каспазы-3 и запуску апоптоза (Ни et al., 2013).

Сортилин также способен связывать пронейротрофины, но с низкой аффинностью. Однако взаимодействие внеклеточных доменов сортилина и p75NTR приводит к образованию рецепторного комплекса, который способен связывать пронейротрофины в субнаномолярных концентрациях, при этом зрелый домен пронейротрофина связывается с p75NTR, а продомен - с сортилином. Внутриклеточный домен сортилина регулирует внутримембранное расщепление p75NTR-peuenTopa. Именно через комплекс р75ктк-сортилин пронейротрофины оказывают проапоптотические эффекты (Nykjaer et al., 2004; Skeldal et al., 2012). Помимо этого, сортилин играет ключевую роль в образовании р75ктк-сигнальных ЭНд0сом (Glerup et al., 2014).

Рецепторы нейротрофинов расположены на пре- и постсинаптической мембранах, на мембране тела нейрона и вдоль его аксона (Bronfman et al., 2014). TrkA экспрессируется, главным образом, в сенсорных и симпатических нейронах ПНС, в мозжечке и в популяциях холинергических нейронов в коре, перегородке и базальных отделах переднего мозга (Quartu et al., 2003; Aboulkassim et al., 2011). TrkB экспрессируется почти всеми нейронами ЦНС, а также астроцитами (Colombo et al., 2012; Dekkers et al., 2013). TrkC присутствует на мембране нейронов и шванновских клеток мозжечка и коры головного мозга, а также на синаптических мембранах мотонейронов (Quartu et al., 2003; Hess et al., 2007; Bartkowska et al., 2013). p75NTR широко экспрессируется в ЦНС и ПНС как нейронами, так и глиальными клетками, в

том числе, активированными астроцитами (АЬоиНсаввт е1 а1., 2011). Один или более тип рецепторов нейротрофинов обнаружен в самых разнообразных типах нейронов и глиальных клеток в ЦНС и ПНС, а также в клетках не-нейрального происхождения, что говорит о широком диапазоне физиологических функций нейротрофинов (ВойтууеИ, 2014).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудницкая, Екатерина Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агапова Л.С., Черняк Б.В., Домнина Л.В., Дугина В.Б., Ефименко А.Ю., Фетисова Е.К., Иванова О.Ю., Калинина Н.И., Хромова Н.В., Коннин, Б.П., Копнин П.Б., Коротецкая, М.В., Личенницср М.Р., Лукашев А.Н., Плетюшкина, О.Ю., Попова E.H., Скулачсв М.В., Шагисва Г.С., Степанова Е.В., Титова Е.В., Ткачук В.А., Васильев Ю.М., Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 3. SKQ1 подавляет развитие опухолей из Р53-дефицитных клеток // Биохимия. — 2008. - Т.73. - С. 1622-1640.

2. Анисимов В.Н. Хронометр жизни // Природа. - 2007. - Т. 7. - С. 3-10.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения в 2 т., 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Наука, 2008. - Т. 1. - 481 с.

4. Антоненко Ю.Н., Аветисян A.B., Бакеева Л.Е., Черняк Б.В., Чертков В.А., Домнина Л.В., Иванова О.Ю., Изюмов Д.С., Хайлова Л.С., Клишин С.С., Коршунов С.С., Коршунова Г.А., Лямзаев К.Г., Мунтян М.С., Непряхина O.K., Пашковская A.A., Плетюшкина О.Ю., Пустовидко A.B., Рогинский В.А., Рокитская Т.И., Рууге, Э.К., Сапрунова, В.Б., Северина И.И.,Симонян P.A., Скулачев И.В., Скулачев М.В., Сумбатян Н.В., Свиряева И.В., Ташлицкий В.Н., Васильев Ю.М., Высоких М.Ю., Ягужинский Л.С., Замятнин А.А.(мл), Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 1. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro // Биохимия. - 2008. - Т. 73. — С.1589-1606.

5. Бакеева Л.Е., Барсков И.В., Егоров М.В., Исаев Н.К.Дапелько В.И., Казаченко A.B., Кирпатовский В.Л.,Козловский С.В, Лакомкин В.Л., Левина C.B., Писаренко О.И., Плотников Е.Ю., Сапрунова В.Б., Серебрякова Л.И., Скулачев М.В., Стельмашук Е.В., Студнева И.М., Цкитишвили О.В., Васильева А.К., Викторов И.В., Зоров Д.Б., Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 2. Терапия некоторых старческих патологий, опосредованных АФК (сердечной аритмии, инфарктов сердца и почки и инсульта головного мозга) // Биохимия. — 2008. - Т. 73. - С.1607-1621.

6. Береговой H.A., Сорокина Н.С., Старостина М.В., Колосова Н.Г. Возрастные особенности формирования длительной посттетанической потенциации у

крыс линии OXYS // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 1.-С. 82-86.

7. Колосова Н.Г., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И. Динамика структурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYS // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2001. - Т. 132, №8.-С. 235-240.

8. Колосова Н.Г., Лебедев H.A., Фурсова А.Ж., Морозкова Т.С., Гусаревич О.Г. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека // Успехи геронтологии. - 2003. — Т. 12. — С. 143-148.

9. Колосова Н.Г., Акулов А.Е., Стефанова H.A., Мошкин М.П., Савелов A.A., Коптюг И.В., Панов A.B., Вавилин В.А. Влияние малата на развитие индуцированных ротеноном изменений мозга у крыс Вистар и OXYS: MPT исследование // Доклады Академии Наук. - 2011. - Т. 437, №2. - С. 273-276.

10. Колосова Н.Г., Стефанова H.A., Корболина Е.Е., Фурсова А. Ж., Кожевникова О.С. Крысы OXYS — генетическая модель преждевременного старения и связанных с ним заболеваний // Успехи геронтологии. - 2014. - Т.27, №2. — С. 336-340.

11. Максимова К.Ю., Стефанова H.A., Логвинов C.B. Морфологические изменения нейронов в гиппокампе крыс при преждевременном старении // Бюллетень Сибирской Медицины. - 2015. - Т. 13, №1. - С. 56-61.

12. Неросв В.В., Архипова М.М., Бакссв Л.Е., Фурсова А.Ж., Григорян Э.Н., Гришанова А.Ю., Йомдина E.H., Иващенко Ж.Н., Катаргина Л.А., Хорошилова-Маслова И.П., Килина О.В., Колосова Н.Г., Копенкин Е.П., Коршунов С.С., Ковалева H.A., Новикова Ю.П., Филиппов П.П.. Пилипенко Д.И., Робустова О.В., Сапрунова В.Б., Сенин И.И., Скулачев М.В., Сотникова Л.Ф., Стефанова H.A., Тихомирова Н.К., Цапенко И.В., Щипанова А.И., Зиновкин P.A., Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Связанные с возрастом заболевания глаз. 1. SkQ возвращает зрение слепым животным // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 12. - С. 1641-1654.

13. Соловьева H.A., Морозкова Т.С., Салганик Р.И. Получение сублинии крыс с признаками наследственной галактоземии и исследование рсх биохимических особенностей // Генетика. - 1975. - Т. 18, № 5. - С. 63-71.

14. Стефанова Н.А., Жданкина А.А., Фурсова А.Ж., Колосова Н.Г. Перспективы использования мелатонина для профилактики возрастной макулярной дегенерации: экспериментальное исследование Н Успехи геронтологии. - 2013. - Т. 26, № 1.-С. 122-129.

15. Стефанова Н.А., Корболина Е.Е., Ершов Н.И., Рогаев Е.И., Колосова Н.Г. Изменения транскриптома префронтальной коры мозга при развитии признаков болезни Альцгеймера у крыс OXYS // Вавиловекий журнал генетики и селекции. - 2015. - Т. 19, № 4. - С. 74—82.

16. Шабалина И.Г., Колосова Н.Г., Гришанова А.Ю., Соловьева Н.А., Соловьев В.Н., Салганик Р.И. Активность окислительного фосфорилирования, FoFj-АТФ-азы и содержание цитохромов митохондрий печени крыс с врожденным повышением способности радикалообразования // Биохимия. - 1995. — Т. 60, № 12. - С. 45-52.

17. Щеглова Т.В., Амстиславская Т.Г., Колосова Н.Г. Особенности метаболизма серотонина в структурах мозга преждевременно стареющих крыс OXYS // Нейрохимия. - 2003. - Т. 20, №1. - С. 51-55.

18. Aboulkassim Т., Tong Х.К., Tse Y.C., Wong Т.Р., Woo S.B., Neet K.E., Brahimi F., Hamel E., Saragovi H.U. Ligand-dependent TrkA activity in brain differentially affects spatial learning and long-term memory // Mol Pharmacol. - 2011. - Vol. 80, No. 3. - P. 498-508.

19. Abraha A., Ghoshal N., Gamblin T.C., Cryns V., Berry R.W., Kurct J., Binder L.I. C-terminal inhibition of tau assembly m vitro and m Alzheimer's disease // J Cell Sci. -2000. - Vol. 113. - Pt. 21. - P. 3737-3745.

20. Ahmed S.P., Ahmad M., Ahmed S.I., Najam R., Khurshid S.J. Effect of some psychoactive drags on stress induced alteration in plasma corticosterone level // J Pak Med Assoc. - 1995. - Vol. 45, No. 6. - P. 153-155.

21. Albers K.M., Wright D.E., Davis B.M. Overexpression of nerve growth factor in epidermis of transgenic mice causes hypertrophy of the peripheral nervous system // J Neurosci. - 1994. - Vol. 14, No. 3, Pt. 2. - P. 1422-1432.

22. Allen S.J., Watson J.J., Shoemark D.K., Barua N.U., Patel N.K. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration // Pharmacol Ther. - 2013. - Vol. 138, No. 2.-P. 155-175.

23. Anandatheerthavarada H.K., Biswas G., Robin M.A., Avadhani N.G. Mitochondrial targeting and a novel transmembrane arrest of Alzheimer's amyloid precursor protein impairs mitochondrial function in neuronal cells // J Cell Biol. - 2003. - Vol. 161, No. 1.-P. 41-54.

24. Anantharaman M., Tangpong J., Keller J.N., Murphy M.P., Markesbery W.R., Kiningham K.K., St Clair D.K. Beta-amyloid mediated nitration of manganese superoxide dismutase: implication for oxidative stress in a APPNLH/NLH X PS-1P264L/P264L double knock-in mouse model of Alzheimer's disease // Am J Pathol. - 2006. - Vol. 168, No. 5. - P. 1608-1618.

25. Anders S., Huber W. Differential expression analysis for sequence count data // Genome Biol.-2010.-Vol. 11, No. 10.-R106.-P. 1-12.

26. Armstrong J.S. Mitochondrial Medicine: Pharmacological targeting of mitochondria in disease // Br J Pharmacol. - 2007. - Vol. 151, No. 8. - P. 1154-1165.

27. Asai M., Mayagoitia L., Gracia D., Matamoros-Trejo G., Valdes-Tovar M., Leff P. Rat brain opioid peptides-circadian rhythm is under control of melatonin // Neuropeptides. -2007. - Vol. 41, No. 6. - P. 389-397.

28. Atwood C.S., Perry G., Zeng H„ Kato Y., Jones W.D., Ling K.Q., Huang X., Moir R.D., Wang D., Sayre L.M., Smith M.A., Chen S.G., Bush A.I. Copper mediates dityrosine cross-linking of Alzheimer's amyloid-beta // Biochemistry. - 2004. - Vol. 43, No. 2. - P. 560-568.

29. Awad B.I., Carmody M.A., Steinmetz M.P. Potential role of growth factors in the management of spinal cord injury // World Neurosurg. - 2015. - Vol. 83, No. 1. - P. 120-131.

30. Baquet Z.C., Bickford P.C., Jones K.R. Brain-derived neurotrophic factor is required for the establishment of the proper number of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25, No. 26. - P. 6251-6259.

31. Bartkowska K., Gajerska M., Turlejski K., Djavadian R.L. Expression of TrkC receptors in the developing brain of the Monodclphis opossum and its cffcct on the development of cortical cells // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, No. 9. - P. 1-14. - Article ID: e74346.

32. Belikova N.A., Vladimirov Y.A., Osipov A.N., Kapralov A.A., Tyurin V.A., Potapovich M.V., Basova L.V., Peterson J., Kurnikov I.V., Kagan V.E. Peroxidase Activity

and Structural Transitions of Cytochrome c Bound to Cardiolipin-Containing Membranes // Biochemistry. - 2006. - Vol. 45, No. 15. - P. 4998-5009.

33. Biernat J., Gustke N., Drewes G., Mandelkow E.M., Mandelkow E. Phosphorylation of Ser262 strongly reduces binding of tau to microtubules: distinction between PHF-like immunoreactivity and microtubule binding // Neuron. - 1993. - Vol. 11, No. l.-P. 153-163.

34. Binder D.K., Scharftnan H.E. Brain-derived neurotrophic factor // Growth Factors. - 2004. - Vol. 22, No. 3. - P. 123-131.

35. Blalock E.M., Chen K.C., Sharrow K., Herman J.P., Porter N.M.. Foster T.C.. Landfield P.W. Gene microarrays in hippocampal aging: statistical profiling identifies novel processes correlated with cognitive impairment // J Neurosci. - 2003. - Vol. 23, No. 9. - P. 3807-3819.

36. Blochl A., Biutncnstcin L., Ahmadian M.R. Inactivation and activation of Ras by the neurotrophin receptor p75 // Eur J Neurosci. - 2004. - Vol. 20, No. 9. - P. 2321-2335.

37. Blurton-Jones M., Tuszynski M.H. Estradiol-induced modulation of estrogen receptor-beta and GABA within the adult neocortex: a potential transsynaptic mechanism for estrogen modulation of BDNF // J Comp Neurol. - 2006. - Vol. 499, No. 4. - P.603-612.

38. Bobko A.A., Sergeeva S.V., Bagryanskaya E.G., Markel A.L., Khramtsov V.V., Reznikov V.A., Kolosova N.G. 19F NMR measurements of NO production in hypertensive ISIAH and OXYS rats // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - Vol. 330, No. 2. - P. 367370.

39. Bothwell M. NGF, BDNF, NT3 and NT4 // Handb Exp Pharmacol. - 2014. -Vol. 220.-P. 3-15.

40. Brich-Machin M.A. The role of mitochondria in ageing and carcinogenesis // Clin Exp Dermatol. - 2006. - Vol. 31, No. 4. - P. 548-552.

41. Bronfman F.C., Lazo O.M., Flores C., Escudero C.A. Spatiotemporal Intracellular Dynamics of Neurotrophin and Its Receptors. Implications for Neurotrophin Signaling and Neuronal Function // Handb Exp Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 33-65.

42. Bubenik G.A., Konturek S.J. Melatonin and aging: prospects for human treatment // J Physiol Pharmacol. - 2011. - Vol. 62, No. 1. - P. 13-19.

43. Bush A.I., Tanzi R.E. Therapeutics for Alzheimer's disease based on the metal hypothesis // Neurotherapeutics. - 2008. - Vol. 5, No. 3. - P. 421-432.

44. Burger C., Lopez M.C., Baker H.V., Mandel R.J., Muzyczka N. Genome-wide analysis of aging and learning-related genes in the hippocampal dentate gyrus // Neurobiol Learn Mem. - 2008. - Vol. 89, No. 4. - P. 379-396.

45. Burns R.J., Smith R.A.J., Murphy M.P. Synthesis and Characterization of Thiobutyltriphenylphosphonium Bromide, a Novel Thiol Reagent Targeted to the Mitochondrial Matrix // Arch Biochem Biophys. - 1995. - Vol. 322, No. 1. - P. 60-68.

46. Cabeza R., Dennis N.A. Frontal lobes and agtng: Deterioration and compensation // 2013. - In D.T. Stuss & R.T. Knight (Eds). Principles of Frontal Lobe Function, 2nd Edition. Oxford University Press. New York.

47. Cahill-Smith S., Li J.M. Oxidative stress, redox signalling and endothelial dysfunction in ageing-related neurodegenerative diseases: a role of NADPH oxidase 2 // Br J Clin Pharmacol.-2014.-Vol. 78, No. 3.-P. 441-453.

48. Cambiasso M.J., Colombo J.A., Carrer H.F. Differential effect of ocstradiol and astroglia-conditioned media on the growth of hypothalamic neurons from male and female rat brains // Eur J Neurosci. - 2000. - Vol. 12, No. 7. - P. 2291-2298.

49. Cannizzo E.S., Clement C.C., Sahu R., Folio C., Santambrogio L. Oxidative stress, inilammaging and immunosenescence // J Proteomics. — 2011. - Vol. 74, No. 11. - P. 2313-2323.

50. Capsoni S., Tiveron C., Vignone D., Amato G., Cattaneo A. Dissecting the involvement of tropomyosin-rclatcd kinase A and p75 neurotrophin receptor signaling in NGF deficit-induced neurodegeneration // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107, No. 27. - P. 12299-12304.

51. Carbone D.L., Handa R.J. Sex and stress hormone influences on the expression and activity of brain-derived neurotrophic factor // Neuroscience. - 2013. - Vol. 239. - P. 295303.

52. Cassiman D., Denef C., Desmet V.J., Roskams T. Human and rat hepatic stellate cells express neurotrophins and neurotrophin receptors // Hcpatology. - 2001. - Vol. 33, No. 1. -P. 148-158.

53. Cazorla M., Jouvenceau A., Rose C., Guilloux J.P., Pilon C., Dranovsky A., Premont J. Cyclotraxin-B, the first highly potent and selective TrkB inhibitor, has anxiolytic properties in mice // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, No. 9. - P. 1-17. - Article ID: e9777.

54. Ceni C., Unsain N., Zeinieh M.P., Barker P.A. Ncurotrophins in the Regulation of Cellular Survival and Death // Handb Exp Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 193-221.

55. Chartier-Harlin M.C., Crawford F., Houlden H., Warren A., Hughes D., Fidani L., Goate A., Rossor M., Roques P., Hardy J., Mullan M. Early-onset Alzheimer's disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene // Nature. -1991. - Vol. 353, No. 6347. - P. 844-846.

56. Chaturvedi R.K., Beal M.F. Mitochondrial diseases of the brain // Free Radic Biol Med. - 2013. - Vol. 63. - P. 1-29.

57. Chen Y., Sun J., Fang L., Liu M., Peng S., Liao H., Lehmann J., Zhang Y. Tacrine-ferulic acid-nitric oxide (NO) donor trihybrids as potent, multifunctional acetyl- and butyrylcholinesterase inhibitors // J Med Chem. - 2012. - Vol. 55, No. 9. - P. 4309-4321.

58. Cheung I., Shulha H.P., Jiang Y., Matevossian A., Wang J., Weng Z., Akbarian S. Developmental regulation and individual differences of neuronal H3K4mc3 epigenomes in the prefrontal cortex // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107, No. 19. - P. 8824-8829.

59. Cohen S., Levi-Montalcini R. A nerve growth-stimulating factor isolated from snake venom // Proc Natl Acad Sci USA. - 1956. - Vol. 42, No. 9. - P. 571-574.

60. Colombo E., Cordiglieri C., Melli G., Newcombe J., Krumbholz M., Parada L.F., Medico E., Hohlfeld R., Meinl E., Farina C. Stimulation of the neurotrophin receptor TrkB on astrocytes drives nitric oxide production and neurodegeneration // J Exp Med. - 2012. - Vol. 209, No. 3.-P. 521-535.

61. Contestabile A. The history of the cholinergic hypothesis // Behav Brain Res. -2011. - Vol. 221, No. 2. - P. 334-340.

62. Correia-Melo C., Passos J.F. Mitochondria: Are they causal players in cellular senescence? // Biochim Biophys Acta. - 2015. - Vol. 1847, No. 11. - P. 1373-1379.

63. Cuello A.C., Bruno M.A., Bell K.F. NGF-cholinergic dependency in brain aging, MCI and Alzheimer's disease // Curr Alzheimer Res. - 2007. - Vol. 4, No. 4. - P. 351-358.

64. Curtain C.C., Ali F., Volitakis I., Chcrny R.A., Norton R.S., Bcyrcuther K., Barrow C.J., Masters C.L., Bush A.I., Barnham K.J. Alzheimer's disease amyloid-beta binds copper and zinc to generate an allosterically ordered membrane-penetrating structure containing superoxide dismutase-like subunits // J Biol Chem. — 2001. - Vol. 276, No. 23. - P. 20466-20473.

65. Cutando A., López-Valverde A., de Diego R.G., de Vicente J., Reiter R., Fernández M.H., Ferrera M.J. Effect of topical application of melatonin to the gingiva on

salivary osteoprotegerin, RANKL and melatonin levels in patients with diabetes and periodontal disease // Odontology. - 2014. - Vol. 102, No. 2. - P. 290-296.

66. Czeisler C.A., Duffy J.F., Shanahan T.L., Brown E.N., Mitchell J.F., Rimmer D.W., Ronda J.M., Silva E.J., Allan J.S., Emens J.S., Dijk D.J., Kronauer R.E. Stability, Precision and Near-24-Hour Period of the Human Circadian Pacemaker // Science. - 1999. -Vol. 284, No. 5423. - P. 2177-2181.

67. Dai D.F., Chiao Y.A.. Marcinek D.J., Szeto H.H.. Rabinovitch P.S. Mitochondrial oxidative stress in aging and healthspan // Longev Healthspan. - 2014. - Vol. 3, No. 6.-P. 1-22.

68. Dechant G., Barde Y.A. The neurotrophin receptor p75NTR: novel functions and implications for diseases of the nervous system // Nat Neurosci. - 2002. - Vol. 5, No. 11. - P. 1131-1136.

69. Deinhardt K., Chao M.V. Trk Receptors // Handb Exp Pharmacol. - 2014. - Vol. 220.-P. 103-119.

70. Dekkers M.P.J., Nikoletopoulou V., Barde Y.A. Death of developing neurons: New insights and implications for connectivity // J Cell Biol. - 2013. - Vol. 203, No. 3. - P. 385-393.

71. Deltheil T., Guiard B.P., Cerdan J., David D.J., Tanaka K.F., Repérant C., Guilloux J.P., Coudoré F., Hen R., Gardier A.M. Behavioral and serotonergic consequences of decreasing or increasing hippocampus brain-derived neurotrophic factor protein levels in mice //Neuropharmacology. - 2008.- Vol. 55, No. 6. - P. 1006-1014.

72. Dickerson B.C., Salat D.H., Greve D.N., Chua E.F., Rand-Giovannetti E., Rentz D.M., Bertram L., Mullin K., Tanzi R.E., Blacker D., Albert M.S., Sperling R.A. Increased hippocampal activation in mild cognitive impairment compared to normal aging and AD // Neurology. - 2005. - Vol. 65, No. 3. - P. 404-411.

^ 73. Dowling D.K., Simmons L.W. Reactive oxygen species as universal constraints

in life-history evolution // Proc Biol Sci. - 2009. - Vol. 276, No. 1663. - P. 1737-1745.

74. Drachman D.A. The amyloid hypothesis, time to move on: Amyloid is the downstream result, not cause, of Alzheimer's disease //Alzheimers Dement. -2014. - Vol. 10, No. 3.-P. 372-380.

75. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiol Rev. - 2002. - Vol. 82, No. 1. - P. 47-95.

76. Dubocovich M.L., Delagrange P., Krause D.N., Sugden D., Cardinali D.P., Olcese J. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXV. Nomenclature, Classification, and Pharmacology of G Protein-Coupled Melatonin Receptors // Pharmacol Rev. -2010. - Vol. 62, No. 3. - P. 343-380.

77. Duman R.S., Voleti B. Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression: novel mechanisms for rapid-acting agents // Trends Neurosci. - 2012. -Vol. 35, No. 1 -P. 47-56.

78. Durany N., Michel T„ Kurt J., Cruz-Sanchez F.F., Cervas-Navarro J., Reiderer P. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 levels in Alzheimer's disease brains // Int J Dev Neurosci. - 2000. - Vol. 18, No. 8. - P. 807-813.

79. Ebncth A., Godcmann R., Stamcr K., Illcnbcrgcr S., Tnnczck B., Mandclkow E.M., Mandelkow E. Overexpression of Tau Protein Inhibits Kinesin-dependent Trafficking of Vesicles, Mitochondria, and Endoplasmic Reticulum: Implications for Alzheimer's Disease // J Cell Biol. - 1998.-Vol. 143, No. 3.-P. 777-794.

80. Eide F.F., Vining E.R., Eide B.L., Zang K., Wang X.Y., Reichardt L.F. Naturally occurring truncated trkB receptors have dominant inhibitory effects on brain-derived neurotrophic factor signaling//J Neurosci. - 1996. - Vol. 16, No. 10. -P. 3123-3129.

81. Eisenbcrg D.P., Kohn P.D., Bailer E.B., Bronstcin J.A., Masdcu J.C., Berman K.F. Seasonal Effects on Human Striatal Presynaptic Dopamm Synthesis // J Neurosci. - 2010. -Vol. 30, No 44.-P. 14691-14694.

82. Emanueli C., Meloni M„ Hasan W., Habecker B.A. The Biology of Neurotrophins: Cardiovascular Function // Handb Exp Pharmacol. — 2014. — Vol. 220. - P. 309-328.

83. Enciu A.M., Gherghiceanu M., Popescu B.O. Triggers and Effectors of Oxidative Stress at Blood-Brain Barrier Level: Rclcvancc for Brain Ageing and Neurodcgcneration // Oxid Med Cell Longev. - 2013. - Vol. 2013, No. 297512. - P. 1-12.

84. Espinet C., Gonzalo H., Fleitas C., Menal M.J., Egea J. Oxidative stress and neurodegenerative diseases: a neurotrophic approach // Curr Drug Targets. — 2015. - Vol. 16, No. l.-P. 20-30.

85. Falcon J., Besseau L., Fazzari D., Attia J., Gaildrat P., Beauchaud M., Boeuf G. Melatonin Modulate Secretion of Growth Hormone and Prolactin by Trout Pituitary Glands and Cells in Culture // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, No. 10. - P. 4648-4658.

86. Feng Y., Wang X. Antioxidant Therapies for Alzheimer's Disease // Oxid med Cell Longev. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1 -17. - Article ID: 472932.

87. Floyd R.A., Hensley K. Oxidative stress in brain aging. Implications for therapeutics of neurodegenerative diseases // Neurobiol Agmg. - 2002. - Vol. 23, No. 5. - P. 795-807.

88. Frantz M.C., Wipf P. Mitochondria as a target in treatment // Environ Mol Mutagen. - 2010. - Vol. 51, No. 5. - P. 262-275.

89. Galvan V., Jin K. Neurogenesis in the aging brain // Clin Interv Aging. - 2007. -Vol. 2, No. 4.-P. 605-610.

90. Games D., Adams D., Alcssandrini R., Barbour R., BerthcletteP., Blackwell C., CaiT T., Clemens J., Donaldson T., Gillespie F., Guido T., Hagopian S., Johnson-Wood K., Khan K., Lee M., Leibowitz P., Lieberburg I., Little S., Masliah E., McConlogue L., Montoya-Zavala M., Mucke L., Paganini L., Penniman E., Power M., Schenk D., Seubert P., Snyder B., Soriano F., Tan H., Vitale J., Wadsworth S., Wolozin B., Zhao J. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F b-amyloid precursor protein // Nature. - 1995.-Vol. 373, No. 6514. - P. 523-527.

91. Ganic S.A., Dar T.A., Bhat A.H., Dar K.B., Anccs S., Zargar M.A., Masood A. Melatonin: A Potential Anti-Oxidant Therapeutic Agent for Mitochondrial Dysfunctions and Related Disorders // Rejuvenation Res. - 2016. - Vol. 19, No. 1. - P. 21-40.

92. Gazzaley A., D'Esposito M. Top-down modulation and normal aging // Ann N Y Acad Sci. - 2007. - Vol. 1097. - P. 67-83.

93. Ge Y., Grossman R.I., Babb J.S., Rabin M.L., Mannon L.J., Kolson D.L. Age-related total gray matter and white matter changes in normal adult brain. Part I: volumetric MR imaging analysis // AJNR Am J Ncuroradiol. - 2002. - Vol. 23, No. 8. - P. 1327-1333.

94. Glerup S., Nykjaer A., Vaegter C.B. Sortihns in Neurotrophic Factor Signaling // Handb Exp Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 165-189.

95. Gracia-Escudero V., Martin-Maestro P., Perry G., Aliva J. Deconstructing Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer's Disease // Oxid Med Cell Longev. - 2013. - Vol. 2013, Article ID: 162152.-P. 1-13.

96. Gray D.T., Barnes C.A. Distinguishing adaptive plasticity from vulnerability in the aging hippocampus // Neuroscience. -2015. - Vol. 309. - P. 17-28.

97. Greenwood P.M. The frontal aging hypothesis evaluated // J Int Neuropsychol Soc. - 2000. - Vol. 6. - P. 705-726.

98. Guillemin G.J., Brew B.J., Noonan C.E., Takikawa O., Cullen K.M. Indoleamine 2,3 dioxygenase and qumolinic acid Imrnunoreactivity in Alzheimer's disease hippocampus // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2005. - Vol. 31, No. 4. - P. 395-404.

99. Gutierrez-Cuesta J., Tajes M., Jimenez A., Camins A., Pallas M. Effects of melatonin in the brain of the senescence-accelerated mice-prone 8 (SAMP8) model // Rev Neurol. - 2011. - Vol. 52, No. 10. - P. 618-622.

100. Gutzmann H., Kuhl K.P., Hadler D., Rapp M.A. Safety and efficacy of idebenone versus tacrine in patients with Alzheimer's disease: results of a randomized, doubleblind, parallel-group multiccnter study // Pharmacopsychiatry. - 2002. - Vol. 35, No. 1. - P. 12-18

101. Hamanaka R.B., Chandel N.S. Mitochondrial reactive oxygen species regulate cellular signaling and dictate biological outcomes // Trends Biochem Sci. — 2010. — Vol. 35, No. 9.-P. 505-513.

102. Hardeland R., Pandi-Perumal S.R. Melatonin, a potent agent in antioxidative defense: Actions as a natural food constituent, gastrointestinal factor, drug and prodrug // Nutr Metab (Lond.). - 2005. - Vol. 2, No. 22. - P. 1-15.

103. Hardeland R. Melatonin Metabolism m Central Nervous System // Curr Neuropharmacol. - 2010. -Vol. 8, No. 3.-P. 168-181.

104. Hardeland R., Cardinali D.P., Srinivasan V.. Spence D.V., Brown G.M., Pandi-Perumal S.R. Melatonin - A pleiotropic, orchestrating regulator molecule // Prog Neurobiol. -2011. - Vol. 93, No. 3. - P. 350-384.

105. Hardeland R. Neurobiology, Pathophysiology, and Treatment of Melatonin Deficiency and Dysfunction // ScicntificWorldJournal. - 2012. - Vol. 2012. - P. 1-18. -Article ID: 640389.

106. Harrison R. Structure and function of xanthine oxidoreductase: where are we now? // Free Radic Biol Med. - 2002. - Vol. 33, No. 6. - P. 774-797.

107. Hegde M.L., Mantha A.K., Hazra T.K., Bhakat K.K., Mitra S., Szczesny B. Oxidative genome damage and its repair: implications in aging and neurodegenerative diseases //Mech Ageing Dev.-2012.-Vol. 133, No. 4.-P. 157-168.

108. Hempstead B.L. Deciphering Proneurotrophin actions // Handb Exp Pharmacol. -2014.-Vol. 220.-P. 17-32.

109. Hess D.M., Scott M.O., Pothiri S., Pitts E.V., Cisterni C., Balice-Gordon R.J. Localization of TrkC to Schwann cells and effects of neurotrophin-3 signaling at neuromuscular synapses // J Comp Neurol. - 2007. - Vol. 501, No. 4. - P. 465-482.

110. Howells D.W., Porritt M.J., Wong J.Y., Batehelor P.E., Kalnins R., Hughes A.J., Donnan G.A. Reduced BDNF mRNA expression in the Parkinson's disease substantia nigra // Exp Neurol.-2000.-Vol. 166, No. l.-P. 127-135.

111. Hu Y., Lee X., Shao Z., Apicco D., Huang G., Gong B.J., Pepinsky R.B., Mi S. A DR6/p75(NTR) complex is responsible for f3-amyloid-induccd cortical neuron death // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4, No. 4. - P. 1-8.

112. Huang H., Wang Zh., Weng Sh.-J., Sun X.-H., Yang X.-L. Neuromodulatory role of melatonin in retinal information processing // Prog Retin Eye Res. — 2013. — Vol. 32. — P. 64-87.

113. Indo H.P., Yen H.C., Nakanishi I., Matsumoto K., Tamura M., Nagano Y., Matsui H., Gusev O., Cornette R., Okuda T., Minamiyama Y., Ichikawa H., Suenaga S., Oki M., Sato T., Ozawa T., Clair D.K., Majima H.J. A mitochondrial superoxide theory for oxidative stress diseases and aging // J Clin Biochem Nutr. - 2015. - Vol. 56, No. l.-P. 1-7.

114. Jakob-Roetne R., Jacobsen H. Alzheimer's disease: from pathology to therapeutic approaches // Angew Chem Int Ed Engl. - 2009,- Vol. 48, No. 17. - P. 3030-3059.

115. James A.M., Cocheme H.M., Smith R.A.J., Murphy M.P. Interactions of Mitochondria-targeted and Untargeted Ubiquinones with the Mitochondrial Respiratory Chain and Reactive Oxygen Species // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, No. 22. - P. 21295-21312.

116. Jicha G.A., Carr S.A. Conceptual evolution in Alzheimer's disease: implications for understanding the clinical phenotype of progressive neurodegenerative disease // J Alzheimers Dis.-2010.-Vol. 19, No. 1. - P. 253-272.

117. Jockers R., Maurice P., Boutin J.A., Delagrange P. Melatonin receptors, heterodimerization, signal transduction and binding sites: what's new? // Br J Pharmacol. 2008. Vol. 154, No. 6.-P. 1182-1195.

118. Jung-Hynes B., Reiter R.J., Ahmad N. Sirtuins, Melatonin and Circadian Rhythms: Building a Bridge between Aging and Cancer // J Pineal Res. - 2010. - Vol. 48, No. l.-P. 9-19.

119. Kagan V.E., Tyurin V.A., Jiang J., Tyurina Y.Y., Ritov V.B., Amoscato A.A., Osipov A.N., Belikova N.A., Kapralov A.A., Kini V., Vlasova I.I., Zhao Q., Zou M., Di P., Svistunenko D.A., Kurnikov I.V., Borisenko G.G. Cytochrome c acts as cardiolipin oxygenase required for release of proapoptotic factors // Nat Chem Biol. - 2005. - Vol. 1, No. 4. - P. 223232.

120. Kalaria R.N.. Maestre G.E., Arizaga R., Friedland R.P., Galasko D., Hall K., Luchsinger J.A., Ogunniyi A., Perry E.K., Potocnik F., Prince M., Stewart R., Wimo A., Zhang Z.X., Antuono P.; World Federation of Neurology Dementia Research Group. Alzheimer's disease and vascular dementia in developing countries: prevalence, management, and risk factors // Lancct Neurol. - 2008. - Vol. 7, No. 9. - P. 12-26.

121. Karpova N.N. Role of BDNF epigenetics m activity-dependent neuronal plasticity // Neuropharmacology. - 2014. - Vol. 76, Pt. C. - P. 709-718.

122. Kaur C., Ling E.A. Antioxidants and neuroprotection in the adult and developing central nervous system // Curr Med Chem. - 2008. Vol. 15, No. 29. - P. 3068-3080.

123. Kelso G.F., Porteous C.M., Hughes G., Ledgerwood E.C., Gane A.M., Smith R.A.J., Murphy M.P. Prevention of Mitochondrial Oxidative Damage Using Targeted Antioxidants // Ann N Y Acad Sci. - 2002. - Vol. 959. - P. 263-274.

124. Kemper A.G., Weissmann C., Golovyashkina N., Sebo-Lemke Z., Drewes G., Gerke V., Heinisch J.J., Brandt R. The frontotemporal dementia mutation R406W blocks tau's interaction with the membrane in an annexin A2-dependent manner // J Cell Biol. - 2011. -Vol. 192, N. 4.-P. 647-661.

125. Kenchappa R.S., Zampieri N., Chao M.V., Barker P.A., Teng H.K., Hempstead B.L., Carter B.D. Ligand-dependent cleavage of the P75 neurotrophin receptor is necessary for NRIF nuclear translocation and apoptosis in sympathetic neurons // Neuron. - 2006. - Vol. 50, No. 2.-P. 219-232.

126. Kendall A.R., Lewy A.J., Sack R.L. Effects of aging on the intrinsic circadian period of totally blind humans // J Biol Rhythms. - 2001. Vol. 16, No. 1. - P. 87-95.

127. Khavinson V.K., Linkova N.S., Kvetnoy I.M., Kvetnaya T.V., Polyakova V.O., Korf H.W. Molecular Cellular Mechanisms of Peptide Regulation Melatonin Synthesis in Pinealocyte Culture // Bull Exp Biol Med. - 2012. Vol. 153, No. 2. - P. 255-258.

128. Kinnula V.L., Soini Y., Kvist-Makela K., Savolainen E.R., Koistinen P. Antioxidant defense mechanisms in human neutrophils // Antioxid Redox Signal. - 2002. -Vol. 4, No. 1.-P. 27-34.

129. Kiray M., Bagriyamk H.A., Pekcetin C., Ergur B.U., Uysal N., Ozyurt D., Buldan Z. Deprenyl and the relationship between its effects on spatial memory, oxidant stress and hippocampal neurons in aged male rats // Physiol. Res. — 2006. — Vol. 55, No. 2. - P. 205212.

130. Kishida K.T., Klann E. Sources and targets of reactive oxygen species in synaptic plasticity and memory // Antioxid Redox Signal. - 2007. - Vol. 9, No. 2. - P. 233244.

131. Kolosova N.G., Shcheglova T.V., Sergeeva S.V., Loskutova L.V. Long-term antioxidant supplementation attenuates oxidative stress markers and cognitive deficits in senescent-accelerated OXYS rats // Neurobiol Aging. - 2006. - Vol. 27, No. 9. - P. 12891297.

132. Kolosova N.G., Stefanova N.A., Sergeeva S.V. OXYS rats: a prospective model for evaluation of antioxidant availability in prevention and therapy of accelerated aging and age-related cognitive dccline. In: Gariepy Q. and Menard R., eds. - Handbook of Cognitive Aging: Causes, Processes. - NY: Nova Science Publishers. — 2009. - P. 472. - pp. 47-82.

133. Korbolina E.E., Agafonova I.G., Sergeeva S.V., Trofimova N.A., Mishenko N.P., Kolosova N.G. Early-life hypoxia in the development of behavioral dysfunctions in accelerated-senescence OXYS rats and its correction with antioxidants // Advances in Gerontology. - 2007. - Vol. 20, No. 3. - P. 46-48.

134. Kozhevnikova O.S., Korbolina E.E., Stefanova N.A., Muraleva N.A., Orlov Y.L., Kolosova N.G. Association of AMD-like retinopathy development with an Alzheimer's disease metabolic pathway m OXYS rats // Biogerontology. - 2013. - Vol. 14, No. 6. - P. 753-762.

135. Kraemer B.R., Yoon S.O., Carter B.D. The Biological Functions and Signaling Mechanisms of the p75 Neurotrophin Receptor // Handb Exp Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. -P. 121-164.

136. Kujoth G.C., Bradshaw P.C., Haroon S., Prolla T.A. The role of mitochondrial DNA mutations in mammalian aging // PLoS Genet. - 2007. - Vol. 3, No. 2. - P. 1-13. -Article ID: e24.

137. Kulic L., Wollmer M.A., Rhein V., Pagani L., Kuehnle K., Cattepoel S., Tracy J., Eckert A., Nitsch R.M. Combined expression of tau and the Harlequin mouse mutation leads to increased mitochondrial dysfunction, tau pathology and neurodegeneration // Neurobiol Aging.-2011.-Vol. 32, No. 10.-P. 1827-1838.

138. Kii9uk A., Golgeli A., Saraymen R., K09 N. Effects of age and anxiety on learning and memory // Behav Brain Res. - 2008. - Vol. 195, No. 1. - P. 147-152.

139. Labunskyy V.M., Gladyshev V.N. Role of reactive oxygen species-mediated signaling in aging // Antioxid Redox Signal. - 2013. - Vol. 19, No. 12. - P. 1362-1372.

140. LeDoux S.P., Druzhyna N.M., Hollensworth S.B., Harrison J.F., Wilson G.L. Mitochondrial DNA repair: a critical player in the response of eclls of the CNS to genotoxic insults // Neuroscience. - 2007. - Vol. 145, No. 4. - P. 1249-1259.

141. Levi-Montalcini R., Hamburger V. A diffusible agent of mouse sarcoma producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyperneurotization of viscera in the chick embryo // J Exp Zool. - 1953. - Vol. 123, No. 2. - P. 233-287.

142. Lewin G.R., Lechner S.G., Smith E.S.J. Nerve Growth Factor and Nociception: From Experimental Embryology to New Analgesic Therapy // Handb Exp Pharmacol. - 2014. -Vol. 220.-P. 251-282.

143. Li X., Zhang J., Zhu X., Wang P., Wang X., Li D. Progesterone reduces inflammation and apoptosis in neonatal rats with hypoxic ischemic brain damage through the PI3K/Akt pathway // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, No. 5. - P. 8197-8203.

144. Liberman E.A., Skulachev V.P. Conversion of biomernbrane-produced energy into electric form. IV. General Discussion // Biochim Biophys Acta. - 1970. - Vol. 216, No. 1. -P. 30-42.

145. Lin L., Huang Q.X., Yang S.S., Chu J., Wang J.Z., Tian Q. Melatonin in Alzheimer's disease // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14, No. 7. - P. 14575-14593.

146. Lister R., Mukamel E.A., Nery J.R., Urich M., Puddifoot C.A., Johnson N.D., Lucero J., Huang Y., Dwork A.J., Schultz M.D., Yu M., Tonti-Filippini J., Heyn H., Hu S., Wu J.C., Rao A., Esteller M., He C., Haghighi F.G., Sejnowski T.J., Behrens M.M., Ecker J.R.

Global Epigenomic Reconfiguration During Mammalian Brain Development // Science. -2013.-Vol. 341, No. 6146.-P. 1-21.-Article ID: 1237905.

147. Liu J., Head E., Gharib A.M., Yuan W., Ingersoll R.T., Hagen T.M., Cotman

C.W., Ames B.N. Memory loss in old rats is associated with brain mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation: partial reversal by feeding acetyl-L-carnitine and/or R-a-lipoic acid // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. - Vol. 99, No. 4. - P. 2356-2361.

148. Liu 2., Li T„ Li P., Wei N„ Zhao Z„ Liang H„ Ji X., Chen W., Xue M., Wei J. The Ambiguous Relationship of Oxidative Stress, Tau Hyperphosphorylation, and Autophagy Dysfunction in Alzheimer's Disease // Oxid Med Cell Longev. - 2015. — Vol. 2015. — P. 1-12. -ArticleID: 352723.

149. Lorigados Pedre L., Pavón Fuentes N., Alvarez González L., McRae A., Serrano Sánchez T., Blanco Lescano L., Macías González R. Nerve growth factor levels in Parkinson disease and experimental parkinsonian rats // Brain Res. - 2002. — Vol. 952, No. 1. - P. 122127.

150. Lovestone S., Boada M., Dubois B., Hüll M., Rinne J.O., Huppertz H.J., Calero M., Andrés M.V., Gómez-Carrillo B., León T., del Ser T.; ARGO investigators. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. - 2015. - Vol. 45, No. 1. - P. 7588.

151. Lu B., Nagappan G., Lu Y. BDNF and Synaptic Plasticity, Cognitive Function, and Dysfunction // Handb Exp Pharmacol. -2014a. - Vol. 220. - P. 223-250.

152. Lu Q., Wood J.G. Functional studies of Alzheimer's disease tau proteins // J Neurosci. - 1993. - Vol. 13, No. 2. - P. 508-515.

153. Lu T.. Aron L., Zullo J., Pan Y., Kim H., Chen Y., Yang T.H., Kim H.M., Drake

D., Liu X.S., Bennett D.A., Colaiácovo M.P., Yankner B.A. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer's disease // Nature. - 2014b. - Vol. 507, No. 7493. - P. 448-454.

154. Lukiw W.J. Gene expression profiling in fetal, aged and Alzheimer hippocampus: a continuum of stress-related signaling // Ncurochcm Res. - 2004. — Vol. 29, No. 6.-P. 1287-1297.

155. Luo L., Craik F.I.M. Aging and memory: A cognitive approach // Can J Psychiatry. - 2008. - Vol. 53, No. 6. - P. 346-353.

156. Ma T., Hoeffer C.A., Wong H„ Massaad C.A., Zhou P., Iadecoia C., Murphy M.P., Pautler R.G., Klann E. Amyloid P-mduced Impairments m Hippocampal Synaptic

Plasticity are Rescued by Decreasing Mitochondrial Superoxide // J Neurosci. - 2011. - Vol. 31,No. 15.-P. 5589-5595.

157. Majdan M., Lachance C., Gloster A., Aloyz R., Zeindler C., Bamji S., Bhakar A., Belliveau D., Fawcett J., Miller F.D., Barker P. A. Transgenic mice expressing the intracellular domain of the p75 neurotrophin receptor undergo neuronal apoptosis // J Neurosci. - 1997. -Vol. 17, No. 18. - P. 6988-6998.

158. Malhotra S., Sawhney G., Pandhi P. The Therapeutic Potential of Melatonin: A Review of the Science // MedGenMed. - 2004. - Vol. 6, No. 2. - P. 46-71.

159. Manahan-Vaughan D.. Schwegler H. Strain-Dependent Variations in Spatial Learning and in Hippocampal Synaptic Plasticity in the Dentate Gyrus of Freely Behaving Rats // Front Behav Neurosci. - 2011. - Vol. 5, No. 7. - P. 1-9.

160. Marcus D.L., Strafaci J.A., Freedman M.L. Differential neuronal expression of manganese superoxide dismutase in Alzheimer's disease // Med Sei Monit. - 2006. - Vol. 12, No. l.-P. 8-14.

161. Markovets A.M., Fursova A.Z., Kolosova N.G. Therapeutic action of the mitochondria-targeted antioxidant SkQl on retinopathy in GXYS rats linked with improvement of VF.GF and PEDF gene expression // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, No. 7. - P. 1-8.-Article ID: e21682.

162. Marmigere F., Carroll P. Neurotrophin Signalling and Transcription Programmes Interactions in the Development of Somatosensory Neurons // Handb Exp Pharmacol. — 2014. -Vol. 220.-P. 329-353.

163. Marner L., Nyengaard J.R., Tang Y., Pakkenberg B. Marked loss of myelinated nerve fibers in the human brain with age // J Comp Neurol. - 2003. - Vol. 462, No. 2. - P. 144-152.

164. Massaad C.A. Neuronal and Vascular Oxidative Stress in Alzheimer's Disease // Curr Neuropharmacol. - 2011. - Vol. 9, No. 4. - P. 662-673.

165. Massaad C.A., Klann E. Rcactive Oxygen Spccies m the Regulation of Synaptic Plasticity and Memory // Antioxid Redox Signal. - 2011. - Vol. 14, No. 10. - P. 2013-2054.

166. Matthews R.T., Yang L., Browne S., Baik M., Beal M.F. Coenzyme-QlO administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effect // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. - Vol. 95, No. 15. - P. 8892-8897.

167. Mazzoccoli G., Giuliani A., Carughi S., De Cata A., Puzzolante F., La Viola M., Urbano N., Perfetto F., Tarquini R. The hypothalamic-pituitary-thyroid axis and melatonin in humans: possible interactions in the control of body temperature // Neuro Endocrinol Lett. -2004. - Vol. 25, No. 5. - P. 368-372.

168. Meeker R.B., Williams K.S. The p75 neurotrophin receptor: at the crossroad of neural repair and death // Neural Regen Res. -2015. - Vol. 10, No. 5. - P. 721-725.

169. Menn B., Timsit S., Represa A., Mateos S., Calothy G., Lamballe F. Spatiotemporal expression of noncatalytic TrkC NC2 isoform during early and late CNS neurogenesis: a comparative study with TrkC catalytic and p75NTR receptors // Eur J Neurosci. - 2000. - Vol. 12, No. 9. - P. 3211-3223.

170. Mirmiran M., Swaab D.F., Kok J.H., Hofman M.A., Witting W., Van Gool W.A. Circadian rhythms and the suprachiasmatic nucleus in perinatal development, aging and Alzheimer's disease // Prog Brain Res. - 1992. - Vol. 93. - P. 151-163.

171. Moghaddam M., Bures J. Rotation of water in the Morris water maze interferes with path integration mechanisms of place navigation // Neurobiol Learn Mem. - 1997. - Vol. 68, No. 3.-P. 239-251.

172. Moneim A.E. Oxidant7Antioxidant Imbalance and the Risk of Alzheimer's Disease // Curr Alzheimer Res. - 2015. - Vol. 12, No. 4. - P. 335-349.

173. Morley J.E., Armbrecht H.J., Farr S.A., Kumar V.B. The senescence accelerated mouse (SAMPS) as a model for oxidative stress and Alzheimer's disease // Bioehim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1822, No. 5. - P. 650-656.

174. Morley J.E., Farr S.A. The role of amyloid-beta in the regulation of memory // Biochem Pharmacol. - 2014. - Vol. 88, No. 4. - P. 479-485.

175. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat // J Neurosci Methods. - 1984. - Vol. 11, No. 1. - P. 47-60.

176. Mousavi K., Jasmin B.J. BDNF is expressed in skeletal muscle satellite cells and inhibits myogenic differentiation // J Neurosci. - 2006. - Vol. 26, No. 21. - P. 5739-5749.

177. Mu Y., Gage F.H. Adult hippocampal neurogenesis and its role in Alzheimer's disease //Mol Neurodegener. - 2011. -Vol. 6, No. 85.-DOI: 10.1186/1750-1326-6-85.

178. Muraleva N.A., Ofitserov E.N.. Tikhonov V.P.. Kolosova N.G. Efficacy of glucosamine alendronate alone & in combination with dihydroquercetin for treatment of osteoporosis in animal model // Indian J Med Res. - 2012. - Vol. 135. - P. 221-227.

179. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species // Biochem J. - 2009.-Vol. 417, Pt. l.-P. 1-13.

180. Niewiadomska G., Baksalerska-Pazera M., Riedel G. Cytoskeletal transport in the aging brain: focus on the cholinergic system // Rev Neurosci. - 2006. - Vol. 17, No. 6. - P. 581-618.

181. Nikoletopoulou V., Lickert H., Frade J.M., Rencurel €., Giallonardo P., Zhang L., Bibel M., Barde Y.A. Neurotrophin receptors TrkA and TrkC cause neuronal death whereas TrkB does not // Nature. - 2010. - Vol. 467, No. 7311. - P. 59-63.

182. Noble E.E., Billington C.J., Kotz C.M., Wang C. The lighter side of BDNF // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2011. - Vol. 300, No. 5. - P. 1053-1069.

183. Nykjaer A., Lee R., Teng K.K., Jansen P., Madsen P., Nielsen M.S., Jacobsen C., Kliemannel M., Schwarz E., Willnow T.E., Hempstead B.L., Petersen C.M. Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal ccll death // Nature. - 2004. - Vol. 427, No. 6977. - P. 843-848.

184. Obukhova L.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ 1 inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats // Aging. - 2009. - Vol. 1, No.4. - P. 389-401.

185. Oliveira A.M., Hemstedt T.J., Bading H. Rescue of agmg-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive abilities // Nat Neurosci. - 2012. - Vol. 15, No. 8. - P. 1111-1113.

186. Opazo €., Huang X., Cherny R.A., Moir R.D., Roher A.E., White A.R., Cappai R., Masters C.L., Tanzi R.E., Inestrosa N.C., Bush A.I. Metalloenzyme-like activity of Alzheimer's disease beta-amyloid. Cu-dependent catalytic conversion of dopamine, cholesterol, and biological reducing agents to neurotoxic H202 // J Biol Chem. — 2002. — Vol. 277, No. 43. - P. 40302-40308.

187. Pandi-Perumal S.R., Srinivasan V., Maestroni G.J.M., Cardinali D.P., Poeggeler B., Hardcland R. Melatonin: Nature's most versatile biological signal? // FEBS J. - 2006. -Vol. 273.-P. 2813-2838.

188. Pappolla M.A., Omar R.A., Kim K.S., Robakis N.K. Immunohistochemical evidence of oxidative [corrected] stress in Alzheimer's disease // Am J Pathol. — 1992. - Vol. 140, No. 3.-P. 621-628.

189. Parent A.T., Thinakaran G. Modeling presenilin-dependent familial Alzheimer's disease: emphasis on presenilin substrate-mediated signaling and synaptic function // Int J Alzheimers Dis. -2010. -Vol. 2010.-P. 1-11.-Article ID: 825918.

190. Perini G., Della-Bianca V., Politi V., Delia Valle G., Dal-Pra I., Rossi F., Armato U. Role of p75 Neurotrophin Receptor in the Neurotoxicity by (3-amyloid Peptides and Synergistic Effect of Inflammatory Cytokines // J Exp Med. - 2002. - Vol. 195, No. 7. — P. 907-918.

191. Peters A. The effects of normal aging on myelin and nerve fibers: A review // J Neurocytol.-2002.-Vol. 31,No. 8-9.-P. 581-593.

192. Petersen S., Saretzki G., von Zglinicki T. Preferential accumulation of single-stranded regions in telomeres of human fibroblasts // Exp Cell Res. - 1998. - Vol. 239, No. 1. -P. 152-160.

193. Plotnikov E.Y., Silachev D.N., Chupyrkina A.A., Danshina M.I., Jankauskas S.S., Morosanova M.A., Stelmashook E.V., Vasileva A.K., Goryacheva E.S., Pirogov Y.A., Isaev N.K., Zorov D.B. New-generation Skulachev ions exhibiting nephroprotective and neuroprotective properties // Biochemistry (Moscow). — 2010. — Vol. 75, No. 2. — P. 145—150.

194. Porcher C., Hatchett C., Longbottom R.E., McAinch K., Sihra T.S., Moss S.J., Thomson A.M., Jovanovic J.N. Positive Feedback Regulation between y-Aminobutyric Acid Type A (GABAa) Receptor Signaling and Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) Release in Developing Neurons // J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286, No. 24. - P. 21667-21677.

195. Probst A., Gotz J., Wtederhold K.H., Tolnay M., Mistl C., Jaton A.L., Hong M., Ishihara T., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Jakes R., Crowther R.A., Spillantini M.G., Burki K., Goedert M. Axonopathy and amyotrophy in mice transgenic for human four-repeat tau protein // Acta Neuropathol. - 2000. - Vol.99, No. 5. - P. 469-481.

196. Puglielli L. Aging of the brain, neurotrophin signaling, and Alzheimer's disease: is IGF1-R the common culprit? // Neurobiol Aging. - 2008. - Vol. 29, No. 6. - P. 795-811.

197. Quartu M., Serra M.P., Manca A., Follcsa P., Ambu R., Del Fiacco M. High affinity neurotrophin receptors in the human pre-term newborn, infant, and adult cerebellum // Int J Dev Neurosci. - 2003. - Vol. 21, No. 6. - P. 309-320.

198. Querfurth H.W., LaFerla F.M. Alzheimer's disease // N Engl J Med. - 2010. -Vol. 362, No. 4. - P. 329-344.

199. Qureshi I.A., Mehler M.F. Epigenetics and therapeutic targets mediating neuroprotection // Brain Res. - 2015. - Vol. 1628. Pt. B. - P. 265-272.

200. Rafieva L.M., Gasanov E.V. Neurotrophin propeptides: biological functions and molecular mechanisms // Curr Protein Pept Sci. - 2016. - Vol. 17, No. 4. - P. 298-305.

201. Rangasamy S.B., Soderstrom K., Bakay R.A., Kordower J.H. Neurotrophic factor therapy for Parkinson's disease // Prog Brain Res. - 2010. - Vol. 184. - P. 237-264.

202. Rastmanesh R. Potential of melatonin to treat or prevent age-related macular degeneration through stimulation of telomerase activity // Med Hypothesis. - 2011. - Vol. 76, No. l.-P. 79-85.

203. Reddy P.H., Beal M.F. Amyloid beta, mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease // Trends Mol Med. - 2008. - Vol. 14, No. 2. - P. 45-53.

204. Reddy P.H., Reddy T.P. Mitochondria as therapeutic target for aging and neurodegenerative diseases // Curr Alzheimer Res. - 2011. - Vol. 8, No. 4. - P. 393-409.

205. Reiter R.J., Tan D.X., Osuna C., Gitto E. Actions of melatonin in the reduction of oxidative stress. A review // J Biomed Sci. - 2000. - Vol. 7, No. 6. - P. 444-458.

206. Reiter R.J., Tan D.X., Maldonado M.D. Melatonin as an antioxidant: physiology versus pharmacology // J Pineal Res. - 2005. Vol. 39, No. 2. - P. 215-216.

207. Rios M. Neurotrophins and the Regulation of Energy Balance and Body Weight // Handb Exp Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 283-307.

208. Ristow M., Schmeisser S. Extending life span by increasing oxidative stress // Free Radie Biol Med. - 2011. - Vol. 51, No. 2. - P. 327-336.

209. Rodrigues T.M., Jerónimo-Santos A., Outeiro T.F., Sebastiáo A.M., Diogenes M.J. Challenges and Promises in the Development of Neurotrophic Factor-Based Therapies for Parkinson's Disease // Drugs Aging. - 2014. - Vol. 31, No. 4. - P. 239-261.

210. Rosales-Corral S.A., Lopez-Armas G., Cruz-Ramos J., Melnikov V.G., Tan D.X., Manchester L.C., Muñoz R., Reiter R.J. Alterations in Lipid Levels of Mitochondrial Membranes Induced by Amyloid-p: A Protective Role of Melatonin // ínt J Alzheimers Dis. -2012. - Vol. 2012. - Article ID: 459806.

211. Rudnitskaya E.A., Maksimova K.Y., Muraleva N.A., Logvinov S.V., Yanshole L.V., Kolosova N.G., Stefanova N.A. Beneficial effects of melatonin in a rat model of sporadic Alzheimer's disease//Biogerontol. - 2015a. - Vol. 16, No. 3. - P. 303-316.

212. Rudnitskaya E.A., Muraleva N.A., Maksimova K.Y., Kiseleva E., Kolosova N.G.. Stefanova N.A. Melatonin attenuates memory impairment, amyloid-{3 accumulation, and neurodegeneration in a rat model of sporadic Alzheimer's disease // J Alzheimer« Dis. — 2015b. - Vol. 47. - P. 103-116.

213. Sadowski M., Pankiewicz J., Scholtzova H., Mehta P.D., Prelli F., Quartermain D., Wisniewski T. Blocking the apolipoprotein E/amyloid-beta interaction as a potential therapeutic approach for Alzheimer's disease // Proc Natl Acad Sci USA.- 2006. - Vol. 103, No. 49.-P. 18787-18792.

214. Saito S., Ihara M. New therapeutic approaches for Alzheimer's disease and cerebral amyloid angiopathy // Front Aging Neurosci. - 2014. - Vol. 6. - P. 290.

215. Salat D.H., Buckner R.L., Snyder A.Z., Greve D.N., Desikan R.S., Busa E., Morris J.C., Dale A.M., Fischl B. Thinning of the cerebral cortex in aging // Cereb Cortex. -2004. - Vol. 14, No. 7. - P. 721-730.

216. Salinas M., Diaz R., Abraham N.G., Ruiz de Galarreta C.M., Cuadrado A. Nerve growth factor protects against 6-hydroxydopamine-induced oxidative stress by increasing expression of heme oxygenase-1 in a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent manner // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, No. 16. -P. 13898-13904.

217. Sampath D., Perez-Polo R. Regulation of antioxidant enzyme expression by NGF //NeurochemRes. - 1997. - Vol. 22, No. 4. - P. 351-362.

218. Saprunova V.B., Lelekova M.A., Kolosova N.G., Bakeeva L.E. SkQl slows development of age-dependent destructive processes in retina and vascular layer of eyes of Wistar and OXYS rats // Biochemistry (Mosc). - 2012. - Vol. 77, No. 6. - P. 648-658.

219. Satoh T., Yamagata T., Ishikawa Y.. Yamada M.. Uchiyama Y., Hatanaka H. Regulation of reactive oxygen species by nerve growth factor but not Bcl-2 as a novel mechanism of protection of PCI2 cells from superoxide anion-induced death // J Biochem. — 1999.-Vol. 125,No. 5.-P. 952-959.

220. Schiebcr M., Chandel N.S. ROS function in redox signaling and oxidative stress // Curr Biol. - 2014. - Vol. 24, No. 10. - P. R453-R462.

221. Scott G.S., Hopper D.C. The role of uric acid in protection against peroxynitrite-mediated pathology // Med Hypotheses. - 2001. - Vol. 56, No. 1. - P. 95-100.

222. Seoane-Collazo P., Fern0 J., Gonzalez F., Dieguez C., Leis R., Nogueiras R., Lopez M. Hypothalamic-autonomic control of energy homeostasis // Endocrine. - 2015. - Vol. 50, No. 2. P. 276-291.

223. Sergeeva S., Bagryanskaya E., Korbolina E., Kolosova N. Development of behavioural dysfunctions in accelerated-senescence OXYS rats is associated with early postnatal alterations m brain phosphate metabolism // Exp Gerontol. — 2006. — Vol. 41, No. 2. -P. 141-150.

224. Sheu S.S., Nauduri D., Anders M.W. Targeting antioxidants to mitochondria: A new therapeutic direction // Biochim Biophys Acta. — 2006. — Vol. 1762, No. 2. - P. 256-265.

225. Shock N.W., Greulich R.C., Andres R., Arenberg D., Costa P.T. Jr., Lakatta E.G., Tobin J.D. Normal Human Aging: The Baltimore Longitudinal Study of Aging. Baltimore: US Department of Health and Human Services. - 1984. -NIH Publication No. 842450.

226. Singh M., Su C. Progesterone, brain-derived neurotrophic factor and neuroprotection // J Neurosci. - 2013. - Vol. 239. - P. 84-91.

227. Skeldal S., Sykes A.M., Glerup S., Matusica D., Palstra N., Autio H., Boskovic Z., Madsen P., Castren E., Nykjaer A., Coulson E.J. Mapping of the interaction site between sortilin and the p75 neurotrophin receptor reveals a regulatory role for the sortilin intracellular domain in p75 neurotrophin receptor shedding and apoptosis // J Biol Chem. - 2012. — Vol. 287, No. 52. - P. 43798-43809.

228. Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N., Chernyak B.V., Cherepanov D.A., Chistyakov V.A., Egorov M.V., Kolosova N.G., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Plotnikov E.Y., Roginsky V.A., Savchenko A.Y., Severina I.I., Severin F.F., Shkurat T.P., Tashlitsky V.N., Shidlovsky K.M., Vyssokikh M.Y., Zamyatin A.A. (Jr.), Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondrial-Targeted Plastoquinone Derivatives. Effect on Scnescence and Acute Age-Related Pathologies // Curr Drug Targets. - 2011. - Vol. 12, No. 6. - P. 800-826.

229. Skulachcv V.P., Anisimov V.N., Antonenko Y.N., Bakccva L.E., Chernyak B.V., Erichev V.P., Filenko O.F., Kalinina N.i., Kapelko V.I., Kolosova N.G., Kopnin B.P., Korshunova G.A., Lichinitser M.R., Obukhova L.A., Pasyukova E.G., Pisarenko O.I., Roginsky V.A., Ruuge E.K., Senin I.I., Severina I.I., Skulachev M.V., Spivak I.M., Tashlitsky V.N., Tkachuk V.A., Vyssokikh M.Y., Yaguzhinsky L.S., Zorov D.B. An attempt to prevent

senescence: a mitochondrial approach // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 17, No. 5. - P. 437-461.

230. Skulachev V.P. Cationic antioxidants as a powerful tool against mitochondrial oxidative stress // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - Vol. 441, No. 2. - P. 275-279.

231. Smith M.A. Hippocampal vulnerability to stress and aging: possible role of neurotrophic factors // Behav Brain Res. - 1996. — Vol. 78, No. 1. — P. 25-36.

232. Smith R.A.J., Porteous C.M., Coulter C.V., Murphy M.P. Selective targeting of an antioxidant to mitochondria // Eur J Biochem. - 1999. - Vol. 263, No. 3. - P. 709-716.

233. Snytnikova O.A., Tsentalovich Y.P., Stefanova N.A., Fursova A.Zh., Kaptein R.. Sagdeev R.Z., Kolosova N.G. The Therapeutic Effect of Mitochondria-targeted Antioxidant SkQl and Cistanche deserticola is Associated with Increased Levels of Tryptophan and Kynurenine in the Rat Lenses // Dokl Biochem Biophys. - 2012. - Vol. 447. - P. 300-303.

234. Song J.H., Tse M.C., Bellail A., Phuphanich S., Khuri F., Knetcman N.M., Hao C. Lipid Rafts and Nonrafts Mediate Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand—Induced Apoptotic and Nonapoptotic Signals in Non-Small Cell Lung Carcinoma Cells // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, No. 14. - P. 6946-6955.

235. Sotthibundhu A., Sykes A.M., Fox B., Underwood C.K., Thangnipon W., Coulson E.J. Beta-amyloid( 1-42) induces neuronal death through the p75 neurotrophin receptor // J Neurosci. - 2008. - Vol. 28, No. 15. - P. 3941-3946.

236. Srinivasan V., Pandi-Perumal S.R., Maestroni G.J.M., Esquifino A.I., Hardeland R., Cardinal! D.P. Role of Melatonin in Neurodegenerative Diseases // Neurotox Res. - 2005. Vol. 7. No. 4.-P. 293-318.

237. Srinivasan V., Spence D.W., Trakht I., Pandi-Perumal S.R., Cardinali D.P., Maestroni G.J. Immunomodulation by Melatonin: Its Significance for Seasonally Occurring Diseases // Neuroimmunomodulation. 2008. - Vol. 15, No. 2. - P. 93-101.

238. Stefanova N.A., Fursova A.Z., Kolosova N.G. Behavioral effects induced by mitochondria-targeted antioxidant SkQl in Wistar and scncsccnce-accelerated OXYS rats // J Alzheimers Dis. - 2010. - Vol. 21, No. 2. - P. 479-491.

239. Stefanova N.A., Kozhevnikova O.S., Vitovtov A.O., Maksimova K.Y., Logvinov S.V., Rudnitskaya E.A., Korbolina E.E., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Senescence-accelerated OXYS rats: A model of age-related cognitive decline with relevance to abnormalities in Alzheimer disease // Cell Cycle. - 2014a. - Vol. 13, No. 6. - P. 898-909.

240. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Alzheimer's Disease-Like Pathology in Senescence-Accelerated OXYS Rats can be Partially Retarded with Mitochondria-Targeted Antioxidant SkQl // J Alzheimers Dis. - 2014b. - Vol. 38, No. 3. - P. 681-694.

241. Stefanova N.A., Maksimova K.Y., Kiseleva E., Rudnitskaya E.A., Muraleva N.A., Kolosova N.G. Melatonin attenuates impairments of structural hippocampal neuroplasticity in OXYS rats during active progression of Alzheimer's disease-like pathology //J Pineal Res.-2015a.-Vol. 59, No. 2.-P. 163-177.

242. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Korbolina E.E., Kiseleva E., Maksimova K.Y., Kolosova N.G. Amyloid accumulation is a late event in sporadic Alzheimer's disease-like pathology in nontransgenic rats // Oncotarget. - 2015b. - Vol. 6, No. 3. - P. 1396-1413.

243. Stefanova N.A., Muraleva N.A., Maksimova K.Y., Rudnitskaya E.A., Kiseleva E., Telcgina D.V., Kolosova N.G. An antioxidant specifically targeting mitochondria delays progression of Alzheimer's disease-like pathology // Aging. - 2016. - Vol. 8. -P. 1-21.

244. Stern J.E. Neuroendocrine-autonomic integration in the paraventricular nucleus: novel roles for dendritically released neuropeptides // J Neuroendocrinol. - 2015. — Vol. 27, No. 6. - P. 487-497.

245. Streit W.J., Mrak R.E., Griffin W.S.T. Microglia and neuroinflammation: a pathological perspective // J Neuroinflammation. - 2004. - Vol. 1, No. 14. - P. 1-4.

246. Swaminathan A., Jicha G.A. Nutrition and prevention of Alzheimer's dementia // Front Aging Neurosci. - 2014. - Vol. 6. - P. 282.

247. Sykes A.M., Palstra N., Abankwa D., Hill J.M., Skeldal S., Matusica D., Venkatraman P., Hancock J.F., Coulson E.J. The Effects of Transmembrane Sequence and Dimerization on Cleavage of the p75 Neurotrophin Preceptor by y-Secretase // J Biol Chem. 2012. -Vol. 287, No. 52. - P.43810-43824.

248. Szeto H.H. Mitochondria-Targeted Peptide Antioxidants: Novel Neuroprotective Agents // A APS J. - 2006. - Vol. 8, No. 62. - P. E521-E531.

249. Takeda T. Senescence-accelerated mouse (SAM): a biogerontological resource in aging research // Neurobiol Aging. - 1999. - Vol. 20, No. 2. - P. 105-110.

250. Tapia P.C. Sublethal mitochondrial stress with an attendant stoichiometric augmentation of reactive oxygen species may precipitate many of the beneficial alterations in cellular physiology produced by caloric restriction, intermittent fasting, exercise and dietary

phytonutrients: "Mitohormesis" for health and vitality // Med Hypotheses. - 2006. - Vol. 66, No. 4.-P. 832-843.

251. Tarozzi A., Morroni P., Merlicco A., Bolondi C, Teti G., Falconi M., Cantelli-Forti G., Hrelia P. Neuroprotective effects of cyanidin 3-O-glucopyranoside on amyloid beta (25-35) oligomer-induced toxicity // Neurosci Lett. - 2010. - Vol. 473, No. 2. - P. 72-76.

252. Thai L.J., Grandman M., Berg J., Ernstrom K., Margolin R., Pfeiffer E., Werner M.F., Zamrini E., Thomas R.G. Idebenone treatment fails to slow cognitive decline in Alzheimer's disease // Neurology. - 2003. - Vol. 61, No. 11. - P. 1498-1502.

253. Timmusk T., Palm K., Metsis M., Reintam T., Paalme V., Saarma M., Persson H. Multiple promoters direct tissue-specific expression of the rat BDNF gene // Neuron. - 1993. Vol. 10, No. 3. - P. 475-489.

254. Tosini G., Baba K., Hwang Ch.K., Iuvone P.M. Melatonin: An underappreciated player in retinal physiology and pathophysiology // Exp Eye Res. - 2012. - Vol. 103. - P. 8289.

255. Trapnell C., Pachter L., Salzberg S.L. TopHat: discovering splice junctions with RNA-Seq // Bioinformatics. - 2009. - Vol. 25, No. 9. - P. 1105-1 111.

256. Tulah A.S., Brich-Machin M.A. Stressed out mitochondria: the role of mitochondria in ageing and cancer focussing on strategies and opportunities in human skin // Mitochondrion. - 2013. - Vol. 13, No. 5. - P. 444-453.

257. Tuijanski A.G., Estrin D.A., Rosenstein R.E., McCormick J.E., Martin S.R., Pastore A., Biekofsky R.R., Martorana V. NMR and molecular dynamics studies of the interaction of melatonin with calmodulin // Protein Sci. - 2004. - Vol. 13, No. 11. - P. 29252938.

258. Tyurin V.A., Tyurina Y.Y., Osipov A.N., Belikova N.A., Basova L.V., Kapralov A.A., Bayir H., Kagan V.E. Interactions of cardiolipin and lyso-cardiolipins with cytochrome c and tBid: conflict or assistance in apoptosis // Cell Death Differ. - 2007. - Vol. 14, No. 4. - P. 872-875.

259. Van der Goot A.T., Nollen E.A. Tryptophan metabolism: entering the field of aging and age-related pathologies // Trends Mol Med. - 2013. - Vol. 19, No. 6. - P. 336-344.

260. Vays V.B., Eldarov C.M., Vangely I.M., Kolosova N.G., Bakeeva L.E., Skulachev V.P. Antioxidant SkQl delays sarcopenia-associated damage of mitochondrial ultrastructure // Aging. - 2014. - Vol. 6, No. 2. - P. 140-148.

261. Venkateshappa C., Harish G., Mahadevan A., Srinivas Bharath M.M., Shankar S.K. Elevated oxidative stress and decreased antioxidant function in the human hippocampus and frontal cortex with increasing age: implications for neurodegeneration in Alzheimer's disease //Neurochem Res. -2012. -Vol. 37, No. 8.-P. 1601-1614.

262. Von Bernhardi R., Eugenin-von Bernhardi L., Eugenin J. Microglial cell dysregulation in brain aging and neurodegeneration // Front Aging Neurosci. - 2015. - Vol. 7, No. 124.-P. 1-21.

263. Wang C., Bomberg E., Billington C., Levine A., Kotz C.M. Brain-derived neurotrophic factor in the hypothalamic paraventricular nucleus increases energy expenditure by elevating metabolic rate // Am J Physiol Regu! Integr Comp Physiol. — 2007. — Vol. 293, No. 3.-P. 992-1002.

264. Wardle R.A., Poo M. Brain-Derived Neurotrophic Factor Modulation of GABAergic Synapses by Postsynaptic Regulation of Chloride Transport // J Neurosci. - 2003. - Vol. 23,No. 25. -P. 8722-8732.

265. Watson J.B., Khorasani H., Persson A., Huang K.P., Huang F.L., O'Dell T.J. Age-related deficits in long-term potentiation are insensitive to hydrogen peroxide: coincidence with enhanced autophosphorylation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II // J Neurosci Res. - 2002. - Vol. 70, No. 3. - P. 298-308.

266. Weidner N., Blesch A., Grill R.J., Tuszynski M.H. Nerve growth factor hypersecrcting Schwann cell grafts augment and guide spinal cord axonal growth and remyelinate central nervous system axons in a phenotypically appropriate manner that correlates with expression of LI // J Comp Neurol. - 1999. - Vol. 413, No. 4. - P. 495-506.

267. West A.E., Pruunsild P., Timmusk T. Neurotrophins: Transcription and Translation // Handb Exp Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 67-100.

268. Willem M., Dewachter I., Smyth N., Van Dooren T., Borghgraef P., Haass C., Van Leuven F. (3-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 increases amyloid deposition in brain parenchyma but reduces cerebrovascular amyloid angiopathy in aging BACE x APP[V717I] double-transgenic mice // Am J Pathol. - 2004. - Vol. 165, No. 5. - P. 1621-1631.

269. Wischik C.M., Staff R.T., Wischik D.J., Bentham P., Murray A.D., Storey J.M., Kook K.A., Harrington C.R. Tau aggregation inhibitor therapy: an exploratory phase 2 study

in mild or moderate Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. - 2015. - Vol. 44, No. 2. - P. 705-720.

270. Witte M.E., Geurts J.J., de Vries H.E., van der Valk P., van Horssen J. Mitochondrial dysfunction: a potential link between neuroinflammation and neurodegeneration? // Mitochondrion. - 2010. - Vol. 10, No. 5. - P. 411-418.

271. Wright A.L., Zinn R., Hohensinn B., Konen L.M., Beynon S.B., Tan R.P., Clark I.A., Abdipranoto A., Vissel B. "Neuroinflammation and neuronal loss precede Ab plaque deposition in the hAPP-J20 mouse model of Alzheimer's disease // PloS one. - 2013. - Vol. 8, No. 4. - P. 1-14. - Article ID: e59586.

272. Wu L., Rosa-Neto P., Hsiung G.Y., Sadovnick A.D., Masellis M., Black S.E., Jia J., Gauthier S. Early-onset familial Alzheimer's disease (EOFAD) // Can J Neurol Sci. - 2012. - Vol. 39, No. 4. - P. 436-445.

273. Wu Y.H., Fischer D.F., Kalsbeek A., Garidou-Boof M.L., van dcr Vliet J., van Heijningen C., Liu R.Yu, Zhou J.N., Swaab D.F. Pineal clock gene oscillation is disturbed in Alzheimer's disease, due to functional disconnection from the "master clock" // FASEB J. -2006.-Vol. 20, No. 11.-P. 1874-1876.

274. Wu Y.H., Swaab D.F. Disturbance and strategies for reactivation of the circadian rhythm system in aging and Alzheimer's disease // Sleep Med. - 2007. — Vol. 8, No. 6. — P. 623-636.

275. Xu B., Goulding E.H., Zang K., Ccpoi D., Cone R.D., Jones K.R., Teeott L.H., Reichardt L.F. Brain-derived neurotrophic factor regulates energy balance downstream of melanocortin-4 receptor // Nat Neurosci. - 2003. - Vol. 6, No. 7. - P. 736-742.

276. Yamaguchi Y., Miura M. Programmed Cell Death in Neurodevelopment // Dev Cell. - 2015. - Vol. 32, No. 4. - P. 478-490.

277. Ye S.M., Johnson R.W. An age-related decline in interleukin-10 may contribute to the increased expression of interleukin-6 in brain of aged mice // Neuroimmunomodulation. -2001.-Vol. 9,No. 4.-P. 183-192.

278. Yoshii A., Constantine-Paton M. Post-synaptic BDNF-TrkB Signaling in Synapse Maturation, Plasticity and Disease // Dev Neurobiol. - 2010. - Vol. 70, No. 5. - P. 304-322.

279. Yoshii A., Murata Y., Kim J., Zhang C., Shokat K.M., Constantine-Paton M. TrkB and Protein Kinase M C Regulate Synaptic Localization of PSD-95 in Developing Cortex // JNeurosci. -2011. -Vol. 31,No. 33. -P. 11894-11904.

280. Zampieri N., Xu C.F., Neubert T.A., Chao M.V. Cleavage of p75 neurotrophin receptor by alpha-secretase and gamma-secretase requires specific receptor domains // J Biol Chem.-2005.-Vol. 280, No. 15.-P. 14563-14571.

281. Zhang T., Mi Z., Schor N.P. Role of tyrosine phosphorylation in the antioxidant effects of the p75 neurotrophin receptor // Oxid Med Cell Longev. - 2009. - Vol. 2, No. 4. - P. 238-246.

282. Zhao K., Zhao G.M., Wu D„ Soong Y., Birk A.V., Schiller P.W., Szeto H.H. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative ccll death, and reperfiision injury // J Biol Chem. - 2004. — Vol. 279, No. 33. - P. 34682-34690.

283. Zhou L., Baumgartner B.J., Hill-Pelberg S.J., McGowen L.R., Shine H.D. Neurotrophin-3 expressed in situ induces axonal plasticity in the adult injured spinal cord // J Neurosci. - 2003. - Vol. 23, No. 4. - P. 1424-1431.

284. Zorov D.B., Juhaszova M., Sollott S.J. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release // Physiol Rev. - 2014. - Vol. 94, No. 3. - P. 909-950.

285. Zuccato C., Cattaneo E. Huntington's Disease // Handb Exp Pharmacol. - 2014. -Vol. 220.-P. 357-409.