Исследование процессов модуляции структурно-функциональных свойств лимфоцитов человека в условиях воздействия УФ-света и активных форм кислорода: роль ионов кальция, цАМФ и NO тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Лидохова, Олеся Владимировна

• Лидохова, Олеся Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Лидохова, Олеся Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Структурно-функциональные свойства лимфоцитов

1.2. Современные представления о механизмах передачи внешнего сигнала в клетку

1.2.1. Общая характеристика процессов передачи внешнего сигнала в клетку

1.2.2. Аденилатциклазный путь передачи информации в клетку

1.2.3. Фосфоинозитидный путь передачи сигнала в клетку

1.2.4. Са -транспортирующие системы клетки

1.2.5. Роль N0 в процессах трансдукции сигнала

1.2.6. Участие арахидоновой кислоты и продуктов ее метаболизма

в процессах передачи информации в клетку

1.2.7.Роль активных форм кислорода в процессах трансдукции

внешнего сигнала в клетку

1.3. УФ-индуцированные изменения структурно-функциональных

свойств лимфоцитов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. Объект и методы исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение лимфоцитов из крови доноров

2.2.2. Определение жизнеспособности лимфоцитарных клеток

2.2.3. Разделение лимфоцитов на Т- и В-популяции

2.2.4. Системы генерации активных форм кислорода

2.2.5. УФ-облучение исследуемых образцов

2.2.6. Определение концентрации кальция в цитплазме лимфоцитов

2.2.7. Определение уровня цАМФ в цитозоле иммуноцитов

2.2.8. Определение уровня N02 в лимфоцитах

2.2.9. Исследование изменений структурного состояния лимфоцитарных мембран при помощи метода флуоресцентных зондов

2.2.10. Исследование люминолзависимой хемилюминесценции

лимфоцитов

2+

2.2.11. Определение функциональной активности Са -АТФазы лимфоцитов

2.2.12. Исследование апоптоза лимфоцитарных клеток человека с помощью проточной цитофлуориметрии

2.2.13. Статистическая обработка результатов экспериментов

ГЛАВА 3. Исследование изменений уровня некоторых вторичных мессенджеров в лимфоцитарных клетках человека в условиях воздействия УФ-света

3.1. Изменение уровня цАМФ в лимфоцитарных клетках человека после воздействия УФ-света

3.2. Изменение уровня цитозольного кальция в лимфоцитах человека после их УФ-облучения

3.3. Изменение уровня оксида азота в лимфоцитах человека после воздействия УФ-света

3.4. Структурные модификации лимфоцитарных мембран после воздействия УФ-света

3.4.1. Исследование изменений структурного состояния лимфоцитарных мембран после воздействия УФ-света при помощи флуоресцентного зонда 1 -анилинонафталин 8-сульфоната

3.4.2. Исследование люминолзависимой хемилюминесценции лимфоцитов человека после УФ-облучения

3.4.3. Исследование изменений функциональной активности Са2+ -АТФазы лимфоцитов человека после воздействия УФ-света

ГЛАВА 4. Исследование изменений уровня некоторых вторичных мессенджеров в лимфоцитарных клетках человека в условиях воздействия

активных форм кислорода

4Л. Изменение уровня цитозольного кальция в лимфоцитарных клетках человека после воздействия активных форм кислорода

4.2. Изменение уровня оксида азота в лимфоцитах человека после воздействия активных форм кислорода

4.3. Структурные модификации лимфоцитарных мембран после воздействия активных форм кислорода

4.3.1. Исследование изменений структурного состояния лимфоцитарных мембран после генерации активных форм кислорода при помощи флуоресцентного зонда 1-анилинонафталин 8-сульфоната

4.3.2. Исследование люминолзависимой хемилюминесценции лимфоцитов человека после генерации активных форм кислорода

4.3.3. Исследование изменений функциональной активности Са -АТФазы

лимфоцитов человека после воздействия активных форм кислорода

ГЛАВА 5. Исследование изменений уровня кальция и структурного состояния мембран лимфоцитов в присутствии фосфолипазы А2 и простагландина Е2

5.1. Исследование изменений уровня кальция и структурного состояния мембран лимфоцитов человека в присутствии фосфолипазы А2

5.1.1. Изменение уровня кальция в цитозоле лимфоцитов после их модификации фосфолипазой А2

5.1.2. Исследование изменений интенсивности флуоресценции 1,8-АНС в комплексе с лимфоцитами, модифицированными фосфолипазой А2

5.2. Исследование изменений уровня кальция и структурного состояния мембран лимфоцитов человека в присутствии простагландина Е2

5.2.1. Исследование изменений уровня кальция и функциональной

2+

активности Са -АТФазы лимфоцитов человека в условиях воздействия простагландина Е2

5.2.2. Исследование люминолзависимой хемилюминесценции лимфоцитов

человека после воздействия простагландина Е2

ГЛАВА 6. Исследование роли экзогенного кальция в реализации клеточной гибели лимфоцитов, модифицированных воздействием физико-химических факторов

6.1. Проточно-цитометрический анализ лимфоцитов, модифицированных воздействием УФ-света

6.2. Проточно-цитометрический анализ лимфоцитов, модифицированных

воздействием активных форм кислорода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование процессов модуляции структурно-функциональных свойств лимфоцитов человека в условиях воздействия УФ-света и активных форм кислорода: роль ионов кальция, цАМФ и NO»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Одной из центральных проблем биофизики клетки является изучение механизмов действия физико-химических агентов (УФ-света, ионизирующей радиации, активных форм кислорода) на структурно-функциональное состояние компонентов иммунной системы, являющихся основными элементами поддержания гомеостаза организма.

Накоплены обширные сведения о структурно-функциональных модификациях лимфоцитов человека и животных в условиях воздействия УФ-света и активных форм кислорода (И.Е. Ганелина, К.А. Самойлова, 1986; В.И. Карандашов, Е.Б. Петухов, 1997; A.A. Ярилин, 1999; I.A. Gamaley, I.V. Klyubin, 1999). Действие УФ-света и активных форм кислорода на лимфоциты человека проявляется в изменениях процессов их пролиферации и дифференцировки (Е.В. Волгарева и др., 1990; Е.В. Волгарева, 1991), клеточной цитотоксичности (Л.И. Попова, 2008), уровня экспрессии поверхностных рецепторов и антигенов (В.А. Крыленков, 1982; Е.В. Дмитриев, 2003; И.А. Колтаков, 2007; Л.И. Попова, 2008; О.В. Земченкова, 2012), активности ферментов (О.В. Земченкова, 2012), синтеза цитокинов (D. Kulms, Т. Schwarz, 2001; Е.А. Двурекова, 2005; И.Е. Савостина, 2005), интенсификации пероксидного фотоокисления липидов (Д.И. Рощупкин, 1993; Е.В. Дмитриев, 2003), усилении спонтанного и митогениндуцированного синтеза ДНК (Е.В. Волгарева, 1991), индукции апоптоза (H.A. Лонская, 1997; М.С. Трубицына, 2009). В реализации модифицирующих клеточных эффектов ультрафиолетового излучения и АФК могут участвовать сигналтрансдукторные системы (G.L. Schieven, J.A. Ledbetter, 1993; В.А. Ткачук, 2012), к числу которых относят системы регуляции внутриклеточного кальция, цАМФ, оксида азота. В то же время отсутствуют исчерпывающие данные о взаимосвязи структурно-функциональных модификаций лимфоцитов с изменением уровня внутриклеточных вторичных мессенджеров. Исследования, посвященные

изучению процессов модулирования уровня вторичных мессенджеров в лимфоцитах человека, не носят систематического характера. Требуют уточнения и детализации многие вопросы, касающиеся выявления роли экзогенного кальция в процессах функционирования иммуноцитов в условиях воздействия физико-химических факторов.

В этой связи исследование особенностей трансдукции внешнего сигнала в лимфоцитарные клетки позволит выяснить механизмы функционирования иммунокомпетентных клеток человека и разработать способы управления программами жизнедеятельности клеток в норме, при действии внешних факторов и в условиях патологии.

Цель и задачи диссертационной работы. Целью работы явилось выявление роли отдельных сигнальных путей и вторичных посредников в процессах модуляции структурно-функциональных свойств лимфоцитов периферической крови доноров в условиях воздействия УФ-света (240-390 нм) в дозах 151, 1510, 4530 и 9060 Дж/м и активных форм кислорода (пероксида водорода, гидроксильного радикала, синглетного кислорода).

Задачи работы предусматривали:

2+

1. Исследование изменений внутриклеточной концентрации Са в лимфоцитах после воздействия УФ-света и активных форм кислорода (АФК).

2. Исследование изменений уровня цАМФ в цитозоле интактных и УФ-облученных лимфоцитов человека.

3. Выявление возможной роли УФ-света и активных форм кислорода в активации индуцибельной КЮ-синтазы лимфоцитов и образовании в них МО-радикалов.

4. Исследование структурно-функциональных модификаций плазматических мембран лимфоцитов после УФ-облучения и генерации АФК.

5. Выяснение возможной роли экзогенного кальция в процессах гибели

лимфоцитов, индуцированной воздействием УФ-света и активных форм кислорода.

Научная новизна. Изучены изменения уровня вторичных мессенджеров - ионов кальция, цАМФ и оксида азота, в лимфоцитарных клетках человека в условиях воздействия УФ-света (240-390 нм) в дозах 151, 1510, 4530, 9060 Дж/м и активных форм кислорода (пероксида водорода, гидроксильного радикала, синглетного кислорода). Установлено участие аденилатциклазного и фосфоинозитидного путей передачи сигнала в процессах модулирования структурно-функционального состояния лимфоцитов человека после воздействия УФ-света и АФК. Исследованы возможные механизмы изменений уровня цитозольного кальция в лимфоцитах, суспендированных в кальцийсодержащей и бескальциевой средах, индуцированных УФ-облучением и активными кислородными метаболитами.

Практическая значимость. Результаты данной работы расширяют современные представления о механизмах внутриклеточной передачи сигнала в иммунокомпетентных клетках после воздействия УФ-света и активных форм кислорода. Их необходимо учитывать при обсуждении вопросов, касающихся выявления молекулярно-клеточных механизмов лечебно-профилактического действия метода аутотрансфузии УФ-облученной крови (АУФОК).

Результаты работы используются в учебном процессе Воронежского государственного университета при проведении занятий по дисциплинам «Биофизика», «Биофизика мембран», «Физико-химические основы межклеточных взаимодействий», «Медицинская биохимия и биофизика», а также в ходе выполнения выпускных квалификационных работ студентами кафедры биофизики и биотехнологии.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 3-й Международной конференции ИНТЕРНАС-2007 «Актуальные проблемы современного естествознания» (Калуга, 2007); 15-ой Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2008» (Москва, 2008); Международной научной конференции «Молекулярные, мембранные и клеточные основы функционирования биосистем» (Беларусь, Минск, 2008); 5-ом съезде Российского фотобиологического общества, международной конференции «Преобразование энергии света при фотосинтезе» (Пущино, 2008); 6-ом Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008); II съезде физиологов СНГ (Кишинэу, Молдова, 2008); Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2009» (Москва, 2009); VI съезде Российского фотобиологического общества (пос. Шепси, 2011); VI Международном конгрессе «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине» (Санкт-Петербург, 2012); IV съезде биофизиков России (Нижний Новгород, 2012); Международной научно-методической конференции «Современные проблемы биофизики сложных систем. Информационно-образовательные процессы» (Воронеж, 2013); Научных отчетных конференциях преподавателей и сотрудников Воронежского госуниверситета (Воронеж, 2009, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 статей и 12 тезисов, в том числе 5 статей в журналах из «Перечня ВАК РФ».

На защиту выносятся следующие положения: 1. Воздействие УФ-света (240-390 нм) в дозах 151, 1510, 4530 и 9060 Дж/м и активных форм кислорода (пероксида водорода, гидроксильного

радикала, синглетного кислорода) на лимфоциты человека индуцирует

2+

изменения уровня внутриклеточных мессенджеров - Са , цАМФ, N0.

2. В процессы модулирования уровня цитозольного кальция в лимфоцитах человека после воздействия УФ-света и АФК вносят вклад Са2+-депо клетки, Са2+-каналы и Са2+-АТФаза плазматических мембран, нарушения структурного состояния лимфоцитарных мембран вследствие интенсификации свободнорадикальных процессов.

3. Экзогенный кальций в среде суспендирования лимфоцитов в условиях

их УФ-облучения и воздействия АФК определяет направленность изменений

2+

уровня внутриклеточного кальция, активности Са -АТФазы, структурного состояния плазматических мембран и процессы гибели исследуемых клеток.

4. Схема процессов взаимодействия компонентов отдельных сигналтрансдукторных систем лимфоцитов в условиях их УФ-облучения.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа включает 162 страницы машинописного текста, 2 таблицы, 35 рисунков. Состоит из «Введения», 6 глав, «Заключения», «Выводов». Список литературы содержит 247 источников, из них 136 - отечественных и 111 - зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л. Структурно-функциональные свойства лимфоцитов человека

Иммунная система обеспечивает защиту организма от инфекций, а также удаление поврежденных, состарившихся и генетически измененных клеток и молекул собственного организма. Она является одной из самых уникальных систем организма, обладающих свойствами саморегуляции, самоуправления и связанных с другими системами и органами.

Лимфоциты - иммунокомпетентные клетки, характеризующиеся уникальными свойствами: высокой изменчивостью, деформируемостью, инвазивностыо и способностью к рециркуляции, обеспечивающими возможность иммунологического надзора, распознавания и координацию работы лимфоидных органов. В то же время, лимфоциты, будучи мигрирующими клетками, способны отражать изменения, происходящие в организме (Б.Д. Брондз, О.В. Рохлин, 1978; М.В. Робинсон и др., 1986).

Лимфоциты развиваются из недифференцированных стволовых кроветворных клеток, которые находятся в кроветворных тканях - в печени (у плода) и в костном мозге (у взрослых) (O.K. Гаврилов и др., 1995). Дифференцировка лимфоцитов (иммунопоэз) происходит последовательно. В центральных органах иммунной системы осуществляется первичная, антигеннезависимая (в отсутствие антигена), дифференцировка так называемых нулевых лимфоцитов с превращением их в Т-лимфоциты (в тимусе) и В-лимфоциты (в костном мозге млекопитающих и в фабрициевой сумке птиц). Завершающая, антигензависимая (в присутствии антигена), дифференцировка лимфоцитов происходит в периферических органах иммунной системы (лимфатических узлах, селезенке, миндалинах и др.), где Т-лимфоциты приобретают способность осуществлять иммунный ответ клеточного типа, а В-лимфоциты - гуморальный ответ путем выработки

антител (В.Г. Галактионов, 1998; Е.С. Воронин и др., 2002). Кроме того, выделяют еще один тип лимфоцитов - естественные киллеры, которые проходят лимфопоэз в костном мозге и селезенке (A.A. Ярилин, 1999). В периферических лимфоидных органах взрослого человека популяции Т- и В-лимфоцитов одновременно содержат клетки, находящиеся по меньшей мере на трех стадиях созревания: наивные клетки, клетки памяти и активные клетки (эффекторные и регуляторные).

12

В организме взрослого человека содержится примерно 10 лимфоидных клеток (А. Ройт, 1991). В крови в норме находится 1,2-3,3- 107л лимфоцитов (М.В. Робинсон и др., 1986).

Большинство покоящихся лимфоцитов представляет собой округлые клетки диаметром 5-8 мкм с темным ядром, что обусловлено конденсацией хроматина. Небольшое количество цитоплазмы располагается вокруг ядра в виде узкого ободка и содержит разрозненные митохондрии, единичные цистерны эндоплазматического ретикулума, свободные рибосомы и 1-2 лизосомы (Ю.А. Уманский, В.Г. Пинчук, 1982; А.Е. Вершигора, 1990; А. Ройт, 1991). Средний диаметр Т-клеток составляет 6,25-6,50 мкм, В-лимфоцитов - 8,40-8,65 мкм. В цитоплазме клеток Т-популяции хорошо развит гладкий эндоплазматический ретикулум, содержится много монорибосом, отдельные лизосомы. Для B-лимфоцитов характерно наличие большого числа митохондрий, хорошо развитого аппарата Гольджи, полирибосом и шероховатого эндоплазматического ретикулума (М.В. Робинсон и др., 1986). Незрелые формы В- и Т-клеток различаются менее четко. Процесс активации лимфоцитов приводит к морфологической и функциональной дифференцировке, делению клеток, индукции синтеза различных ферментов и веществ с иммунорегуляторным типом действия (В.А. Ляшенко и др., 1988). В результате стимуляции антигеном происходит увеличение размера клеток до 12-15 мкм, уменьшение плотности хроматина в ядре, ободок цитоплазмы становится шире и часто содержит азурофильные

гранулы, а также большое количество рибосом. Процесс активации лимфоцитов сопровождается увеличением уровня мРНК и усилением синтеза белка (А.Е. Вершигора, 1990; Г.И. Козинец, 2004). Усиливается транспорт К+, Са2+, Сахаров, нуклеозидов и аминокислот, изменяются уровни цАМФ и цГМФ (М.В. Робинсон и др., 1986).

Количество липидов в лимфоцитах сравнительно невелико. Оно составляет от 2 до 9% сухой массы клеток. Для лимфоцитов характерно низкое содержание холестерина (14%) и высокое фосфолипидов (60%). На долю триглицеридов приходится около 20% сухой массы клеток. При действии различных антигенов и митогенов изменение липидного компонента мембраны является одним из ранних проявлений активации клетки (М.В. Робинсон и др., 1986).

Лимфоциты, имея внешнее подобие, различаются спектром мембранных и секретируемых молекул, которые они вырабатывают. Следствием их биохимического разнообразия является разделение популяции лимфоидных клеток на субпопуляции, специализированные по функциям.

Координация дифференцировки различных субпопуляций Т-клеток происходит с участием транскрипционных факторов, определяющих экспрессию растворимых медиаторов и поверхностных молекул, обеспечивающих взаимодействие с другими клетками иммунной системы (К.М. Murphy et al., 2010).

Т-лимфоциты экспрессируют на своей поверхности Т-клеточный рецептор (TCR - T-cell receptor), который совместно с дополнительными молекулярными структурами - корецепторами (CD3, CD4, CD8, CD45) образует Т-клеточный антигенраспознающий комплекс (В.Г. Галактионов, 2004).

Связывание TCR/CD3 с антигенным пептидом в комплексе с молекулой МНС (Major Histocompatibility Complex) инициирует в клетке

серию событий, приводящих к пролиферации и дифференцировке в эффекторные (ЦТЛ, С08+-лимфоциты) или регуляторные (Th, С04+-клетки) Т-лимфоциты (Е.М. Куклина, C.B. Ширшев, 2000).

CD4+ Т-клетки подразделяются на три субпопуляции на основании продукции цитокинов: Th 0, Th 1, Th 2. Th 1 и Th 2 образуются в результате дифференцировки Th 0, которые синтезируют IL 2, IFNy (интерферон у) и IL 4. Цитокины, синтезируемые Th 1-клетками (IL 2, IFNy), активируют клетки, вовлеченные в клеточно-опосредованный иммунитет: С08+-клетки, NK-клетки, индуцируют В-лимфоциты к синтезу иммуноглобулинов. Th 2-цитокины (IL 4, 5, 10, 13) стимулируют специфические В-лимфоциты к продукции соответствующих антител (гуморальная составляющая иммунитета), что способствует нейтрализации и выводу из организма внеклеточных патогенов (Р. Койко, 2008).

Подобно CD4 Т -клеткам CD8 Т-эффекторы также образуют различные функциональные субпопуляции, отличающиеся спектром синтезируемых цитокинов (T.R. Mosmann et al., 1997; Ю.Г. Лагерева и др., 2012). Особенностью CD8+ Т-клеток является распознавание антигенных пептидов на поверхности клеток-мишеней и цитотоксическое действие на последние. Также CD8+ Т-лимфоциты осуществляют киллинг вирусинфицированных клеток (P.M. Хаитов и др., 2000; Z. Ye et al., 2011), участвуют в активации/супрессии макрофагов, эозинофилов, В-клеток, регуляции дифференцировки Th 1 и Th 2-лимфоцитов.

Т-супрессоры (от англ. to supress - подавлять) относятся к тормозящим регуляторным клеткам, способным угнетать ответ других лимфоцитов на определенный антиген, предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний. Т-супрессоры тормозят включение В-лимфоцитов в пролиферацию и дифференцировку, ингибируют биосинтез антител различных классов (У. Пол и др., 1987; В.Г. Галактионов, 1998). Указанные эффекты Т-супрессоров реализуются за счет продукции ингибирующих

цитокинов (интерферон у), действующих на другие лимфоциты, или за счет проявления CD8+- цитотоксичности в отношении Т- и В-лимфоцитов, экспрессирующих чужеродные пептиды в ассоциации с молекулами MHC-I. Возможно существование и других механизмов иммунной супрессии (И.С. Фрейдлин, 1998).

Гуморальный ответ в виде продукции антител (иммуноглобулинов) зависит от функционирования В-системы специфической иммунной защиты, клеточный состав которой представлен В-лимфоцитами.

Мембранный рецептор для антигенов В-лимфоцитов обозначается как BCR (от англ. В cell receptor), и состоит из мембранной формы IgM или IgD, ассоциированных с гетеродимерами CD 19 и CD20 (И.С. Фрейдлин, 1998). BCR участвует в восприятии сигнала при связывании антигена и в проведении сигнала внутрь клетки. При этом от BCR непосредственно в геном В-лимфоцита поступает сигнал активации. Компоненты BCR связаны с внутриклеточными тирозинкиназами, которые стимулируют процесс транскрипции генов, перестраивая, таким образом, метаболизм клетки в соответствии с внешними условиями (P.M. Хаитов и др., 2005).

Активация В-лимфоцитов ведет к пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки, которые синтезируют и секретируют антитела (иммуноглобулины). Основная функция молекул иммуноглобулинов сводится к специфическому связыванию с чужеродными молекулами, обеспечивающими инактивацию и удаление каких-либо инородных тел из организма. На поверхности одной В-клетки находится 200-500 тыс. иммуноглобулиновых молекул одинаковой специфичности. Отделившиеся от В-лимфоцита иммуноглобулиновые рецепторы циркулируют в организме как свободные антитела (P.M. Хаитов, 2006).

В настоящее время известно 2 субпопуляции В-клеток. В-1-лимфоциты поддерживают свою физиологическую регенерацию в течение всей жизни из клетки-предшественницы, которая отселяется из кроветворной ткани в

брюшную и плевральную полости еще в эмбриональном периоде. Место обитания В-1-лимфоцитов - прибарьерные полости. Антитела, синтезированные В-1-лимфоцитами (большинство IgM), ограничены в репертуаре распознаваемых антигенов и являются иммуноглобулинами антибактериального назначения (R.A. Manz et al., 2005). B-2-лимфоциты проходят лимфопоэз в раннем эмбриогенезе на территории печени, затем в костном мозге, а иммуногенез - строго в фолликулах периферических органов. B-2-лимфоциты характеризуются широким разнообразием антигенраспознающих участков молекул продуцируемых ими иммуноглобулинов. Раннее появление В-1 лимфоцитов в онтогенезе и продукция ими антител указывают на то, что эти клетки представляют собой первую линию защиты организма от патогенных агентов (P.M. Хаитов и др., 2006).

Некоторые стимулированные В-лимфоциты становятся В-клетками памяти, сохраняющими информацию о ранее встречавшемся антигене; они быстро пролиферируют и продуцируют большое количество иммуноглобулина при повторной встрече с известным антигеном (Ф.Дж. Шиффман, 2000).

Естественные (нормальные, натуральные) клетки-киллеры (NK, ЕК) играют важную роль в защите организма против опухолевого роста, метастазов опухолей и вирусных инфекций, участвуют в элиминации мутированных и вирусинфицированных клеток, отторжении трансплантата. NK опосредуют цитотоксические реакции непосредственно, без участия антител, пресенсибилизации и рестрикции по экспрессированным на клетках-мишенях антигенам I или II класса МНС. По существу они обеспечивают первый уровень защиты организма до включения других специфических иммунных механизмов. Кроме защитной, NK выполняют и регуляторную функцию благодаря способности распознавать дифференцированные антигены незрелых кроветворных и лимфоидных

клеток (Е.С. Воронин и др., 2002). Естественные клетки-киллеры составляют до 15% лимфоцитов крови (У. Пол и др., 1987, А. Ройт, 2000).

Натуральные киллерные клетки образуются в костном мозге из стволовых кроветворных клеток и являются ответвлением Т-клеточного ряда развития лимфоцитов (A.A. Ярилин, 1999). Процесс взаимодействия NK-клеток с клетками-мишенями включает стадии распознавания клеток-мишеней, конъюгации NK-клеток с клетками-мишенями, активации NK-клеток, секреции ими литических веществ, проникающих через образующиеся при контакте клеток поры внутрь клеток-мишеней и вызывающих их гибель. Гранулы NK-клеток содержат перфорин - белок, обуславливающий образование пор в мембране клеток-мишеней, а также гранзимы, обеспечивающие индукцию апоптоза (программированной гибели клеток) при проникновении в клетки-мишени, а также хондроитин-сульфат А, защищающий NK от аутолиза (Е.С. Воронин и др., 2002).

Эксклюзивным мембранным маркером NK является рецептор CD56, представляющий собой гомофильную молекулу межклеточной адгезии (N-САМ) из суперсемейства иммуноглобулинов. Специфическим маркером является CD 16 (FcyRIII) (P.M. Хаитов и др., 2000). В реализации цитолиза в качестве вспомогательных структур участвуют также молекулы адгезии: CD11/CD18, CD44, CD2 и др. Функциональная активность этих молекул энергозависимая, Са2+ -зависимая и чувствительна к изменению температуры (М.А. Пальцев и др., 1995).

Таким образом, достаточно полно изучены особенности структуры и функций популяций и субпопуляций лимфоцитов. Однако требуют уточнения и детализации представления о роли отдельных сигнальных путей и вторичных посредников в процессах модуляции свойств исследуемых клеток в условиях воздействия физико-химических факторов.

1.2. Современные представления о механизмах передачи внешнего сигнала в

клетку

1.2.1. Общая характеристика процессов передачи внешнего сигнала в

клетку

Выражение «передача сигнала» (signal transduction) впервые стало использоваться в биологической литературе в конце 70-х годов 20 века. Научное направление о внутриклеточной сигнализации развивается с начала 80-х годов 20 века. Его возникновение связано с такими открытиями, как участие фосфолипидов (в первую очередь, фосфоинозитидов), G-белков и ПКС (протеинкиназы С) в системе передачи сигнала с рецепторов клеточной мембраны (В.П. Зинченко, Л.П. Долгачева, 2003).

В процессах приема и передачи внешнего сигнала в клетку ключевая роль принадлежит плазматическим мембранам, которые содержат системы, преобразующие внешние сигналы во внутриклеточные.

Внешний сигнальный агент (первичный мессенджер) как правило, не проникает внутрь клетки, а специфически взаимодействует с рецепторами наружной клеточной мембраны за счет слабых взаимодействий - ионных, ван-дер-вальсовых, гидрофобных, а также водородных связей. В качестве первичных мессенджеров выступают химические соединения (гормоны, нейромедиаторы, простагландины, активные кислородные метаболиты и др.) или физические факторы (квант света) (В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина, 2000).

Если внешняя сигнальная молекула воздействует на рецепторы клеточной мембраны и активирует их, то последние передают полученную информацию на систему белковых компонентов мембраны, называемую каскадом передачи сигнала или просто каскадом. Компонентами сигналтрансдукторных систем являются рецепторы, белки-преобразователи,

эффекторные ферменты, вторичные мессенджеры, тирозинкиназы, протеинкиназы, ионные каналы (В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина, 2008).

Основными молекулярными принципами, на которых базируется механизм передачи сигналов в клетке, являются специфическая ассоциация белков и их фосфорилирование (или дефосфорилирование). Фосфорилирование белков-мишеней ведет к мгновенному изменению их конформации и свойств. Баланс между фосфорилированием и дефосфорилированием определяет передачу внутриклеточных сигналов (П.П. Филиппов, 1998).

В роли вторичных мессенджеров выступают: циклический аденозин-3',5'-монофосфат (цАМФ), циклический гуанозин-3',5'-монофосфат (цГМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3), диацилглицерол (ДАГ), ионы кальция (Са2+), оксид азота (N0) и некоторые другие. Такие вещества образуются из доступных субстратов, с высокой скоростью диффундируют в цитоплазме, имеют короткий биохимический период жизни и быстро удаляются из цитоплазмы. В противном случае сигнальная система останется во включенном состоянии после того, как действие внешнего сигнала уже прекратилось, что приведет к нарушению протекания метаболических реакций в клетке (В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина, 2000; 2008; В.А. Ткачук и др., 2012).

В сигналтрансдукторных системах должны присутствовать такие события, как усиление (амплификация), ослабление (аттенюация) и подавление (выключение) сигналов (П.П. Филиппов, 1998).

Несмотря на огромное разнообразие стимулов, рецепторов и процессов, сопровождающих их взаимодействие, существует всего несколько универсальных сигнальных систем, передающих информацию различным клеточным органеллам и запускающих определенные физиологические процессы в клетке.

1.2.2. Аденилатциклазный путь передачи информации в клетку

Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) является универсальным посредником передачи внутриклеточного сигнала с внешней стороны клеточной мембраны к эффекторным системам клетки, действие которых вызывает реакцию клетки на воздействие внешнего биологически активного вещества, например гормона.

В аденилатциклазном пути передачи информации сигнал после взаимодействия со стимулирующим рецептором через G-белок типа Gs активирует «усилительный» фермент аденилатциклазу (АЦ) (рис. 1). АЦ катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ. Субстратом для АЦ является М§2+-АТФ или Мп2+-АТФ. Свободная АТФ является ингибитором активности АЦ (З.И. Крутецкая O.E. Лебедев, 2000). Некоторые рецепторно-лигандные взаимодействия тормозят активность АЦ посредством ингибиторного белка Gi.

Стимулирующий Ингибирующий

внешний сигнал внешний сигнал

1Э-&

(активный)

I

Клеточный ответ

Рис. 1. Аденилатциклазный путь передачи информации (З.И. Крутецкая и др., 2003)

Имеются данные (С.А. Плеснева, 1996) о том, что аденилатциклазная система может активироваться не только при стимуляции рецепторов, связанных с G-белками, но и при активации рецепторов, имеющих собственную тирозинкиназную активность.

Конечные стадии передачи сигнала с помощью цАМФ осуществляются с участием цАМФ-зависимых протеинкиназ (протеинкиназ А), которые, будучи активированными, фосфорилируют определенные белки-мишени (ферментативные, рецепторные и канальные белки, ядерные гистоны, факторы транскрипции и т. д.) по остаткам серина или треонина, что обусловливает ответ клетки на воздействие внешнего сигнала. Свободный цАМФ конвертируется фосфодиэстеразой с образованием АМФ (В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина, 2000; C.B. Ширшев, 2011)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лидохова, Олеся Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдонин П.В. Метаболическая регуляция функций мембран / П.В.

Авдонин, Е.М. Бугрий, М.Ю. Меньшиков. - Ереван : 1990. С. 50-67.

2. Авдонин П.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / П.В. Авдонин

B.А. Ткачук. - Москва : Наука, 1994. - 294 с.

3. Активность компонентов системы цитохрома 1450 и синтазы оксида

азота в печени мышей при отсутствии запасов ретиноидов /Т.П. Копыльчук [и др.] // Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58, вып. 5. -

C. 549-555.

4. Артюхов В.Г. Биологические мембраны: структурная организация,

функции, модификация физико-химическими агентами / В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина. - Воронеж: Изд-во Воронеж, ун-та, 2000. -296 с.

5. Артюхов В.Г. Структурно-функциональное состояние биомембран и

межклеточные взаимодействия: учебное пособие / В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина. - Воронеж : Издательско-полиграфический центр Воронежского университета, 2008. - 156 с.

6. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности

нейрона / A.A. Болдырев // Успехи физиологических наук. - 2003. - Т. 34, № З.-С. 21-34.

7. Брокерхоф X. Липолитические ферменты / X. Брокерхоф, Р. Дженсен. -

М. : Мир, 1978.-400 с.

8. Брондз Б.Д. Молекулярные и клеточные аспекты иммунологического

распознвания / Б.Д. Брондз, О.В. Рохлин. - М. : Наука, 1978. - 336 с.

9. Брюне Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы

активации и антагонистические сигнальные пути / Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетен // Биохимия. - 1998. - Т.63, вып. 7. - С. 966975.

10. Варфоломеев С.Д. Простагландины - новый тип биологических

регуляторов / С.Д. Варфоломеев // Соросовский образовательный журнал. - 1996. -№1. С. 40-47.

11. Вершигора А.Е. Общая иммунология / А.Е. Вершигора. - Киев : Вища школа, 1990.-736 с.

12. Владимиров Ю.А. Кальциевые насосы живой клетки / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - № 3. -С. 20-27.

13. Владимиров Ю.А. Кинетическая хемилюминесценция как метод изучения реакций свободных радикалов / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина, Д.Ю. Измайлов // Биофизика. - 2011. - Т. 56, вып. 6. - С. 1081-1090.

14. Владимиров Ю.А. Лекции по медицинской биофизике / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина. М. : Изд-во Моск. ун-та : Академкнига, 2007. - 432 с.

15. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах / Ю.А. Владимиров // Соросовский образовательный журнал. - 2000. -Т. 6, № 12.-С. 13-19.

16. Владимиров Ю.А. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран / Ю.А. Владимиров, Г.Е. Добрецов. - М. : Наука, 1980.-320 с.

17. Влаопулос С. 1ЫК: ключевой модулятор внутриклеточной сигнальной системы / С. Влаопулос, В.С. Зумпурлис // Биохимия. - 2004. - Т. 69, вып. 8.-С. 1038-1050.

18. Влияние активирующих агентов на мембранный потенциал лимфоцитов больных гипертонической болезнью / Л.Т. Малая [и др.] // Успехи современной биологии - 1993. - № 6. - С. 151-152.

19. Влияние преднизолона на обмен вторичных мессенджеров в лимфоцитах больных при истинной акантолитической пузырчатке / Н.П. Теплюк [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005.-Т. 140. №9. -С. 308-310.

20. Волгарева E.B. Влияние УФ-облучения в терапевтической дозе и УФ-облученной крови на пролиферативную и рецепторную активность аутологичных лимфоцитов / Е.В. Волгарева // Цитология. - 1991. - № 9.-С. 59.

21. Волгарева Е.В. Влияние УФ-облучения и УФ-облученной аутологичной крови на функциональное состояние лимфоцитов периферической крови человека / Е.В. Волгарева, А.П. Волгарев, К.А. Самойлова //Цитология, - 1990.-№ 12.-С. 1217-1223.

22. Гаврилов O.K. Клетки костного мозга и периферической крови / O.K. Гаврилов, Г.И. Козинец, Н.Б. Черняк. - М. : Медицина, 1995. - 288 с.

23. Галактионов В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов. - 3-е изд. - М. : Академия, 2004 . - 522 с.

24. Галактионов В.Г. Иммунология / В.Г. Галактионов. - М. : Изд-во МГУ, 1998.-480 с.

25. Гамалей И.А. Изменение мембранного потенциала, концентрации

2+

цитоплазматического Ca и транспорта анионов флуоресцеина через плазматическую мембрану макрофагов под влиянием О2 и Н2Ог в малых концентрациях / И.А. Гамалей, А.Б. Каулин, K.M. Кирпичников // Цитология. - 1991. - Т. 33, № 7. - С. 79-85.

26. Гамалей И.А. Перекись водорода как сигнальная молекула / И.А. Гамалей, И.В. Клюбин // Цитология. - 1996. - Т. 38, № 12. - С. 12331247.

27. Горен А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.К.Ф. Горен, Б. Майер // Биохимия. - 1998. - Т. 63 б, вып. 7.-С. 870-880.

28. Губич О.И. Биохимия простагландинов группы А / О.И. Губич, М.В. Шолух // Биохимия.-2006.-Т. 71, вып. З.-С. 293-304.

29. Гусев Н.Б. Внутриклеточные связывающие белки. Ч. 1. Классификация и строение / Н.Б. Гусев // Соросовский образовательный журнал. - 1998. -№ 5. - С. 5-9.

30. Двурекова Е.А. Структурно-функциональное состояние иммуноцитов при их взаимодействии с гуморальными факторами иммунной системы в условиях УФ-облучения: дис. ... канд. биол. наук / Е.А. Двурекова. - Воронеж, 2005. - 208 с.

31. Двурекова Е.А. Уровень продукции фактора некроза опухоли Т-лимфоцитами в условиях ультрафиолетового облучения // Биология -наука XXI века: 7-ая Пущинская школа-конференция молодых ученых. Пущино, 2003. - С. 59.

32. Дмитриев Е.В. Модуляция структурно-функциональных изменений мембран Т- и В-лимфоцитов крови человека некоторыми химическими и физическими агентами: дис. ... канд. биол. наук / Е.В.

^ Дмитриев. - Воронеж, 2003. - 161 с.

33. Добрецов Г.Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран липопротеидов. - М. : Наука, 1989. - 277 с.

34. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е. Дубинина // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т. 47, №6.-С. 561-581.

24*

35. Зайнуллина Л.Ф. NMDA-рецепторы опосредуют вход Са в Т-лимфоцитах человека / Л.Ф.Зайнуллина, Ю.В. Вахитова // Матер. II

' Всерос. школы конф. Уфа, 27-29 сент. 2011 г. - С. 42-44.

36. Залесский В.Н. Молекулярная диагностика: лазерная сканирующая и проточная цитометрия в исследовании апоптоза / В.Н. Залесский // Украинский медицинский журнал. - 2010. - №4. С. 27-31.

37. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. - М. : Медицина, 1983.-208 с.

38. Зенков Н.К. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах / Н.К Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи современной биологии. - 1993. - Т. 113, вып. 3. - С. 286-296.

39. Зенков Н.К. Внутриклеточный стресс и апоптоз / Н.К. Зенков, В.А. Козлов // Успехи современной биологии. - 1991. - №5. - С. 440-445.

40. Зенков Н.К. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Панкин, Е.Б. Меньшикова // М. : МАИК «Наука/Интерпериодика», - 2001. - 343 с.

41. Зинченко В.П. Внутриклеточная сигнализация / В.П. Зинченко, Л.П. Долгачева. - эл. издательство «Аналитическая микроскопия». - 2003.

42. Изменение белок-липидных взаимодействий при перекисном окислении липопротеинов сыворотки крови / В.Е. Формазюк [и др.] // Докл. АН СССР. - 1982. - 263, № 2. - С. 497-500.

43. Иммунология / Е.С. Воронин [и др.]; под ред. Е.С. Воронина. - М. : Колос-Пресс, 2002. - 408 с.

44. Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике / О.М. Ипатова. - Москва. - 2005. - 318 с.

45. Искусных А.Ю. Исследование механизмов окислительно-восстановительного гомеостаза на примере системы «активированные нейтрофилы - пероксидное окисление липидов - антиоксиданты»: дис. ... канд. биол. наук / А.Ю. Искусных. - Воронеж, 2004. - 158 с.

46. Каймачников Н.П. Модель кальциевых колебаний в лимфоцитах, основанная на регуляции входа Са в клетку / Н.П. Каймачников, Л.Я. Лисничук // Биологические мембраны. - 1995. Т. 12, № 1. - С. 105-112.

47. Кальциевые каналы ТИРУ5 и ТИРУб в Т-клетках человека / И.О. Васильева [и др.] // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 11. - С. 953-957.

48. Карандашов В.И. Ультрафиолетовое облучение крови / В.И. Карандашов, Е.Б. Петухов. - М. : Медицина, 1997. - 224 с.

49. Клетки крови и костного мозга: атлас / Под ред. Г.И. Козинца. - М. : Мед. информ. агентство, 2004. - 203 с.

50. Коваленко В.Н. Новые возможности применения простагландина Ei в ревматологии / В.Н. Коваленко, Н.М. Шуба, Г.А. Проценко // Украинский ревматологический журнал. - 2001. - № 2(4). - С. 3-6.

51. Койко Р. Иммунология: учебное пособие / Р. Койко, Д. Саншайн, Э. Бенджамин; пер. с англ. A.B. Камаева, А.Ю. Кузнецовой под ред. Н.Б. Серебряной. - М. : Издательский центр «Академия», 2008. - 368 с.

52. Колтаков И.А. Исследование структурно-функционального состояния Т-лимфоцитов крови человека при модификации a-интерфероном и в условиях УФ-облучения: Автореф. дис. ... канд. биол. наук / И.А.Колтаков. - Воронеж, 2007. - 24 с.

53. Косников В.В. Измерение потенциала трансмембранного поля плазматической мембраны лимфоцитов зондом АНС /В.В. Косников, Г.Е. Добрецов // Биологические мембраны. - 1989. - Т. 6, № 10. - С. 1112-1117.

54. Косолапое В.А. Хемилюминесцентные методы в оценке свободнорадикальных реакций / В.А. Косолапов, О.В. Островский, А. А. Спасов // Клиническая и лабораторная диагностика - 1999. - № 9. -С. 41.

55. Крутецкая З.И. Арахидоновая кислота и ее продукты: пути образования и метаболизма в клетках / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев // Цитология. - 1993. - Т. 35, - № 11/12. - С. 3-35.

56. Крутецкая З.И. Метаболизм фосфоинозитидов и формирование Ca -сигнала в клетках / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев // Цитология. - 1992, а.-Т. 34, № 10.-С. 26-44.

57. Крутецкая З.И. Механизмы внутриклеточной сигнализации / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев, Л.С. Курилова // СПбГУ, 2003. - 209 с.

58. Крутецкая З.И. Механизмы Ca - сигнализации в клетках / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев // Цитология. - 2001. - Т. 43, № 1. - С. 5-32.

59. Крутецкая З.И. Модуляция активности ионных каналов клеток арахидоновой кислотой, продуктами ее метаболизма и другими

жирными кислотами / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев // Цитология. -1995.-Т. 37, № 1/2.-С. 5-65.

60. Крутецкая З.И. Структурно-функциональная организация G-белков и связанных с ними рецепторов / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев // Цитология. - 1992, б.-Т. 34, № 11/12. - С. 24-45.

61. Крутецкая З.И. Структурно-функциональная организация сигнальных систем в клетках / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев // Цитология. - 2000.

- Т. 42, № 9. - С. 844-874.

62. Крыленков В.А. Действие УФ-излучения на поверхность иммунокомпетентных клеток млекопитающих. I. Изменение экспрессии некоторых антигенов и рецепторов поверхности лимфоцитов селезенки мыши / В.А. Крыленков, A.M. Малыгин // Цитология, - 1982,- № 12.-С. 1411-1416.

63. Крыленков В.А. Электронно-микроскопическое исследование поверхности необлученных и УФ-облученных лимфоцитов крови человека / В.А. Крыленков, М.С. Брудная, Я.Ю. Комиссарчик // Цитология. - 1983. - № 4. - С. 476-479.

64. Куклина Е. М. сАМФ-зависимая сигнальная трансдукция в контроле активации Т-лимфоцитов / Е. М. Куклина, С. В. Ширшев // Биохимия.

- 2000. - Т. 65, вып. 6. - С. 741-752.

65. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: вред и польза / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - № 1. - С. 2-7.

66. Лимфоциты: методы / Под ред. Дж. Клауса. - М. : Мир, 1990 - 395 с.

67. Липидные ингибиторы фосфолипазы А2 / H.A. Брагина [и др.] // Биоорганическая химия. - 1999. - Т. 25, № 2. - С. 83-96.

68. Лойко E.H. Н202-индуцированная агрегация тромбоцитов и увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са2+ блокируются ингибиторами внутриклеточной сигнализации / E.H. Лойко, А.Б.

Самаль, С.М. Шуляковская // Биохимия. - 2003. - Т. 68, вып. 11. - С. 1506-1513.

69. Луценко Г.В. Цитометрический метод регистрации апоптоза с использованием флуорофора lO-N-нонил-акридинового оранжевого / Г.В. Луценко // Биологические мембраны. - 2010. - Т. 27, № 5. - С. 430-439.

70. Лю Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма / Б.Н. Лю // Успехи современной биологии. -2001.-№5.-С. 488-501.

71. Ляшенко В.А. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток / В.А. Ляшенко, В.А. Дроженников, И.М. Молотковская. - М. : Медицина, 1988.-240 с.

72. Мартусевич A.A. Молекулярные и клеточные механизмы действия синглетного кислорода на биосистемы / A.A. Мартусевич, С.П. Перетягин, А.К. Мартусевич // Современные технологии в медицине. -2012.-№ 2.-С.128-134.

73. Мартынова Е.А. Влияние сфинголипидов на активацию Т-лимфоцитов / Е.А. Мартынова // Биохимия. - 1998. - Т. 63, № 1. - С. 122-132.

74. Матвеева Н.Ю. Апоптоз: морфологические особенности и молекулярные механизмы / Н.Ю. Матвеева // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2003. - №4. - С. 12-16.

75. Мембраны субклеточных органелл как источник супероксидных радикалов при ишемии печени / Л.С. Вартанян [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1990. - № 6. - С. 550552.

76. Методы изучения метаболизма оксида азота / Т.В. Звягина [и др.] // Вестник гигиены и эпидемиологии. - 2001. - Т. 5, № 2. - С. 253-257.

77. Механизмы влияния облученной ультрафиолетовыми лучами крови на организм человека и животных : сб. науч. тр. / под ред. И.Е. Ганелиной, К.А. Самойловой. - Л. : Наука. - 1986. - 264 с.

78. Михайлов В.Ф. Сигнальная функция активных форм кислорода в регуляторных сетях клеток на повреждающие воздействия: участие в реализации радиочувствительности и нестабильности генома / В.Ф. Михайлов, В.К. Мазурик, Е.Б. Бурлакова // Радиационная биология. Радиоэкология.-2003.-Т. 43, № 1.-С. 5-18.

79. Михилева Е.А. Модуляция физико-химическими агентами структурно-функционального состояния нейтрофилов крови человека: дис. ... канд. биол. наук / Е.А. Михилева. - Воронеж, 2006. -201 с.

80. Москалева Е.Ю. Содержание сАМР, активность протеинкиназ и структура ДНК в покоящихся и профилирующих лимфоцитах периферической крови и в клетках Т-лимфомы человека / Е.Ю. Москалева, И.Д. Гроздова // Вопросы медицинской химии. - 1991. № 6. - С. 62-64.

81. Мушкамбаров H.H. Молекулярная биология / H.H. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов. - М. : Мед. информ. агенство. 2003. - 544 с.

82. Наградов Н.К. Взаимодействие «гидрофобной пробы»-1-анилин-8-нафталинсульфоната с глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой / Н.К. Наградов, P.A. Асриянц // Доклады АН СССР. - 1971. - Т. 199, №2.-С. 474-477.

83. Недоспасов A.A. Биогенный NO в конкурентных отношениях (обзор) /A.A. Недоспасов // Биохимия. - 1998. Т. 63, вып. 7.-С. 881-904.

84. Недоспасов A.A. Биогенный оксид азота: десять лет второго пришествия. Предыстория открытия аргининзависимого биосинтеза NO / A.A. Недоспасов // Биоорганическая химия. - 1999. Т. 25, № 6. -С. 403-411.

85. Некрасова O.E. Протеинкиназа С регулирует подвижность митохондрий / O.E. Некрасова, A.B. Кулик, A.A. Минин // Биологические мембраны. - 2007. - Т. 24, № 2. - С. 126-131.

86. Никулин Г.Н. Обзор методов колориметрического определения фосфора по образованию «молибденовой сини» / Г.Н. Никулин. - J1. Наука, 1995.-44 с.

87. Новиков Д.К. Оценка иммунного статуса / Д.К. Новиков, В.И. Новикова. - Витебск, М. : Медицина, 1996. - 282 с.

88. Октябрьский О.Н. Редокс-регуляция клеточных функций / О.Н. Октябрьский, Г.В. Смирнова // Боихимия. - 2007. Т. 72, вып. 2. - С. 158-174.

89. Орлов С.Н. Концентрация свободного кальция в цитоплазме: методы регистрации, достижения и артефакты / С.Н. Орлов, Ю.А. Лабас // Биологические мембраны. - 1989. - Т. 6, № 9. - С. 901-937.

90. Оценка содержания различных Т-эффекторных субпопуляций у детей и взрослых методом внутриклеточного окрашивания цитокинов / Ю.Г. Лагерева [и др.] // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, № 4-5.-С. 295-304.

91. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. - М. : Медицина, 1995. - 224 с.

92. Патогенетическое, клиническое и диагностическое значение фосфолипазы А2 в патогенезе панкреатитов (обзор литературы) / Н.Б. Губергриц [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. -№5.-С. 3-8.

93. Пероксид водорода как новый вторичный посредник / В.А. Ткачук [и др.] // Биологические мембраны. - 2012. - Т. 29, № 1 -2. - С. 21 -37.

94. Пол У. Иммунология: в 3 т. / У. Пол, А. Сильверстайн, М. Купер [и др.]; перевод с англ. Т. И. Власик; под ред. У. Пола. - М. : Мир, 1987. -Т. 1.-476 с.

95. Попова Л.И. Воздействие УФ-света и активированных кислородных

метаболитов на структурно-функциональные свойства лимфоцитов человека в присутствии биогенных аминов: автореф. дис. ... канд. биол. наук // Л.И. Попова. - Воронеж, 2008. - 24 с.

96. Попова Л.И. Структурно-функциональная модификация лимфоцитарных клеток человека в условиях воздействия активных форм кислорода / Л.И. Попова, М.С. Трубицына // Вестник ВГУ. -Сер. Химия, Биология.-2005.-№2.-С. 110-115.

97. Проскуряков С.Я. Биология оксида азота / С.Я. Проскуряков [и др.] // Успехи современной биологии. - 1999. - Т. 119, № 4. - С. 380-395.

98. Простагландины / Под ред. И.С. Ажгихина. М. : Медицина, 1978. -416 с.

99. Пушкарева М.Ю. Изучение уровня активности сфингомиелиназы и содержания сфингомиелина и церамидов в сравнении с другими функциями липидов клеточного ядра регенерируещей печени крыс / М.Ю. Пушкарева, О.В. Боровкова, A.B. Алесенко // Биохимия. - 1991. -Т. 56, № 5.-С. 903-912.

9-4100. Редукция Ca -транспортирующих систем в Т-клетках памяти / A.A.

Сигова [и др.] // Биологические мембраны. - 2000. - Т. 17, № 1. - С.

80-87.

101. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии / М.И. Ремизова // Вестник службы крови Росси. - 2000. - № 2. - С. 53-57.

102. Реутов В.П. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина // Биохимия. - 1998. - Т. 63, вып. 7.-С. 1029- 1040.

103. Робинсон М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов / М.В. Робинсон, А. Б. Топоркова, В. А. Труфакин. - Новосибирск : Наука, 1986.- 128 с.

104. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл; пер. с англ. В.И. Кандрор [и др.]. - М. : Мир, 2000. - 581 с.

105. Ройт А. Основы иммунологии / А. Ройт / Пер. с англ. - М. : Мир,

1991.-328 с.

Юб.Рощупкин Д.И. Фотобиологические процессы в биомембранах под действием ультрафиолетового излучения на клетки, ткани и организм животных / Д.И. Рощупкин, М.А. Мурина // Биофизика. - 1993. - Т. 38, вып. 6.-С. 1053 - 1068.

107. Савостина И.Е. Исследование влияния УФ-света и иммуномодуляторов на антиоксидантный статус и состояние мембран лейкоцитов. Автореф. дис. ... канд. биол. наук. Воронеж, 2005. 23 с.

108. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров [и др.] // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. - 1992. - Т. 29. - С. 3-250.

109. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота / И.С. Северина // Биохимия. - 1998. - Т.63, вып. 7. - С. 939-947.

ПО.Сидорик Е.П. Биохемилюминесценция клеток при опухолевом процессе / Е.П. Сидорик, Е.А. Баглей, М.И. Данко. - Киев : Наукова думка, 1989.-218 с.

111. Система выведения Са2+ из цитоплазмы через плазматическую мембрану лимфоцитов человека и влияние на ее активность аллицина / Е.И. Асташкин [и др.] // Биологические мембраны. - 2003. - Т. 20, №4.-С. 341-348.

112. Сосунов А. А. Оксид азота как межклеточный посредник / Сосунов А. А. // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 6, вып. 12. -С. 27-34.

113. Спектрофотометрический метод определения метаболитов азота / Г.Н. Близнецова [и др.] // Вестник ВГУ. Проблемы химии и биологии. - 2002. - № 1.-С. 56-60.

114. Судороги, вызываемые введением Ы-метил-Э,Ь-аспартата, сопровождающиеся усилением генерации оксида азота и процессов перекисного окисления липидов в мозге крыс / К.С. Раевский [и др.] // Экспериментальная клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61, № 1.

-С. 13-16.

115. Толстиков Г.А. Простагландины и их аналоги в репродукции животных и человека / Г.А. Толстиков, М.С. Мифтахов, Д.Н. Лазарева. - Изд-во БНЦ Уро АН СССР Уфа, 1989. - 400 с.

116. Трофимов В.А. Влияние модификаторов Ca -проницаемости на Н202-индуцированный апоптоз перитонеальных макрофагов / В.А. Трофимов, О.Н. Аксенова, A.B. Никулин // Вестник Мордовского университета, серия «Биологические науки». - 2007. - № 4. - С. 9193.

117. Трубицына М.С. Исследование путей реализации апоптоза лимфоцитов человека, индуцированного воздействием УФ-света и активных форм кислорода: автореф. дис. ... канд. биол. наук // М.С. Трубицына. - Воронеж, 2009. - 24 с.

118.Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов / К.Т. Турпаев // Биохимия. - 2002. - Т.67, вып. 3. - С. 339-352.

119.Тэйлор Б.С. Индуцибельная синтаза азота в печени: регуляция и функции. / Б.С. Тэйлор, Л.Х. Аларсон, Т.Р. Биллиар. // Биохимия. -1998. - Т. 63, вып. 7. - С. 905-923.

120.Уманский Ю.А. Лимфоциты и опухолевый рост / Ю.А. Уманский, В.Г. Пинчук. - Киев : Наукова думка, 1982. - 256 с.

121. Участие рецепторной тирозинкиназы в механизме стимулирующего аденилатциклазу действия инсулина и некоторых ростовых факторов / С.А. Плеснева [и др.] // Матер. I (IX) Междунар. совещ. по эволюционной физиологии. - Санкт-Петербург. - 1996.-С. 181-182.

122. Участие тирозинкиназ и фосфатидилинозитолкиназ во влиянии окисленного глутатиона и глутоксима на транспорт Na+ в коже лягушки / A.B. Мельницкая [и др.] // Цитология. - 2010. - Т. 52, № 4. -С. 342-348.

123. Филиппов П. П. Как внешние сигналы передаются внутрь клетки / П. П. Филиппов. // Соросовский образовательный журнал. - 1998. - Т. 4,

вып. З.-С. 28 - 34.

124.Финашин A.B. Влияние тритона Х-100 и глутарового альдегида на активность Ca - и Mg -АТФаз эритроцитов при облучении / A.B. Финашин, В.Д. Крупин, В.В. Товстяк // Украинский биохимический журнал. - 1997.-Т. 69, № 1,-С. 99-103.

125. Фотомодификация иммунокомпетентных клеток крови человека / В. А. Крыленков [и др.] // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. - 1987.-№ 5.-С. 1217-1223.

126.Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. - СПб: НТФФ : «Полисан», 1998. - 113 с.

127. Функциональная активность и ультраструктура митохондрий, выделенных из апоптозной ткани сердца / A.A. Тоныпин [и др.] // Биохимия. - 2003. - Т. 68, вып. 8. - С. 1070-1078.

128. Хаитов P.M. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы. 3. Формирование и регуляция сигнальных путей, индуцируемых активацией антигенраспознающих рецепторных структур Т- и В-лимфоцитов / P.M. Хаитов, В.М. Манько, A.A. Ярилин // Успехи современной биологии. - 2005. - Т. 125, № 6. - С. 544-554.

129. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М. : Медицина, 2000. - 432 с.

130. Хаитов P.M. Иммунология : учебник для вузов с компакт-диском : учебник для студ. мед. вузов / P.M. Хаитов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006.-311 с.

131. Шаронов Б.П. Антиокислительные свойства и деградация белков сыворотки активными формами кислорода, генерируемыми стимулированными нейтрофилами / Б.П. Шаронов, Н.Ю. Говорова // Биохимия. - 1988. - Т. 53, вып. 5. - С. 816-825.

132.Ширшев C.B. Роль белков Ерас в механизмах сАМР-зависимой иммунорегуляции / C.B. Ширшев // Биохимия. - 2011. - Т. 76, вып. 9.

-С. 1205 - 1224.

133.Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови / Ф.Дж. Шиффман; перевод с англ. - М. : Изд-во БИНОМ, 2000. - 448 с.

134. Шпаков А.О. Использование пептидной стратегии для изучения функций и структуры сигнальных белков с ферментативной активностью / А.О. Шпаков // Цитология. - 2011. - Т. 53, №8. - С. 633-644.

135.Ярилин А. А. Основы иммунологии : Учебник для студ. мед. вузов / А.А. Ярилин. - М. : Медицина, 1999. - 606 с.

136.Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы / А.А. Ярилин // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1999 - Т. 39, № 1. - С. 181189.

137. A mutation in Orail causes immune deficiency by abrogating CRAC channel function / S. Feske [et al.] // Nature. - 2006. - 441. - P. 179-185.

138. A novel assay for apoptosis. Flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on early apoptotic cells using fluorescein labeled annexin /1. Vermes [et al.] // J. Immunol Methods. - 1995. 184. -P. 39-51.

139. Activation of Csk by cAMP-dependent protein kinase inhibits signaling through the T-cell receptor / T. Vang //J. Exp. Med. - 2001. - Feb. 19. -193(4).-P. 497-508.

140. Activation of Src famili kinases by colony stimulating factor-1, and their association with its receptor / S.A. Courtneidge [et al.] // EMBO J. - 1993. - 12.-P. 943-950.

141.Ager A. Differential effects of hydrogen peroxide on induces of endothelial cell function / A. Ager, J.L. Gordon // J. Exp. Med. - 1984. -Vol. 159.-P. 592-603.

142. Akagi M. Superoxide anion-induced histamine release from rat peritoneal mast cells / M. Akagi // Biol. Parmacol. Bull. - 1994. - Vol. 17. - P. 732-

143.Akiyama T. Use and specificity of genistein as an inhibitor of protein tyrosine kinases / T. Akiyama, H. Ogawara // Methods Enzymol. — 1991. — 201.- P. 362-370.

144. Albert J. Effects of nitric oxide ingalation on platelet function during systemic inhibition of endogenous NO production by L-NMMA / J. Albert // Second International Congress, Stockholm 29-30August. - 1997. - P. 53.

145. Antiviral protection conferred by recombinant adenylate cyclase toxins from Bordetella pertussis carrying a CD81 T cell epitope from lymphocytic choriomeningitis virus / M.F. Saron [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1997. - 94. - P. 3314-3319.

146. Bast A. Oxidants and antioxidants: State of the art / A. Bast, G.R.M.M. Haenen, C.J.A. Doelman // Amer. J. Med. - 1991. - V. 91. - P. 2-13.

147.Berridge M.J. Calcium - a life and death signal / M.J. Berridge, M.D. Bootman, P. Lipp // Nature. - 1998. - P. 645-648.

148. Berridge M.J. Calcium signal and eel lproliferation / M.J. Berridge // BioEssays. - 1995. - P. 491-500.

149. Berridge M.J. Inositol trisphosphate, and cell signaling / M.J. Berridge, R.F. Irvine//Nature. - 1989. - Vol. 341 - P. 197-205.

150. Berridge M.J. The calcium entry pas de Deux / M.J. Berridge, P. Lipp, M.D. Bootman // Science. - 2000. - 287. - P. 1604-1605.

151. Brown D.I. Nox proteins in signal transduction / D.I. Brown, K.K. Griending // Free Radic. Biol. Med. - 2009. - Vol. 47. - P. 1239-1253.

152. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle / P.S. Brookes // Am J. Physiol. Cell Physiol. - 2004. 287. - P. 817-833.

153. cAMP-GEFII is a direct target of cAMP in regulated exocytosis / N. Ozaki [et al.] // Nat. Cell. Biol. - 2000. - Vol. 2. - P. 805-811.

154. Chalhoub N. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer / N. Chalhoub, S.J. Baker // Annu. Rev. Pathol. - 2009. - Vol. 4. - P. 127-150.

155. Chow S.C. Polyunsaturated free fatty acids stimulate an increase in

cytosolic Ca2+ by mobilizing the inositol 1,4,5-triphosphate-sensitive Ca2+ pool in T-cells through a mechanism independent of phosphoinositide turnover / S.C. Chow, M. Jondal // J.Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 902-907.

156. Chung H.T. Nitric oxide as a bioregulator of apoptosis / H.T. Chung [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Common. - 2001. - Vol. 282, № 5. - P. 1075-1079.

157. Clapham D. E. "Calcium signaling" / D. E. Clapham // Cell. - 1995. - V. 80, № 2.-P. 259-268.

158. Close contacts with the endoplasmic reticulum as determinants of mitochondrial Ca2+ responses / R. Rizzuto [et al.] // Science. - 1998. - 280. -P. 1763-1766.

159. Coleman R.A. Classification of prostanoid receptors properties, distribution and structure of the receptors and their subtypes / R.A. Coleman, W. L. Smith, S. Narumiya // Pharmacol. Rev. - 2001. - Vol. 46, №2.-P. 205-229.

160. Coleman R.A. Prostanoid receptors: their function and classification / R.A. Coleman // In Therapeutic Applications of Prostaglandins, Edward Arnold, London. - 1993.

161. Cornelussen, R.N.M. Regulation of prostaglandin Ar induced heat shock protein expression in isolated cardiomyocytes / R.N.M. Cornelussen, S. Gupta, A.A. Knowlton // J. Mol. Cell Cardiol. - 2001. - Vol. 33. - P. 1447-1454.

162.Cumming D.S. PhospholipaseA2 in cell injury and death / D.S. Cumming, J. Mchowat, R.G. Schnellmann // J. Pharmacol Experim Therapeutic. -2000.-294.-P. 793-799.

163.Davies A.M. Ca2+ induced mitochondrial permeability transition causes complete release of rat liver endonuclease G activity from its exclusive location within the mitochondrial intermembrane space. Identification of a novel endo-exonuclease activity residing within the mitochondrial matrix /

A.M. Davies //Nucleic Acids Res. - 2003. - 31. - P. 1364-1373.

164. Defects in cAMP-pathway may initiate carcinogenesis in dividing nerve cells: a review / K.N. Prasad [et al.] // Apoptosis. - 2003. - Vol. 8. - P. 579-586.

165. Differential activation of transcription factor induced by Ca response amplitude and duration / R.E. Dolmetsch [et al.] // Nature. - 1997. - 386. -P. 855-858.

166. Differential regulation of IFN-y IL-10 and inducible nitric oxide synthase in human T cells by cyclic AMP-dependent signal transduction pathway / N. Benbernou [et al.] // Immunology. 1997. - Vol. 91, № 3. - P. 361-368.

167. Ding Z. Platelet-activating factor mediates hydrogen peroxide induced endothelial-leukocyte adhesion / Z. Ding, S. Li, Z. Wu // J. Med. Coll. PLA.- 1992,-Vol. 7.-P. 236-241.

168.Driher D. Differential effects of superoxide, hydrogen peroxide and hydroxyl radical on intracellular calcium in human endothelial cells / D. Driher, A.F. Junod // J. Cell. Physiol. - 1995. - Vol. 162. - P. 147-153.

169.Duchen M.R. Contributions of mitochondria to animal physiology: from homeostatic sensor to calcium signaling and cell death / M.R. Duchen // J. Physiol. - 1999.-516.1.-P. 1-17.

170. Effects of nitric oxide formation on regional blood flow in experimental myocardial infarction / H. Drexler [et al.] // Circulation. - 1992. Jul. -86(1).-P. 255-262.

171. Effects of p56lck on thegrowth and cytolyticeffector function of an interleukin-2-dependent cytotoxic T-cell line / L.Karnitz [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1992. - Vol. 12. - P. 4521-4530.

172. Eible H. The influence of charge on phosphatidic acid bilaver membranes / H. Eible, A. Blume // Biochim. Biophys. Acta. - 1979. - Vol. 553. - P. 476-488.

173. Elliot S.J. Effect of oxidant stress on calcium signaling in vascular endothelial cells / S.J. Elliot, J.G. Meszaros, W.P. Schilling // Free Radical

Biol. Med. - 1992. - № 13. - P. 635-650.

174. Elliott L.H. Costimulation with dexamethasone and prostaglandin E2: A novel paradigm for the induction of T-cell anergy / L.H. Elliott, A.K. Levay//Cellular Immunology.- 1997.-Vol. 180. - P. 124-131.

175.Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery and vein is nitric oxide / L.J. Ignarro [et al.] // Proc.natl. Academ. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 9265-9269.

176. Extracellular nucleotide signaling by P2 receptors inhibits IL-12 and enhances IL-23 expression in human dendritic cells: a novel role for the cAMP pathway / M. Schnurr [et al.] // Blood. - 2005. - 105(4). - P. 15821589.

177. Feske S. Calcium signaling in lymphocyte activation and disease / S. Feske // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7. - P. 690-702.

178.Forman H.J. Redox signaling in macrophages / H.J Forman, M. Torres // Mol. Ssp. Med. - 2001. - Vol. 22. - P. 89-216.

179. Gamaley I.A. Activation of murine macrophages by hydrogen peroxide / I.A. Gamaley, K.M. Kirpichnikova, I.V. Klyubin // Cellular Signal. -1994.-Vol. 6.-P. 949-957.

180. Gamaley I.A. Roles of reactive oxygen species signaling and regulation of cellular functions /1.A. Gamaley, I.V. Klyubin // Int. Rev. Cytol. - 1999. -Vol. - 188.-P. 203-255.

181. Garthwaite J. Endothelium -derived relaxing factor release on activation of NMDA reseptors suggests role as intercellular messenger in the brain / J. Garthwaite, S.L. Charles, R. Chess-Williams // Nature. - 1988. - Vol. 336. -P. 385-388.

182. Goldman R. Reactive oxygen species sre involved in the activation of cellular phospholipase A2 / R. Goldman, E. Ferber, U. Zort // FEBS Lett. -1992.-Vol. 309.-P. 190-192.

183. Goldstein S. Mannitol as an OH* scavenger in aqueous solutions and in biological systems / S. Goldstein, G. Czapski // Int. J. Radiat. Biol. - 1984.

-V. 46.-P. 725-729.

184. Green D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science. - 1998. Vol. 281.-P. 1309-1312.

185. Guenounou regulation of IL-17 IFN-gamma and IL-10 in human CD8+ T-cells by cyclic cAMP-dependent signal transduction patway / N.C. Shin [et al.] // Cytokine. - 1998. Vol. 10. - P. 841-850.

186. Guyot D.J. CD2 signalling induces phosphorylation of CREB in primary lymphocytes / D.J. Guyot, G.C. Newbound, M.D. Lairmore // Immunology. - 1998. - Vol. 95(4). - P. 544-552.

187. Hardwick J.S. Activation of the Lck tyrosine protein kinase by hydrogen peroxide requires the phosphorylation of Tyr-394 / J.S. Hardwick // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92.-P. 4527-4531.

188.Henson P.M. The phosphatidylserine receptor: a crucial molecular switch? / P.M. Henson, D.L. Bratton, V.A. Fadok // Nature Rev. Mol. Cell Biol. -2001. Vol. 2.-P. 627-633.

189.Hibbs J.B. L-arginin is required for expression of the activated macrophage effector mechanism causing selectiv metabolic inhibition in target cells / J.B. Hibbs, Z. Vavrin, R.R. Taintor // J. Immunology. - 1987. -Vol. 138.-P. 550-565.

190. Holz G.G. Erac: a new cAMP-binding protein in support of glucagon-like peptide-1 receptor-mediated signal transduction in the pancreatic beta-cell /G.G. Holz//Diabetes. - 2004. - Vol. 53.-P. 5-13.

191.Honn K.V. Reguirement of a reactive a, ^-unsaturated carbonyl for inhibition of tumor growth and induction of differentiation by "A" series prostaglandins / K.V. Honn, L.J. Marnett // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1985. -Vol. 129, № l.-P. 34-40.

192. Hunter T. Tyrosine phosphorylation: past, present and future / T. Hunter // Biochem. Soc. Trans. - 1996. - Vol. 24. - P. 307-327.

193. Influence on CD8 of TCR/CD3-generated signals in CTL clones and CTL precursor cell / A. Anel [et al.] // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 19-

194. Inhibitors of arachidonic acid lipooxygenase impair thestimulation of inositol phospholipid hydrolysis by the T-lymphocyte mitogen phytohaemagglutinin / A.R. Mire-Sluis [et al.] // FEBS. Lett. -1989. - Vol. 258.-P. 84-88.

195. Jeong S.Y. The role of mitochondria in apoptosis / S.Y. Jeong, D.W. Seo // BMB reports. - 2008. - Vol. 41(1). - P. 11-22.

196. Kulms D. Ultraviolet radiation inhibits IL-2-induced tyrocine phosphorylation and the activation of STAT5 in T-lymphocytes / D. Kulms, T. Schwarz // J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276. - P. 12849 - 12855.

197.Langford E.J. Platelet activation in acute myocardial infarction and unstable angina is inhibited by nitric oxide donors / E.J. Langford, R.J. Wainwright, J.F. Martin // Artrerioscler.Tromb. Vase. Biol. - 1996. Jan. -16 (1).-P. 51-55.

198. Lee K.A. Transcriptional regulation by cAMP / K.A. Lee // Curr Opin Cell Biol. - 1991. - Vol. 3. - P. 953-959.

199. Leone A.M. Nitric oxide is present in exhaled breath in humans: Direct GC-MS confirmation / A.M. Leone, L.E. Gusiafsson, L.P. Francis // Biochem. Biophys. Res. Com. - 1994. - Vol. 201. - P. 883-887.

200. Levitzki A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development / A. Levitzki, A. Gazit // Science. - 1995. - 267. - P. 1782-1788.

201. Maintenance of serum antibody levels / R.A. Manz [et al.] Annu. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 1. - P. 367-386.

202. Meldolesi J. The endoplasmic reticulum Ca2+ store a view from the lumen / J. Meldolesi, T. Pozzan // Trends Biochem. Sci. -1998. - Vol. 23. - P. 1014.

203.Melmon K.L. Separation of specific antibodyforming mouse spleep cells by their scherence to insolubilized endogenous hormones / K.L. Melmon, Y. Weinstein, G.M. Shearer//J. Clin. Invest. - 1974. -Vol. 53. - P. 22-33.

204. Mitochondrial Ca2+ homeostasis during Ca2+ influx and Ca2+ release in

gastric myocytes from Bufo marinus / R.M. Drummond [et al.] // J. Physiol. - 2000. - 522.3. - P. 375-390.

205. Mitogenic Signaling Mediated by Oxidants in Ras-Transformed Fibroblasts / K. Irani [et al.] // Science. -1997. -Vol. 275, № 5306. - P. 1649-1652.

206. Molecular mechanisms for protein kinase A-mediated modulation of immune function / K.M. Torgersen [et al.] // Cell Signal. - 2002. - Vol. 14. -P. 1-9.

207. Moncada S. Nitric Oxide: Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology / S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. - 1991.-Vol. 43.-P. 109-141.

208.Mosman T.R. Functions of CD8 T-cell subsets secreting different cytokine patterns / T.R. Mosman, L. Li, S. Sad // Semin. Immunol. - 1997. - 9(2). -P. 87-92.

209. Mullarkey C.J. Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes / C.J. Mullarkey, D. Edelstein, M. Brownlee // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1990. -Vol. 173, № 3.-P. 932-939.

210. Murphy K.M. Effector T-cell plasticity: flexibility in the fase of changing circumstances / K.M. Murphy, B. Stockinger // Nat. Immunol. — 2010. — 11(8).-P. 674-680.

211. Nascimento A.L.T.O. Chemiexcitation in the arachidonic acid cascade / A.L.T.O. Nascimento, G. Cilento // Photochem. and Photobiol. - 1991. -Vol. 53.-P. 379-384.

212.Negishi M. Cyclopentenone prostaglandin receptors / M. Negishi, H. Katoh // Prostaglandins other Lipid Mediat. - 2002. - Vol. 68-69. - P. 611617.

213. Nitric oxide is a mediator of apoptosis in the rheumatoid joint / R.J. Van'T Hof [et al.] // Rheumatology. - 2000. - Vol. 39, № 9. - P. 1004-1008.

214. Nitric Oxide: A cytotoxic activated macrophage effector molecule / J.B.

Hibbs [et al.] // Biochem. Biophis. Res. Commun. - 1988. - Vol. 157. - P. 87-94.

215.0rrenius S. The regulation of cell death: The calcium-apoptosis link / S. Orrenius, B. Zhivotovsky, P. Nicotera // Nature Reviews Molecular. Cell Biology. - 2003. - Vol. 4. - P. 552-565.

216. Parker J. Prostaglandin A2 protein interactions and inhibition of cellular proliferation / J. Parker // Prostaglandins. - 1995. - Vol. 50. - P. 359-375.

217. Parker L. Protective role of vitamin E in biological systems / L. Parker // Am. J. Clin. Nutrition. - 1991. - V. 53. - P. 1500-1055.

218. Petersen O.H. New aspects of cytosolic calcium signaling / O.H. Petersen // News Physiol. Sei. - 1996. - Vol. 11. - P. 13-17.

219. Physico-chemical modeling the role of free radicals in photodynamic therapy / A. Nemeth [et al.] // Biochem. and Biophys. Res. Commun. -1999. - Vol. 255, № 2. - P. 360-366.

220. Potassium-channel activation in respone to low dosses of y-irradiation involves reactive oxygen intermediates in nonexcitatory cells /S.S. Kuo [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1993. - № 90. - P. 908-912.

221. Pratico D. Hydrogen peroxide as trigger of platelet aggregation / D. Pratico [et al.] // Haemostasis. - 1991. № 21. - P. 169-171.

222. Prostaglandin E2 differently modulates interleukin-5 gene expression in activated human T lymphocytes depending on the costimulatory signal / P. Borger [et al.] //J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. 101. - P. 231-236.

223. Putney J.W. Pharmacology of capacitative calcium entry/ J.W. Putney // Mol. Interventions. -2001. - Vol. 1. - P. 84-91.

224. Regulation of cytosolic phospholipase A2 in Molecular Mechanisms of Transcellular Signaling / Gertrude B. [et al.] // NATO Science Series. Life Sciences. - 1999.-309.-P. 109-125.

225. Regulation of tyrosine phosphorylation in neutrophils by the NADPH oxidase. Role of reactive oxygen intermediates / L. Fialnow [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. -Vol. 267. - P. 131-137.

226. Requirement of generation of H2O2 for platelet-derived growth factor signal transduction / M. Sundaresan [et al.] // Scince. - 1995. - № 270. -P. 296-299.

227. Robertson R.P. Characterisation and regulation of prostaglandin and leukotriene receptors: an overview / R.P. Robertson // Prostaglandins / 1996. -№3. -P. 215-218.

228. Santella L. The cell nucleus: an Eldorado to future calciumresearch / L. Santella//Biol. Membrane. - 1996. - Vol. 153.-P. 83-92.

229. Schieven G L. Ultraviolet radiation induces differential calcium signals in human peripheral blood lymphocyte subsets / G L. Schieven, J A. Ledbetter // Journal of Immunotherapy. - 1993. - Vol. 14, № 3. - P. 221 -225.

230. Schieven G. L. Ultraviolet radiation induces differential calcium signals in human peripheral blood lymphocyte subsets / G.L. Schieven, J.A. Ledbetter // Journal of Immunotherapy, 1993. - Vol. 14, № 3. - P. 221225.

231. Simultaneous measurements of cytosolic and mitochondrial Ca transients in HT29 cells / S. Ricken [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 34961-34969.

232. Sourse of nuclear calcium signals / N.L. Allbritton [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994.-91.-P. 12458-12462.

233. Straus D.S. Cyclopentenone prostaglandins: new insights on biological activities and cellular targets / D.S. Straus, C.K. Glass // Med. Res. Rev. -2001.-Vol. 21, №3.-P. 185-210.

234. Structural basis for modulation and agonist specificity of HCN pacemaker channels / W.N. Zagotta [et al.] // Nature. - 2003. - Vol. 425. - P. 200205.

235. Suppression of T-cell responsiveness by inducible cAMP early repressor (ICER) / J. Bodor [et al.] //J. Leukoc. Biol. - 2001. - Vol. 69. - P. 10531059.

236. Suzuki Y. Dysfunction of nitric oxide in the spastic basilar arteries after subarachnoid hemorrhage / Suzuki Y. [et al.] // Journal of the Autonomic Nervous System. - 1994. - Vol. 49. - P. 83-87.

237.Takahama U. Hydrogen peroxide-dependent generation of singlet molecular oxygen by human saliva: Its detection by chemiluminescence from a cypridina luciferin analog / U. Takahama // Photochem. and Photobiol. - 1993. - Vol. 57. - P. 376-379.

238. The calcium pump of the plasma membrane: membrane targeting, calcium binding sites, tissuespecific isoform expression / D. Guerini [et al.] //Acta. Physiol. Scand. Suppl. - 1998. - V. 643. - P. 265-273.

239. The cellular response to oxidative stress: influences of mitogen-activated protein kinase signaling pathways on cellsurvival / X. Wang [et al.] // Biohem. J. - 1998. -Vol. 333. - P. 291-300.

240. The Rap GTPases regulate integrin-mediated adhesion, cell spreading, actin polymerization, and Pyk2 tyrosine phosphorylation in B lymphocytes / S.J. McLeod [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 1200912019.

241. The role of tyrosine phosphorylation in lipopolysaccharide- and zymosan-induced procoagulant activity and tissue factor expression in macrophages / A.P. Dackiw [et al.] // Infect. Immun. - 1997. - 6. - P. 2362-2370.

242. Tsien R.J. A non-disruptive technique for loading calcium buffers and indicators into cells / R.J. Tsien // Nature. - 1981. - Vol. 290. - P. 527528.

243. Type 1 CD8+ T-cell are superior to type 2 CD8+ T-cell in tumor immunotherapy due to their efficient cytotoxicity, prolonged survival and type 1 immunemodulation / Z. Ye [et al.] // Cell Mol. Immunol. — 2011.— 4(4)-P. 277-285.

244.Vesin M.F. Contribution of lipoxygenase and cyclooxygenase metabolites the modulation of cyclic nucleotides in the guinea pig myometrium. Differential effects of carbachol ionophore A23187/ M.F. Vesin, D.

Leiber, S. Harbon//Prostaglandins. - 1982. - Vol. 24.-P. 851-871.v—

245.Waldman S.A. Cyclic GMP synthesis and function / S.A. Waldman, F. Murad // Pharmacol. Rev. - 1987. - Vol. 39. - P. 163-196.

246. Wendel A. Enzymes acting against reactive oxygen. Enzymes: Tools and Targets / A. Wendel // Basel: Karger. - 1988. - P. 161-167.

247. Zweifach A. Mitogen-regulated Ca current of T-lymphocytes is activated by depletion of intracellular Ca" stores / A. Zweifach, R.S. Lewis // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1993. - 90. - P. 6295-6299.