Исследование роли эпигенетических механизмов в модификации поведения, определяемой условиями выращивания потомства мышей линии 129SV тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Буренкова, Ольга Владимировна

• Буренкова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Буренкова, Ольга Владимировна

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................12

2.1. Долговременные модификации поведения, определяемые условиями выращивания потомства в раннем постнатальном периоде..........................................................................................................12

2.1.1. Роль материнского ухода за потомством в формировании поведенческого фенотипа незрелорождающихся лабораторных животных......................................................................................................12

2.1.2. Долговременные модификации поведения, опосредованные изменением уровня материнского ухода за потомством в раннем постнатальном периоде...............................................................................13

2.2. Роль эпигенетических механизмов в долговременных модификациях поведения, определяемых условиями выращивания потомства в раннем постнатальном периоде............................................18

2.2.1. Характеристика эпигенетических механизмов..............................18

2.2.2. Роль эпигенетических механизмов в долговременных модификациях поведения, определяемых условиями выращивания потомства в раннем постнатальном периоде............................................22

2.2.3. Значение эпигенетических механизмов в пластичности нервной системы и введение блокаторов гистоновых деацетилаз как инструмент для их исследования........................................................25

2.3. Характеристика поведенческого фенотипа мышей линии 1298у как потенциальной модели для исследования роли эпигенетических механизмов в долговременной модификации поведения, определяемой условиями выращивания потомства.............31

2.3.1. Ранний постнатальный период.........................................................31

2.3.2. Поведение взрослых животных - сенсомоторные показатели.....32

2.3.3. Поведение взрослых животных - эмоциональные показатели ....32

2.3.4. Поведение взрослых животных - когнитивные показатели.........33

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................36

3.1. Условия содержания животных..........................................................36

3.2. Определение уровня ацетилирования гистона НЗ в мозге мышей линии 129Бу сразу после их выращивания в разных условиях на первой неделе жизни.............................................................37

3.3. Влияние депривации от матери, сопровождающейся тактильной стимуляцией, в раннем постнатальном периоде на результаты раннего обонятельного обучения..........................................40

3.4. Влияние введения вальпроата натрия в раннем постнатальном периоде на модификацию поведенческого фенотипа..............................42

3.4.1. Регистрация материнского поведения интактных самок (Б0)

на 5-6 постнатальные сутки их потомства................................................43

3.4.2. Влияние введения вальпроата натрия в раннем постнатальном периоде на результаты раннего обонятельного обучения.......................................................................................................48

3.4.3. Батарея развитийных тестов.............................................................48

3.4.4. Исследование поведения взрослых самцов, подвергавшихся в раннем постнатальном периоде различным экспериментальным воздействиям................................................................................................50

3.4.4.1. Открытое поле.................................................................................51

3.4.4.2. Приподнятый крестообразный лабиринт.....................................52

3.4.4.3. Обучение условнорефлекторному замиранию на обстановку....................................................................................................52

3.4.4.4. Т-лабиринт.......................................................................................53

3.4.5. Исследование поведения взрослых самок (Р1), подвергавшихся в раннем постнатальном периоде различным экспериментальным воздействиям............................................................55

3.4.6. Процедура обучения мышат второго поколения (Р2)...................55

3.5. Статистическая обработка данных.....................................................55

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................................................56

4.1. Анализ контрольных параметров.......................................................56

4.1.1. Определение уровня ацетилирования гистона НЗ в мозге мышей линии 1298у сразу после их выращивания в разных условиях на первой неделе жизни.............................................................56

4.1.2. Масса мышат первого поколения (Р1) и их сенсомоторное развитие в гнездовой период......................................................................57

4.1.3. Масса мышат второго поколения (¥2)............................................64

4.2. Анализ основных параметров.............................................................65

4.2.1. Влияние депривации от матери, сопровождающейся тактильной стимуляцией, в раннем постнатальном периоде на результаты раннего обонятельного обучения..........................................65

4.2.2. Влияние введения вальпроата натрия в раннем постнатальном периоде на модификацию фенотипа...............................66

4.2.2.1. Результаты анализа обучения мышат первого поколения (Р1).................................................................................................................66

4.2.2.2. Анализ поведения взрослых самцов.............................................69

4.2.2.2.1. Открытое поле..............................................................................69

4.2.2.2.2. Приподнятый крестообразный лабиринт..................................71

4.2.2.2.3. Соотношение времени, проводимого в каждой из зон открытого поля и приподнятого крестообразного лабиринта................73

4.2.2.2.4. Обучение условнорефлекторному замиранию и тестирование на обстановку.......................................................................74

4.2.2.2.5. Т-лабиринт....................................................................................77

4.2.2.3. Материнское поведение интактных самок (БО) и самок, подвергавшихся в раннем постнатальном периоде экспериментальным воздействиям (Б!)....................................................78

4.2.2.3.1. Поведение самок БО и с потомством в домашней клетке............................................................................................................78

4.2.2.3.2. Корреляции в структуре поведения самок БО и с потомством в домашней клетке.................................................................87

4.2.2.3.3. Сопоставление результатов переноса мышат двух поколений.....................................................................................................91

4.2.2.4. Результаты анализа корреляции поведения самцов в раннем постнатальном периоде, а также во взрослом возрасте с материнским поведением воспитывавших их самок...............................92

4.2.2.5. Результаты анализа обучения мышат второго поколения (Б2).................................................................................................................93

4.2.2.6. Сопоставление результатов обучения мышат двух

поколений.....................................................................................................95

4.2.3. Поведенческий фенотип мышей линии 1298у, выращенных в различных условиях....................................................................................96

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.................................................................98

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................................116

7. ВЫВОДЫ......................................................................................................117

8. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................118

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................120

10. ПРИЛОЖЕНИЯ.........................................................................................143

Приложение 1. Количество животных, использованных для

анализа уровня ацетилирования гистона НЗ в мозге.............................143

Приложение 2. Количество использованных животных в исследовании влияния депривации от матери, сопровождающейся тактильной стимуляцией, в раннем постнатальном периоде на

результаты раннего обонятельного обучения........................................143

Приложение 3. Количество использованных животных в исследовании влияния введения вальпроата натрия в раннем

постнатальном периоде на долговременную модификацию

поведенческого фенотипа.........................................................................144

Приложение 4. Классификация поведения самок с потомством в

домашней клетке с указанием анализируемых параметров..................146

Приложение 5. Показатели поведения взрослых самцов F1 в

различных тестах.......................................................................................147

Приложение 6. Латентный период актов поведения самок..................150

Приложение 7. Процентная доля времени, занимаемого каждым

типом актов поведения самок с потомством в домашней клетке.........151

Приложение 8. Число актов каждого типа в поведении самок............152

Приложение 9. Наблюдаемое и теоретически возможное число корреляций между оцениваемыми показателями поведения самок ...Л53 Приложение 10. Латентный период переноса мышат первого (F1) и

второго (F2) поколений в гнездо в возрасте 5-6ПС...............................154

Приложение 11. Процентная доля времени, проведенного над тестовым отсеком мышатами второго поколения (F2), и доля мышат второго поколения (F2), предпочитающих тестовый отсек.....155

1. ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

В многочисленных исследованиях была доказана тесная взаимосвязь между условиями окружающей среды в детском возрасте, формированием когнитивных способностей, эмоционального профиля и манифестацией генетически обусловленных заболеваний (Kaplan G.A. et al., 2001; Jirtle R.L., Skinner M.K., 2007; Nelson C.A. et al., 2007; Hanson M.A., Gluckman P.D., 2008; Chao M.J. et al., 2009; Waterland R.A., 2009).

Выяснение механизмов предполагаемых долгосрочных эффектов условий окружающей среды в раннем постнатальном периоде на поведенческий и нейрофизиологический статус взрослого организма в настоящее время является важной задачей, однако у человека оно затруднено наличием неконтролируемых переменных, таких как наследственность и влияние окружающей среды, а также этическими соображениями.

Использование животных дает преимущества в исследовании причинно-следственных связей между условиями окружающей среды в раннем постнатальном периоде и их долговременным влиянием на взрослый организм.

Несмотря на большое число исследований, посвященных механизмам влияния условий окружающей среды в раннем постнатальном периоде на формирование поведенческого фенотипа взрослых животных, многие вопросы в этой области остаются нерешенными. Так, в литературе отсутствуют данные о роли эпигенетических стимулов в формировании поведенческого фенотипа, в частности, результативности обучения лабораторных мышей в раннем постнатальном периоде, о соотношении результатов этого обучения с поведенческим фенотипом взрослых животных в зависимости от условий выращивания в раннем онтогенезе, о влиянии эпигенетических стимулов на результаты обучения детенышей следующего поколения.

Под эпигенетическими стимулами при этом понимаются внешние влияния, действие которых приводит к запуску эпигенетических механизмов. В последних

определяющую роль играют эпигенетические сигналы - молекулярные процессы, мишенью которых являются ДНК и связанные с ней гистоновые белки.

Особого внимания заслуживает проблема соотношения эпигенетических стимулов и сигналов в случае вмешательства в эпигенетические механизмы с помощью фармакологических препаратов, например, блокаторов гистоновых деацетилаз, увеличивающих уровень ацетилирования. Это связано с тем, что данное воздействие в раннем онтогенезе не только оказывает влияние на молекулярные мишени, к которым оно обращено, но и может затрагивать материнское поведение самок, с потомством которых производятся манипуляции и измененный уровень которого принадлежит к хорошо изученному типу эпигенетических стимулов.

Представленная работа направлена на исследование вышеперечисленных вопросов.

Цель и задачи исследования

Целью работы стало изучение влияния изменения уровня ацетилирования гистонов в мозге мышей линии 1298у в первую неделю жизни на формирование их поведенческого фенотипа в двух поколениях Задачи:

1. Исследование влияния блокады гистоновых деацетилаз у мышат линии 129Бу на фоне депривации от матери в первую неделю жизни на раннее обонятельное обучение мышат, непосредственно подвергавшихся воздействию, и мышат следующего поколения;

2. Исследование влияния блокады гистоновых деацетилаз и депривации от матери в первую неделю жизни самок мышей линии 1298у на стиль их материнского поведения;

3. Исследование влияния блокады гистоновых деацетилаз и депривации от матери в первую неделю жизни самцов мышей линии 1298у на их поведенческий фенотип во взрослом возрасте.

Научная новизна работы

Впервые показано, что депривация от матери в раннем постнатальном периоде, сопровождающаяся тактильной стимуляцией, ухудшает результаты раннего обонятельного обучения. Установлено, что влияние эпигенетических стимулов на формирование поведенческого фенотипа лабораторных мышей, в том числе на раннее обучение, имеет зависящий от пола характер: под влиянием многократных инъекций вальпроата натрия избирательное улучшение результатов раннего обонятельного обучения наблюдается у самцов, а у самок к этому эффекту приводят многократные инъекции физиологического раствора. В работе впервые дана характеристика долговременного влияния блокатора гистоновых деацетилаз на формирование поведенческого фенотипа потомства: изменение уровня материнского ухода за потомством у самок и эмоционального профиля у самцов. Также впервые показано влияние введения блокатора гистоновых деацетилаз в раннем постнатальном возрасте на результаты раннего обонятельного обучения детенышей следующего поколения. Научно-практическая значимость работы

Результаты этой работы позволят расширить представления о механизмах долговременных модификаций поведения, обусловленных эпигенетическими воздействиями на организм. Исследование биологических механизмов, лежащих в основе долговременного влияния условий окружающей среды в раннем постнатальном периоде, имеет важное прикладное значение, поскольку их знание может быть использовано в терапевтических целях для профилактики и лечения последствий неблагоприятных событий в раннем возрасте. Так, поскольку исследуемые эпигенетические механизмы долговременной модификации поведения могут лежать в основе различных форм заболеваний (формирование зависимости к алкоголю и наркотикам, невротические и постстрессорные состояния) и являться объектом для создания новых подходов к их коррекции, большое значение имеет показанные в данной работе гендер-зависимые особенности влияния эпигенетических стимулов, свидетельствующие о

необходимости применения различных подходов при работе с особями каждого пола.

Положения, выносимые на защиту

1. Ежедневная депривация от матери продолжительностью 45-60 мин в течение первой недели жизни приводит к изменению фенотипа животных. Наибольшее влияние этих условий выращивания на модификацию поведения показано в раннем онтогенезе. Долговременные эффекты депривации на поведенческий фенотип взрослых животных выражены слабее.

2. Вмешательство в эпигенетические механизмы модификации поведения путем блокады гистоновых деацетилаз в раннем постнатальном периоде развития мышей оказывает гендер-зависимое действие на раннее обонятельное обучение. Данная экспериментальная процедура также оказывает долговременные эффекты на фенотип взрослых животных обоих полов, как и на фенотип детенышей следующего поколения.

3. Воздействие блокады гистоновых деацетилаз приводит к коррекции модификаций поведенческого фенотипа детенышей и взрослых самок, вызванных такими манипуляциями в раннем постнатальном периоде, как депривация от матери и введение физраствора.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли эпигенетических механизмов в модификации поведения, определяемой условиями выращивания потомства мышей линии 129SV»

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на XXI Съезде физиологического общества им. Павлова (Калуга, 2010); 8м Международном конгрессе по нейронаукам IBRO (Флоренция, 2011); Конференции молодых ученых «Экспериментальная и прикладная физиология» (Москва, 2011); V Всероссийской конференции по поведению животных (Москва, 2012); 8 м Форуме FENS (Барселона, 2012); конференциях Отдела системогенеза НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина (2010-2013); Итоговых сессиях НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина (2011-2014).

Публикации

Основное содержание диссертации отражено в 3 статьях, опубликованных в журналах, входящих в «Перечень российских рецензируемых научных журналов ...» ВАК РФ и 13 тезисах.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания методики экспериментов, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа изложена на 155 страницах, содержит 27 рисунков, 5 таблиц и 11 приложений. Библиографический указатель содержит 217 источников, из них 12 на русском и 205 на иностранных языках.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Долговременные модификации поведения, определяемые условиями выращивания потомства в раннем постнаталыюм периоде

2.1.1. Роль материнского ухода за потомством в формировании поведенческого фенотипа незрелорождающихся лабораторных животных

Материнская забота является неотъемлемым фактором выживания и приспособления к условиям окружающей среды незрелорождающихся животных (Котенкова Е.В. с сотр, 1989; Крученкова Е.П., 2009), к которым относятся лабораторные грызуны.

Влияние матери связано как с внутриутробными событиями, так и постнатальными влияниями, связанными со вскармливанием и уходом за потомством (Егорова М.С. с сотр., 2008). Наиболее существенным фактором для поддержания жизни новорожденного детеныша является контакт с кормящей самкой, сохранение температурного режима на оптимальном уровне, защита от неблагоприятных факторов среды, как абиотических, так и биотических (Слоним А.Д., 1976).

Наибольшее количество исследований материнского поведения мышей проведено в лабораторных условиях (Weber Е.М., Olsson I.A.S., 2008). Для наблюдения за материнским поведением в домашней клетке используют а) метод временных срезов, когда ведется продолжительное наблюдение, однако показания снимаются с периодичностью в несколько минут или десятков секунд (Hennessy M.B. et al., 1980; Anisman H. et al., 1998; Priebe K. et al., 2005; Weaver I.C.G. et al., 2007; Champagne D.L. et al., 2008), б) метод постоянного наблюдения - как малой (10 мин - Alleva Е. et al., 1989), так и средней продолжительности (90 мин -Walker C.D. et al., 2003). При этом учитываются различные поведенческие акты, как связанные с потомством (кормление в различных позах, груминг потомства, строительство гнезда), так и не связанные с ним (исследовательское поведение, автогруминг, пищевое поведение и др.).

2.1.2. Долговременные модификации поведения, опосредованные изменением уровня материнского ухода за потомством в раннем постнаталъном периоде

Факторы среды, действующие как в пренатальный, так и в ранний постнатальный периоды, оказывают существенное влияние на поведение во взрослом возрасте. Это было продемонстрировано с помощью моделей пре- и постнатального стресса, депривации потомства от матери, постнатального хэндлинга, вариации уровня материнского ухода за потомством у грызунов (Anisman H. et al., 1998; Francis D.D. et al., 1999; Caldji C. et al., 2000; Champagne F.A. et al., 2003; Cirulli F. et al, 2003; Colvis C.M. et al, 2005; Pryce C.R. et al, 2005; Champagne D.L. et al, 2008; Franklin T.B. et al, 2010).

Хэндлингом в раннем постнатальном периоде называют непродолжительное 3-15-минутное отсаживание детенышей от самки (кратковременная депривация от матери), сопровождающееся тактильной стимуляцией, которое оказывает благоприятное воздействие на эмоциональные и когнитивные характеристики взрослых животных. Эффект этой процедуры выражается в снижении уровня тревожности и эмоциональности на поведенческом и физиологическом уровнях (Levine S, 1956; Denenberg V.H, Haltmeyer G.C, 1967; Levine S. et al, 1967; Meerlo P. et al, 1999; Caldji C. et al, 2000), улучшении памяти (Levine S. et al, 1956; Meaney M.J. et al, 1988). Он обусловлен, в основном, увеличением уровня материнского ухода после хэндлинга (Lee M, Williams D, 1974; Smotherman W.P. et al, 1977; Liu D. et al, 1997; Pryce C.R. et al, 2001).

Противоположное, отрицательное, действие на развитие детенышей оказывает длительная депривация потомства от самки, а иногда одновременно от сибсов. В последнем случае депривация называется изоляцией. Некоторыми исследователями используется классификация, согласно которой процедура многократного отлучения потомства от самки в течение 3-8 ч в сутки называется сепарацией, а депривацией называется однократное 24-часовое отлучение (Faturi C.B. et al, 2010). Однако в ряде исследований строгое разграничение отсутствует. Здесь и далее мы будем называть эти процедуры депривацией, указывая на ее длительность.

Говоря о механизмах отрицательного воздействия депривации от матери потомства в раннем онтогенезе следует сказать о том, что в раннем постнатальном периоде лабораторных грызунов существует так называемый период низкой чувствительности к стрессу, или SHRP (stress hyporesponsive period), который длится приблизительно с 3-х по 14-е постнатальные сутки и заключается в сниженной активности гипоталамо-гипопизарно-надпочечниковой системы в ответ на предъявление стрессоров (Sapolsky R.M., Meaney M.J., 1986; Walker C.D. et al., 1986; de Kloet E.R. et al., 1988; Moriceau S. et al., 2010; Claessens S.E.F. et al., 2011). Биологический смысл существования этого периода состоит в защите развивающейся центральной нервной системы от неблагоприятного воздействия высоких концентраций глюкокортикоидов, выделяющихся при стрессе (Sapolsky R.M., Meaney M.J., 1986; Faturi C.B. et al, 2010). В основе существования такого периода лежит, по-видимому, влияние материнского ухода, который подавляет активность гипоталамо-гипопизарно-надпочечниковой системы (de Kloet E.R. et al., 1988; Suchecki D. et al., 1993). Подтверждением служит тот факт, что депривация от матери является одним из немногих стрессоров, воздействие которого приводит к активации гипоталамо-гипопизарно-надпочечниковой системы у детенышей в течение SHRP (Pauk J. et al., 1986), что, в свою очередь, может обуславливать долговременное отрицательное воздействие на организм взрослых животных в результате гипертрофии коры надпочечников и повышению ее чувствительности к АКТГ (Ladd С.О. et al., 2000).

Несмотря на общую тенденцию к отрицательной оценке воздействия на потомство депривации от матери в раннем онтогенезе результаты исследований с подобным воздействием нередко противоречивы, поскольку отсутствует единый общепринятый протокол данного воздействия:

- продолжительность процедуры варьирует от 3 ч до 24 ч;

- варьирует возраст, в котором проводят депривацию;

- изоляция от сибсов может как применяться, так и не применяться;

- в ходе депривации детеныши из гнезда могут как выниматься, при этом самка остается в домашней клетке, так и наоборот;

- может использоваться или не использоваться подогрев детенышей, компенсирующий отсутствие самки;

- в качестве контроля могут использоваться различные группы, например: группа с полным отсутствием вмешательства, в том числе без уборки в клетках в течение всего гнездового периода, группа, подвергающаяся лишь стандартной уборке клеток, группа с хэндлингом.

Результаты исследований с депривацией детенышей от самки в раннем постнатальном периоде показывают, что данная процедура приводит к снижению ультразвуковой вокализации у детенышей (Zimmerberg В. et al, 2003). У взрослых животных - к повышению уровня тревожности и эмоциональности на поведенческом и физиологическом уровнях (Huot R.L. et al, 2002; Kalinichev M. et al, 2002; Aisa B. et al, 2007; Aisa B. et al, 2008) и ухудшению памяти (Huot R.L. et al, 2002; Uysal N. et al, 2005; Aisa B. et al, 2007; Aisa B. et al, 2008; Aisa B. et al, 2009). В ряде исследований изменение тревожности у взрослого потомства после материнской депривации не наблюдается (Macri S. et al, 2004; Kosten T. et al, 2005; Stevenson C.W. et al, 2009). Также есть сведения об улучшении памяти после депривации от матери в раннем онтогенезе (Pryce C.R. et al, 2003). Показано, что ежедневная депривация крысят от матери с 1-е по 17-е постнатальные сутки в течение 5 ч приводит к снижению уровня материнского ухода за потомством у выросших самок (Lovic V. et al, 2001). Однако, использование более короткого протокола депривации (со 2-х по 9-е сутки в течение 3 ч, ежедневно) не изменяет уровня материнского ухода (Rees S.L, Fleming A.S, 2001).

Причиной долговременных последствий депривации от матери является, главным образом, нарушение гомеостаза детенышей, связанное с отсутствием кормления в ходе данной процедуры, нарушением суточного ритма, снижением температуры тела. После возвращения детенышей к самке показано непродолжительное увеличение уровня материнского ухода за потомством (в отличие от продолжительного увеличения после хэндлинга), однако результирующее отрицательное воздействие процедуры депривации говорит о

недостаточной компенсации усиленным материнским уходом нарушения гомеостаза детенышей (Pryce C.R. et al., 2001; Macri S. et al., 2004).

Еще одной моделью вмешательства в отношения мать-детеныш, приводящего к модификации фенотипа потомства, является такое стрессорное воздействие в раннем постнатальном периоде, как воспитание крысят в течение первой недели жизни стрессированной самкой, характеризующейся сниженным уровнем материнского ухода и повышенной долей нежелательных форм обращения с детенышами (игнорирование, наступание, бросание, волочение). Это воздействие сказывается в воспроизведении стиля неблагоприятного материнского ухода самками потомства (Roth T.L. et al., 2009).

Вышеперечисленные исследования проведены на лабораторных крысах, в то время как использование мышей было менее распространено в данной области. С годами число этих работ растет в связи с распространением исследований на трансгенных мышах. Показано, что у мышей, как и у крыс, существует SHRP, который продолжается с 1-х по 12-е сутки (D'Amato F.R. et al., 1992; Cirulli F. et al., 1994; Schmidt M. V et al., 2002). Также показано непродолжительное увеличение уровня материнского ухода при возвращении самки к потомству после депривации (Millstein R.A, Holmes А., 2007). У взрослых мышей после процедуры материнской депривации показатели изменения уровня тревожности и эффективности обучения носят противоречивый характер в зависимости от пола и линии животных, что говорит о важности генетического вклада в опосредовании долговременных эффектов раннего опыта (Kember R.L. et al., 2012; Millstein R.A, Holmes A., 2007; Hohmann C.F. et al., 2013; Savignac H.M. et al., 2011; Binder E. et al., 2011). В работе с использованием модели хэндлинга у мышей в раннем постнатальном периоде, аналогичной используемой у крыс, также показано увеличение уровня материнского ухода после данной процедуры, однако у выросших потомков это наоборот приводит к увеличению уровня тревожности (Wei L. et al., 2010).

Наблюдения за отношениями мать-детеныш у лабораторных крыс и мышей в первую неделю жизни показали, что в их популяции имеют место естественные

вариации уровня материнского ухода, которые выражаются в том, что в ней можно выделить самок с высоким уровнем материнского ухода, которые чаще чистят и вылизывают своих детенышей (licking/grooming, LG), дольше пребывают в позе кормления (arched back nursing, ABN) и самок с низким уровнем материнского ухода (Meaney M.J, 2001; Champagne F.А. et al, 2003; Wei L. et al, 2010; Pedersen C.A. et al, 2011). Несмотря на то, что различия в качестве материнского ухода между самками с высоким и низким уровнем материнского ухода наблюдаются только в течение первой недели после родов, эти различия сильно сказываются на поведении и экспрессии генов потомства в будущем (Liu D. et al, 1997; Caldji С. et al, 1998; Francis D.D. et al, 1999; Champagne F.A. et al, 2001; Meaney M.J, 2001; Champagne F.A. et al, 2003; Pedersen C.A. et al, 2011). Например, потомки матерей с высоким уровнем LG-ABN сами демонстрируют высокий уровень материнского ухода по сравнению с потомками матерей с низким уровнем LG-ABN, менее тревожны в новой среде, характеризуются пониженным уровнем кортикостерона при стрессе и повышенным уровнем обучения в моделях, не связанных со значительным воздействием стресса (Liu D. et al, 1997; Francis D.D. et al, 1999; Caldji C. et al, 2000; Liu D. et al, 2000; Bredy T.W. et al, 2003; Bredy T.W. et al, 2004; Weaver I.C.G. et al, 2006; Wei L. et al, 2010; Pedersen C.A. et al, 2011; Lindeyer C.M. et al, 2013).

В эксперименте по перекрестному выращиванию крыс с разным уровнем материнского ухода показано, что детеныши самки с низким уровнем материнского ухода, воспитанные самкой с высоким уровнем материнского ухода, так же хорошо воспитывают своих детенышей, как их приемная мать (Weaver I.C.G. et al, 2004). Эти результаты говорят о приобретаемом, негенетическом характере проявления данного поведения.

Таким образом, установлено, что уровень материнского ухода за потомством в раннем постнатальном периоде является одним из основных факторов, определяющих развитие поведенческого фенотипа потомства. В свою очередь, уровень материнского ухода «чувствителен к вмешательству» в отношения между самкой и потомством в гнездовом периоде. Моделью такого вмешательства

являются экспериментальные процедуры кратковременной и долговременной депривации от матери. Предполагается, что в основе их долговременных эффектов лежат эпигенетические модификации генома (Colvis С.М. et al., 2005).

2.2. Роль эпигенетических механизмов в долговременных модификациях поведения, определяемых условиями выращивания потомства в раннем

постнатальном периоде

2.2.1. Характеристика эпигенетических механизмов

Эпигенетика - термин, впервые предложенный Конрадом Уоддигтоном для обозначения области науки, изучающей процессы взаимодействия генотипа организма с окружающей средой, в результате чего формируется фенотип (Waddington С.Н., 1940). Позднее этот термин стал использоваться для обозначения наследуемых изменений транскрипционной активности генома, происходящих без изменений последовательности ДНК (Akhtar А., Cavalli G., 2005). Эпигенетические модификации являются самоподдерживающимися и сопряжены с долговременными изменениями в экспрессии генов, сохраняющимся даже в отсутствие изначально вызвавших их сигналов (Ptashne М., 2007).

Существует пять основных типов эпигенетических процессов, возникающих в ответ на воздействия среды и определяющих структуру хроматина: метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов, включение в нуклеосомы неклассических вариантов гистоновых белков, ремоделирование хроматина специализированными комплексами и связывание ДНК некодирующими РНК (ncRNAs) (Dulac С., 2010). Структура хроматина определяет доступность нити ДНК для ряда белков, в том числе транскрипционных факторов, таким образом, регулируется экспрессия генов (Akhtar А., Cavalli G., 2005). Метилирование ДНК вызывает подавление транскрипции определенных генов (Roth T.L., Sweatt J.D., 2009). Согласно одной гипотезе, метильные группы стерически затрудняют связывание транскрипционных факторов с нитью ДНК, а согласно второй, метилирование,

наоборот, способствует связыванию с ДНК ферментов, подавляющих транскрипционную активность (Bird А., 2002).

Основным фактором, определяющим структуру хроматина, является состояние аминокислот на N-концах гистонов, причем именно их типов НЗ и Н4, белков, которые являются мишенью ряда обратимых посттрансляционных модификаций, влияющих на структуру нуклеосомы и транскрипцию генов (Strahl B.D., Allis C.D., 2000; Haberland M. et al., 2009).

Согласно гипотезе «гистонового кода», состояние хроматина динамично и определяется совокупностью посттрансляционных модификаций различных аминокислотных остатков гистоновых белков: ацетилирования, фосфорилирования, метилирования, убиквитинирования, сумоилирования, пропионилирования, бутирилирования, гликозилирования, биотинилирования, карбонилирования и АДФ-рибозилирования (Strahl B.D., Allis C.D., 2000; Sharma R.P. et al., 2005; Hildmann С. et al., 2007; Roth T.L., Sweatt J.D., 2009).

Ацетилирование как наиболее распространенная и исследованная модификация гистонов является ключевым фактором, влияющим на структуру хроматина и транскрипцию генов и обеспечивает взаимодействие экстраклеточных сигналов с геномом (Haberland M. et al., 2009). В 1964 году Олфи с коллегами предположил, что уровень ацетилирования гистоновых белков коррелирует с транскрипционной активностью генов: при пониженном и повышенном уровне ацетилирования гистона происходит подавление и активация транскрипционной активности, соответственно (Allfrey V.G. et al., 1964).

Происходящая при ацетилировании гистонов активация транскрипции (Dyson М.Н. et al., 2001; Wang Z. et al., 2008) объясняется тем, что при этих модификациях уменьшается положительный заряд гистонов, благодаря которому гистоны взаимодействуют с отрицательно заряженной ДНК (Медведев С.С., Шарова Е.И., 2010). Обычно гистоны прочно связаны с ДНК, препятствуя тем самым взаимодействию ДНК с другими белками, включая фермент РНК-полимеразу, необходимую для транскрипции. Чтобы транскрипция стала возможна, структура хроматина должна быть изменена. Ацетилирование

аминогруппы лизина на N-конце молекулы гистона нейтрализует положительный заряд гистонов, при этом уменьшается сродство между гистонами и ДНК (Levenson J.M. et al, 2004), за счет чего происходит деконденсация хроматина и увеличивается доступность сайтов ДНК для транскрипционных факторов (Dyson М.Н. et al, 2001). Согласно альтернативной гипотезе, транскрипционные факторы могут распознавать модифицированные аминокислоты на N-концы молекул гистона и непосредственно взаимодействовать с ними (Hildmann С. et al, 2007). Помимо происходящей при ацетилировании гистонов нейтрализации положительного заряда белка, приводящей к уменьшению сродства гистона к ДНК и, как следствие, к релаксации хроматина и повышению его доступности для транскрипционных факторов, также наблюдается связывание с ацетилированными «хвостами» гистонов специфических коактиваторов транскрипции, способных распознавать ацетилированные остатки лизина (Roth T.L, Sweatt J.D, 2009).

Перенос ацетильных групп с ацетил-СоА на e-NH+-rpynny гистонового остатка лизина осуществляется гистоновыми ацетилтрансферазами (HAT - histone acetyltransferases) (Marmorstein R, 2001). Ацетилированные аминокислотные остатки гистонов опознаются бромодомен-содержащими белками, связанными с HAT и являющимися активаторами транскрипции, что приводит к распространению ацетилированной области хроматина (Haberland M. et al, 2009; Dulac С, 2010). Ацетилирование является обратимым процессом (Roth T.L, Sweatt J.D, 2009). Обратную реакцию деацетилирования гистонов осуществляют гистондеацетилазы (HDАС - histone deacetylases) (Roth T.L, Sweatt J.D, 2009). Деацетилирование обычно сопровождается уменьшением транскрипционной активности (Feng J. et al, 2007). Таким образом, ацетилирование гистонов вызывает активацию транскрипции, деацетилирование же ее подавляет (Berger S.L, Felsenfeld G, 2001; Hildmann С. et al, 2007; Haberland M. et al, 2009). Следует отметить, что HDAC не функционируют по отдельности, поскольку не связываются с ДНК, а всегда являются частью мультибелковых комплексов, регулирующих транскрипцию (Hildmann С. et al, 2007).

Процессы метилирования ДНК и гистоновых модификаций тесно связаны друг другом, в конечном счете определяя структуру хроматина в промоторах тех или иных генов и активацию или подавление транскрипции. Так, метил-цитозин-связывающий белок (МеСР, methyl-CpG-binding protein) связывается с метилированными промоторными участками ДНК, вовлекая в работу мультибелковые комплексы, содержащие, в том числе, HDAC, что ведет к деацетилированию гистонов и конденсации в области промотора, обуславливая подавление транскрипции (Sharma R.P. et al., 2005).

Наличие гистондеацетилаз показано у позвоночных животных, растений, насекомых, грибов, дрожжей и бактерий (Lechner Т. et al., 1996; Marmorstein R., 2001; Minucci S., Pelicci P.G, 2006).

Существует 11 различных изоформ HDAC, большинство из которых экспрессируется в ЦНС, а также неклассическая форма HDAC, к которой относятся сиртуины, функционирование которой характеризуется совершенно иными каталитическими механизмами, нежели классические изоформы HDAC (Marmorstein R., 2001; Roth T.L., Sweatt J.D., 2009).

Согласно локализации, структурным и функциональным особенностям, а также паттернам экспрессии выделяют 4 класса гистондеацетилаз (Minucci S., Pelicci P.G., 2006). К классу I относятся HDAC 1, 2, 3 и 8 - экспрессирующиеся практически во всех органах и тканях конститутивные ядерные белки, которые характеризуются высоким сродством именно к гистоновым субстратам (Broide R.S. et al., 2007; Haberland M. et al., 2009). Гистондеацетилазы класса II (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 и 10) экспрессируются только в некоторых типах тканей (например, HDAC 5 и HDAC 9 - преимущественно в мышцах, сердце и мозге, HDAC 4 - в мозге и костной ткани, HDAC 7 - в эндотелиальных клетках и тимоцитах) и локализуются как в ядре, так и в цитоплазме. В отличие от гистондеацетилаз класса I, они менее специфичны по отношению к ацетилированным гистонам и участвуют в деацетилировании белков цитоскелета, трансмембранных белков, шаперонов (Minucci S., Pelicci P.G., 2006; Broide R.S. et al., 2007; Haberland M. et al., 2009). К III классу гистондеацетилаз относят сиртуины (Marmorstein R., 2001;

Broide R.S. et al, 2007; Hildmann C. et al, 2007). К IV классу гистондеацетилаз относится единственный фермент HDAC11, имеющий общие черты с гистондеацетилазами I и II классов, однако, вероятно, имеющий специфические физиологические функции. Его экспрессия наблюдается в мозге, сердце, мышцах, почках и семенниках (Haberland М. et al, 2009). Представители I, II, IV классов гистондеацетилаз экспрессируются в ЦНС. Самый высокий уровень экспрессии в мозге наблюдается у HDAC3, HDAC5 и HDAC11. Большинство HDAC экспрессируется преимущественно в нейронах, в то время как HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5 и HDAC11 экспрессируются также в олигодендроцитах (Broide R.S. et al, 2007). Топография экспрессии HDAC в мозге индивидуальна для каждого типа гистондеацетилаз, однако в целом экспрессия максимальна в гиппокампе, пириформной коре и обонятельных луковицах (Broide R.S. et al, 2007). Конститутивные нокауты большинства HDAC летальны, что демонстрирует важную роль этих ферментов в процессах развития (Haberland М. et al, 2009).

Показано, что вышеперечисленные эпигенетические механизмы способны долговременно поддерживать не только стабильные геномные свойства отдельных клеток, но и делать это на уровне их ансамблей, обеспечивающих долговременные изменения в поведении (Korzus Е. et al, 2004).

Таким образом, поскольку эпигенетические механизмы лежат в основе долговременных изменений транскрипционной активности генома, они могут являться основой для поддержания долговременных устойчивых эффектов раннего опыта.

2.2.2. Роль эпигенетических механизмов в долговременных модификациях поведения, определяемых условиями выращивания потомства в раннем постнаталъном периоде

Для изучения вклада эпигенетических воздействий в раннем периоде развития на долговременную модификацию взрослого поведенческого фенотипа используются модели материнского ухода или его имитации, перинатального стресса, материнской депривации, обогащенной среды, постнатального хэндлинга

и.т.д. Полученные в них данные свидетельствуют о том, что вариации перинатального опыта определяют не только поведенческие (Meaney M.J., 2001; Champagne F.А. et al., 2003) и физиологические (Liu D. et al., 1997; Caldji C. et al., 1998) свойства взрослого потомства, но также и характер экспрессии генов во взрослом мозге (Liu D. et al., 1997).

Было выяснено, что у потомства самок, которые часто чистят своих детенышей и находятся в позе кормления, и у потомства самок, которые делают это редко, ДНК промотора глюкокортикоидных рецепторов (экзона 17 промотора GR) в гиппокампе метилирована по-разному: в первом случае наблюдается низкая степень метилирования ДНК, а у детей матерей с низким уровнем ухода за потомством - наоборот. Уровень ацетилирования гистона НЗ в области этого же промотора противоположен: у детей матерей с высоким уровнем ухода за потомством наблюдается высокий уровень ацетилирования, а у детей матерей, чей уровень ухода низок - наоборот. Эти различия в уровне метилирования ДНК и ацетилирования гистонов в мозге потомства появляются после первой недели жизни и сохраняются на всем ее протяжении (Weaver I.C.G. et al., 2004), обуславливая свойства эмоционального и когнитивного профиля взрослых животных (Liu D. et al., 1997; Francis D.D. et al., 1999; Caldji C. et al., 2000; Liu D. et al., 2000; Bredy T.W. et al., 2003; Bredy T.W. et al., 2004; Weaver I.C.G. et al., 2006; Pedersen C.A. et al., 2011; Lindeyer C.M. et al., 2013). Известно также, что условия выращивания в первую неделю жизни способны оказывать влияние на экспрессию гена нейротрофического фактора головного мозга (BDNF, brain-derived neurotrophic factor), одного из ключевых генов, задействованных в нейрональной пластичности. Так, у детенышей самок крыс с высоким уровнем материнского ухода на 8-е постнатальные сутки экспрессия этого гена в гиппокампе выше, чем у детенышей самок с низким уровнем материнского ухода (Liu D. et al., 2000). Экспрессия BDNF также зависит от эпигенетических механизмов (Roth T.L., Sweatt J.D., 2011). Так, стрессорное воздействие в раннем постнатальном периоде - воспитание в течение первой недели жизни стрессированной самкой - во взрослом возрасте снижает экспрессию BDNF и

повышает уровень метилирования промотора гена BDNF в префронтальной коре, как в первую неделю жизни, так и у взрослых животных (Roth T.L. et al, 2009).

При перекрестном выращивании степень метилирования ДНК промотора глюкокортикоидных рецепторов потомства и материнского ухода выросших самок потомства меняется в зависимости от уровня материнского ухода самки, воспитывавшей детенышей. То есть, эпигенетический статус, обуславливающий поведение особи, может меняться в зависимости от условий выращивания потомства в первую неделю жизни (Weaver I.C.G. et al, 2004).

Такое стрессорное воздействие, как депривация от матери и сибсов ежедневно в течение 3 ч с 14-х по 16-е постнатальные сутки у мышей приводит к увеличению экспрессии таких ранних генов, задействованных в пластичности нервной системы, как arc и egrl, а также к увеличению как общего уровня ацетилирования гистонов НЗ и Н4, так и ацетилирования гистона Н4 в области промоторов генов arc и egrl в гиппокампе спустя 30 мин после окончания последней сессии депривации (Xie L. et al, 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Буренкова, Ольга Владимировна, 2014 год

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Е.А, Зарайская И.Ю, Анохин К.В. Сравнительный анализ формирования поведения у мышей двух инбредных линий // Поведение и поведенческая экология млекопитающих / Материалы науч. конф. М.: Товарищество научных изданий КМК, 2005. - С. 349-351.

2. Ванюшин Б.Ф, Тушмалова H.A., Гуськова Л.В. Метилирование ДНК мозга как показатель участия генома в механизмах индивидуально приобретенной памяти // Докл. АН СССР. - 1974. - Т. 219. - № 3. - С. 742-744.

3. Ванюшин Б.Ф, Тушмалова H.A., Гуськова Л.В. и др. Изменения уровня метилирования ДНК головного мозга крыс при выработке условного рефлекса // Молекуляр. биология. - 1977.-Т. 11.-№ 1.-С. 181-187.

4. Гуськова Л.В, Бурцева H.H., Тушмалова H.A., Ванюшин Б.Ф. Уровень метилирования ДНК ядер нейронов и глии коры больших полушарий мозга крыс и его изменения при выработке условного рефлекса // Докл. АН СССР. - 1977. -Т. 233.-№5.-С. 993-996.

5. Егорова М.С, Малых С.Б, Мешкова А. Психогенетика. Учебник для вузов/ М.С. Егорова, С.Б. Малых, А. Мешкова. - СПб: Питер, 2008. - т.1. 406 с, т.2. 336 с.

6. Зарайская И.Ю, Александрова Е.А, Анохин К.В. Системные гетерохронии в созревании поддержания позы в раннем постнатальном периоде у мышей// Экспериментальная и прикладная физиология. - 2006. - Т. 13. - С. 21-38.

7. Зворыкина, C.B. Сравнительная топография экспрессии гена c-fos в мозге мышей линий C57BL/6 и 129Sv при обучении в задаче условно-рефлекторного замирания: дис. .. канд. биол. наук: 03.00.13/ Зворыкина Светлана Викторовна. -М, 2005. - 103 с.

8. Котенкова Е.В, Мешкова H.H., Шутова М.И. О крысах и мышах/ Е.В. Котенкова, H.H. Мешкова, М.И. Шутова. - М.: Наука, 1989. - 176 с.

9. Крученкова Е.П. Материнское поведение млекопитающих / Е.П. Крученкова. - М.: Красанд, 2009. - 208 с.

Ю.Лобанов А.В., Хохлова О.Н., Зарайская И.Ю., Мурашев А.Н. Особенности соматического созревания и сенсомоторного развития у мышей C57BL/6 в раннем онтогенезе при пренатальном воздействии цитозинарабинозы // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2008. - Т. 58. - №1. - С.98-110.

11. Медведев С.С., Шарова Е.И. Генетическая и эпигенетическая регуляция развития растительных организмов// Journal of Siberian Federal University. - 2010. - №3. - С. 109-129.

12. Слоним А.Д. Среда и поведение. Формирование адаптивного поведения / А.Д. Слоним. - Л.: Наука, 1976. - 211с.

13. Abel Т., Zukin R.S. Epigenetic targets of HDAC inhibition in neurodegenerative and psychiatric disorders // Curr. Opin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 8. - N. 1. - P. 57-64.

14. Aisa В., Tordera R., Lasheras В., Del Rio J., Ramirez M.J. Cognitive impairment associated to HPA axis hyperactivity after maternal separation in rats // Psychoneuroendocrinology. - 2007. - Vol. 32. - N. 3. - P. 256-266.

15. Aisa В., Tordera R., Lasheras В., Del Rio J., Ramírez M.J. Effects of maternal separation on hypothalamic-pituitary-adrenal responses, cognition and vulnerability to stress in adult female rats // Neuroscience. - 2008. - Vol. 154. - N. 4. - P. 1218-1226.

16. Aisa В., Gil-Bea F.J., Marcos В., Tordera R., Lasheras В., Del Rio J., Ramirez M.J. Neonatal stress affects vulnerability of cholinergic neurons and cognition in the rat: involvement of the HPA axis // Psychoneuroendocrinology. - 2009. - Vol. 34. - N. 10.-P. 1495-1505.

17. Akhtar A., Cavalli G. The epigenome network of excellence // PLoS biology. -2005. - Vol. 3. - N. 5. - P. el77.

18. Alarcón J.M., Malleret G., Touzani K., Vronskaya S., Ishii S., Kandel E.R., Barco A. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration // Neuron. - 2004. - Vol. 42. - N. 6. - P. 947-959.

19. Alleva E., Caprioli A., Laviola G. Litter gender composition affects maternal behavior of the primiparous mouse dam (Mus musculus) // Journal of comparative psychology. - 1989.-Vol. 103. -N. 1.- P. 83-87.

20. Allfrey V.G, Faulkner R, Mirsky A.E. Acetylation and methylation of histones and their possible role in the regulation of rna synthesis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1964. - Vol. 51. - N. 1938. -P. 786-794.

21. Altman J, Brunner R. L, Bulut F. G, Sudarshan K. The development of behavior in normal and brain-damaged infant rats, studied with homing (nest-seeking) as motivation // Drugs and the Developing Brain. - 1974. - Vol. 8. - P. 321-348.

22. Alton-Mackey M.G, Walker B.L. Graded levels of pyridoxine in the rat diet during gestation and the physical and neuromotor development of offspring // Am. J. Clin. Nutr. - 1973. - Vol. 26. - N. 4. - P. 420-428.

23. Alton-Mackey M.G, Walker B.L. The physical and neuromotor development of progeny of female rats fed graded levels of pyridoxine during lactation // Am. J. Clin. Nutr. - 1978. - Vol. 31. -N. 1. - P. 76-81.

24. Anisman H, Zaharia M.D, Meaney M.J, Merali Z. Do early-life events permanently alter behavioral and hormonal responses to stressors? // International journal of developmental neuroscience. - 1998. - Vol. 16. -N. 3-4. - P. 149-164.

25. Armario A, Hernández J, Bluethmann H, Hidalgo J. IL-6 deficiency leads to increased emotionality in mice: evidence in transgenic mice carrying a null mutation for IL-6 // Journal of neuroimmunology. - 1998. - Vol. 92. - N. 1-2. - P. 160-169.

26. Balogh S.A, Wehner J.M. Inbred mouse strain differences in the establishment of long-term fear memory // Behavioural brain research. - 2003. - Vol. 140. - N. 1-2. - P. 97-106.

27. Barbosa Neto J.B, Tiba P.A, Faturi C.B, de Castro-Neto E.F, da Gra?a Naffah-Mazacoratti M, de Jesus Mari J, de Mello M.F, Suchecki D. Stress during development alters anxiety-like behavior and hippocampal neurotransmission in male and female rats // Neuropharmacology. - 2012. - Vol. 62. - N. 1. - P. 518-526.

28. Barrett R.M, Wood M.A. Beyond transcription factors: the role of chromatin modifying enzymes in regulating transcription required for memory // Learning & memory. - 2008. - Vol. 15. -N. 7. - P. 460^67.

29. Berger S.L., Felsenfeld G. Chromatin goes global // Molecular cell. - 2001. -Vol. 8.-N. 2.-P. 263-268.

30. Binder E., Malki K., Paya-Cano J.L., Fernandes C., Aitchison K.J., Mathé A.A., Sluyter F., Schalkwyk L.C. Antidepressants and the resilience to early-life stress in inbred mouse strains // Pharmacogenet Genomics. - 2011. - Vol. 21. - N. 12. - P. 77989.

31. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory // Genes & development. - 2002. - Vol. 16. - N. 1. - P. 6-21.

32. Bolivar V.J., Caldarone B.J., Reilly A.A., Flaherty L. Habituation of activity in an open field: A survey of inbred strains and F1 hybrids // Behavior genetics. - 2000. -Vol. 30.-N.4.-P. 285-293.

33. Bothe G.W., Bolivar V.J., Vedder M.J., Geistfeld J.G. Behavioral differences among fourteen inbred mouse strains commonly used as disease models // Comparative medicine. - 2005. - Vol. 55. - N. 4. - P. 326-334.

34. Bredy T.W., Humpartzoomian R.A., Cain D.P., Meaney M.J. Partial reversal of the effect of maternal care on cognitive function through environmental enrichment // Neuroscience. - 2003. - Vol. 118. - N. 2. - P. 571-576.

35. Bredy T.W., Zhang T.Y., Grant R.J., Diorio J., Meaney M.J. Peripubertal environmental enrichment reverses the effects of maternal care on hippocampal development and glutamate receptor subunit expression // Eur. J. Neurosci. - 2004 -Vol. 20. - N. 5. - P. 1355 - 1362.

36. Bredy T.W., Barad M. The histone deacetylase inhibitor valproic acid enhances acquisition, extinction, and reconsolidation of conditioned fear // Learning & memory. -2008.-Vol. 15.-N. l.-P. 39-45.

37. Broide R.S., Redwine J.M., Aftahi N., Young W., Bloom F.E., Winrow C.J. Distribution of histone deacetylases 1-11 in the rat brain // Journal of molecular neuroscience. - 2007. - Vol. 31. - N. 1. - P. 47-58.

38. Brouette-Lahlou I., Vernet-Maury E., Vigouroux M. Role of pups' ultrasonic calls in a particular maternal behavior in Wistar rat: pups' anogenital licking // Behav Brain Res. - 1992. - Vol. 50. -N. 1-2. - 147-154.

39. Caldji C, Tannenbaum B, Sharma S, Francis D, Plotsky P.M., Meaney M.J. Maternal care during infancy regulates the development of neural systems mediating the expression of fearfulness in the rat // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. -N. 9.-P. 5335-5340.

40. Caldji C, Francis D, Sharma S, Plotsky P. M, Meaney, M. J. The effects of early rearing environment on the development of GABAA and central benzodiazepine receptor levels and novelty-induced fearfulness in the rat // Neuropsychopharmacology. - 2000. - Vol. 22. - N. 3. - P. 219-229.

41. Cameron N.M, Champagne F.A, Parent C, Fish E.W, Ozaki-Kuroda K, Meaney M.J. The programming of individual differences in defensive responses and reproductive strategies in the rat through variations in maternal care // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2005. - Vol. 29. - N. 4-5. - P. 843-865.

42. Camp M, Norcross M, Whittle N, Feyder M, D'Hanis W, Yilmazer-Hanke D, Holmes A. Impaired Pavlovian fear extinction is a common phenotype across genetic lineages of the 129 inbred mouse strain // Genes, brain, and behavior. - 2009. - Vol. 8. -N. 8.-P. 744-52.

43. Capone F, Venerosi A, Puopolo M, Alleva E, Cirulli F. Behavioral responses of 129/Sv, C57BL/6J and DBA/2 J mice to a non-predator aversive olfactory stimulus // Acta neurobiologiae experimentalis. - 2005. - Vol. 65. - N. 1. - P. 29-38.

44. Carobrez A.P, Bertoglio L.J. Ethological and temporal analyses of anxiety-like behavior: the elevated plus-maze model 20 years on // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2005. - Vol. 29. - N. 8. - P. 1193-1205.

45. Champagne F.A, Diorio J, Sharma S, Meaney M.J. Naturally occurring variations in maternal behavior in the rat are associated with differences in estrogen-inducible central oxytocin receptors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. -N. 22.-P. 12736-12741.

46. Champagne F.A, Francis D.D, Mar A, Meaney M.J. Variations in maternal care in the rat as a mediating influence for the effects of environment on development // Physiol. Behav. - 2003. - Vol. 79. - N. 3. - P. 359-371.

47. Champagne F.A., Curley J.P., Keverne E.B., Bateson P.P. Natural variations in postpartum maternal care in inbred and outbred mice // Physiology & behavior. - 2007. - Vol. 91. -N. 2-3. - P. 325-334.

48. Champagne D.L., Bagot R.C., Van Hasselt F., Ramakers G., Meaney M. J., De Kloet E.R., Krugers H. Maternal care and hippocampal plasticity: evidence for experience-dependent structural plasticity, altered synaptic functioning, and differential responsiveness to glucocorticoids and stress // The Journal of neuroscience. - 2008. -Vol. 28. - N. 23. - P. 6037^15.

49. Chao M.J., Ramagopalan S.V., Herrera B.M., Lincoln M.R., Dyment D.A., Sadovnick A.D., Ebers G.C. Epigenetics in multiple sclerosis susceptibility: difference in transgenerational risk localizes to the major histocompatibility complex // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18. - N. 2. - P. 261-266.

50. Cirulli F., Santucci D., Laviola G., Alleva E., Levine S. Behavioral and hormonal responses to stress in the newborn mouse: effects of maternal deprivation and chlordiazepoxide // Dev. Psychobiol. - 1994. - Vol. 27. -N. 5. - P. 301-316.

51. Cirulli F., Berry A., Alleva E. Early disruption of the mother-infant relationship: effects on brain plasticity and implications for psychopathology // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2003. - Vol. 27. - N. 1-2. - P. 73-82.

52. Claessens S.E., Daskalakis N.P., van der Veen R., Oitzl M.S., de Kloet E.R., Champagne D.L. Development of individual differences in stress responsiveness: an overview of factors mediating the outcome of early life experiences // Psychopharmacology.-2011.-Vol. 214.-N. l.-P. 141-154.

53. Colvis C.M., Pollock J.D., Goodman R.H., Impey S., Dunn J., Mandel G., Nestler E.J. Epigenetic mechanisms and gene networks in the nervous system // The Journal of neuroscience. - 2005. - Vol. 25. - N. 45. - P. 10379-10389.

54. Contet C., Rawlins J.N., Deacon R.M. A comparison of 129S2/SvHsd and C57BL/6J01aHsd mice on a test battery assessing sensorimotor, affective and cognitive behaviours: implications for the study of genetically modified mice // Behavioural brain research.-2001a.-Vol. 124.-N. l.-P. 33-46.

55. Contet C, Rawlins J.N, Bannerman D.M. Faster is not surer - a comparison of C57BL/6J and 129S2/Sv mouse strains in the watermaze // Behavioural brain research. -2001b.-Vol. 125.-N. 1-2.-P. 261-267.

56. Cooney C.A, Dave A.A, Wolff G.L. Maternal methyl supplements in mice affect epigenetic variation and DNA methylation of offspring // The Journal of nutrition. -2002.-Vol. 132.-N. 8. - Suppl. P. 2393S-2400S.

57. Covington H.E. 3rd, Maze I, LaPlant Q.C, Vialou V.F, Ohnishi Y.N, Berton O, Fass D.M, Renthal W, Rush A.J. 3rd, Wu E.Y, Ghose S, Krishnan V, Russo S.J, Tamminga C, Haggarty S.J, Nestler E.J. Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors//The Journal of neuroscience. - 2009. - Vol. 29.-N. 37.-P. 11451-11460.

58. Crabbe J.C. Genetics of Mouse Behavior: Interactions with Laboratory Environment // Science. - 1999. - Vol. 284. -N. 5420. - P. 1670-1672.

59. Crawley J.N, Belknap J.K, Collins A, Crabbe J.C, Frankel W, Henderson N, Paylor R. Behavioral phenotypes of inbred mouse strains: implications and recommendations for molecular studies // Psychopharmacology. - 1997. - Vol. 132. -N. 2.-P. 107-124.

60. Curley J.P. Parent-of-origin effects on parental behavior // Neurobiology of the Parental Mind. - 2008. - P. 317-330.

61. Curley J.P, Rock V, Moynihan A.M., Bateson P, Keverne E.B, Champagne F.A. Developmental shifts in the behavioral phenotypes of inbred mice: the role of postnatal and juvenile social experiences // Behavior genetics. - 2010. - Vol. 40. - N. 2. - P. 220-232.

62. Curley J.P, Jensen C.L, Franks B, Champagne F.A. Variation in maternal and anxiety-like behavior associated with discrete patterns of oxytocin and vasopressin la receptor density in the lateral septum // Horm. Behav. - 2012. - Vol. 61. - N. 3. - P. 454-461.

63. D'Amato F.R, Cabib S, Puglisi-Allegra S, Patacchioli F.R, Cigliana G, Maccari S, Angelucci L. Effects of acute and repeated exposure to stress on the hypothalamo-pituitary-adrenocortical activity in mice during postnatal development // Horm. Behav. - 1992. - Vol. 26. - N. 4. - P. 474-485.

64. Day J.J., Sweatt J.D. Epigenetic Mechanisms in Cognition // Neuron. - 2011. -Vol. 70.-N. 5.-P. 813-829.

65. de Kloet E.R., Rosenfeld P., Van Eekelen J.A., Sutanto W., Levine S. Stress, glucocorticoids and development // Progress in brain research. - 1988. - Vol. 73. - N. 1984.-P. 101-120.

66. Deacon R.M.J., Rawlins J.N.P. T-maze alternation in the rodent // Nature protocols. - 2006. - Vol. 1. - N. 1. - P. 7-12.

67. Denenberg V.H., Haltmeyer G.C. Test of the monotonicity hypothesis concerning infantile stimulation and emotional reactivity // Journal of comparative and physiological psychology. - 1967. - Vol. 63. -N. 3. - P. 394-396.

68. Detich N., Bovenzi V., Szyf M. Valproate induces replication-independent active DNA demethylation // The Journal of biological chemistry. - 2003. - Vol. 278. - N. 30. - P.27586-27592.

69. Dudchenko P.A. An overview of the tasks used to test working memory in rodents // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2004. - Vol. 28. - N. 7. - P. 699709.

70. Dulac C. Brain function and chromatin plasticity // Nature. - 2010. - Vol. 465. -N. 7299.-P. 728-735.

71. Dyson M.H., Rose S., Mahadevan L.C. Acetyllysine-binding and function of bromodomain-containing proteins in chromatin // Front. Biosci. - 2001. - Vol. 6. -D853-D865.

72. Fanselow M.S. Conditioned and unconditional components of post-shock freezing // The Pavlovian journal of biological science. - 1980. - Vol. 15. - N. 4. - P. 177-182.

73. Faturi C.B., Tiba P.A., Kawakami S.E., Catallani B., Kerstens M., Suchecki D. Disruptions of the mother-infant relationship and stress-related behaviours: altered corticosterone secretion does not explain everything // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2010. - Vol. 34. - N. 6. - P. 821-834.

74. Feng J., Fouse S., Fan G. Epigenetic regulation of neural gene expression and neuronal function // Pediatric research. - 2007. - Vol. 61. - N. 5 Pt 2. - P. 58R-63R.

75. Fischer A, Sananbenesi F, Wang X, Dobbin M, Tsai L.-H. Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodelling // Nature. - 2007. - Vol. 447.-N. 7141.-P. 178-182.

76. Fischle W., Wang Y, Allis C.D. Histone and chromatin cross-talk // Curr Opin Cell Biol. - 2003. - Vol. 15. N. 2. - P. 172-183.

77. Fleming A.S, O'Day D.H, Kraemer G.W. Neurobiology of mother-infant interactions: experience and central nervous system plasticity across development and generations // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 1999. - Vol. 23. - N. 5. - P. 673-685.

78. Francis D.D. Nongenomic Transmission Across Generations of Maternal Behavior and Stress Responses in the Rat // Science. - 1999. - Vol. 286. - N. 5442. - P. 1155-1158.

79. Francis D.D, Young L.J, Meaney M.J, Insel T.R. Naturally occurring differences in maternal care are associated with the expression of oxytocin and vasopressin (Via) receptors: gender differences // J. Neuroendocrinol. - 2002. - Vol. 14.-N. 5.-P. 349-353.

80. Franklin T. B, Russig H, Weiss I. C, Graff J, Linder N, Michalon A, Mansuy I. M. Epigenetic transmission of the impact of early stress across generations // Biological psychiatry. - 2010. - Vol. 68. -N. 5. - P. 408-415.

81. Godmann M, Lambrot R, Kimmins S. The dynamic epigenetic program in male germ cells: Its role in spermatogenesis, testis cancer, and its response to the environment // Microscopy research and technique. - 2009. - Vol. 72. - N. 8. - P. 603619.

82. Griffith J.S, Mahler H.R. DNA ticketing theory of memory // Nature. - 1969. -Vol. 223. - N. 5206. - P. 580-582.

83. Guan J.-S, Haggarty S. J, Giacometti E, Dannenberg J.-H, Joseph N, Gao J, Tsai L.-H. HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity // Nature. - 2009. - Vol. 459. - N. 7243. - P. 55-60.

84. Haberland M., Montgomery R.L., Olson E.N. The many roles of histone deacetylases in development and physiology: implications for disease and therapy // Nature reviews. Genetics. - 2009. - Vol. 10. - N. 1. - P. 32-42.

85. Hanson M.A., Gluckman P.D. Developmental origins of health and disease: New insights // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2008. - Vol. 102 - N. 2. - P. 90-93.

86. Hedges D.W., Woon F.L. Early-life stress and cognitive outcome // Psychopharmacology.-2011.-Vol. 214.-N. l.-P. 121-130.

87. Heim C., Nemeroff C.B. The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies // Biological psychiatry. -2001.-Vol. 49.-N. 12.-P. 1023-1039.

88. Hennessy M.B., Li J., Lowe E.L., Levine, S. Maternal behavior, pup vocalizations, and pup temperature changes following handling in mice of 2 inbred strains // Developmental psychobiology. - 1980. - Vol. 13. - N. 6. - P. 573-584.

89. Hildmann C., Riester D., Schwienhorst A. Histone deacetylases-an important class of cellular regulators with a variety of functions // Applied microbiology and biotechnology. - 2007. - Vol. 75. - N. 3. - P. 487-497.

90. Hodgson R.A., Guthrie D.H., Varty G.B. Duration of ultrasonic vocalizations in the isolated rat pup as a behavioral measure: sensitivity to anxiolytic and antidepressant drugs // Pharmacol Biochem Behav. - 2008. - Vol. 88. - N. 3. - P. 341-348.

91. Hohmann C.F., Beard N.A., Kari-Kari P., Jarvis N., Simmons Q. Effects of brief stress exposure during early postnatal development in balb/CByJ mice: I. Behavioral characterization // Dev. Psychobiol. - 2013. - Vol. 55. - N. 3. - P. 283-293.

92. Homanics G.E., Quinlan J.J., Firestone L.L. Pharmacologic and behavioral responses of inbred C57BL/6J and strain 129/SvJ mouse lines // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 1999. - Vol. 63.-N. l.-P. 21-26.

93. Huot R.L., Plotsky P.M., Lenox R.H., McNamara R.K. Neonatal maternal separation reduces hippocampal mossy fiber density in adult Long Evans rats // Brain Res. - 2002. - Vol. 950. - N. 1-2. - P. 52-63.

94. Ideraabdullah F.Y, Vigneau S, Bartolomei M.S. Genomic imprinting mechanisms in mammals // Mutation research. - 2008. - Vol. 647. - N. 1-2. - P. 7785.

95. Jablonka E. Epigenetic inheritance and plasticity: The responsive germline // Progress in biophysics and molecular biology. - 2013. - Vol. 111. - N. 2-3. - P. 99107.

96. Jirtle R.L, Skinner M.K. Environmental epigenomics and disease susceptibility // Nature reviews. Genetics. - 2007. - Vol. 8. - N. 4. - P. 253-262.

97. Johannessen C.U, Johannessen S.I. Valproate: past, present, and future // CNS Drug Rev.-2003.-Vol. 9.-N. 2.-P. 199-216.

98. Kageyama S, Liu H, Kaneko N, Ooga M, Nagata M, Aoki F. Alterations in epigenetic modifications during oocyte growth in mice // Reproduction. - 2007. - Vol. 133.-N. l.-P. 85-94.

99. Kalinichev M, Easterling K.W, Plotsky P.M., Holtzman S.G. Long-lasting changes in stress-induced corticosterone response and anxiety-like behaviors as a consequence of neonatal maternal separation in Long-Evans rats // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 2002. - Vol. 73. -N. l.-P. 131-140.

100. Kaplan G.A, Turrell G, Lynch J.W, Everson S.A, Helkala E.L, Salonen J.T. Childhood socioeconomic position and cognitive function in adulthood // International journal of epidemiology. - 2001. - Vol. 30. -N. 2. - P. 256-263.

101. Kember R.L, Dempster E.L, Lee T.H, Schalkwyk L.C, Mill J, Fernandes C. Maternal separation is associated with strain-specific responses to stress and epigenetic alterations to Nr3cl, Avp, and Nr4al in mouse // Brain Behav. - 2012. - Vol. 2. - N. 4. -P. 455-467.

102. Kessler M.S., Bosch O.J, Bunck M, Landgraf R, Neumann I.D. Maternal care differs in mice bred for high vs. low trait anxiety: impact of brain vasopressin and cross-fostering//Soc. Neurosci.-2011.-Vol. 6.-N. 2.-P. 156-168.

103. Kilgore M, Miller C.A, Fass D.M, Hennig K.M, Haggarty S.J, Sweatt J.D, Rumbaugh G. Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory

deficits in a mouse model of Alzheimer's disease // Neuropsychopharmacology. - 2010.

- Vol. 35. - N. 4. - P. 870-880.

104. Kim J.J, Fanselow M.S. Modality-specific retrograde amnesia of fear // Science.

- 1992. - Vol. 256. - N. 5057. - P. 675-677.

105. Korzus E, Rosenfeld M.G, Mayford M. CBP histone acetyltransferase activity is a critical component of memory consolidation // Neuron. - 2004. - Vol. 42. - N. 6. - P. 961-972.

106. Kosten T.A, Miserendino M.J, Bombace J.C, Lee H.J, Kim J.J. Sex-selective effects of neonatal isolation on fear conditioning and foot shock sensitivity // Behav. Brain Res. - 2005. - Vol. 157. -N. 2. - P. 235-244.

107. Kosten T.A, Lee H.J, Kim J.J. Neonatal handling alters learning in adult male and female rats in a task-specific manner // Brain research. - 2007. - Vol. 1154. - P. 144-153.

108. Kwon B, Houpt T.A. Phospho-acetylation of histone H3 in the amygdala after acute lithium chloride // Brain research. - 2010. - Vol. 1333. - P. 36-47.

109. Ladd C.O, Huot R.L, Thrivikraman K.V, Nemeroff C.B, Meaney M.J, Plotsky P.M. Long-term behavioral and neuroendocrine adaptations to adverse early experience // Progress in brain research. - 2000. - Vol. 122. - P. 81-103.

110. Lechner T, Lusser A, Brosch G, Eberharter A, Goralik-Schramel M, Loidl P. A comparative study of histone deacetylases of plant, fungal and vertebrate cells // Biochimicaetbiophysica acta. - 1996.- Vol. 1296.-N. 2.-P. 181-188.

111. Lee M, Williams D. Changes in licking behaviour of rat mother following handling of young // Animal Behaviour. - 1974. - Vol. 22. - N. 3. - P. 679-681.

112. Levenson J.M, O'Riordan K.J, Brown K.D, Trinh M.A, Molfese D.L, Sweatt J.D. Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus // The Journal of biological chemistry. - 2004. - Vol. 279. - N. 39. - P. 40545^0559.

113. Levine A, Worrell T.R, Zimnisky R, Schmauss C. Early life stress triggers sustained changes in histone deacetylase expression and histone H4 modifications that alter responsiveness to adolescent antidepressant treatment// Neurobiology of disease. -2012.-Vol. 45.-N. l.-P. 488^498.

114. Levine S. A further study of infantile handling and adult avoidance learning // Journal of personality. - 1956. - Vol. 25. -N. 1. - P. 70-80.

115. Levine S., Chevalier J.A, Korchin S.J. The effects of early shock and handling on later avoidance learning // Journal of personality. - 1956. - Vol. 24. - N. 4. - P. 475493.

116. Levine S., Haltmeyer G.C., Karas G.G., Denenberg V.H. Physiological and Behavioral Effects of Infantile Stimulation // Physiology and Behavior. - 1967. - Vol. 2.-P. 55-59.

117. Levine S., Huchton D.M., Wiener S.G. Rosenfeld P. Time course of the effect of maternal deprivation on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the infant rat // Dev. Psychobiol. - 1991. - Vol. 24. -N. 8. - P. 547-558.

118. Levine S. Developmental determinants of sensitivity and resistance to stress // Psychoneuroendocrinology. - 2005. - Vol. 30. - N. 10. - P. 939-946.

119. Lindeyer C.M., Meaney M.J., Reader S.M. Early maternal care predicts reliance on social learning about food in adult rats // Developmental psychobiology. - 2013. -Vol. 55.-N. 2.-P. 168-175.

120. Liu D., Diorio O., Tannenbaum B., Calji C., Francis D., Freedman A., Sharma S., Pearson D., Plotsky P.M., Meaney M.J. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress // Science. - 1997. -Vol. 277. - N. 5332. - P. 1659-1662.

121. Liu D., Diorio J., Day J.C., Francis D.D., Meaney M.J. Maternal care, hippocampal synaptogenesis and cognitive development in rats // Nature neuroscience. -2000.-Vol. 3.-N. 8.-P. 799-806.

122. Logue S.F., Owen E.H., Rasmussen D.L., Wehner J.M. Assessment of locomotor activity, acoustic and tactile startle, and prepulse inhibition of startle in inbred mouse strains and F1 hybrids: implications of genetic background for single gene and quantitative trait loci analyses // Neuroscience. - 1997. - Vol. 80. - N. 4. - P. 10751086.

123. Lovic V., Gonzalez A, Fleming A.S. Maternally separated rats show deficits in maternal care in adulthood // Dev. Psychobiol. - 2001. - Vol. 39. N. 1. - P. 19-33.

124. Macri S, Mason G.J, Wurbel H. Dissociation in the effects of neonatal maternal separations on maternal care and the offspring's HPA and fear responses in rats // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Vol. 20. - N. 4. - P. 1017-1024.

125. Magnusson M.S. Discovering hidden time patterns in behavior: T-patterns and their detection // Behavior research methods, instruments, & computers. - 2000. - Vol. 32.-N. l.-P. 93-110.

126. Margueron R, Reinberg D. Chromatin structure and the inheritance of epigenetic information // Nat. Rev. Genet. - 2010. - Vol. 11. - N. 4. - P. 285-96.

127. Marmorstein R. Structure of histone deacetylases: insights into substrate recognition and catalysis // Structure. - 2001. - Vol. 9. - N. 12. - P. 1127-1133.

128. Matsuda K.I, Mori H, Kawata M. Epigenetic mechanisms are involved in sexual differentiation of the brain // Reviews in endocrine & metabolic disorders. - 2012. -Vol. 13.-N. 3.-P. 163-171.

129. Maya Vetencourt J.F, Tiraboschi E, Spolidoro M, Castren E, Maffei L. Serotonin triggers a transient epigenetic mechanism that reinstates adult visual cortex plasticity in rats // The European journal of neuroscience. - 2011. - Vol. 33. - N. l.-P. 49-57.

130. McClelland S, Korosi A, Cope J, Ivy A, Baram T.Z. Emerging roles of epigenetic mechanisms in the enduring effects of early-life stress and experience on learning and memory // Neurobiology of learning and memory. - 2011. - Vol. 96. - N. l.-P. 79-88.

131. McGowan P.O., Meaney M.J, Szyf M. Diet and the epigenetic (re)programming of phenotypic differences in behavior // Brain research. - 2008. - Vol. 1237. - P. 12-24.

132. Mcllwain K.L, Merriweather M.Y, Yuva-Paylor L.A, Paylor R. The use of behavioral test batteries: effects of training history // Physiology & behavior. - 2001. -Vol. 73.-N. 5.-P. 705-717.

133. Meaney M.J, Aitken D.H, van Berkel C, Bhatnagar S, Sapolsky R.M. Effect of neonatal handling on age-related impairments associated with the hippocampus // Science. - 1988. - Vol. 239. - N. 4841. - P. 766-768.

134. Meaney M.J. Maternal care, gene expression, and the transmission of individual differences in stress reactivity across generations // Annual review of neuroscience. -2001.-Vol. 24.-P. 1161-1192.

135. Meerlo P., Horvath K.M., Nagy G.M., Bohus B., Koolhaas J.M. The influence of postnatal handling on adult neuroendocrine and behavioural stress reactivity // Journal of neuroendocrinology. - 1999. - Vol. 11.-N. 12.-P. 925-933.

136. Millstein R.A, Holmes A. Effects of repeated maternal separation on anxiety- and depression-related phenotypes in different mouse strains // Neurosci. Biobehav. Rev. -2007.-Vol. 31.-N. l.-P. 3-17.

137. Milutinovic S., D'Alessio A. C., Detich N., Szyf M. Valproate induces widespread epigenetic reprogramming which involves demethylation of specific genes // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - N. 3. - P. 560-571.

138. Miner L.L. Cocaine reward and locomotor activity in C57BL/6J and 129/SvJ inbred mice and their F1 cross // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 1997. -Vol. 58.-N. l.-P. 25-30.

139. Minucci S., Pelicci P.G. Histone deacetylase inhibitors and the promise of epigenetic (and more) treatments for cancer // Nature reviews. Cancer. - 2006. - Vol. 6. -N. l.-P. 38-51.

140. Mogil J.S., Wilson S.G. Nociceptive and morphine antinociceptive sensitivity of 129 and C57BL/6 inbred mouse strains: implications for transgenic knock-out studies // European journal of pain. - 1997. - Vol. 1. -N. 4. - P. 293-297.

141. Montkowski A., Poettig M., Mederer A., Holsboer F. Behavioural performance in three substrains of mouse strain 129 // Brain research. - 1997. - Vol. 762. - N. 1-2. - P. 12-18.

142. Morgan H.D., Sutherland H.G., Martin D.I., Whitelaw E. Epigenetic inheritance at the agouti locus in the mouse // Nature genetics. - 1999. - Vol. 23. - N. 3. - P. 314318.

143. Moriceau S., Roth T.L., Sullivan R.M. Rodent model of infant attachment learning and stress // Developmental psychobiology. - 2010. - Vol. 52. - N. 7. - P. 651-660.

144. Murray E.K, Hien A, De Yries G.J, Forger N.G. Epigenetic control of sexual differentiation of the bed nucleus of the stria terminalis // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150.-N. 9.-P. 4241-4247.

145. Nelson C.A, Zeanah C.H, Fox N.A, Marshall P.J, Smyke A.T, Guthrie D. Cognitive recovery in socially deprived young children: the Bucharest Early Intervention Project // Science. - 2007. - Vol. 318. - N. 5858. - P. 1937-1940.

146. OECD guideline for the testing of chemicals. Physical and developmental landmarks // Developmental Neurotoxicity Study. - 2006. - Version 4. - P. 5-7.

147. Owen E.H, Logue S.F, Rasmussen D.L, Wehner J.M. Assessment of learning by the Morris water task and fear conditioning in inbred mouse strains and F1 hybrids: implications of genetic background for single gene mutations and quantitative trait loci analyses //Neuroscience. - 1997. -Vol. 80.-N. 4.-P. 1087-1099.

148. Pauk J, Kuhn C.M, Field T.M, Schanberg S.M. Positive effects of tactile versus kinesthetic or vestibular stimulation on neuroendocrine and ODC activity in maternally-deprived rat pups // Life sciences. - 1986. - Vol. 39. - N. 22. - P. 2081-2087.

149. Paulus M.P, Dulawa S.C, Ralph R.J, Geyer M.A. Behavioral organization is independent of locomotor activity in 129 and C57 mouse strains // Brain research. -1999.-Vol. 835.-N. l.-P. 27-36.

150. Pedersen C.A, Vadlamudi S, Boccia M.L, Moy S.S. Variations in Maternal Behavior in C57BL/6J Mice: Behavioral Comparisons between Adult Offspring of High and Low Pup-Licking Mothers // Frontiers in psychiatry. - 2011. - Vol. 2. - P. 42.

151. Pfeifer W.D, Rotundo R, Myers M, Denenberg V.H. Stimulation in infancy: unique effects of handling // Physiology & behavior. - 1976. - Vol. 17. - N. 5. - P. 781-784.

152. Priebe K, Romeo R.D, Francis D.D, Sisti H.M, Mueller A, McEwen B. S, Brake W. G. Maternal influences on adult stress and anxiety-like behavior in C57BL/6J and BALB/cJ mice: a cross-fostering study // Developmental psychobiology. - 2005. -Vol. 47.-N.4.-P. 398-407.

153. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review // European Journal of Pharmacology. - 2003. -Vol. 463.-N. 1-3. P. 3-33.

154. Pryce C.R., Bettschen D., Feldon J. Comparison of the effects of early handling and early deprivation on maternal care in the rat // Developmental psychobiology. -2001. - Vol. 38. - N. 4. - P. 239-251.

155. Pryce C.R., Bettschen D., Nanz-Bahr N.I., Feldon J. Comparison of the effects of early handling and early deprivation on conditioned stimulus, context, and spatial learning and memory in adult rats // Behav. Neurosci. - 2003. - Vol. 117. - N. 5. - P. 883-893.

156. Pryce C.R., Riiedi-Bettschen D., Dettling A.C., Weston A., Russig H., Ferger B., Feldon J. Long-term effects of early-life environmental manipulations in rodents and primates: Potential animal models in depression research // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2005. - Vol. 29. - N. 4-5. - P. 649-674.

157. Ptashne M. On the use of the word «epigenetic» // Current biology. - 2007. -Vol. 17.-N. 7.-P. R233-6.

158. Pugh C.R., Tremblay D., Fleshner M., Rudy J.W. A selective role for corticosterone in contextual-fear conditioning // Behavioral neuroscience. - 1997. -Vol. lll.-N. 3.-P. 503-511.

159. Putignano E., Lonetti G., Cancedda L., Ratto G., Costa M., Maffei L., Pizzorusso T. Developmental downregulation of histone posttranslational modifications regulates visual cortical plasticity// Neuron. - 2007. - Vol. 53. - N. 5. - P. 747-759.

160. Raineki C., Pickenhagen A., Roth T.L., Babstock D.M., McLean J.H., Harley C.W., Sullivan R.M. The neurobiology of infant maternal odor learning // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2010. - Vol. 43. -N. 10. - P. 914-919.

161. Raud S., Sutt S., Plaas M., Luuk H., Innos J., Philips M.-A., Vasar E. Cat odor exposure induces distinct changes in the exploratory behavior and Wfsl gene expression in C57B1/6 and 129Sv mice // Neuroscience letters. - 2007. - Vol. 426. - N. 2. - P. 87-90.

162. Rees S.L, Fleming A.S. How early maternal separation and juvenile experience with pups affect maternal behavior and emotionality in adult postpartum rats // Anim. Learn. Behav. - 2001. - Vol. 29. - N. 3. - P. 221-233.

163. Rodgers R.J, Boullier E, Chatzimichalaki P, Cooper G.D, Shorten A. Contrasting phenotypes of C57BL/6J01aHsd, 129S2/SvHsd and 129/SvEv mice in two exploration-based tests of anxiety-related behaviour // Physiology & behavior. - 2002. -Vol. 77. -N. 2-3. - P. 301-310.

164. Rogers D.C, Jones D.N, Nelson P.R, Jones C.M, Quilter C.A, Robinson T.L, Hagan J.J. Use of SHIRPA and discriminant analysis to characterise marked differences in the behavioural phenotype of six inbred mouse strains // Behavioural brain research. - 1999.-Vol. 105.-N. 2.-P. 207-217.

165. Roozendaal B, Hernandez A, Cabrera S.M, Hagewoud R, Malvaez M, Stefanko D.P, Haettig J, Wood M.A. Membrane-associated glucocorticoid activity is necessary for modulation of long-term memory via chromatin modification // The Journal of neuroscience. 2010. Vol. 30, N. 14. P. 5037-5046.

166. Roth T.L, Lubin F.D, Funk A.J, Sweatt J.D. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene// Biological psychiatry. - 2009. - Vol. 65. - N. 9. - P. 760-769.

167. Roth T.L, Sweatt J.D. Regulation of chromatin structure in memory formation // Current opinion in neurobiology. - 2009. - Vol. 19. - N. 3. - P. 336-342.

168. Roth T.L, Sweatt J.D. Epigenetic marking of the BDNF gene by early-life adverse experiences // Hormones and behavior. -2011. -Vol. 59. - N. 3. - P. 315-320.

169. Rudy J.W, Huff N.C, Matus-Amat P. Understanding contextual fear conditioning: insights from a two-process model // Neuroscience and biobehavioral reviews. - 2004. - Vol. 28. - N. 7. - P. 675-685.

170. Saltzman W, Maestripieri D. The neuroendocrinology of primate maternal behavior // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 35. - N. 5. -P. 1192-1204.

171. Sapolsky R.M., Meaney M.J. Maturation of the adrenocortical stress response: neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period // Brain research. - 1986.-Vol. 396.-N. l.-P. 64-76.

172. Savignac H.M., Dinan T.G., Cryan J.F. Resistance to early-life stress in mice: effects of genetic background and stress duration // Front. Behav. Neurosci. - 2011. -Vol. 5.-P. 13.

173. Schmidt M.V., Oitzl M.S., Levine S., de Kloet E.R. The HPA system during the postnatal development of CD1 mice and the effects of maternal deprivation // Brain Res. Dev. Brain Res. - 2002. - Vol. 139.-N. l.-P. 39^19.

174. Sharma R.P., Grayson D.R., Guidotti A., Costa, E. Chromatin, DNA methylation and neuron gene regulation - the purpose of the package // Journal of psychiatry & neuroscience. - 2005. - Vol. 30. - N. 4. - P. 257-263.

175. Sherrod K.B., Connor W.H., Meier G.W. Transient and enduring effects of handling on infant and maternal behavior in mice // Developmental psychobiology. -1974.-Vol. 7.-N. l.-P. 31-37.

176. Silingardi D., Scali M., Belluomini G., Pizzorusso T. Epigenetic treatments of adult rats promote recovery from visual acuity deficits induced by long-term monocular deprivation// The European journal of neuroscience. - 2010. - Vol. 31. - N. 12. - P. 2185-2192.

177. Skinner M.K. What is an epigenetic transgenerational phenotype? F3 or F2 // Reproductive toxicology. - 2008. - Vol. 25. - N. 1. - P. 2-6.

178. Skinner M.K., Guerrero-Bosagna C. Environmental signals and transgenerational epigenetics // Epigenomics. - 2009. - Vol. 1. - N. 1. - P. 111-117.

179. Smith D.R., Gallagher M., Stanton M.E. Genetic background differences and nonassociative effects in mouse trace fear conditioning // Learning & memory. - 2007. - Vol. 14. - N. 9. - P. 597-605.

180. Smith M.A., Kim S.Y., Van Oers H.J., Levine S. Maternal deprivation and stress induce immediate early genes in the infant rat brain // Endocrinology. - 1997. - Vol. 138.-N. 11.-P. 4622^4628.

181. Smotherman W.P, Brown C.P, Levine S. Maternal responsiveness following differential pup treatment and mother-pup interactions // Hormones and behavior. -1977. - Vol. 8. - N. 2. - P. 242-253.

182. Stefanko D.P, Barrett R.M, Ly A.R, Reolon G.K, Wood M.A. Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106. -N. 23.-P. 9447-9452.

183. Stevenson C.W, Meredith J.P, Spicer C.H, Mason R, Marsden C.A. Early life programming of innate fear and fear learning in adult female rats // Behav. Brain Res. -2009. - Vol. 198. -N. l.-P. 51-57.

184. Stevenson-Hinde J, Shouldice A, Chicot R. Maternal anxiety, behavioral inhibition, and attachment // Attach. Hum. Dev. - 2011. - Vol. 13. - N. 3. - P. 199-215.

185. Strahl B.D, Allis C.D. The language of covalent histone modifications // Nature. -2000.-Vol. 403.-N. 6765.-P. 41-45.

186. Suchecki D, Rosenfeld P, Levine S. Maternal regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the infant rat: the roles of feeding and stroking // Brain research. Developmental brain research. - 1993. - Vol. 75. -N. 2. - P. 185-192.

187. Suchecki D, Nelson D.Y, Van Oers H, Levine S. Activation and inhibition of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis of the neonatal rat: effects of maternal deprivation // Psychoneuroendocrinology. - 1995. - Vol. 20. -N. 2. - P. 169-182.

188. Sullivan R.M, McGaugh J.L, Leon M. Norepinephrine-induced plasticity and one-trial olfactory learning in neonatal rats // Brain research. Developmental brain research. - 1991. - Vol. 60. - N. 2. - P. 219-228.

189. Surani M.A. Reprogramming of genome function through epigenetic inheritance //Nature.-2001.-Vol. 414.-N. 6859.-P. 122-128.

190. Szyf M, McGowan P, Meaney M.J. The social environment and the epigenome // Environmental and molecular mutagenesis. - 2008. - Vol. 49. - N. 1. - P. 46-60.

191. Tesone-Coelho C, Morel L.J, Bhatt J, Estevez L, Naudon L, Giros B, Zwiller J, Dauge V. Vulnerability to opiate intake in maternally deprived rats: implication of MeCP2 and of histone acetylation // Addict. Biol. . - 2013.

192. Tsai H., Grant P.A., Rissman E.F. Sex differences in histone modifications in the neonatal mouse brain // Epigenetics. - 2009. - Vol. 4. - N. 1. - P. 47-53.

193. Uysal N., Ozdemir D., Dayi A., Yalaz G., Baltaci A.K., Bediz C.S. Effects of maternal deprivation on melatonin production and cognition in adolescent male and female rats // Neuro Endocrinol. Lett. - 2005. - Vol. 26. - N. 5. - P. 555-560.

194. Vallee M., Mayo W., Dellu F., Moal M.L., Simon H., Maccari S. Prenatal stress induces high anxiety and postnatal handling induces low anxiety in adult offspring: correlation with stress-induced corticosterone secretion // The Journal of neuroscience.

- 1997. - Vol. 17. - N. 7. - P. 2626-2636.

195. van Bogaert M.J.V., Groenink L., Oosting R.S., Westphal K.G.C., Van der Gugten J., Olivier B. Mouse strain differences in autonomic responses to stress // Genes, brain, and behavior. - 2006. - Vol. 5. - N. 2. - P. 139-149.

196. Vecsey C.G., Hawk J.D., Lattal K.M., Stein J.M., Fabian S.A., Attner M.A., Cabrera S.M., McDonough C.B., Brindle P.K., Abel T., Wood M.A. Histone deacetylase inhibitors enhance memory and synaptic plasticity via CREB:CBP-dependent transcriptional activation // The Journal of neuroscience. - 2007. - Vol. 27. -N. 23.-P. 6128-6140.

197. Veenema A.H., Bredewold R., Neumann I.D. Opposite effects of maternal separation on intermale and maternal aggression in C57BL/6 mice: link to hypothalamic vasopressin and oxytocin immunoreactivity // Psychoneuroendocrinology. - 2007. -Vol. 32.-N. 5.-P. 437-450.

198. Voikar V., K5ks S., Vasar E., Rauvala H. Strain and gender differences in the behavior of mouse lines commonly used in transgenic studies // Physiology & behavior.

- 2001. - Vol. 72. -N. 1-2. - P. 271-281.

199. Waddington C.H. Organisers and genes. Cambridge University Press; Cambridge, UK: 1940.

200. Walker C.D., Perrin M., Vale W., Rivier C. Ontogeny of the stress response in the rat: role of the pituitary and the hypothalamus // Endocrinology. - 1986. - Vol. 118. -N. 4.-P. 1445-1451.

201. Walker C.D, Kudreikis K, Sherrard A, Johnston C.C. Repeated neonatal pain influences maternal behavior, but not stress responsiveness in rat offspring // Brain research. Developmental brain research. - 2003. - Vol. 140. - N. 2. - P. 253-261.

202. Wang Y.J, Okutani F, Murata Y, Taniguchi M, Namba T, Kaba H. Histone acetylation in the olfactory bulb of young rats facilitates aversive olfactory learning and synaptic plasticity// Neuroscience. - 2012. - Vol. 232C. - P. 21-31.

203. Wang Z, Zang C, Rosenfeld J.A, Schones D.E, Barski A, Cuddapah S, Zhao K. Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome // Nature genetics. - 2008. - Vol. 40. - N. 7. - P. 897-903.

204. Waterland R.A, Jirtle R.L. Transposable Elements: Targets for Early Nutritional Effects on Epigenetic Gene Regulation // Mol Cell Biol. - 2003. - Vol. 23. - N. 15. - P. 5293-5300.

205. Waterland R.A. Is epigenetics an important link between early life events and adult disease? // Horm. Res. - 2009. - Vol. 71. - P. 13-16.

206. Weaver I.C.G, Cervoni N, Champagne F.A, D'Alessio A.C, Sharma S, Seckl J.R, Dymov S, Szyf M, Meaney M.J. Epigenetic programming by maternal behavior // Nature neuroscience. - 2004. - Vol. 7. N. 8. - P. 847-854.

207. Weaver I.C.G, Champagne F.A, Brown S.E, Dymov S, Sharma S, Meaney M.J, Szyf M. Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life // J. Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - N. 47. - P. 11045-11054.

208. Weaver I.C.G, Meaney M.J, Szyf M. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103. - N. 9. - P. 3480-3485.

209. Weaver I.C.G, D'Alessio A.C, Brown S.E, Hellstrom I.C, Dymov S, Sharma S, Meaney M.J. The transcription factor nerve growth factor-inducible protein a mediates epigenetic programming: altering epigenetic marks by immediate-early genes // The Journal of neuroscience. - 2007. Vol. 27. -N. 7. - P. 1756-1768.

210. Weber E.M., Olsson I.A.S. Maternal behaviour in Mus musculus sp.: An ethological review // Applied Animal Behaviour Science. - 2008. - Vol. 114. - N. 1-2. - P. 1-22.

211. Wei L., David A., Duman R.S., Anisman H., Kaffman A. Early life stress increases anxiety-like behavior in Balbc mice despite a compensatory increase in levels of postnatal maternal care // Horm. Behav. - 2010. - Vol. 57. - N. 4-5. - P. 396-404.

212. Wigger A., Neumann I.D. Periodic Maternal Deprivation Induces Gender-Dependent Alterations in Behavioral and Neuroendocrine Responses to Emotional Stress in Adult Rats // Physiol. Behav. - 1999. - Vol. 66. - N. 2. - P. 293-302.

213. Wolff G.L., Kodell R.L., Moore S.R., Cooney C.A. Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in Avy/a mice // FASEB journal. -1998.-Vol. 12.-N. 11.-P. 949-957.

214. Xie L., Korkmaz K.S., Braun K., Bock J. Early life stress-induced histone acetylations correlate with activation of the synaptic plasticity genes Arc and Egrl in the mouse hippocampus// Journal of neurochemistry. - 2013. - Vol. 125. - N. 3. - P. 457-464.

215. Yeh S.-H., Lin C.-H., Gean P.-W. Acetylation of nuclear factor-kappaB in rat amygdala improves long-term but not short-term retention of fear memory // Molecular pharmacology. - 2004. - Vol. 65. - N. 5. - P. 1286-1292.

216. Zhavoronkova L.A., Zharikova A.V., Kushnir E.M., Mikhalkova A.A., Kuptsova S.B. Characteristics of EEG reactivity changes during the performance of dual tasks in healthy subjects (voluntary postural control and calculation) // Hum. Physiol. — 2011. — Vol. 37.-N. 6.-P. 688-699.

217. Zimmerberg B., Rosenthal A.J., Stark A.C. Neonatal social isolation alters both maternal and pup behaviors in rats // Developmental psychobiology. - 2003. - Vol. 42. -N. l.-P. 52-63.

10. ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Количество животных, использованных для анализа уровня ацетилирования гистона НЗ в мозге

ИНТАКТНЫЕ ДЕПРИВАЦИЯ Ф/Р мног ВАЛЬП МНОГ

в ? в 9 в $ в 9

3 6 4 4 3 4 4 4

Приложение 2. Количество использованных животных в исследовании влияния депривации от матери, сопровождающейся тактильной стимуляцией, в раннем постнатальном периоде на результаты раннего обонятельного обучения

ИНТАКТНЫЕ ДЕПРИВАЦИЯ

с? ? в 2

Тестирование обонятельного предпочтения в группе «обучение» 5 4 5 5

Тестирование обонятельного предпочтения в группе «мятный контроль» 4 2 6 5

Тестирование обонятельного предпочтения в группе «контроль без запаха» 7 2 13 7

Приложение 3. Количество использованных животных в исследовании влиянии введения вальироага натрия

в раннем постнатальном периоде на долговременную модификацию поведенческого фенотипа

ИНТАКГ ДН1Р Б'И Ф/Р оди ФТ 1 ВАЛЫ! миог I одн ВЛЛЫ1 МН01

..........1 . ........... . ' 1 ............М / "1-1 * 1~ ■ [

Материнское поведение

Тест переноса самками ГО (количество детенышей) • п 10 0 12 И N2 10 11 11 1

Шакчовьш анализ поведения самок К) (количество самок) - - - - - 1 - - - - „

Тест переноса самками Г! (котачесгво детенышей) - 13 18 6 7 8 1 9 7 6 14 14

Поакговын анали 1 поведения самок Р1 (количество самок) - - 7 - 6 - 1 6 - 7 - 7

Тест переноса самками Р2 (количество лешшшен) - - 12 12 7 6 9 , К 6 7 8 9

Обонятельное обучение

Тестирование обонятельной» предпочтения и )р\нпе «обучение 1-1» - - 8 8 7 Н 9 | 7 7 ^ ! 8 7

"I ссшровагше обоня 1сльно) о предпочтения в труппе «кош роль Ь 1» - - 8 7 7 7 7 8 7 1 к 7

Титрование обонягедьного предпочтения в ц-рунпе «обучение Г2» - - 21 2» 10 10 И з 12 12 7 1 25 22

1 естнрованне обоня гельиого предно'пелих в труппе «кон гриль 12» - - 22 22 9 1 10 , 14 10 11 | 25 14

Олфынаянеиш

на 12ПС - - 14 13 13 15 15 11 14 13 16 13

на 13ИС - - 14 15 15 16 14 13 13 15 12

на 14ПС - - 13 15 12 14 15 12 13 П 14 10

на 1511С - - 12 15 10 13 15 ' 9 12 ! 14 5

па Ш1С - - П 15 13 15 ) 9 11 8 14 6

на 1711С - - И 15 10 13 15 1 9 12 8 14 6

на 18ПС | - ш 15 10 12 15 ' 8 6 13 5

на 1911С | - 10 14 10 1 12 • 8 11 5 9 5

на 20ПС 1 - 10 12 9 ■т 11 6 10 5 9 4

Достижение опоры нереклалшгы

на 17ПС - - 13 15 11 14 15 ! 12 12 10 14 11

на 1X11С - - 13 15 11 14 15 | 11 12 10 14 8

на 19ПС - - 12 14 11 К 12 ' 10 11 8 10

на 2011С - - 12 12 П Ч 12 8 11 8 11 6

Продолжение. Приложение 3. Количество использованных животных в исследовании влияния введения вальнроата натрия в раннем ностнатальном периоде на долговременную модификацию поведенческого

фенотипа

И ИТАК! ДЫ1Р Ф/РОДН Ф/Р ВАЛЫ1 В А-1 1Ы1

Б'И мпог одн МНОГ

V ? - ^ 1 V 1 'X о" 1 ^ 1

Достижение гнезда

на 1211С - - 4 5 4 6 5 5 5 4 6 5

на 13ИС - - 4 5 4 6 6 4 5 5 5 5

на 14ПС - - 4 4 4 4 4 4 3 3 5 3

на 15 ПС - - 3 4 4 6 5 4 4 4 5 4

Разность в длительности спусков в чистую и домашнюю клетки

на 1711С - - 13 15 И 14 15 12 12 10 14 11

на 18ПС - - 13 15 11 14 15 11 12 10 14 8

на 19 ПС - - 12 14 11 8 12 10 11 8 10 6

на 2011С - - 12 12 И 8 12 8 11 8 11 6

Поведение взрослых самцов

Поведение п тесте Открытое поле 9 - 9 - 9 - 11 - 9 - 13 -

Поведение в тесте Приподнятый крестообразный лабнрннг 9 - 9 - 9 - 11 - 9 - 13 -

Тестирование уеловнорефлекюрпою замирания на обаановку 9 - 9 - 9 - 11 - 9 - 13 -

11оаедение в Т-лабиринте 9 - 9 - 9 - И - 9 - 13 -

Приложение 4. Классификация поведения самок с потомством в домашней клетке с указанием анализируемых параметров (%Т - продолжительность актов (%), - число актов (%), 1ли - латентный период первого акта).

Приложение 5, Показатели поведения взрослых самцов F1 в различных тестах (среднее значение в группе ± стандартное отклонение). В последнем столбце через дефис указаны номера групп, между которыми

наблюдаются статистически значимые различия.

Группа Наличие аашешчеекой iioci «верности (р<0,05)

шп як г дсир б/и ф/р одн ф/р m110i вал mi out нал,и »Ш01

1 2 3 4 5 6

Огкрмюе поле

Общая длина траектории 4334,3*1913.5 4756,9-1475,4 6484,3^1952,5 5236,0*1845,4 4586,8± 1648.0 4238, 1*1515.6 1-3

Средняя скорость 4,8x2.2 5,3x1,7 7.3±2,2 5,9±2,1 5.1±1,8 4,7±1,7 1-3,3-5

Латентный период входа в периферическую зону 50,1 ±52,8 65,4x64,8 28,8±19,7 31,6*17,1 40,6*33,2 32.8*22,9

Процентная доля времени, проводимою в периферической зоне 76,0J-20.7 64,Ы5,4 57, U 10,9 61,9x16,7 67.5x21,1 84,8±1Я,3 1-3.2-6, 4-6

Дли на траектории в периферической юне 2891,6*1583,8 2606,1x680,2 3248,9±856.8 2823,8*925,3 2607,9±649,9 3193,8*1008,5

Длина траектории в периферической юно 0.7*0.2 0,6*0.1 0.5x0.1 0.6x0,1 0.6x0,2 0,8*0,1 1-5, 2-6, 4-6, 5-6

Средняя скорость в периферической зоне 4.2x2.0 4.9*1.9 6.5x1.6 5.5*2.2 4.8±1,9 4,4J 1,6 1-3

Процентная доля времени, проводимою в промежуточной зоне 18,4+19,0 25,4*14,5 34.2±9,8 27.7x12.9 23,2*17,1 10,9*12.4 1-3.2-6,4-6

Длина траектории в промежуточной зоне 1066,5 г512.8 1572,3+731,9 2403,4i 1044.9 1714,3*917,5 1437.5*1009,6 764,3*663.3 1-3, 1-4, 2-6.4-6

Длина траектории в промежуточной зоне 0.3*0,1 0,3*0.1 0.4±0.1 0.3x0,1 0,3±0.1 0,2*0,1 1-5,2-6, 4-6, 5-6

Средняя скорость в промежуточной зоне 10,5*5,2 7,8*2,3 8,2x3,3 6.9* 1.6 7.8±2,8 9,9*4,5

Процентная доля времени, проводимо! о в центральной зоне 4.8*2,8 9,5*4.9 7.9x2,7 9,5x7,4 8,5x5,6 3,7*1,7 1-2, 1-3, 1-4. 2-6, 4-6, 5-6

Длина фаскюрин в центральной зоне 300.2А 104.3 458,4x146,4 652,5±271,5 564,8^260.9 428,1*299.9 212.9x160.9 1-2, 1-3, М, 2-6, 4-6

Длина траектории в центральной зоне 0,1x0,0 0,1x0.0 0.1 ±0,0 0,1 ±0,0 0.1*0,0 0,0x0,0 1-3, 1-5,2-6.4-6

Средняя скорость в центральной юне 8,2^2.7 6,4±2.8 9.9±3,5 8,0*3.5 6,3±3,4 6,8x3.7

Продолжение. Приложение 5. Показатели поведения взрослых самцов П в различных тестах (среднее значение в группе ± стандартное отклонение). В последнем столбце через дефис указаны номера групп,

между которыми наблюдаются статистически значимые различия.

Группа Наличие ста!исгической досшверносш (1X0,05)

шпак г дспр б/и ф/р одн ф/р МНО! вальи одн вал ни ми01

1 2 3 4 5 6

При подии Г1.Е и (фссюобралимй лаОирнш

Общая длина траектории 1374.9x262.9 1542, и 601,1 1768.61-398,7 1440,3^345.2 1632,71507.5 1592,7±418.7 1-3

Средняя скорость 2,23.0,4 2,6±1,0 3,0±0,7 2,4±0,6 2,7x0.9 2.7Ю.7 1-3, 1-5.3-4

Латентный период входа в открытые рукава 7,9 -6,3 17,4+19,5 11,8+5,8 13.0414,2 16,0x16.5 16,5+14,5

Процентная доля времени, проводимою в открытых рукавах 22,3± 18,5 27,51:22,5 23,8x14,8 40,0123,6 40,0-19,1 20.5119,7 1-4, 1-5. 4-6.5-6

Длина траектории в открытых рукавах 381,9x255,6 410,5*337,9 399,1x216,0 453,4±165,7 511,2x288,2 323,9*218.9 1-5

Длина траектории в открытых рукавах 0,3x0,2 0.3Ю.2 0.2К).1 0,3x0,1 0.3x0.1 0.2x0.1

Средняя скорость в открытых рукавах 3.0x1,0 2,7^0,9 2.9Ю.5 2,3±0,9 2,3x0,8 2.9+0.7

Ла1еншын период входа в закрытые рукава 10,8=7,1 22,5+25,3 25,8x18,2 18,4+17,7 26,7x23,7 18,2-113,1 1-3

Процешная доля времени, проводимою в закрытых рукавах 14.4-9,2 42,1 ±32,9 49,1 ±22.7 30,0x21,2 26,4x13,7 46.1±23,0 1-3, 1-5. 1-6. 3-5. 5-6

Длина [раектории в -¡акры 1 ых рукавах 452.4*235.6 751,3±389.7 945.9+256.6 636.0x300,0 743,0=335.4 899,9±310.8 1-3, 1-5, 1-6, 3-6, 4-6

Длина траектории в закрытых рукавах 0,3x0,1 0,5Я),2 0,510.1 0,410,2 0,4x0,2 0,6x0,1 1-3, 1-6,4-6,5-6

Средняя скорост ь и закрьп ых рукавах 5,8x1,3 4,4±2,3 3.8И.7 4,611,7 4,9x1,4 3,8x1,4 1-3, 1-6

Число заходов в открытые рукава 8.0x5,4 9,7+6,7 9,6±5,0 10,1*3,4 10,6x7,4 6,8±4,8

Число заходов в -»крытые рукава 9,7-13,8 12,7x7,1 15.515.7 ll.0i.5J 13,6x5,9 14,5±5,0 1-3,1-5.1-6

Общее число заходов в рукава 17.7-6,3 22,3±10,9 25,1 ±9,2 21,1 ±6,6 24,1x11,6 21,3 ±8,4

Процентная доля заходов в открытые рукава 41,0x21,8 42,0125.6 37,3+11,8 50,1118.2 36,9x18.8 28,7117,2 4-6

Процешная доля заходов в закрыше рукава 59,0x21,8 58,0±25,6 62,7x11,8 49,9+18.2 63. Ы 8.8 71,3117,2 4-6

Длина траектории на астральной площадке 540.61121,0 380,21198,4 424,1±223,3 350,91113,5 378,5165.5 368,9189,9 1-4, 1-5, 1-6

Процентная доля времени, проводимого на центральной площадке 63,2т 17,6 30.4±25,3 26,4x16,0 30,0117.3 33,6x15,6 33,4-4-21,4 1-2, 1-3, 1-4, 1-5. 1-6

Продолжение. Приложение 5. Показатели поведения взрослых самцов в различных тестах (среднее значение в группе ± стандартное отклонение). В последнем столбце через дефис указаны номера групп,

между которыми наблюдаются статистически значимые различия.

Группа Наличие сташсшческои дос говерности (р<0,05)

ннгакт ленр б/и ф/р оди ф/р мно1 с, ал 1.н одн нальн мног

1 2 1 4 5 6

Условнорсфлекторное замирание

Процентная доля времени, занимаемою замиранием в первые 120 с сеанса обучения 0,3*0,9 0,0*0,0 О.ОгО.О 0,0*0,0 0,0-0,0 0,0-0,0

Процентная доля времени, занимаемо! о нобежками в первые 120 с сеанса обучения 9.314.2 17,5111,4 19,6x9,3 17,5-1-11,1 16,2*13,7 13,9*8,1 1-3

Процентах доля времени, занимаемою грумиш ом в первые 120 е сеанса обучения 2.5x3,5 0,7* 1.4 1,7-1,7 1.6±1.6 2,2*1,7 2,6*1,0 2-5

Процентная доля времени, занимаемою стойками с опорой в первые 120 с сеанса обучения 0,1*0,2 0,0*0,1 0,1*0.3 0,1*0,1 0.0+0,0 0.0-0,1

11роцентная доля времени, занимаемо!о замиранием в (сченис 30 сек после трегьето удара гоком 4.2x4.1 0,0*0,0 0,1±0,3 0.0x0,0 0,0*0,0 0,1 ±0,5 1-2. 1-3, 1-4. 1-5, 1-6

Процента* дол* времени, занимаемою замиранием в течение 300 сек теста 5 Н. 7x15,6 21.4*16.1 23.4x12,0 26/» 11,7 24.4x13,3 27.1±18,2 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6

Процентная доля времени, занимаемою нобежками к течение 300 сек теста 1,0*0,9 2,9*1,8 4,0*3.9 3,3*2,6 4,7*3,9 4.8*4.9 1-2, 1-3, 1-4. 1-5, 1-6

Процентная доля времени, занимаемою трумиитом в течение 300 сек теста 0.0*0.0 1,0x1,2 1,Ш,1 0,8*0,8 1,2*1,4 1,1*1,4 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6

Процентная доля времени, занимаемою стойками с опорой в [ечение 300 сек юем 0.0x0,0 0.0*0.1 0.1x0.3 0,0x0,1 0.010.0 0,0x0.1 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6

Т-лабиринт

Латенгный период 1-й попьпки (среднее по 6 попыткам) 50.2x21.8 45,4*8,4 31,8*17,0 28.8x13.9 32,4*15,0 37,1*17,9 1-4,2-3, 2-4, 2-5

Ла!етпный период 2-й ноиьики (среднее по 6 попыткам) 53.4*25,6 40,3*18,1 28,9*21,5 28,6*16,8 34,2x20,6 37,5*21,4 1-4

Процентная доля нопьпок, не закончившихся выбором отсека 51.9^-36,7 40,7*18,8 18.5±25,6 13,6-х 16.3 20.4x28.6 26.4x29.4 1-4,2-4

Мерное чередование (в процентах) 51,8*36,7 63,3*31,4 64.6x24.1 70,3*25,8 49,3x23,1 67.7*22,9

Приложение 6. Латентный период акгов поведения самок (среднее значение в группе ± стандартное отклонение). В последнем столбце через дефис указаны номера групп, между когорыми наблюдаются статистически значимые различии.

На шапке акт |р\ мил Наличие сгашстическоп достоверное! и <р<0.05)

■шгакчные самки дспр б/и ф/р 0,111 ф/р мши на.и.п одн на.и.п Миш

1 ■) 3 4 5 6

К/мткие контакты е детенышами пне енада 4.013.6 264.11.677,8 312.2+733.4 318.4+727,9 17.4^:18.6 511.11839 9 1-6

Перенос по к/стке 59.8186.7 24,31-21.1 308.2+735.1 11.1+6.5 265.5+524.6 124,1 + 193.5 4-6

Нт<> в гне »)<> 36,7 ¡22.8 15.21 12,7 24.8П4.2 28. И 28,3 226.0=500,3 38.8132,4

ОСн'ждтшние детеныша) «.'не к)е 34.1125.6 15,3+12.7 46,6+57.9 26.8126,7 209,7+510.1 37.0+32.4

Занятие гнадоч 372.0 ♦■704,3 167,6+185.2 398.5+692.7 53.7+29,4 249,4.-490,8 142,8+225.6 1-4

Кор\псние 603,6+432.9 519.7 +387,3 422.1+367,6 730,2+518.0 696.6-503,4 »3.9+272.0

Приложение 7. Процентная доля времени, занимаемого каждым типом актов поведения самок с потомством в домашней клетке (среднее значение в группе ± стандартное отклонение). В последнем столбце через дефис указаны номера групп, между которыми наблюдаются статистически значимые различия._1_

По ь-акторним: Группа Наличие па типическом досюверносчи (р<0,05)

ишактные самки дгвр б/и ф/р оди ф/р Мит вальи иди валыгс ч »01

1 2 3 4 5 6

1. Поведение. несвязанное с итометом 2й,9 И 9.1 20.01=13.9 20. и 17.9 15.9 + 15.0 25,7+25.5 14.6+11.6

1а. Повеление вне гнета, ие свячашгое с потомством 23.7118,1 16.1 + 14,1 17,5+18,3 11,6Н1.1 19.01-25,8 10.3+8,9

1. Неслетовательское повеление 17.1+10.0 9,3+4,3 13.8+12,8 11,2+10,4 11.0+6.9 7.8+4.1 1-6

а) <4кпинтое обе /едп/шнне 8.6+3,9 6.6+2,5 6.915.1 6.7+4.5 5.612.3 4.9+1.3

б) 1'ыты' опи.юк 3.5+3,4 0.7*0.7 0.6x0.9 0,1+0.1 0,9+1,1 0.6+1.0 1-4

а! Стойки 0.61 0.5 1,1+1.3 1,8+2.3 1,0+1.4 0.8 10.9 0,21-0.4

Пассивное обе Iедотнис 4,0+4.3 1.0 >0.8 2,8 ¿.2,7 2.1+3,4 3.71.7.1 2.012.8

д) Лтание по решетке 0.3+0.8 0.0 Ю.О 1.7x3.3 1.3+2.1 0.0+0,0 0.0+0.0

2. Иове шнне самообеспечения 6,6+10.8 6,8+11.0 3.7x5.6 0,4+0,7 8.0-с19.3 2.5+5.3

а) Чистка себя 1,612,8 0.0 Ш.1 2,1.4.0 0.410.7 2.315.0 0.8 П.2

о) Рда. литье 4,8+11.0 6.8+10.9 0.6-1,5 О.ОН1.0 0.3+0.8 ОД +0.3

а> Отдых 0.210.6 0,0+0.0 0.9+2.3 о,он),о 5.5x14.4 1,614.3

16. Поведение в гиетле, не святаиное с потомством 3,3+1.5 3.9+1.9 2.6+2.1 4.2+4,6 6.7+6.1 4.3+3.0

а) Сиие де.шет ничего онреде нчшого и гас ¡Ос 3.2+1,5 3.8+2.0 2.6т2,1 3.8+3.6 5.1+3.7 4.2+2.9

6) Чистка себя « спаде 0.1Н).2 0,0 Ю.1 О.ОЮ.О 0,4 + 1,0 1.612.7 0,110,3

П Повеление, связанно« с потмегвом 64.6*27.6 62.8+26.9 67.5+21.7 58,8+24.1 53,6+29.2 74.8+17,6

1а. Поведение в те не. сияшшюее иоюмстоом 62.5+27.1 60.9+26.3 66.0+22.4 56.8+24.2 51,3+29,4 72.9+18.1

а) Обследование детенышей к гнезде 1,611,1 2,2+1.6 2.0+1.4 1,7+1.5 1,611,5 2,912,2

С» Гр\'\итг детенышей 1.3*2,4 0,7+1,1 1,8x3.5 1.0+1.0 2,4+3.0 0.7+0.6

в) Корн и-ние 52,6127.6 54.5124.7 58,Я24.6 .54,1+24,5 45,701.0 64.5 П6.6

<•) Кор имение с чисткой 7.014.8 3.515.0 3.6+3,8 0.0+0,1 1,712.9 4,816,7 1-4. 1-5,3-4.4-6

16. Поведение вне гпепа. связанное с потомством 2,1 М).9 1.9+0.8 1.5+1,1 2.010.9 2.3 Ю.8 1,910,8

а) Краткие контакты с детенышами в/к» гнезда 0,8+0,5 0,6+0.5 0,5л+),6 0.710,9 0.9+0.5 0.6+0,8

й) Перенос но кшнке 1.3+0.9 1,3+0.6 0.9Л6 1.3Ю.6 1.4+0.5 1,310.5

Ш Другое 8.5+10.4 17.2+13,5 12,4114,8 25,3 ¡-25.9 20.7118.8 10.6111,8 1-4

и) Нахождение >тд опилками 0.4+0,7 6,916,1 3,13.4,9 10.0110.9 6,3+4.7 2.0+3.6 1-2. 1-4.4-6

6) Чистка себя ит детенышей 0.3+0.5 0.0+0.0 0+Ы),1 0.1+0.3 0.9+1.4 0,0+0.1

(0 Занятие сие ¡дом 7.7+10.2 10.2+8,9 9.2+10,3 15,1 + 15.7 13.4+16.2 8,5+8,7

Приложение 8. Число актов каждого тина (%) в поведении самок (среднее значение в группе ± стандартное отклонение). В последнем столбце через дефис указаны номера групп, между которыми наблюдаются статистически значимые различия. __________

Поканпоркяч: I'pvmia Наличие era i hci «ческой .KK'IOKCpilOCIII ([«И,05)

iiiiiaki цып са»(к*и ,Н'1ф б/и ф'|> «ЛИ c|)ip mhoi lUl.if.i! OKI K;L ii.ti MKOf

1 ■у 3 4 5 6

1 11о»сдек»й, »с евя и ниое с по г ома вич 59,6x9,4 61.25 R.3 60,5-10.1 59,6s 11.1 48,0:13.7 2-6

ia. Поведение вме i незда, иеоштшосч. почтовом 37,3*9.5 31 Ji 11,9 35.8x19.2 28.4x13.3 30.5*7.7 20.7x4,9 1-6. 5-6

1 Псследсишельекое поветсние 34 9 «,8 29,?i 10,6 34,4 i 17,5 27,.St 12.9 2X3 5.0 19,2d 1-6, 2-6. 5-6