Исследование режимов работы синхротрона и алгоритмов реконструкции для протонной визуализации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пряничников Александр Александрович

• Пряничников Александр Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Пряничников Александр Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные ускорительные технологии для протонной терапии

1.2. Методы верификации длин пробега протонов в биологических тканях

1.2.1. Методы верификации длин пробега протонов в биологических тканях

1.2.2. Мгновенная гамма визуализация для определения длин пробега протонов

1.2.3. Протонная радиография и томография

1.3. Техника и методы протонной визуализации

1.3.1. Методы протонной визуализации

1.4. Место протонной визуализации в современной клинической практике

ГЛАВА 2. РАСЧЕТ ОПТИМАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ ОБЛУЧЕНИЯ ДЛЯ ПРОТОННОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ НА ОСНОВЕ ЧИСЛЕННЫХ И ЭКПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ

2.1 Общий формализм вычислительной томографии в контексте протонной визуализации

2.2. Физическая модель и исходные данные для проведения численных экспериментов по облучению образов протонами в радиографическом режиме

2.3 Разработанная программа для анализа протонных изображений

2.4 Численное моделирование основных параметров облучения объектов в радиографическом режиме

2.5 Формулировка условия остановки итерационного алгоритма реконструкции протонных изображений

2.6 Численное моделирование облучения однородного водного цилиндра

2.7 Анализ радиографического облучения водоэквивалентного фантома

2.8 Анализ радиографического облучения сложных биологических структур

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ РАБОТЫ ПО ВЫВОДУ ПУЧКА СВЕРХНИЗКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ ИЗ ПРОТОННОГО СИНХРОТРОНА

3.1. Настройка режима уменьшенной инжекции

3.2. Настройка режима вывода пучка сверхнизкой интенсивности

3.3. Разработка детектора однопротонных событий

3.4. Исследование структуры вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности

3.5. Разработка системы калибровок для вывода пучка сверхнизкой интенсивности

3.6. Схема модернизации ускорительного комплекса

3.7. Разработанные устройства для реализации вывода пучка малой интенсивности

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование режимов работы синхротрона и алгоритмов реконструкции для протонной визуализации»

Актуальность работы

Лабораторные ускорители протонов использовались для лечения онкологических новообразований начиная с 1960-х годов. Значительный прогресс в ускорительных технологиях за последние 20 лет позволил создать специализированные медицинские комплексы протонной терапии. Они основаны на новых поколениях ускорителей, которые характеризуются небольшими размерами, стабильными параметрами пучка и надежными системами контроля. Эти факторы позволили заменить лабораторные ускорители и расположить медицинские ускорители протонов непосредственно на территории учреждений здравоохранения [1]. Это сформировало предпосылку для активного развития протонной терапии и привело ее к полноценному внедрению в клиническую практику [2].

Главное преимущество протонных пучков заключено в механизме, описываемым кривой Брэгга [3]. Выделение большей части энергии тяжелых заряженных частиц и максимальные повреждения биологических тканей происходят в непосредственной близости от области остановки пучка. Для использования этого преимущества, требуется определять длину пробега протонов в теле пациента с точностью менее 1 миллиметра [4].

Однако, фактически это требование не выполняется, так как в современной клинической практике планирование облучения для терапии на пучках протонов, также как и на пучках фотонов, осуществляется на основе рентгеновских обследований пациента, сделанным до начала лечения. Ввиду принципиального отличия физических процессов взаимодействия фотонов и тяжелых заряженных частиц с веществом, применение полученных с помощью рентгеновской компьютерной томографии (КТ) диагностических данных для планирования лечения протонами требует специализированного программного обеспечения, использующего эмпирически выведенные функции калибровки, специфичные для каждого томографа [5] и вносящие дополнительную систематическую погрешность в результаты обследования. Процесс преобразования

коэффициентов ослабления рентгеновского излучения, полученных при КТ, в относительные тормозные способности среды для протонов приводит к возникновению неопределенностей длин пробега частиц в теле пациента [6]. Поскольку современные подходы не могут решить проблему перерасчета длин пробега с необходимой точностью, решением может стать протонная визуализация, включающая протонную радиографию и томографию, в которой относительная тормозная способность для каждого протона восстанавливается напрямую [7]. При реализации метода протонной томографии систематическая ошибка диагностического исследования, проведенного на пучке сверхнизкой интенсивности конкретной установки, будет совпадать с систематической ошибкой при исполнении плана облучения при проведении последующего терапевтического сеанса.

На сегодняшний день в научном сообществе утвердилось мнение о необходимости протонной визуализации в контексте радиотерапии [8]. Многие научные институты и коммерческие компании уже вовлечены в исследования в области протонной томографии. Так, например, компания Рг^опУСА разработала прототип высокоэффективной и недорогой детекторной системы для протонной томографии, основанной на активно развивающейся технологии быстрых сцинтилляторов [9]. Данная установка обеспечивает точную реконструкцию треков отдельных протонов, проходящих через тело пациента. На основании этого получилось сформулировать требования к установкам для протонной визуализации. Требуется, во-первых, более высокая энергия протонного пучка, во-вторых, более низкие потоки частиц, чем те, которые используются для терапии, в-третьих, отработанные методики облучения объектов и алгоритмы восстановления протонных изображений [10]. Однако, существующие протонные медицинские установки не удовлетворяют всем трем требованиям.

Для первого требования решением является использование специальных типов ускорителей - протонных синхротронов [11], например отечественного комплекса протонной терапии «Прометеус», который способен ускорять протоны до энергии в 330 МэВ [12]. Эта энергия является достаточной для томографии

всего тела пациента.

Для второго требования о малом потоке частиц не существует реализованного решения. Современные ускорители разрабатывались для выполнения задач быстрой доставки нужной пациенту дозы для лечения. Терапевтические потоки в процессе диагностики нанесут вред здоровым тканям, поскольку требуется облучение большего объема в режиме «напролет». Кроме того, прецизионное детектирующее оборудование не может стабильно функционировать при терапевтических потоках протонов. Поэтому важной задачей для реализации протонной визуализации является получение работоспособного режима медленного многооборотного вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности из протонного синхротрона. Дополнительно требуется решение по контролю вывода пучков малой интенсивности. Например, создание встраиваемого автоматически извлекаемого модуля контроля вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности для комплексов протонной терапии на базе синхротронов позволит управлять выводом пучка в режиме обратной связи и работать установке в двух режимах (диагностическом и терапевтическом), при этом не изменяя параметров сертифицированного терапевтического протонного пучка.

Для третьего требования необходимо тщательное моделирование режимов облучения и экспериментальная апробация данных методик. К тому же, современные алгоритмы реконструкции изображений нуждаются в улучшении качества, оптимизации компьютерного времени и расширении их области применения к протонной визуализации.

Несмотря на явную необходимость в протонной визуализации, на текущий момент в мире не существует ни одной работающей клинической системы из-за трех описанных выше проблем. Задачи получения вывода протонного пучка малой интенсивности, разработки инструментов контроля пучков малой интенсивности, моделирование режимов облучения и улучшения современных алгоритмов восстановления протонных изображений являются актуальными и требуют дальнейших исследований с использованием новых подходов.

Цель работы

Цель работы заключалась в расчетно-теоретической разработке режимов облучения объектов для получения протонных изображений и экспериментальной разработке режима работы протонного синхротрона промежуточного диапазона энергий (30-330 МэВ) с выводом пучка малой интенсивности, методов контроля пучков малой интенсивности, и реализации разработанных режимов и методов на синхротроне ФТЦ ФИАН.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. На основании численных экспериментов выработать методику облучения объектов для получения необходимого для медицинского применения качества протонной визуализации.

2. Сформулировать условие остановки итерационного алгоритма реконструкции тормозных способностей среды для протонов и проверить данное условие на смоделированных и экспериментальных данных.

3. Разработать режим работы протонного синхротрона с выводом пучка сверхнизкой интенсивности, необходимой для реализации протонной визуализации, сделав количество одиночных протонных событий статистически значимым.

4. Разработать систему контроля вывода пучка сверхнизкой интенсивности. Объект и предмет исследования

Объектом изучения в настоящей работе являлся медицинский протонный синхротрон, протонный пучок промежуточного диапазона энергий, экспериментальные и численные результаты облучения объектов в радиографическом режиме. Предметом исследований являются выведенный протонный пучок сверхнизкой интенсивности, алгоритмы выбора количества направлений облучения и числа частиц, требуемых для восстановления протонного изображения, система контроля вывода пучка и программа автоматизированного управления ускорителем.

Методология исследования

Основные результаты, представленные в диссертационной работе, получены экспериментальными методами и с помощью программной реализации алгоритмов математического моделирования. Численное моделирования производилось в рамках программного комплекса TOPAS (на основе полученной лицензии для некоммерческого использования кода), с использованием алгоритмов Монте-Карло и современных библиотек оцененных ядерных данных. При создании дополнительного программного обеспечения использовались средства только с открытым исходным кодом и лицензиями для свободного использования. В лабораторных условиях исследовались пучки протонов сверхнизкой интенсивности, велась разработка и тестирование режимов работы и систем контроля и управления комплексом протонного синхротрона. Положения, выносимые на защиту

1. Облучение объектов каждые 4 градуса с количеством протонов не более 6х105 с каждого направления является достаточным для получения полноразмерной трёхмерной карты относительных тормозных способностей среды для протонов.

2. Протонные изображения, полученные итерационным алгоритмом с предложенным условием остановки, учитывающим функцию автокорреляции, имеют постоянные шумовые характеристики.

3. Разработанный режим работы протонного медицинского синхротрона с выводом пучка сверхнизкой интенсивности позволяет работать с одиночными протонами.

4. Разработанная система контроля пучка сверхнизкой интенсивности позволяет организовать управляемый вывод пучка с интенсивностями в диапазоне от 5х104 до 5х105 протонов за цикл.

Научная новизна

1. Впервые предложен и проведен анализ протонных изображений на основе функции автокорреляции относительных тормозных способностей.

2. Впервые получен управляемый вывод пучка интенсивностью порядка 105

8

протонов за цикл.

3. Впервые предложены и реализованы методы контроля пучка интенсивностью порядка 105 протонов за цикл. Практическая и теоретическая значимость.

1. Предложены методики, способные полностью убрать ошибку, связанную с неопределенностью длин пробегов протонов, возникающей при конвертации единиц Хаунсфилда в относительные тормозные способности среды для протонов.

2. Достигнуты параметры выводимого пучка, обеспечивающие значительное повышение эффективности оборудования, регистрирующего одиночные протоны.

3. Реализованы новые возможности для экспериментального облучения оборудования, предназначенного для прикладных, в том числе космических, исследований.

Достоверность результатов

Достоверность научных результатов и выводов обеспечена использованием апробированных методик, сертифицированного оборудования, контролированием условий проведения экспериментов, высокой степенью воспроизводимости экспериментальных и численных данных. Результаты моделирования, полученные с использованием программного комплекса TOPAS, находятся в хорошем согласии с проведенными экспериментальными исследованиями, а также с имеющимися данными модельных расчётов и экспериментальных измерений других авторов. Личный вклад автора

Общая методика управляемого вывода протонного пучка сверхнизкой интенсивности из синхротрона сформулирована автором. Проект модификации комплекса протонной терапии и лабораторных синхротронов ФТЦ ФИАН для работы с выводом пучка сверхнизкой интенсивности разработан автором. Все экспериментальные работы по реализации специального режима вывода пучка, максимизация количества однопротонных событий во временной структуре

вывода пучка, а также разработка лабораторного оборудования для детектирования таких событий, его калибровка выполнены непосредственно автором. Модель для численных экспериментов с использованием программного комплекса TOPAS реализована при непосредственном участии автора. Автором разработана программа для автоматизированного анализа расчетных и экспериментальных протонных изображений.

В основу диссертации легли результаты исследований, выполненные на комплексе протонной терапии «Прометеус» и лабораторных протонных синхротронов Физико-технического центра физического института им. П.Н. Лебедева Российской академии наук, а также экспериментальные данные, полученные на медицинском циклотроне IBA C235 в Северо-западном медицинском протонном центре (г. Уорренвилл, США) и протонном сканере ProtonVDA.

Апробация работы Публикации

По теме диссертации опубликованы 9 научных работ, в том числе 6 -в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus. Научные статьи, опубликованные в журналах Scopus, WoS, RSCI A1. Development of the Low Intensity Beam Extraction Mode for Proton Imaging at Protom Synchrotron/ A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A.P. Chernyaev// Physica Medica: European Journal of Medical Physics, Vol. 94, P. S113 — 2022. —. IF WOS-2021: 2,685.

A2. Low Intensity Beam Extraction Mode on the Protom Synchrotron for Proton Radiography Implementation/ A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A.P. Chernyaev, V. Rykalin // Journal of Physics: Conference Series. 2058 012041 — 2021. —. IF Scopus-2021:0,7.

A3. RTS&T код в сочетании с микроскопической кинетической моделью для биологических расчетов в области многоионной терапии/ А.А. Пряничников, А.С,

Симаков, М.А. Белихин, Ф.Н. Новоскольцев, И.И. Дегтярев, Е.В. Алтухова, Ю.В. Алтухов, Р.Ю. Синюков// Письма в ЭЧАЯ — 2020. — Т. 17, № 4(229). — С. 707. The RTS&T Code Coupled with the Microscopic Kinetic Model for Biological Calculations in Multi-Ion Therapy/ A.A. Pryanichnikov, A.S. Simakov, M.A. Belikhin, F.N. Novoskoltsev, I.I. Degtyarev, E.V. Altukhova, Yu.V. Altukhov, R.Yu. Sunyukov // Physics of Particles and Nuclei Letters — 2020. — Vol. 17. — P.629-634. IF Scopus-2021:0,9.

A4. Ускорители протонов в лучевой терапии / А.П. Черняев, Г.И. Клёнов, А.Ю. Бушманов, А.А. Пряничников, М.А. Белихин, Е.Н. Лыкова// Медицинская радиология и радиационная безопасность. — 2019. — Т. 64, № 2. — С. 11-22. Proton Accelerators for Radiation Therapy/ A.P. Chernyaev, G. I. Klenov, A.Y. Bushmanov, A.A. Pryanichnikov, M.A. Belikhin, E.N. Lykova// Medical Radiology and radiation safety — 2019. — no. 2. P. 11-22. IF Scopus-2021:0,4. A5. Некоторые результаты клинического использования комплекса протонной терапии "Прометеус"/ А.А. Пряничников, В.В. Сокунов, А.Е. Шемяков // Письма в ЭЧАЯ — 2018. — Т. 15, № 7(219). — С. 993-999.

Some Results of the Clinical Use of the Proton Therapy Complex "Prometheus" / Pryanichnikov A.A., Sokunov V.V., Shemyakov A.E.// Physics of Particles and Nuclei Letters — 2018. — Vol. 15 no. 7. — P.981-985. IF Scopus-2021:0,9. A6. Расчетно-теоретические исследования и разработка прототипа клинической установки для on-line диагностики положения пика Брэгга на комплексе протонной терапии Прометеус / В.Е. Балакин, А.А. Пряничников, Ф.Н. Новоскольцев, И.И. Дегтярев, Е.В. Алтухова, Ю.В. Алтухов// Письма в ЭЧАЯ — 2018. — Т. 15, № 7(219). — С. 984-989.

Theoretical Research and Development of a Clinical Setup Prototype for Online Monitoring of the Bragg Peak Position for the Prometheus Proton Therapy Complex/ V.E. Balakin, A.A. Pryanichnikov, F.N. Novoskoltsev, I.I. Degtyarev, E.V. Altukhova, Yu.V. Altukhov// Physics of Particles and Nuclei Letters — 2018. — Vol. 15 no. 7. — P.977-980. IF Scopus-2021:0,9.

Научные статьи в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России

A7. Перспективы реализации протонного томографа на комплексе "Прометеус"/ А.А. Пряничников, П.Б. Жоголев, А.Е. Шемяков, А.П. Черняев, F. DeJongh, E. DeJongh// Медицинская физика. — 2019. — Т. 81, № 1. — С. 51-52. РИНЦ-2021: 0,345.

A8. Сравнительный анализ результатов численного моделирования и экспериментальных данных для пробегов ионов углерода в гомогенных фантомах с использованием комплекса RTS&T/ А.А. Пряничников, А.С. Симаков, М.А. Белихин, И.И. Дегтярев, Ф.Н. Новоскольцев, Е.В. Алтухова, Ю.В. Алтухов, Р.Ю. Синюков// Вопросы Атомной Науки и Техники. Серия: Ядерно-реакторные константы. — 2019. — № 2. — С. 5-19. РИНЦ-2021: 0,148.

A9. Численное моделирование детектирования положения пика Брэгга в режиме реального времени на основе регистрации мгновенного гамма-излучения в ортогональном направлении для применения в адронной терапии/ А.А. Пряничников, А.С. Симаков, И.И. Дегтярев, Ф.Н. Новоскольцев, Е.В. Алтухова, Ю.В. Алтухов, Р.Ю. Синюков // Вопросы Атомной Науки и Техники. Серия: Ядерно-реакторные константы. — 2018. — № 1. — С. 114-126. РИНЦ-2021: 0,148. Доклады на научных конференциях:

Основные научные результаты диссертации докладывались на научных конференциях:

1. А.А. Пряничников, М.А. Белихин, П.Б. Жоголев, А.Е. Шемяков, А.П. Черняев/ Разработка режимов облучения пучком сверхнизкой интенсивности для протонной визуализации // I Международная молодёжная школа «Инновационные ядерно-физические методы высокотехнологичной медицины», Москва, Россия, 16-17 декабря 2021

2. A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.P. Chernyaev, A.E. Shemyakov, M.A. Be-likhin/ Possibilities of proton imaging implementation at Protom synchrotron: development of irradiation modes with low intensity beams // The 6th International

Symposium «Physics Engineering and Technologies for Biomedicine», Москва, Россия, 20-24 ноября 2021

3. A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A. P. Chernyaev, V. Rykalin Development of the low intensity extraction beam control system at Protom synchrotron for proton radiography implementation// XXVII Russian particle accelerator conference Крым, 26 сентября - 1 октября 2021.

4. A.A. Pryanichnikov, A.S. Simakov, I.I. Degtyarev, F.N. Novoskoltsev, O.A. Liashenko, E.V. Altukhova, R.Y. Sinyukov The PIPLAN proton-carbon ion radiation therapy planning system // XXVII Russian particle accelerator conference, 26 сентября - 1 октября 2021.

5. V.E. Balakin, A.I. Bazhan, V.A. Alexandrov, V.I. Chashurin, P.A. Lunev, A. A. Pryanichnikov, A. E. Shemyakov, M. A. Belikhin, A.I. Shestopalov Updated status of Protom synchrotrons for radiation therapy// XXVII Russian particle accelerator conference, 26 сентября - 1 октября 2021.

6. A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A. P. Chernyaev, V. Rykalin Development of the Low Intensity Extraction Beam Control System for Proton Radiography Purposes at Protom Synchrotron// 59th Annual conference of the Particle Therapy Co-Operative Group, 4 - 7 июня 2021.

7. Пряничников A.A., Белихин М.А., Жоголев П.Б., Шемяков А.Е., Черняев А.П., Rykalin V. Реализация радиографического режима вывода пучка на синхротронах для протонной терапии// Научная конференция «Ломоносовские чтения-2020», Москва, Россия, 12 ноября 2020.

8. A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A. P. Chernyaev, V. Rykalin Possibility of realization of the proton tomography system as a part of proton therapic complexes based on Protom synchrotrons// VII Троицкая конференция с международным участием «Медицинская физика», Москва, Россия, 19-21 октября 2020.

9. A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, V. Rykalin New Beam Extraction Mode on Protom Synchrotrons for Proton Tomography// Particle Therapy Co-Operative Group 2020 Meeting, 13-14 сентября 2020.

10. A.A. Pryanichnikov, A.S. Simakov, M.A. Belikhin, I.I. Degtyarev, F.N. Novoskoltsev, Y.V. Altukhov, E.V. Altukhova, R.Yu. Sunyukov RTS&T Microdosimetry Models for Proton and Carbon Ions RBE Calculation// Particle Therapy Co-Operative Group 2020 Meeting, 13-14 сентября 2020.

11. V.E. Balakin, A.I. Bazhan, V.A. Alexandrov, P.A. Lunev, A. A. Pryanichnikov, A. E. Shemyakov, A.I. Shestopalov Status of Protom Synchrotrons for Proton Therapy// Particle Therapy Co-Operative Group 2020 Meeting, 13-14 сентября 2020.

12. A.A. Пряничников, М.А. Белихин, А.П. Черняев Протонная томография в клинических условиях: обзор современных методов реализации// XX Межвузовская научная школа молодых специалистов «Концентрированные потоки энергии в космической технике, электронике, экологии и медицине» Москва, Россия, 25-26 ноября 2019.

13. V.E. Balakin, A.I. Bazhan, V.A. Alexandrov, P.A. Lunev, A. A. Pryanichnikov, A. E. Shemyakov, A.I. Shestopalov Status of Protom Synchrotrons for Proton Therapy// 4th International Symposium on «Physics, Engineering and Technologies for Bio-Medicine», Москва, Россия, 26-30 октября 2019.

14. A.A. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A.P. Chernyaev, E. DeJongh, F. De Jongh, V. Rykalin Low intensity beam extraction mode on Protom synchrotron for proton tomography implementation// 4th International Symposium on «Physics, Engineering and Technologies for Bio-Medicine», Москва, Россия, 26-30 октября 2019.

15. A.A. Pryanichnikov, A.S. Simakov, M.A. Belikhin, I.I. Degtyarev, F.N. Novoskoltsev, Y.V. Altukhov, E.V. Altukhova, R.Yu. Sunyukov Implementation of microdosimetric models for calculating the relative biological efficiency of proton and carbon ion beams in the RTS&T code system //4th International Symposium on «Physics, Engineering and Technologies for Bio-Medicine», Москва, Россия, 26-30 октября 2019.

16. V.E. Balakin, A.I. Bazhan, V.A. Alexandrov, Yu.D. Valyaev, P.A. Lunev, A. A. Pryanichnikov, A. E. Shemyakov, A.I. Shestopalov Status of PhTCLPI RAS and Protom synchrotrons for proton therapy// XIII International Scientific Workshop in Memory of

Professor V.P. Sarantsev: Problems of Colliders and Charged Particle Accelerators, 3-8 сентября 2019.

17. АА. Pryanichnikov, P.B. Zhogolev, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A.P. Chernyaev, E. DeJongh, F. De Jongh, V. Rykalin Opportunities for the implementation of proton tomography system as part of proton therapy complexes based on the PhTC LPI RAS and Protom synchrotrons// XIII International Scientific Workshop in Memory of Professor V.P. Sarantsev: Problems of Colliders and Charged Particle Accelerators, 3-8 сентября 2019.

18. A.A. Pryanichnikov, A.S. Simakov, M.A. Belikhin, I.I. Degtyarev, F.N. Novoskoltsev, Y.V. Altukhov, E.V. Altukhova, R.Yu. Sunyukov The RTS&T code coupled with the Microdosimetric Kinetic Model for biological calculations in multi-ion therapy// XIII International Scientific Workshop in Memory of Professor V.P. Sarantsev: Problems of Colliders and Charged Particle Accelerators, 3-8 сентября 2019.

19. Пряничников А.А., Жоголев П.Б., Шемяков А.Е., Rykalin V., Черняев А.П., Dejongh F., Dejongh E., Белихин М.А. Возможности реализации протонной томографии в составе комплексов протонной терапии на базе синхротрона // Всероссийская с международным участием Конференция : 53-я Зимняя Школа Петербургский Институт Ядерной Физики НИЦ "Курчатовский Институт", Рощино, Россия, 2-7 марта 2019.

20. Пряничников А.А., Шемяков А.Е., Белихин М.А. Текущее состояние комплекса протонной терапии «Прометеус» // Всероссийская с международным участием Конференция : 53-я Зимняя Школа Петербургский Институт Ядерной Физики НИЦ "Курчатовский Институт", Рощино, Россия, 2-7 марта 2019. Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трёх глав и заключения. Полный объем диссертации составляет 136 страниц текста с 64 рисунками и 22 таблицами. Список литературы содержит 108 наименований.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Открытие фундаментального свойства тяжелых заряженных частиц и, в частности, протонов о потери большей части своей энергии непосредственно перед остановкой при прохождении вещества было совершено Вильямом Брэггом более столетия назад [13]. Однако, принципиальная возможность использования пучков протонов и ионов для лечения онкологических новообразований была сформулирована Р. Вильсоном [3] в медицинском журнале «Радиология» [14] только в 1946 г. Инерционные характеристики тяжелых заряженных частиц значительного отличаются от аналогичных параметров традиционно используемых для дистанционной радиационной терапии фотонов - выделение основной части энергии, также как и максимальные биологические повреждения происходят в конце пробега протонов в веществе, как показано на рис. 1.1. Остановка пучка в заранее заданном начальной энергией пучка протонов месте существенно повышает достижимое качество дозовых распределений за счет снижения дозовой нагрузки на прилегающие ткани. Ключевой задачей радиационной терапии является увеличение поражающей способности ионизирующего излучения в локализации новообразования при одновременном уменьшении вреда окружающим здоровым тканям. В силу своих свойств, описываемых кривой Брэгга, тяжелые заряженные частицы обладают существенным преимущество при решении данной задачи.

Рис. 1.1. Разница характерных дозовых распределений моноэнергетических пучков протонов и фотонов при взаимодействии с веществом [15].

В 1952 году в рамках биологических исследований впервые были использованы протонные и дейтронные пучки, а также пучки альфа-частиц [16, 17]. А в 1954 г. на синхроциклотроне в национальной лаборатории им. Лоуренса в Беркли было проведено первое обучение пациента с использованием протонов [19]. Начиная с 1956 г. аналогичные медико-биологические исследования стали проводиться в институте Г. Вернера в г. Уппсала (Шведция) [20 - 22]. Первые клинические исследования дистанционной лучевой терапии протонами начались в 1959 г. на базе Гарвардской циклотронной лаборатории с использованием ускорителя на 160 МэВ [23], показанном на рис. 1.2.

В 1976 г. с использованием Гарвардского циклотрона были продемонстрированы первые экспериментальные протонные изображения. А. Кормак совместно с коллегой А. Келером провели измерения потерь энергии протонного пучка с начальной энергией в 158 МэВ при пересечении радиально симметричного акрилового фантома с диаметром 9.52 см. В рамках данного эксперимента они показали, что на полученном изображении можно увидеть разницу в плотности всего 0.006 г/см3 на фоне средней плотности акрила 1.17 г/см3. При этом было наглядно продемонстрировано, что на протонных пучках можно достичь разрешения по плотности, превосходящее разрешение изображения современных рентгеновских коммерческих томографов при сопоставимой дозе [24].

Рис. 1.2. Гарвардский циклотрон - один из первых ускорителей, применённых для протонной терапии, работал до 2002 года, за все время работы на нем прошли лечение 9116 пациентов [25].

Исследования в области дистанционной лучевой терапии на пучках протонов на территории России начались практически одновременно с другими ведущими странами мира. В 1967 г. был получен первый пучок с необходимыми для применения в протонной терапии параметрами [26]. Для этих целей был использован ускоритель - Фазотрон в лаборатории ядерных проблем им. В. П. Джелепова ОИЯИ, показанный на рис. 1.3. Максимальная энергия ускорителя 670 МэВ, а ток выводимого пучка 1 мкА, при этом применялся специальный канал транспортировки и формирования пучка для уменьшения энергии до значений 70 - 200 МэВ, которые могут быть применимы в стандартной протонной терапии [27]. Кроме того, имелась возможность вывода тонкого пучка с энергией 660 МэВ для исследования экспериментальных мод терапии в режиме «напролет». На базе данного ускорителя был создан Медико-технический комплекс ОИЯИ, где впервые в России [28] была исследована и реализована методика трехмерного конформного облучения опухолей. В данном комплексе были реализованы несколько выводных каналов пучка, что позволяло производить облучение разных онкологических локализаций, а также работать и проводить исследования с пучками пи-мезонов и нейтронов.

В 1969 г. в институте теоретической и экспериментальной физики им. А.И. Алиханова был создан второй центр протонной терапии на территории России. Данный центр на базе протонного синхротрона был оборудован 3 процедурными комнатами с 4 лучевыми установками [29]. До 1990 года этот центр оставался крупнейшим в мире, а к 2011 году, когда произошло закрытие центра, курсы протонной терапии получили 4320 пациентов [2]. В другом научном центре, в Санкт-Петербургском институте ядерной физики им. Б.П. Константинова, начиная с 1974 г. функционировал экспериментальный комплекс протонной терапии на базе синхроциклотрона СЦ-1000 [30]. На момент написания настоящей диссертационной работы данный комплекс не проводит обучение пациентов, однако, при этом не является официально закрытым. За все время работы комплекса лечение получили 1394 пациентов, при этом значительная часть курсов терапии происходила в режиме облучения «напролет» [31]. Максимальная

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пряничников Александр Александрович, 2022 год

Список литературы

1. А.П. Черняев, Г.И. Клёнов, А.Ю. Бушманов, А.А. Пряничников, М.А. Белихин, Е.Н. Лыкова Ускорители протонов в лучевой терапии. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2019. Т. 64. №2. С. 11-22.

2. Г.И. Клёнов, В.С. Хорошков Адронная лучевая терапия: история, статус, перспективы. // УФН. 2016. Т. 186 С. 891-911.

3. R.R. Wilson, Radiological Use of Fast Protons. // Radiology. 1946. Vol. 47. №5. P. 487-491.

4. H. Paganetti Range uncertainties in proton therapy and the role of Monte Carlo simulations. // Phys. Med. Biol. 2012. Vol. 57. №11. P. 99-117.

5. A.J. Lomax Myths and realities of range uncertainty. // Br. J. Radiol. 2020. Vol. 93. №1107. P. 0582.

6. C.A. Collins-Fekete, S. Brousmiche, D.C. Hansen, L. Beaulieu, J. Seco Pre-treatment patient-specific stopping power by combining list-mode proton radiography and X-ray CT. // Phys Med Biol. 2017. Vol. 62. №17. P. 6836-6852.

7. U. Schneider, E. Pedroni, "Proton radiography as a tool for quality control in proton therapy". // Med Phys. 1995. Vol. 22. №4. P. 353-363.

8. N. Krah, V. Patera, S. Rit, A. Schiavi, I. Rinaldi Regularised patient-specific stopping power calibration for proton therapy planning based on proton radiographic images. // Phys Med Biol. 2019. Vol. 64. №6. P. 065008.

9. C. Miller, B. Altoos, E.A. DeJongh, M. Pankuch, D.F. DeJongh, V. Rykalin, C.E. Ordonez, N.T. Karonis, J.R. Winans, G. Coutrakon, J.S. Welsh Reconstructed and real proton radiographs for image-guidance in proton beam therapy. // J. Radiat. Oncol. 2019. Vol. 8 №97. P. 101.

10.C. Sarosiek, E.A. DeJongh, G. Coutrakon, D.F. DeJongh, K.L. Duffin, N.T. Karonis, C.E. Ordonez, M. Pankuch, V. Rykalin, J.R. Winans, J.S. Welsh, Analysis of characteristics of images acquired with a prototype clinical proton radiography system. // Med. Phys. 2021. Vol. 48. P. 2271-2278.

11.V.E. Balakin, A.I. Bazhan, V.A. Alexandrov, V.I. Chashurin, P.A. Lunev, A.A. Pryanichnikov, A.E. Shemyakov, M.A. Belikhin, A.I. Shestopalov Updated Status of Protom Synchrotrons for Radiation Therapy. // in Proc. RuPAC'21 2021. P. 120-123.

12.A.A. Pryanichnikov, A.E. Shemyakov, V.V. Sokunov Clinical Use of the Proton Therapy Complex "Prometheus". // Phys. Part. Nuclei Lett. 2018. Vol. 15. №7. P. 981-985.

13.W.H. Bragg, R. Kleeman On the Ionization Curves of Radium. // Phil. Mag. 1904. Vol. 8. P. 726-738.

14.H.B. Hewitt Rationalizing radiotherapy: some historical aspects of the endeavour. // Br J Radiol. 1973 Vol. 46. №550. P. 917-926.

15.H. Paganetti Proton Beam Therapy // IOP Publishing. 2017.

16.C.A. Tobias, H.O. Anger, J.H. Lawrence Radiological use of high energy deuterons and alpha particles. // Am. J. Roentgenol. Radium. Ther. Nucl. Med. 1952. Vol. 67. №1. P. 1-27.

17.J.K. Ashikawa, C.A. Sondhaus, C.A. Tobias, L.L. Kayfetz, S.O. Stephens, M. Donovan Acute effects of high-energy protons and alpha particles in mice. // Radiat. Res. Suppl. 1967. Vol. 7. P. 312-324.

18.J.H. Lawrence Proton irradiation of the pituitary // Cancer. 1957. Vol. 10. №4. P. 795-798.

19.C.A. Tobias, J.H. Lawrence, J.L. Born, R. McCombs, J.E. Roberts, H.O. Anger, et al. Pituitary irradiation with high energy proton beams: a preliminary report. // Cancer Res. 1958. Vol. 18. P. 121-134.

20.B. Larsson, L. Leksell, B. Rexed, P. Sourander Effect of high energy protons on the spinal cord. // Acta. Radiol. 1959 Vol. 51. №1. P. 52-64.

21.L. Leksell, B. Larsson, B. Andersson, B. Rexed, P. Sourander, W. Mair Lesions in the depth of the brain produced by a beam of high energy protons. // Acta. Radiol. 1960. Vol. 54. P. 251-264.

22.B. Larsson Blood vessel changes following local irradiation of the brain with high-energy protons. // Acta. Soc. Med. Ups. 1960. Vol. 65 P. 51-71.

23.R.N. Kjellberg, A.M. Koehler, W.M. Preston, W.H. Sweet Stereotaxic instrument for use with the Bragg peak of a proton beam. // Confin. Neurol. 1962. Vol. 22. P. 183-189.

24.A. Cormack, A. Koehler Quantitative proton tomography: preliminary experiments. // Phys. Med. Biol. 1976. Vol. 21. №4. P. 560-569.

25.U. Amaldi et al. Review Accelerators for hadrontherapy: From Lawrence cyclotrons to linacs. // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment. 2010. Vol. 620. №2-3. P. 563-577.

26.V.P. Dzhelepov, O.V. Savchenko, V.I. Komarov, V.M. Abasov, L.L. Goldin, K.K. Onossovsky et al. Use of USSR proton accelerators for medical purposes. // IEEE Trans. Nucl. Sci. 1973. Vol. 20. P. 268-267.

27.V.P. Dzhelepov, V.I. Komarov, O.V. Savchenko Development of a proton beam synchrocyclotron with energy from 100 to 200MeV for medico-biological research. // Med. Radiol. (Mosk). 1969. Vol. 14. №4. P.54-58.

28.V.S. Khoroshkov, L.Z. Barabash, A.V. Barkhudarian, L.L. Gol'din, M.F. Lomanov, L.N. Pliashkevich et al. A proton beam accelerator ITEF for radiation therapy. // Med. Radiol. (Mosk). 1969. Vol. 14. №4. P. 58-62.

29.О.В. Савченко 40 лет протонной терапии на синхроциклотроне и фазотроне ОИЯИ. // Мед. Физ. 2007. №3 с. 60-67. №4 с. 53 - 63.

30.N.K. Abrosimov, Y.A. Gavrikov, E.M. Ivanov, D.L. Karlin, A.V. Khanzadeev, N.N. Yalynych et al. 1000 MeV Proton beam therapy facility at Petersburg Nuclear Physics Institute Synchrocyclotron. // J. Phys. Conf. Ser. 2006. Vol. 41. P. 424-432.

31.ОФВЭ НИЦ Курчатовский институт - ПИЯФ http://hepd.pnpi.spb.ru/

32.В.М. Абазов, Б.В. Астрахан, В.П. Зорин, О.Л. Климов, И.И. Клочков, Г.В. Мицын, А.Г. Молоканов, О.В.Савченко Формирование узкого протонного пучка для диагностических целей и аппаратура для реконструктивной протонной томографии // Сообщения ОИЯИ. 1988. 18-88-207.

33.Г.И. Алексеев, В.П. Зорин, И.А. Иванов, Г.И. Кленов, Г.В. Мицын, А.Г. Молоканов, В.А. Трухин Протонный томограф для комплекса протонно-лучевой терапии. // Сообщения ОИЯИ. 1991. 18-91-435.

34.С.А. Костормин, Е.М. Сыресин Тенденции в ускорительной технике для адронной терапии. // Письма в ЭЧАЯ. 2013. Т.10. №7(184). С.1346-1375

35.The Particle Therapy Co-Operative Group, PTCOG https://ptcog.ch/

36. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова Состояние онкологической помощи населению России в 2020 году.

37.B. Marchand, D. Prieels, B. Bauvir, C.D. Cyclotron, R. Sepulchre, M. Gérard IBA proton pencil beam scanning: an innovative solution for cancer treatment. // in Marchand2000IBAPP. 2000.

38.Y. Jongen, M.Abs, A. Blondin, W. Kleeven, S. Zaremba, D. Vandeplassche, V.S. Aleksandrov, S. Gursky, G.A. Karamysheva, N.Yu. Kazarinov, S.A. Kostromin, N.A. Morozov, E.V. Samsonov, G.D. Shirkov, V.F. Shevtsov, E.M. Syresin, A. Tuzikov. Current status of the iba c400 cyclotron project for hadron therapy. // in EPAC08. 2008.

39.H. Tsutsui, Y. Aoki, Y. Arakawa, Y. Ebara, A. Hashimoto, A. Higuchi, N. Kamiguchi, T. Kato, H. Kitami, Y. Mikami, H. Mitsubori, T. Morie, H. Murata, H. Ookubo, T. Sakemi, N. Takahashi, K. Taki, T. Tsurudome, J. Yoshida, and Y. Kumata Status of Sumitomo's superconducting isochronous cyclotron development for proton therapy. // in AccApp '17. 2017.

40.H. Röcken, M. Abdel-Bary, E. Akcöltekin, P. Budz, T. Stephani, J. Wittschen The Varian 250 MeV Superconducting Compact Proton Cyclotron: Medical Operation of the 2nd Machine, Production and Commissioning Status of Machines No. 3 to 7. // in CYCLOTRONS 2010, 19th International Conference on Cyclotrons and Their Applications. 2010. P. 283-285.

41.L. Derenchuk The ProNova SC360 Gantry in Modern Hadron Therapy Gantry Developments // Cockcroft Institute. 2014.

42.M. Prusator, S. Ahmad, Y. Chen TOPAS Simulation of the Mevion S250 compact proton therapy unit. // J. Appl. Clin. Med. Phys. 2017. Vol. 18. №3. P. 88-95.

43.S. Rana, J. Bennouna, A. Gutierrez, A. Rosenfeld Evaluation of spot size using volumetric repainting technique on a ProteusPLUS PBS Proton Therapy System. // J. Phys. Conf. Ser. 2020. 1662 012027.

44.M. Schippers PSI's SC cyclotron "COMET" for proton therapy // in PSI - JUAS. 2013.

45.J.M. Slater, J.O. Archambeau, D.W. Miller, M.I. Notarus, W. Preston, J.D. Slater, The proton treatment center at Loma Linda University Medical Center: rationale for and description of its development. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. Vol. 22. P. 383-389.

46.K. Kawachi Current Status of Particle Therapy Facilities in Japan. // in PTCOG meeting. 2001.

47.V.E. Balakin et al. Clinical Application of New Immobilization System in Seated Position for Proton Therapy. // KnE Energy & Physics | The 2nd International

Symposium "Physics, Engineering and Technologies for Biomedicine". 2018. P. 45-51.

48.A.A. Pryanichnikov et al. Status of the proton therapy complex Prometheus. // in RuPAC-2018. 2018.

49.K. Gordon, I. Gulidov, S. Koryakin et al. Proton therapy with a fixed beamline for skull-base chordomas and chondrosarcomas: outcomes and toxicity. // Radiat. Oncol. 2021. Vol. 16. P. 238.

50.B. Tesfamicael, B. Athar, A. Bejarano Buele, V. Kozlyuk, D. Nichiporov, D.A. Watts, B. Arjomandy Technical Note: Use of commercial multilayer Faraday cup for offline daily beam range verification at the McLaren Proton Therapy Center. // Med Phys. 2019. Vol. 46. №2. P. 1049-1053.

51.G. Dedes, R.P. Johnson, M. Pankuch, N. Detrich, W.M.A. Pols, S. Rit, R.W. Schulte, K. Parodi, G. Landry Experimental fluence-modulated proton computed tomography by pencil beam scanning. // Med. Phys. 2018. Vol. 45. №7. P. 32873296.

52.F. Ulrich-Pur, L. Adler, T. Bergauer, A. Burker, A. De Franco, G. Guidoboni, A. Hirtl, C. Irmler, S. Kaser, S. Nowak, F. Pitters, M. Pivi, D. Prokopovich, C. Schmitzer, A. Wastl, Commissioning of low particle flux for proton beams at MedAustron. // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment. 2021. Vol. 1010, P. 165570.

53.I. Perali A prompt gamma camera for real-time range control in proton therapy. // Ph.D. dissertation Politecnico di Milano. 2015.

54.H.M. Lu A potential method for in vivo range verification in protom therapy treatment. // Phys. Med. Biol. 2008. Vol. 53, №5. P. 1413.

55.B. Gottschalk, S. Tang, E.H. Bentefour, E.W. Cascio, D. Prieels, H.M. Lu Water equivalemt path lenth measurement in proton radiotherapy using time resolved diode dosimetry. // Med. Phys. 2011. Vol. 38. №4. P. 2282.

56.M. Mumot, C. Algranati, M. Hartmann, J.M. Schipper, E. Hug, J. Lomax Proton range verification using a range probe: definition of concept and initial analysis. // Phys. Med. Biol. 2010. Vol. 55. №16. P. 4771.

57.F. Stichelbaut, Y. Jongen Verification of the proton beam position in the patient by the detection of propt gamma-rays emission // in 39th Meeting of the Particle Therapy Co-Operative Group. 2003.

58.C. Min, C.H. Kim, M. Youn, J. Kim Prompt gamma measurements for locating the doe fall-off region in the proton therapy. // Appl. Phys. Lett. 2016. Vol. 89. №18.

59.M.T. Studenski, Y. Xiao Proton therapy dosimetry using positron emission tomography // World Journal of Radiology. 2010. Vol. 2. №4. P.135-42.

60.K. Parodi et al. Patient study of in vivo verification of beam delivery and range, using positron emission tomography and computed tomography imaging after proton therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., Vol. 68. no. 3, p. 920, 2007.

61.A.C. Knopf et al. Accuracy of proton beam range verification using post-treatment positron emission tomography/computed tomography as function of treatment site. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2011. Vol. 79, №1. P. 297.

62.K. Parodi, T. Bortfeld A filtering approach based on Gaussian-power law convolutions for local pet verification. // Phys Med Biol. 2006. Vol. 51. №8. P. 1991-2009.

63.B. Koslovsky, R.J. Murphy, R. Ramaty Nuclear deexcitation gamma-ray lines from accelerated particle interactions. // Astrophys. J. Suppl. Ser. 2002. Vol. 141 №2. P. 523.

64.J. Smeets Prompt gamma imaging with a slit camera for real-time range control in particle therapy. // Ph.D. dissertation Universite Libre de Bruxalles. 2012.

65.D. Prieels, J. Smeets, F. Stichebault, A. Benilov, J. Dehaes, A. Dubus, F. Roellinghoff Towards a practical solution for real-time measurement of the proton beam range in patients. // in 50th Meeting of the Particle Therapy CoOperative Group. 2011.

66.V. Bom, L. Joulaeizadeh, F. Beekman Real-time prompt gamma monitoring in spot-scanning proton therapy using imaging through a knife-edge-shaped slit. // Phys. Med. Biol. 2012. Vol. 57, №2, P. 297-308.

67.C. Richter et al. First clinical application of a prompt gamma based in vivo proton range verification system. // Radiother. Oncol. 2016. Vol. 118. №2. P. 232-7.

68.V.E. Balakin, A.A. Pryanichnikov, F.N. Novoskoltsev, I.I. Degtyarev, E.V. Altukhova, Yu.V. Altukhov Theoretical Research and Development of a Clinical Setup Prototype for Online Monitoring of the Bragg Peak Position for the Prometheus Proton Therapy Complex. // Physics of Particles and Nuclei Letters 2018. Vol. 15 №7. P.977-980.

69.А.А. Пряничников, А.С. Симаков, И.И. Дегтярев, Ф.Н. Новоскольцев, Е.В. Алтухова, Ю.В. Алтухов, Р.Ю. Синюков Численное моделирование детектирования положения пика Брэгга в режиме реального времени на основе регистрации мгновенного гамма-излучения в ортогональном направлении для применения в адронной терапии. // Вопросы Атомной Науки и Техники. Серия: Ядерно-реакторные константы. 2018. №1. С. 114126.

70.S.N. Penfold, A.B. Rosenfeld, R.W. Schulte, K.E. Schubert A more accurate reconstruction system matrix for quantitative proton computed tomography. // Med. Phys. 2009. №36. P. 920-934.

71.J. S. Welsh, F. DeJongh, V. Rykalin, N. Karonis, C. Ordonez, J. Winans, G. Coutrakon, E. DeJongh, M. Pankuch The Use of Established Methods to Quantify Proton Range Uncertainty Reduction When Using Proton Tomography // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2017. Vol. 99. №2. P. 737.

72.M. Esposito, C. Waltham, J. T. Taylor et al. PRaVDA: The first solid-state system for proton computed tomography. // Physica Medica: European Journal of Medical Physics. 2018. Vol. 55. P. 149 - 154.

73.G. Aglieri Rinella et al. The NA62 GigaTracKer: a low mass high intensity beam 4D tracker with 65 ps time resolution on tracks. // JINST. 2019. Vol. 14. P. 07010.

74.K. M. Hanson, J. N. Bradbury, T. M. Cannon, R. L. Hutson, D. B. Laubacher, R. Macek, M. A. Paciotti, C. A. Taylor The application of protons to computed tomography. // IEEE Transactions on Nuclear Science. 1978. Vol. 25. №1. P. 657-660.

75.K.M. Hanson Proton computed tomography. // IEEE Transactions on Nuclear Science. 1979. Vol. 26, №1, P.1635-1640.

76.K.M. Hanson, J.N. Bradbury, T.M. Cannon, R.L. Hutson, D.B. Laubacher, R.J. Macek, M.A. Paciotti, C.A. Taylor Computed tomography using proton energy loss. // Phys. Med.Biol. 1981. Vol. 26. №6. P. 965-983.

77.K.M. Hanson, J.N. Bradbury, R.A. Koeppe, R.J. Macek, D.R. Machen, R. Morgado, M.A. Paciotti, S.A. Sandford, V.W. Steward Proton computed tomography of human specimens. // Phys. Med. Biol. 1982. Vol. 27. №1. P. 2536.

78.О.П. Ющенко Протонная томография в ИФВЭ // Препринт. 2012.

79.E.A. DeJongh, D.F. DeJongh, I. Polnyi, V. Rykalin, C. Sarosiek, G. Coutrakon, K.L. Dun, N.T. Karonis, C.E. Ordonez, M. Pankuch, J.R. Winans, J.S. Welsh. Technical Note: A fast and monolithic prototype clinical proton radiography system optimized for pencil beam scanning. // Med. Phys. 2021. Vol. 48. №3. P. 1356-1364.

80.U. Amaldi, A. Bianchi, Y-H. Chang, A. Go, W. Hajdas, N. Malakhov, J. Samarati, F. Sauli, D. Watts Construction, test and operation of a proton range radiography system. // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A. 2011. Vol. 629. №1. P. 337-344.

81.V.A. Bashkirov, R. W. Schulte, R. F. Hurley, R. P. Johnson, H. F.W. Sadrozinski, A. Zatserklyaniy, T. Plautz, V. Giacometti. Novel scintillation detector design and performance for proton radiography and computed tomography. // Medical Physics. 2016. Vol. 43. №2. P. 664-674.

82. С. А. Терещенко Методы вычислительной томографии. // ФИЗМАТЛИТ. 2004. 320 с.

83.G.T. Herman Fundamentals of Computerizes Tomography // Springer NY. 2009.

84.Я Ценсор. Методы реконструкции изображений, основанные на разложении в конечные ряды // ТИИЭР, 1983. Т. 71, № 3. С. 148-160

85.А.П. Колмогоров, С.В. Фомин Элементы теории функций и функционального анализа. // М. Наука. 1972. 496 с.

86.S. Penfold, Y. Censor Techniques in iterative proton CT image reconstruction // Sensing and Imaging. 2015. Vol. 16, №10. 2015.

87.R. Gordon, E. Bender, G.T. Herman, Algebraic reconstruction techniques (ART) for three-dimensional electron microscopy and x-ray photography. // Jour. of Theor. Biology. 1970. Vol. 29. P. 471.

88.M.Jiang, G. Wang, Convergence studies on iteratice algorithms for image reconstruction. // Technical report. Micro-CT Laboratory. Dept. of Radiologym Univ. of Iowa. 2002.

89.A.H. Anderson, A.C. Kak Simultaneous algebraic reconstruction technique (SART): a superior implementation of the ART algorithm. // Ultrasonic Imaging 1984. Vol. 6. P. 81.

90.M. Goitein Three-dimensional density reconstruction from a series of two-dimensional projections. // Nuclear Instruments and Methods. 1972. Vol. 101. №3. P. 509 - 518.

91.D. C. Hansen, T. S. S0rensen, S. Rit Fast reconstruction of low dose proton CT by sinogram interpolation. // Physics in Medicine and Biology. 2016. Vol. 61. №15, P. 5868-5882.

92.D. C. Hansen, J. B. B. Petersen, N. Bassler, T.S. Sarensen Improved proton computed tomography by dual modality image reconstruction. // Medical Physics. 2014. Vol. 41. №3. P. 031904.

93.B. Schultze, Y. Censor, P. Karbasi, K. Schubert, R. Schulte An improved method of total variation superiorization applied to reconstruction in proton computed tomography. // IEEE Transactions on Medical Imaging. 2018. Vol. 03.

94.B. Schultze et al., Particle-Tracking Proton Computed Tomography—Data Acquisition, Preprocessing, and Preconditioning. // IEEE Access. 2021. Vol. 9, P. 25946-25958.

95.R. Schulte, V. Bashkirov, T. Li et al. Design of a proton computed tomography system for applications in proton radiation therapy. // IEEE Trans. Nucl. Sci. 2004. Vol. 51. P. 866-872.

96.J Perl, J Shin, J Schümann, B Faddegon, H Paganetti TOPAS: an innovative proton Monte Carlo platform for research and clinical applications. // Med Phys. 2012. Vol. 39. №11. P.6818-37.

97.S. Agostinelli et. al. Geant4—a simulation toolkit. // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section A: Accelerators, Spectrometers, Detectors and Associated Equipment. 2003. Vol. 506. №3. P. 250-303.

98.B. Faddegon, J. Ramos-Méndez, J. Schümann, A. McNamara, J. Shin, J. Perl, H. Paganetti The TOPAS Tool for Particle Simulation, a Monte Carlo Simulation Tool for Physics, Biology and Clinical Research. // Phys Med. 2020. Vol. 72. P. 114-121.

99.Geant4 Collaboration Physics Reference Manual // Release 10.4. 2017.

100. F. Biggs, R. Lighthill Analytical approximations for x-ray cross sections. // Technical Report, Sandia Lab. 1988. Preprint Sandia Laboratory. SAND 87-0070.

101. J. H. Hubbell, H. A. Gimm, I. 0verb0. Pair, Triplet, and Total Atomic Cross Sections (and Mass Attenuation Coefficients) for 1 MeV-100 GeV Photons in Elements Z=1 to 100. // Journal of Physical and Chemical Reference Data. 1980. Vol. 9. P. 1023-1148.

102. D.F. DeJongh, E.A. DeJongh An Iterative Least Squares Method for Proton CT Image Reconstruction // IEEE Transactions on Radiation and Plasma Medical Sciences. 2022. Vol. 6. №3. P. 304-312.

103. G. Han, G. Qu, Q. Wang Weighting algorithm and relaxation strategies of the landweber method for image reconstruction. // Mathematical Problems in Engineering. 2018. Vol. 07. P. 1-19.

104. P. C. Hansen, J. S. J0rgensen, P. W. Rasmussen Stopping Rules for Algebraic Iterative Reconstruction Methods in Computed Tomography. // in ArXiv. 2021.

105. D.F. DeJongh, E.A. DeJongh, V. Rykalin, G. DeFillippo, M. Pankuch, A.W. Best, G. Coutrakon, K.L. Duffin, N.T. Karonis, C.E. Ordoñez, C. Sarosiek, R.W. Schulte, J.R. Winans, A.M. Block, C.L. Hentz, J.S. Welsh, A comparison of proton stopping power measured with proton CT and x-ray CT in fresh postmortem porcine structures. // Medical Physics. 2021. Vol. 48, №12, P. 79988009.

106. Цирлин Ю.А., Дайч А.Р., Радыванюк А.М. Сцинтилляционные блоки детектирования. // М. Атомиздат. 1978.

107. Медведев М.Н. Сцинтилляционные детекторы. // М. Атомиздат. 1977.

108. Hamamatsu Photonics K.K, Photomultiplier tube R6094, R6095 // Datasheet. 2020.