Исследование нейроспецифических белков у больных с менингиомами: клинические сопоставления и диагностическая значимость тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Куракина Анастасия Сергеевна

• Куракина Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Куракина Анастасия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Внедрение результатов исследования

Публикации

Личный вклад автора

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль нейроспецифических белков в оценке тяжести клинических проявлений у больных с менингиомами

1.2. Определение нейроспецифических белков у больных с менингиомами для диагностики ранних послеоперационных церебральных осложнений

1.3. Исследование нейроспецифических белков для оценки радикальности удаления менингиомы

1.4. Определение содержания нейроспецифических белков крови для оценки функционального исхода у больных после оперативного удаления менингиомы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика больных

2.3. Клинико-неврологическое обследование

2.4. Нейровизуализационное исследование головного мозга

2.5. Определение концентраций БЭ^, ОБОТ, КББ в плазме крови методом иммуноферментного анализа

2.5.1. Методика определения концентраций ББКБ и

2.5.2. Методика определения концентрации КББ методом иммуноферментного анализа

2.6. Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА 3. СОПОСТАВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ МЕНИНГИОМ И УРОВНЕЙ НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ КРОВИ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИХ УРОВНЯ ДЛЯ ОБЪЕКТИВИЗАЦИИ СТЕПЕНИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ДИАГНОСТИКИ МЕНИНГИОМ

3.1. Клиническая характеристика пациентов с менингиомами до оперативного лечения

3.2. Сравнительный анализ содержания нейроспецифических белков в крови больных с менингиомами, здоровых лиц и больных с другими опухолями головного мозга

3.2.1. Изменения содержания нейронспецифической енолазы в плазме крови у пациентов с менингиомами по сравнению со здоровыми лицами и больными с другими опухолями головного мозга.

Диагностическое значение

3.2.2. Уровень нейротрофического фактора мозга в крови больных с менингиомами. Сопоставление с показателями здоровых людей и больных с другими опухолями головного мозга

3.2.3. Сравнительный анализ содержания глиального нейротрофического фактора в плазме крови у пациентов с менингиомами, здоровых лиц и больных с другими опухолями головного мозга. Диагностическое значение изменений

3.3. Нейроспецифические белки крови как биологические маркеры тяжести повреждения головного мозга и выраженности клинических проявлений у больных с менингиомами

3.3.1. Содержание нейронспецифической енолазы в крови пациентов с менингиомами: клинико-биохимические корреляции

3.3.2. Уровень мозгового нейротрофического фактора в крови пациентов с менингиомами: клинико-биохимические сопоставления

3.3.3. Определение уровня глиального нейротрофического фактора в крови пациентов с менингиомами

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО УДАЛЕНИЯ МЕНИНГИОМЫ ДЛЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАДИКАЛЬНОСТИ УДАЛЕНИЯ ОПУХОЛИ

4.1. Особенности динамики клинической симптоматики у больных с менингиомами после оперативного лечения

4.2. Определение уровней нейроспецифических белков в раннем послеоперационном периоде для диагностики ранних церебральных осложнений после удаления менингиом

4.2.1. Сравнение до- и послеоперационных уровней нейронспецифической енолазы в крови пациентов с менингиомами. Диагностическое значение

4.2.2. Сравнение плазменных уровней мозгового нейротрофического фактора до и после хирургического лечения пациентов с менингиомами. Диагностическое значение

4.2.3. Сравнение до- и послеоперационных уровней глиального нейротрофического фактора в плазме крови пациентов с менингиомами. Диагностическое значение

4.3. Изменение плазменных нейронспецифических белков в раннем послеоперационном периоде как показатель радикальности удаления менингиомы

4.4. Оценка факторов, влияющих на функциональное восстановление у пациентов через 6 месяцев после хирургического удаления менингиомы

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Показатели ЯОС-кривой для БЭ^ в плазме крови пациентов с менингиомами

на момент Т0 и у здоровых людей

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

Показатели ЯОС-кривой для в плазме крови пациентов с менингиомами

на момент Т0 и у здоровых людей

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Показатели ЯОС-кривой для КББ в плазме крови пациентов с менингиомами на момент Т1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование нейроспецифических белков у больных с менингиомами: клинические сопоставления и диагностическая значимость»

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Менингиомы - преимущественно зрелые, медленнорастущие, внемозговые опухоли, которые могут достигать больших размеров при минимальной симптоматике [25, 69]; при этом симптомы не являются специфичными [48].

В настоящее время основным методом диагностики менингиом и контроля за результатами их оперативного лечения является нейровизуализация. Тем не менее, информативность магнитно-резонансной томографии (МРТ) и компьютерной томографии (КТ) часто оказывается недостаточной для надежной дифференцировки интракраниальных опухолей разной этиологии [2, 13], что определяет необходимость поиска лабораторных показателей, способствующих уточнению характера новообразования и оценке тяжести поражения мозгового вещества вследствие опухолевого роста.

Основной метод лечения менингиом - оперативный [32]. В этой связи важной является оценка радикальности удаления опухоли, поскольку при неполной ее резекции повышается вероятность продолженного роста менингиомы уже в первые месяцы после операции («псевдорецидив») [133]. Интраоперационная оценка степени радикальности удаления новообразования в большинстве случаев осуществляется хирургом визуально без применения каких-либо технологий, и поэтому является субъективной [37]. В связи с этим актуальным является поиск объективных маркеров неполного удаления менингиом.

Своевременная диагностика ранних церебральных осложнений после хирургического лечения пациентов с менингиомами является важной задачей, поскольку позволяет незамедлительно начать активную терапию этих осложнений и улучшить прогноз для выздоровления пациента [108, 121, 137]. Однако результаты клинического осмотра неспецифичны, а частое применение

КТ и МРТ нежелательно [2, 13, 35]. В связи с этим актуальным является поиск лабораторных маркеров для выявления возможных церебральных осложнений после проведенного оперативного лечения [27, 49].

Перспективным направлением в этой области признано исследование нейроспецифических белков — биологически активных молекул, специфичных для нервной системы и поддерживающих ее нормальное функционирование, так как именно они одними из первых реагируют на изменения, происходящие при развитии патологии головного мозга [14, 44].

К нейроспецифическим белкам, имеющим ключевое значение для функционирования головного мозга, относят нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor или BDNF, англ.), глиальный нейротрофический фактор (glial cell-derived neurotrophic factor или GDNF, англ.), а также нейронспецифическую енолазу (neuron-specific enolase или NSE, англ.). BDNF и GDNF способствуют течению репаративных процессов [14], а NSE является маркером повреждения нейронов [23, 31].

Имеются данные о продукции нейротрофического фактора мозга клетками менингиом и аденом гипофиза [88, 107] и глиального нейротрофического фактора во всех соматотропиномах и в 50% АКТГ-продуцирующих опухолей [136]. Показана связь исследуемых белков с пролиферацией клеток глиомы [79, 96]. Однако при сравнении уровней BDNF и GDNF в крови пациентов с интракраниальными опухолями и у здоровых лиц статистически значимой разницы выявлено не было [53, 76, 111].

В настоящее время не выработано единого мнения о прогностической ценности определения концентрации BDNF и GDNF у пациентов с повреждением мозгового вещества [1, 57, 119, 122]. Данная тема требует дальнейшего изучения.

Что касается NSE, то она экспрессируется как нормальными, так и опухолевыми клетками. Известно, что внутриклеточный синтез этого фермента повышен в клетках нейробластом и нейроэндокринных опухолей [60]. У пострадавших с черепно-мозговой травмой определение активности NSE

используется в дополнение к клинико-инструментальным методам для оценки тяжести повреждения мозга, эффективности проводимой терапии и прогноза исхода лечения [45, 90]. По данным литературы высокий уровень №Е в сыворотке крови больных инсультом коррелирует с выраженностью неврологического дефицита и имеет высокую прогностическую значимость в плане течения данного заболевания [116, 125].

В ряде работ, посвященных изучению концентрации №Е в сыворотке крови пациентов с нейроэпителиальными опухолями (глиомами), не было получено статистически значимой разницы с уровнем фермента у практически здоровых лиц. Не выявлено корреляции между уровнем NSE и степенью злокачественности опухоли, послеоперационным исходом [115, 123].

Исследование концентрации NSE у пациентов с менингиомами ранее не проводилось, однако перспективным представляется определение данного фермента для оценки выраженности повреждения мозгового вещества вследствие опухолевой прогрессии, а также после ее хирургического удаления.

Таким образом, уровни №Е, BDNF, GDNF гипотетически могут дать информацию о тяжести клинических проявлений и быть использованы для скрининг-диагностики опухоли головного мозга, оценки радикальности ее хирургического удаления, выявления ранних церебральных послеоперационных осложнений, однако данное предположение требует проверки.

Все вышесказанное определило цель и задачи данной работы.

Цель исследования

Провести клинико-лабораторные сопоставления и определить диагностическую значимость изменений уровня содержания нейроспецифических белков в плазме крови у больных с менингиомами.

1. Оценить содержание нейротрофического фактора мозга, глиального нейротрофического фактора и нейронспецифической енолазы в плазме крови у больных с менингиомами в сравнении со здоровыми лицами и больными с другими церебральными опухолями.

2. Сопоставить тяжесть клинических проявлений с показателями содержания в крови нейроспецифических белков у больных с менингиомами головного мозга.

3. Сопоставить клинические данные с изменениями содержания нейротрофического фактора мозга, глиального нейротрофического фактора и нейронспецифической енолазы в плазме крови после хирургического удаления менингиом для ранней диагностики послеоперационных церебральных осложнений.

4. Исследовать изменения содержания в плазме крови нейроспецифических белков у больных после тотального и субтотального удаления менингиомы для определения возможности диагностики радикальности оперативного вмешательства.

5. Изучить факторы, значимые для прогноза полного восстановления повседневной активности у больных после оперативного удаления менингиомы.

Научная новизна исследования

1. Впервые определено, что у пациентов с менингиомами отмечается повышение уровня глиального нейротрофического фактора и снижение уровня нейротрофического фактора мозга в плазме крови по сравнению со здоровыми лицами.

2. Впервые выявлены статистически значимые корреляции между тяжестью клинических проявлений менингиом головного мозга и содержанием в плазме крови нейронспецифической енолазы, что позволяет использовать данный

фермент как дополнительный критерий в оценке тяжести состояния больных с неоперированными менингиомами.

3. Впервые доказано, что увеличение концентрации в плазме крови нейронспецифической енолазы после оперативного удаления менингиомы свыше 9,8 нг/мл статистически значимо сопряжено с развитием ранних послеоперационных церебральных осложнений, таких как локальная ишемия, внутримозговое кровоизлияние.

4. Впервые выявлено, что у больных с тотально удаленной менингиомой на 5-6 сутки после операции снижается уровень глиального нейротрофического фактора, а у пациентов с субтотально удаленной менингиомой в раннем послеоперационном периоде повышаются уровни нейротрофического фактора мозга и нейронспецифической енолазы.

5. Впервые определены прогностические факторы полного восстановления повседневной активности через 6 месяцев после оперативного лечения пациентов с менингиомами, а именно - супратенториальная локализация опухоли, выраженность неврологического дефицита в раннем послеопоперационном периоде менее 5 баллов по шкале тяжести инсульта Национального института здоровья (NIHSS), индекс функциональных возможностей по шкале Карновского более 70 баллов и отсутствие ранних послеоперационных церебральных осложнений.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в том, что на основании измерения уровня содержания в крови глиального нейротрофического фактора у больных с менингиомами головного мозга уточнен характер реагирования нейроглии на развитие внемозговой соединительно-тканной опухоли. Установлено, что реагирование клеточной популяции головного мозга на неполное хирургическое удаление менингиомы сопряжено с повышением

содержания в крови нейротрофического фактора мозга. Доказано, что предикторами восстановления повседневной активности больных после оперативного удаления у них менингиомы головного мозга могут служить локализация опухоли и выраженность неврологической симптоматики у больного в раннем послеоперационном периоде.

Практическая значимость работы состоит в том, что результаты проведенного исследования обосновывают возможность диагностики ранних послеоперационных церебральных осложнений после удаления менингиомы с помощью определения в крови пациентов уровня нейронспецифической енолазы. Выявление факторов, влияющих на восстановление повседневной активности больных после удаления менингиомы, позволяет персонифицировать подход к их реабилитации.

Методология и методы исследования

Объектом описательно-аналитического выборочного исследования являлись пациенты с менингиомами. Данным больным были проведены клиническое, нейровизуализационное обследования, а также определение содержания в плазме крови уровней NSE, BDNF и GDNF методом иммуноферментного анализа.

Клиническое обследование включало в себя неврологический осмотр больного с дополнительным использованием визуальной аналоговой шкалы для оценки интенсивности цефалгического синдрома, шкалы инсульта Национального института здоровья, шкалы Карновского, Монреальской шкалы оценки когнитивных функций. Оценка выраженности ранних послеоперационных церебральных осложнений осуществлялась по классификации, разработанной в Национальном медицинском исследовательском центре нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко, оценка отдаленного функционального исхода с применением шкалы исходов Глазго. Степень радикальности удаления менингиомы определялась по общепринятой классификации D. Simpson (1957).

Нейровизуализационное обследование включало КТ и МРТ головного мозга.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с менингиомами отмечаются более высокие плазменные уровни глиального нейротрофического фактора (GDNF) и более низкие уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) по сравнению со здоровыми лицами. Статистически значимых различий в содержании нейронспецифической енолазы (NSE) у больных менингиомами и здоровых лиц не выявлено. С тяжестью клинических проявлений у больных менингиомами коррелирует лишь уровень NSE.

2. Верификация среднетяжелых и тяжелых церебральных осложнений после удаления менингиомы по содержанию №Е в крови обладает чувствительностью 71 % и специфичностью 87 %.

3. Субтотальное удаление менингиомы ассоциировано с повышением плазменных уровней BDNF и №Е по сравнению с их дооперационными значениями. Тотальное удаление менингиомы не приводит к статистически значимому изменению концентраций BDNF и №Е, однако сопровождается статистически значимым снижением уровня GDNF по сравнению с дооперационным.

4. В раннем послеоперационном периоде прогностически благоприятными факторами для последующего полного восстановления повседневной активности пациентов являются исходная супратенториальная локализация менингиомы, выраженность неврологического дефицита менее 5 баллов по NIHSS, оценка функциональных возможностей по шкале Карновского более 70 баллов и отсутствие ранних послеоперационных церебральных осложнений.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Достоверность научных результатов, представленных в данной работе, обусловлена достаточным и репрезентативным объемом наблюдений, а также применением современных методов обследования: клинических, лабораторных, инструментальных. Проведена статистическая обработка данных с применением пакета профессиональных программ статистического анализа, что позволяет считать положения и выводы достоверными. Выполнено сопоставление полученных автором результатов и данных, описанных ранее по рассматриваемой тематике.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на I всероссийской XII ежегодной научной сессии молодых ученых и студентов НижГМА с международным участием «Современные решения актуальных проблем в медицине» (Нижний Новгород 14.03.2013 г.), научной сессии молодых ученых и студентов «Медицинские этюды» (Нижний Новгород, 16.03.2016 г.), на Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 04.10.2018 г.) и Всероссийской научно-практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы», посвященной 150-летию со дня рождения Михаила Николаевича Жуковского (Санкт-Петербург, 17.11.2018 г.).

Внедрение результатов исследования

Полученные основные результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность врачей нейрохирургического отделения ГБУЗ НО «Городская клиническая больница №13», учебный процесс кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 1 3 научных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования РФ, получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития направленности патологического процесса у больных с опухолями головного мозга» № 2568602 от 28.11.2014 г.

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных, постановке цели и задач, разработке дизайна исследования; отборе обследуемых, сборе анамнеза, проведении клинического соматического, неврологического осмотров, дополнительного тестирования пациентов по специальным шкалам; заборе крови из кубитальной вены, участии в проведении иммуноферментного анализа (ИФА) для определения уровней исследуемых нейроспецифических белков; создании базы данных, статистической обработке полученных результатов, их анализе и обобщении, формулировке выводов, написании диссертации.

Объём и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 1 24 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 2 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, библиографического указателя, включающего 1 42 источника, в их числе 52 отечественных и 90 зарубежных авторов. Содержание диссертации дополняют 18 рисунков, 7 таблиц и 2 клинических примера.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Опухоли головного мозга (ОГМ) - одно из наиболее тяжелых заболеваний, нередко приводящих к неблагоприятным исходам и стойкой инвалидизации пациентов [42].

В настоящее время отмечается неуклонный рост числа нейроонкологических больных [65]. По данным мировой статистики стандартизированный показатель заболеваемости опухолями центральной нервной системы (ЦНС) вырос с 3,6 на 100 тысяч населения в 2006 году до 4,49 на 100 тысяч населения в 2016 году. При этом среднегодовой темп прироста опередил все другие основные локализации и составил 2,19% [20].

Последний пересмотр гистологической классификации первичных ОГМ был сделан в 2016 г в Лионе, Франция [140, 134]. Согласно ей выделяют опухоли нейроэпителиальной ткани (астроцитома, глиобластома и др.), опухоли черепных и спинальных нервов (шваннома, нейрофиброма и др.), опухоли мозговых оболочек (менингиома и др.), опухоли кроветворной системы (лимфомы и др.), герминогенные опухоли (тератома и др.), эмбриональные опухоли (медуллобластома и др.), опухоли области турецкого седла (краниофарингиома и др.). По отношению к веществу мозга выделяют внутримозговые (глиобластома и др.) и внемозговые (менингиома и др.) новообразования.

Среди всех первичных внутричерепных опухолей одну из лидирующих позиций занимают менингиомы, составляя 36% от их числа [66]. Менингиомы -это преимущественно зрелые, медленнорастущие, внемозговые опухоли, имеющие тесную связь с твердой мозговой оболочкой, однако развивающиеся из арахноидальных выростов - пахионовых грануляций [25]. У женщин они развиваются в 2 раза чаще, чем у мужчин [73, 120]. Менингиомы могут располагаться супратенториально: на конвекситальной (18 - 31%), базальной поверхности мозга (20 %), парасаггитально (21 - 40%), а также субтенториально (15%) [48].

По степени злокачественности менингиомы делят на доброкачественные (типические, Grade I по ВОЗ), атипические (Grade II по ВОЗ) и анапластические (Grade III по ВОЗ). Тремя наиболее часто встречающимися видами являются менинготелиоматозная, фибробластическая и смешанная [4].

Клинические симптомы менингиом включают головную боль (45%), эпилептические припадки (26%), прогрессирующий неврологический дефицит (68%) [25], однако эти проявления не являются специфичными. Кроме того, менингиомы могут вызывать минимальную симптоматику даже при своих больших размерах, что определяет важность применения инструментальных и лабораторных методов исследования для постановки диагноза [69].

В настоящее время основным способом диагностики менингиом и контроля за результатами их оперативного лечения является нейровизуализация головного мозга. Тем не менее, МРТ и КТ имеют ряд противопоказаний для выполнения, а результаты обследования не позволяют точно судить о морфологии новообразования [13], что определяет необходимость поиска лабораторных показателей, позволяющих верифицировать диагноз и оценить тяжесть поражения мозгового вещества вследствие опухолевого роста.

Изучение молекулярных механизмов развития менингиом направлено на идентификацию новых биомаркеров для их диагностики и оценки прогноза течения [8; 23].

Так, определенное внимание уделяется обнаружению рецепторов стероидных и нестероидных гормонов в клетках менингиом, а также исследованию роли в развитии этого заболевания инактивации определенных генов (например, опухолевого супрессора NF2 и белков семейства 4.1.) [4; 72]. Перспективным считается изучение экспресии менингиомой тромбоцитарного ростового фактора ВВ (platelet-derived growth factor, англ.), эпидермального ростового фактора (epidermal growth factor, англ.) и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor или VEGF, англ.) [53], которые вызывают многочисленные эффекты, направленные на усиление пролиферации,

инвазии и неоваскуляризации опухоли [111]. Однако перечисленные факторы не специфичны для интракраниальных опухолей, а участвуют в развитии новообразований различных органов [77].

В связи с этим актуальным является исследование нейроспецифических белков (НСБ) для диагностики и оценки процессов, происходящих в головном мозге при росте опухоли [23].

НСБ - это биологически активные молекулы, специфичные для нервной системы и поддерживающие ее нормальное функционирование [44]. Некоторые из них являются маркерами разрушения нервной ткани (например, нейронспецифическая енолаза), другие способствуют течению репаративных процессов [31].

К нейроспецифическим белкам, имеющим ключевое значение для функционирования головного мозга, относят нейротрофический фактор головного мозга. BDNF представляет собой димер (молекулярная масса 27 кДа, 119 негликозилированных аминокислотных остатков), состоящий из двух нековалентно связанных между собой субъединиц [43]. Первоначально синтезируется proBDNF - белок-предшественник, который расщепляется под действием Са-зависимых протеиназ и превращается в активную форму молекулы [7, 84].

Установлено, что BDNF экспрессируется на нейронах различного фенотипа и локализации, астроцитах, фибробластах, шванновских клетках, мегакариоцитах/тромбоцитах, клетках гладкой мускулатуры [59, 63]. Особенно высокий уровень экспрессии BDNF обнаружен в области гиппокампа и коры больших полушарий [58].

На сегодняшний день известно, что BDNF связывается с двумя типами мембранных рецепторов: низкоафинным рецептором к NGF (low-affinity nerve growth factor receptor, англ.), или p75, и высокоафинным рецептором к тропомиозинкиназе-В - TrkB [33]. Однако основные функции, выполняемые BDNF, осуществляются при связывании белка с рецептором TrkB [83]. В

соответствии с локализацией TrkB-рецептора в аксональных терминалях и дендритных шипиках, BDNF влияет на пресинаптическую и постсинаптическую передачу сигнала в коре головного мозга и гиппокампе. При этом запускаются сигнальные механизмы, участвующие в различных процессах, происходящих в клетке [43].

Определены функции BDNF в широком спектре явлений, характеризующих деятельность нервной системы в норме и при патологии [11]. Данный нейротрофин участвует в стимуляции нейрогенеза, повышает выживаемость и стимулирует рост нейронов различного фенотипа и локализации [21, 62, 127].

В экспериментальных исследованиях было показано, что концентрация BDNF в плазме крови животных отражает его уровень в ткани мозга [61].

При повреждении мозгового вещества запускаются защитные механизмы, в том числе продукция BDNF. Данный нейротрофический фактор участвует в процессе репарации и эффективен в восстановлении нервных клеток после ишемического поражения головного мозга, а также повышает их выживаемость в условиях гипоксии [22, 52, 89].

Несмотря на то, что основное действие BDNF связано с нейропротекцией, имеются данные об участии его в развитии первичных опухолей головного мозга [106].

Например, показано, что клетки глиом экспрессируют BDNF, а изменение соотношения уровней proBDNF / зрелого BDNF сопряжено с ускорением роста опухоли [74, 95, 96, 138]. В работе B.Yang с соавторами (2017) сделан вывод о том, что BDNF пропептид оказывает ингибирующее влияние на пролиферацию клеток глиомы посредством активации каспаза-3 каскада [64]. В ряде исследований показано, что BDNF экспрессируется клетками менингиом и аденом гипофиза [88, 107].

Еще одним эндогенным нейротрофическим фактором, способствующим пролиферации и дифференцировке клеток центральной и периферической нервной системы, является глиальный нейротрофический фактор [86]. Его зрелая

молекула имеет молекулярную массу 35 кДа и состоит из 134 аминокислот [41]. GDNF синтезируется в виде белка-предшественника - pro-GDNF [67, 85].

Действие глиального нейротрофического фактора заключается в регуляции экспрессии генов функционально значимых белков, рецепторов, медиаторов [41]. Сигнальная функция GDNF опосредована его взаимодействием с мембрано-связанным рецептором, состоящим из двух единиц [135, 139]. Одной из них является лиганд-связывающий компонент, GDNF-ко-рецептор (GFRa), другой — рецептор с тирозин-киназной активностью Ret (Rearranged during Transfection, англ.) [87].

GDNF регулирует клеточную активность через увеличение концентрации внутриклеточного Са и взаимодействие c гликозил-фосфатидилинизитольным якорем на поверхности клетки, c которым связывается GFRa и далее передает сигнал через трансмембранный Ret-рецептор или молекулу адгезии нервной клетки, способствуя выживанию, росту нейронов и синаптогенезу [129].

Как и BDNF, этот фактор обладает выраженными антигипоксическими и нейропротективными свойствами при повреждении мозгового вещества [1, 22, 105]. Однако имеются данные об участии GDNF в развитии глиом. Так, установлено, что концентрация GDNF в 5 раз выше в клетках низкодифференцированной глиобластомы по сравнению с нормальной мозговой тканью [79]. А в исследовании D.W. Qu с соавторами (2015) было показано, что антисмысловые олигонуклеотиды, направленные против GDNF, значительно уменьшали пролиферацию клеток глиомы у экспериментальных животных [80]. GDNF вовлечен в пролиферацию опухолевых клеток и при аденомах гипофиза [81]. На это указывают работы, в которых показано, что он экспрессируется во всех соматотропиномах и в 50% АКТГ-продуцирующих опухолей [136].

Таким образом, имеются данные об участии BDNF и GDNF в развитии первичных интракраниальных опухолей. Возможность использования оценки содержания этих факторов в крови для диагностики ОГМ не изучена. Между тем, предпосылки к такой возможности существуют. Известно, что при развитии

опухоли происходит деструкция мозгового вещества, а также некроз самих опухолевых клеток, что приводит к увеличению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и выходу нейротрофинов в периферический кровоток [23]. Следовательно, измерение уровня BDNF и GDNF в периферической крови может быть использовано для диагностики ОГМ.

Действительно, в исследовании R.P. Lange с соавторами (2014) проводилось сравнение плазменных концентраций 8 биомаркеров (в том числе BDNF) у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности и здоровых людей. В результате проведенного анализа было выявлено, что пламенный уровень BDNF у пациентов с глиомами был статистически значимо ниже, чем у здоровых лиц. Однако ни один исследовавшийся этими авторами биомаркер не доказал свою опухолевую специфичность [75].

В тоже время, A. Ilhan-Mutlu с соавторами (2013) не выявили диагностической значимости ни одного из изучаемых факторов в своем исследовании, в котором проводился анализ плазменных концентраций GDNF, нейропептида Y, BDNF, плацентарного ростового фактора (placental growth factor или PlGF, англ.), S100B, глиального фибриллярного кислого протеина (glial fibrillary acidic protein или GFAP, англ.) у пациентов с различными гистологическими типами глиом и менингиом [76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куракина Анастасия Сергеевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаптационная роль глиального нейротрофического фактора при ишемии головного мозга / Н. А. Щелчкова, Е. В. Митрошина, И. В. Мухина и др. // Современные технологии в медицине. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 68-77.

2. Баландина, А.В. Возможности магнитно-резонансной и перфузионной компьютерной томографии в диагностике глиальных опухолей головного мозга /

A.В. Баландина, А.В. Капишников, С.В. Козлов // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 6. - С. 949 - 951.

3. Бекяшев, А.Х. Клинико - морфологическая характеристика инфильтративных менингиом основания черепа с интра - экстракраниальным распространением: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.28 / Бекяшев Али Хасьянович. - Москва, 2009. - 49 с.

4. Бекяшев, А.Х. Патогенез менингиом: обзор литературы / А.Х. Бекяшев // Опухоли головы и шеи. - 2011. - № 4. - С. 26-40.

5. Белова, А.Н. Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирургии : руководство для врачей и научных работников / А.Н. Белова. -3-е изд., перераб. и доп. — М.: Практическая медицина, 2018. — 696 с.

6. Блинов, Д.В. Оценка проницаемости ГЭБ для нейроспецифической енолазы при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС / Д.В. Блинов // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - Т. 7, № 4. - С. 15-19.

7. Бородинова, А.А. Различия биологических функций BDNF и proBDNF в центральной нервной системе / А.А. Бородинова, С.В. Саложин // Журнал высшей нервной деятельности имени И.П.Павлова. - 2016. - T. 66, № 1. - С. 3 - 23.

8. Бывальцев, В.А. Биология менингеальных опухолей головного мозга /

B.А. Бывальцев, И.А. Степанов, Е.Г. Белых // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2015. - № 4. - С. 15-19.

9. Возможности лучевых методов исследования в определении объема оболочечных внутричерепных образований [Электронный ресурс] / В.В.

Щедренок, Е.Г. Потемкина, И.Г. Захматов и др. // Вестник российского научного центра рентгенорадиологии минздрава россии. - 2013. - № 13. - Режим доступа: http: //vestnik.rncrr.ru/vestnik/v 13/papers/shedr1_v13.htm

10. Возможности применения нейротрофического фактора головного мозга в качестве маркера эффективности терапии при дегенеративном, травматическом и ишемическом поражении головного мозга / В.В. Рославцева, А.Б. Салмина, С.В. Прокопенко и др. // Неврологический журнал. - 2015. - Т. 20, № 2. - С. 38-46.

11. Гомазков, О.А. Ростовые и нейротрофические факторы в регуляции трансформации стволовых клеток и нейрогенеза / О.А. Гомазков // Нейрохимия. -2007. - Т. 24, № 2. - С. 101-120.

12. Гринберг, М.С. Нейрохирургия / М.С. Гринберг; пер. с англ. М.С. Гельфенбейн. - М.: Медпресс-информ, 2010. - 1008 с.

13. Диагностика опухолей головного мозга: возможности магнитно-резонансной томографии / Р.Ф. Акберов, И.Х. Яминов, Р.Р. Сафиуллин, Е.В. Пузакин // Практическая медицина. - 2011. - Т. 1, № 49. - С. 54-57.

14. Диагностическое значение определения концентрации нейротрофических факторов и нейронспецифической енолазы в крови новорожденных с нарушениями ЦНС / М.В. Ведунова, К.А. Терентьева, Н.А. Щелчкова и др. // СТМ. - 2015. - Т. 7, № 2. - С.25-32.

15. Евлашева, О.О. Клиническое и диагностическое значение основного белка миелина и нейронспецифической енолазы в медицинской практике / О.О. Евлашева, А.В. Астахин, Б.Н. Левитан // Астраханский медицинский журнал. -2016. - Т. 11, № 4. - С. 9-17.

16. Ералина, С. Н. Мониторинг исследования маркеров повреждения мозга, белка S-100 и нейронспецифической енолазы (NSE) для определения прогноза и течения черепно-мозговой травмы / С.Н. Ералина, Е.Л. Исмаилов, К.Б. Манкараев // Вестник КазНМУ. - 2013. - Т. 2, № 5. - С. 21-24.

17. Захаров, В.В. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения / В.В. Захаров // Consilium Medicum. - 2011. - № 2. -С. 98-106.

18. Кадашева, А.Б. Тактика лечения доброкачественных опухолей передних и средних отделов основания черепа на основе оценки динамики неврологической симптоматики и исходов заболевания : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.18, 14.01.11 / Кадашева Анна Борисовна. - Москва, 2016. - 47 с.

19. Кадашев, Б.А. Аденомы гипофиза: клиника, диагностика, лечение / Б.А. Кадашев. - Москва: Триада, 2007. - 367 с.

20. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 250 с.

21. Каракулова, Ю.В. Мониторирование нейротрофических факторов и когнитивных функций у пациентов с черепно-мозговой травмой / Ю.В. Каракулова, Н.В. Селянина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 10. - С. 104-107.

22. Каракулова, Ю.В. Роль нейротрофинов в восстановлении после ишемического инсульта под влиянием нейропротекторной терапии / Ю.В. Каракулова, Л.Ш. Амирахова // Неврологический журнал. - 2014. - Т. 19, № 6. -С. 31-35.

23. Клиническое значение определения нейроспецифических белков в сыворотке крови больных с опухолями головного мозга / Н.В. Любимова, М.Г. Томс, Р.Г. Фу, Ю.В. Бондаренко // Клиническая лабораторная диагностика. -2013. - № 10. - С. 40-42.

24. Кольман, Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К. Рем. - Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 469 с.

25. Крылов, В.В. Лекции по нейрохирургии / В.В. Крылов. - Москва: КМК, 2008. - 280 с.

26. Куликов, В.А. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток / В.А. Куликов, Л.Е. Беляева // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2013. - Т. 2, № 12. - С. 6-18.

27. Маркеры апоптоза и нейроспецифические белки в диагностике перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных детей / А.В. Моргун, Н.В. Овчаренко, Т.Е. Таранушенко и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - № 3. - С. 3-11.

28. Медяник, И. А. Проблемы лечения и реабилитации больных, оперированных по поводу опухолей головного мозга / И.А. Медяник, А.П. Фраерман, Е.А. Руина // СТМ. - 2011. - № 3. - С. 128-133.

29. Нейротравматология (с позиции трехуровневой системы оказания помощи): руководство для врачей / под ред. П.Г. Шнякина, М.Г. Дралюка, Н.В. Исаевой. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2018. - 215 с.

30. Нейрохирургия. Европейское руководство: в 2 томах / Х. Лумента и др.: пер с англ. под ред. Д.А. Гуляева. - М.: Издательство Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2013. - Т. 1. - 392 с.

31. Новикова, Д.А. Влияние комплексной терапии на содержание нейротрофических факторов у новорожденных детей с церебральной ишемией / Д.А. Новикова, Е.А. Арсеньева // Российский педиатрический журнал. - 2012. -№ 5. - С. 9-13.

32. Нужны ли онкологические принципы в хирургии менингиом? Блоковое удаление гигантской менингиомы лобной области справа с экстраинтракраниальным распространением. Описание клинического случая / В.Б. Карахан, В.А. Алешин, Д.М. Белов и др. // Опухоли головы и шеи. - 2014. -№ 1. - С. 50-54

33. Одинак, М.М. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе / М.М. Одинак, Н.В. Цыган. - Спб.: Наука, 2005. - 157с.

34. Особенности изменений концентрации нейронспецифических белков у пострадавших с тяжелыми травмами / Т.Г. Гришанова, Г.В. Вавин, Е.В. Григорьев и др. // Медицина в Кузбассе. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 21-26.

35. Патогенез, маркеры повреждения головного мозга и интегральные оценки состояния больных при тяжелых сочетанных травмах / Т.Г. Гришанова,

A.В. Будаев, Е.В. Григорьев, Г.В. Вавин // Медицина в Кузбассе. - 2010. - № 3. -С. 3-8.

36. Попова, Н.К. Нейротрофические факторы (BDNF, GDNF) и серотонинергическая система мозга обзор / Н.К. Попова, Т.В. Ильчибаева, В.С. Науменко // Биохимия. - 2017. - Т. 82, № 3. - С. 449-459

37. Проблема менингиом: анализ 80-летнего материала Института нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко и перспективы / А.Н. Коновалов, А.В. Козлов,

B.А. Черекаев и др. // Вопросы нейрохирургии. - 2013. - Т. 77, № 1. - С 12-23.

38. Прогностическое значение нейротрофических факторов и нейронспецифической енолазы у пациентов с внемозговыми опухолями головного мозга / А.С. Куракина, В.Н. Григорьева, И.В. Мухина и др. // СТМ. -2014. - Т. 6, № 3. - С. 6 - 13.

39. Прогностическое значение некоторых клинических и биологических факторов при комбинированном и комплексном лечении глиом головного мозга низкой степени злокачественности [Электронный ресурс] / С.М. Милюков, Г.А. Паньшин, Н.В. Харченко и др. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2015. - Т. 15, № 2. - Режим доступа: http: //vestnik. rncrr. ru/vestnik/v 15/docs/milukov. pdf

40. Ранние результаты хирургического лечения пациенов с менингиомами переднего наклоненного отростка / С.В. Чернов, Д.А. Рзаев, А.В. Калиновский и др. // Вопросы нейрохирургии. - 2017. - Т. 81, № 7. - С. 74-80.

41. Роль глиального нейротрофического фактора в функционировании нервной системы / Т.В. Шишкина, М.В. Ведунова, Т.А. Мищенко, И.В. Мухина // Современные технологии в медицине. - 2015. - Т. 7, № 4. - C. 211-215.

42. Руина, Е.А. Характеристика стойкой утраты трудоспособности больных, прооперированных по поводу внемозговой интракраниальной опухоли / Е.А. Руина, А.В. Густов // Медицинский альманах. - 2012. - № 1. - С. 170-174.

43. Сахарнова, Т.А. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его роль в функционировании центральной нервной системы / Т.А. Сахарнова, М.В. Ведунова, И.В. Мухина // Нейрохимия. - 2012. - Т. 24, № 4. - С. 269-277.

44. Серикова, И.Ю. Лабораторные маркеры отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС у подростков / И.Ю. Серикова, Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2013. - №2. - С. 1-6.

45. Скрипченко, Н.В. Нейронспецифическая енолаза и белок S100 -биомаркеры повреждений головного мозга. Состояние вопроса и клиническое применение / Н.В. Скрипченко // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2016. - Т. 50, № 4. - С. 16-25.

46. Содержание нейронспецифической енолазы в плазме крови у пациентов с менингиомами / А.С. Куракина, Н.А. Щелчкова, И.В. Мухина, В.Н. Григорьева // Медицинский альманах. - 2018. - Т. 56, № 5. - С. 64 - 68.

47. Сосновский, Е.А. Биохимические маркеры черепно-мозговой травмы / Е.А. Сосновский, Ю.В. Пурас, А.Э. Талыпов // Нейрохирургия. - 2014. - № 2. - С. 83-91.

48. Тиглиев, Г.С. Внутричерепные менингиомы / Г.С. Тиглиев, В.Е. Олюшин, А.Н. Кондратьев. - Санкт Петербург: Изд-во РНХИ им. проф. А.Л.Поленова, 2001. - 560с.

49. Храпов, Ю.В. Роль биомаркеров повреждения вещества головного мозга в диагностике, оценке эффективности лечения и прогнозировании исходов тяжелой черепно-мозговой травмы / Ю.В. Храпов, С.В. Поройский // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 10-20.

50. Цыган, Н.В. Особенности регуляции нейротрофических механизмов при мозговом ишемическом инсульте / Н.В. Цыган, А.П. Трашков, В.А. Яковлева

и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 7. - С. 112-116.

51. Шабалкин, И.П. Особенности развития неопластического процесса в организме / И. П. Шабалкин // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. -1996. -Т. 7, № 1. - С. 10-13.

52. BDNF-опосредованная регуляция функционального состояния митохондрий клеток головного мозга в условиях гипоксии / Т.А. Астраханова, М.Д. Уразов, А.В. Усенко и др. // СТМ. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 88-94.

53. Activation of multiple growth factor signalling pathways is frequent in meningiomas / D.A. Hilton, A. Shivane, L. Kirk et al. // Neuropathology. - 2016. - Vol. 36, № 3. - P. 250-61.

54. Ahmad, O. Correlation of levels of neuronal and glial markers with radiological measures of infarct volume in ischemic stroke: a systematic review / O. Ahmad, J. Wardlaw, W.N. Whiteley // Cerebrovasc Dis. - 2012. - № 33. - Р. 47-54.

55. Airaksinen, M. S. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value / M. S. Airaksinen, M. Saarma // Nat Rev Neurosci. - 2002. - Vol. 3, № 5. - P. 383-94.

56. A Small Meningioma with Extensive Peritumoral Brain Edema: A Case Report / M. Azar, A. Fattahi, A. Tabibkhooei, M. Taheri // Iran J Med Sci. - 2019. -Vol. 44, № 3. - P. 265-269.

57. Association of lower serum Brain-derived neurotrophic factor levels with larger infarct volumes in acute ischemic stroke / H.J. Qiao, Z.Z. Li, L.M. Wang et al. // Journal of neuroimmunology. - 2017. -Vol. 307. - P. 69-73.

58. BDNF and its pro-peptide are stored in presynaptic dense core vesicles in brain neurons / S. Dieni, T. Matsumoto, M. Dekkers et al. // The Journal of Cell Biology. - 2012. - Vol. 196, № 6. - P. 775-788.

59. Benarroch, E.E. Brain derived neurotrophic factor: Regulation, effects, and potential clinical relevance / E.E. Benarroch // Neurology. - 2015. - Vol. 84, № 16. - P. 1693-1704.

60. Biological variation of neuroendocrine tumor markers chromogranin A and neuron-specifi c enolase / F. Braga, S. Ferraro, R. Mozzi et al. // Clin Biochem. - 2013.

- № 46. - P. 148-151.

61. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species / A.B. Klein, R. Williamson, M.A. Santini et al. // Int J Neuropsychopharmacol.

- 2011. - Vol. 14, № 3. - P. 347-53.

62. Brain-derived neurotrophic factor: a bridge between inflammation and neuroplasticity [Electronic resource] / F. Calabrese, A.C. Rossetti, G. Racagni et al. // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2014. - Vol. 8, article 430. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4273623/.

63. Brain derived neurotrophic factor and the development of structural neuronal connectivity / S. Cohen-Cory, A.H. Kidane, N.J. Shirkey, S. Marshak // Dev Neurobiol. - 2010. - Vol. 70, № 5. - P. 271-288.

64. Brain-derived neurotropic factor propeptid inhibits proliferation and induces apoptosis in C6 glioma cells / B. Yang, J. Qin, Y. Nie et al. // Neuroreport. -2017. -Vol. 28, № 12. - P. 726-730.

65. Cancers of the brain and CNS: global patterns and trends in incidence / A. Miranda-Filho, M. Pineros, I. Soerjomataram et al. // Neuro-Oncology. - 2017. -Vol. 19, № 2. - P. 270-280.

66. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2007-2011 / Q.T. Ostrom, H. Gittleman, P. Liao et al. // Neuro-Oncology. - 2014. - Suppl. 4. - P. 1-63.

67. Characterization of the intracellular localization, processing, and secretion of two glial cell line-derived neurotrophic factor splice isoforms / L. Lonka-Nevalaita, M. Lume, S. Leppänen et al. // Journal of Neuroscience. - 2010. - Vol. 30, № 34. -P. 11403-11413.

68. Circulating brain-derived neurotrophic factor has diagnostic and prognostic value in traumatic brain injury / F.K. Korley, R. Diaz-Arrastia, A.H. Wu et al. // Journal of neurotrauma. - 2016. - Vol. 33, № 2. - P. 215-225.

69. Clinical features and surgical management of intracranial meningiomas in the elderly / J. Yamamoto, M. Takahashi, M. Idei et al. // Oncol Lett. - 2017. - Vol. 14, № 1. - P. 909-917.

70. Cohen-Inbar, O. Geriatric brain tumor management part I: Meningioma / O. Cohen-Inbar // J Clin Neurosci. - 2019. - Vol. 67. - P. 5-9.

71. Correlation between serum neuron specific enolase and functional neurological outcome in patients of acute ischemic stroke / S. Zaheer, M. Beg, I. Rizvi et al. // Annals of Indian Academy of Neurology. - 2013. - Vol. 14, № 4. - P. 504-508.

72. DAL-1, and progesterone receptor expression in clinicopathologic subsets of meningioma: a correlative immunohistochemical study of 175 cases / A. Perry, D.X. Cai, B.W. Scheithauer et al. // J Neuropathol Exp Neurol. - 2000. - Vol. 59, № 10. -P. 872-9.

73. Endogenous and exogenous hormone exposure and the risk of meningioma in men / J. M. Schildkraut, L. Calvocoressi, F. Wang et al. // Journal of neurosurgery. -2014. - Vol. 120, № 4. - P. 820-826.

74. Environmental stimuli shape microglial plasticity in glioma [Electronic resource] / S. Garofalo, A. Porzia, F. Mainiero et al. // Elife. - 2017. - Vol. 6. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5774898/.

75. Evaluation of Eight Plasma Proteins as Candidate Blood-Based Biomarkers for Malignant Gliomas / R.P. Lange, A. Everett, P. Dulloor et al. // Cancer Invest. -2014. - Vol. 32, № 8. - P. 423-429.

76. Exploratory investigation of eight circulating plasma markers in brain tumor patients / A. Ilhan-Mutlu, L. Wagner, G. Widhalm et al. // Neurosurgical review. - 2013. - Vol. 36, № 1. - P. 45-55.

77. Expression and prognostic value of circulating angiogenic cytokines in pancreatic cancer [Electronic Resource] / N.N. Rahbari, T. Schmidt, C.S. Falk et al. // BMC Cancer. 2011. - № 11. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3144458/pdf/1471-2407-11-286.pdf.

78. Galhom, A.E. Surgical outcomes and predictors of complication in elderly patients with meningiomas / A.E. Galhom, A.A. Madawi, M.M. Ellabban // Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. - 2018. - Vol. 54, № 1. - P. 1 - 12.

79. Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) and its receptor (GFR-alpha 1) are strongly expressed in human gliomas / B. Wiesenhofer, G. Stockhammer, H. Kostron et al. // Acta Neuropathol. - 2000. - Vol. 99, № 2. - P. 131-7.

80. Glial cell line-derived neurotrophic factor promotes proliferation of neuroglioma cells by up-regulation of cyclins PCNA and Ki-67 / D.W. Qu, Y. Liu, L. Wang et al. // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2015. -Vol. 19, № 11. - P. 2070-2075.

81. Glial-derived neurotropic factor and RET gene expression in normal human anterior pituitary celltypes and in pituitary tumors / M.A. Japon, A.G. Urbano, C. Saez et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87, № 4. - P. 1879-84.

82. Heller, G.Z. How to analyze the Visual Analogue Scale: Myths, truths and clinical relevance / G. Z. Heller, M. Manuguerra, R. Chow // Scand J Pain. - 2016. -Vol. 13. - P. 67-75.

83. Hempstead, B.L. Brain-Derived Neurotrophic Factor: Three Ligands, Many Actions / B.L. Hempstead // Transactions of the American Clinical and Climatological Association. - 2015. - Vol. 126. - P. 9-19.

84. Hempstead, B.L. Deciphering proneurotrophin actions / B.L. Hempstead // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2014. - Vol. 220. - P. 17-32.

85. Human glial cell-line-derived neurotrophic factor: a structure-function analysis / Z. Y. Chen, Z. Y. He, C. He et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2000. - Vol. 268, № 3. - P. 692-696.

86. Ibanez, C. F. Biology of GDNF and its receptors - Relevance for disorders of the central nervous system / C. F. Ibanez, J. O. Andresso // Neurobiology of diseases. - 2017. - Vol. 97, Pt B. - P. 80-89.

87. Ibanez, C.F. Structure and physiology of the RET receptor tyrosine kinase [Electronic resource] / C. F. Ibanez // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. -

2013. - Vol. 5, № 2. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3552510/.

88. Immunohistochemical profile of neurotrophins in human cranial dura mater and meningiomas / M. Artico, E. Bronzetti, E. Pompili et al. // Oncology Reports. -2009. -Vol. 21, № 6. - P. 1373-80.

89. Investigation of Mature BDNF and proBDNF Signaling in a Rat Photothrombotic Ischemic Model / M. Rahman, H. Luo, N.R. Sims et al. // Neurochemical Reserch. - 2018. - Vol. 43, № 3. - P. 637-649.

90. Isgro, M.A. Neuron-Specific Enolase as a Biomarker: Biochemical and Clinical Aspects / M.A. Isgro, P. Bottoni, R. Scatena // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2015. - Vol. 867. - P. 125-143.

91. Karnofsky, D.A. The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer / MacLeod C.M. (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. - Columbia Univ Press, 1949. - 196 p.

92. Low circulating acute brain-derived neurotrophic factor levels are associated with poor long-term functional outcome after ischemic stroke / T.M. Stanne, N.D. Äberg, S. Nilsson et al. // Stroke. - 2016. - Vol. 47, № 7. - P. 1943-1945.

93. Low Concentration of BDNF in the Acute Phase of Ischemic Stroke as a Factor in Poor Prognosis in Terms of Functional Status of Patients / A. Lasek-Bal, H. J<?drzejowska-Szypulka, J. Rozycka et al. // Med Sci Monit. - 2015. - Vol. 21. -P. 3900-3905.

94. Low serum levels of brain-derived neurotrophic factor were associated with poor short-term functional outcome and mortality in acute ischemic stroke / J. Wang, L. Gao, Y.L. Yang et al. // Molecular neurobiology. - 2017. - Vol. 54, № 9. - P. 7335-42.

95. Mature BDNF promotes the growth of glioma cells in vitro / J. Xiong, L. Zhou, Y. Lim et al. // Oncology reports. - 2013. - Vol. 30, № 6. - P. 2719-2724.

96. Mature brain-derived neurotrophic factor and its receptor TrkB are upregulated in human glioma tissues / J. Xiong, L.I. Zhou, Y. Lim et al. // Oncology Letters. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 223-227.

97. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T. Brott, H.P. Adams, C.P. Olinger et al. // Stroke. - 1989. - Vol. 20, № 7. - P. 864-870.

98. Meningiomas Adjacent to Major Venous Sinuses-Clinical Outcome and Recurrence / J. Anthofer, R. Seidel-Schulz, M. Proescholdt et al. // World Neurosurg. -2017. - Vol. 104. - P. 560-566.

99. Mild Sedation Exacerbates or Unmasks Focal Neurologic Dysfunction in Neurosurgical Patients with Supratentorial Brain Mass Lesions in a Drug-specific Manner / N. Lin, R. Han, J. Zhou, A. W. Gelb // Anesthesiology. - 2016. - Vol. 124, № 3. - P. 598-607.

100. Multiple indicators model of long-term mortality in traumatic brain injury / P. Gradisek, J. Osredkar, M. Korsic, B. Kremzar // Brain Injury. - 2012. - Vol. 12, № 26. - P. 1472-1481.

101. Neurobiochemical markers of brain damage in cerebrospinal fluid of acute ischemic stroke patients / R. Brouns, B. De Vil, P. Cras et al. // Clin Chem. - 2010. -№ 56. - P. 451-458.

102. Neuroimaging and quality-of-life outcomes in patients with brain metastasis and peritumoral edema who undergo Gamma Knife surgery / H.C. Pan, M.H. Sun, C.C. Chen et al. // J Neurosurg. - 2008. - Vol. 109. - P. 90-98.

103. Neuron-specific enolase and tau protein as neurobiochemical markers of neuronal damage are related to early clinical course and long-term outcome in acute ischemic stroke / M.T. Wunderlich, H. Lins, M. Skalej et al. // Clin Neurol Neurosurg. -2006. - № 108. - P. 558-563.

104. Neuron-specific enolase, S100B, and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury / A.E. Bohmer, J.P. Oses, A.P. Schmidt et al. // Neurosurgery. - 2011. - Vol 68, № 6. - P. 1624-1630.

105. Neuroprotective Role of Nerve Growth Factor in Hypoxic-Ischemic Brain Injury / C. Fantacci, D. Capozzi, P. Ferrara, A. Chiaretti // Brain Sciences. - 2013. -Vol. 3, № 3. - P. 1013-1022.

106. Neurotrophin signaling via TrkB and TrkC receptors promotes the growth of brain tumor-initiating cells / S. Lawn, N. Krishna, A. Pisklakova et al. // The Journal of biological chemistry. - 2015. - Vol. 290, № 6. - P. 3814-3824.

107. Neurotrophins, their receptors and KI-67 in human GH-secreting pituitary adenomas: an immunohistochemical analysis / M. Artico, E. Bianchi, G. Magliulo et al. // International journal of immunopathology and pharmacology. - 2012. - Vol. 25, № 1. - P. 117-25.

108. Nittby, H.R. Early postoperative haematomas in neurosurgery / H.R. Nittby, A. Maltes, N. Stahl // Acta Neurochir (Wien). - 2016. - Vol. 158, № 5. -P. 837 -46.

109. Patapoutian, A. Trk receptors: mediators of neurotrophin action / A. Patapoutian, L.F. Reichardt // Curr Opin Neurobiol. - 2001. - Vol. 11, № 3. - P. 272280.

110. p-CREB expression in human meningiomas: correlation with angiogenesis and recurrence risk / V. Barresi, G. Branca, M. Caffo, G. Tuccari // J Neurooncol. -2015. - Vol. 122, № 1. - P. 87-95.

111. Perry, A. Meningothelial hyperplasia: a detailed clinicopathologic, immunohistochemical and genetic study of 11 cases / A. Perry, E.A. Lusis, D.H. Gutmann // Brain Pathol. - 2005. - Vol. 15, № 2. - P. 109-15.

112. Piast, M. Molecular evolution of enolase / M. Piast, I. Kustrzeba-Wojcicka, M. Matusiewicz, T. Banas // Acta biochimica Polonica. - 2005. - Vol 52, № 2. - P. 507 -513.

113. Predicting the probability of meningioma recurrence in the preoperative and early postoperative period: a multivariate analysis in the midterm follow-up / F. Ildan, T. Erman, A.I. Go?er et al. // Skull Base. - 2007. - Vol. 17, № 3. - P. 157-171.

114. Prediction of early clinical severity and extent of neuronal damage in anterior-circulation infarction using the initial serum neuron-specific enolase level / S.H. Oh, J.G. Lee, S.J. Na et al. // Arch Neurol. - 2003. - Vol. 60. - P. 37-41.

115. Pretreatment serum lactate level as a prognostic biomarker in patients undergoing supratentorial primary brain tumor resection / C.C. Shih, T.S. Lee, F.Y. Tsuang et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 38. - P. 63715-63723.

116. Prognostic value of neuron specific enolase and IL-10 in ischemic stroke and its correlation with degree of neurological deficit / H.V. Singh, A. Pandey, A.K. Shrivastava et al. // Clinica Chimica Acta. - 2013. - Vol. 419. - P. 136-138.

117. Prognostic Value of Serum Neuron-Specific Enolase in Traumatic Brain Injury [Electronic resource] / F. Cheng, Q. Yuan, J. Yang et al. // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 9. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4154726/.

118. Recurrence of meningiomas / F. Yamasaki, H. Yoshioka, S. Hama et al. // Cancer. - 2000. - Vol. 89, № 5. - P. 1102-1110.

119. Relevance of post-stroke circulating BDNF levels as a prognostic biomarker of stroke outcome. Impact of rt-PA treatment [Electronic Resource] / M. Rodier, A. Quirie, A. Prigent-Tessier et al. // PloS one. - 2015. - Vol. 10, № 10. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4607484/.

120. Risk factors for meningioma in postmenopausal women: results from the Iowa Women's Health Study / D.R. Johnson, J.E. Olson, R.A. Vierkant et al. // Neuro-oncology. - 2011. - Vol. 13, № 9. - P. 1011-1019.

121. Risk of Developing Postoperative Deficits Based on Tumor Location after Surgical Resection of an Intracranial Meningioma / J.S. Ehresman, T. Garzon-Muvdi, D. Rogers et al. // J Neurol Surg B Skull Base. - 2019. - Vol. 80, № 1. - P. 59 - 66.

122. Role of Brain Biomarker in Predicting Clinical Outcome in Hypertensive Cerebrovascular Ischemic Stroke / A. Bharosay, V.V. Bharosay, K. Saxena, M. Varma // Indian Journal of clinical biochemistry. - 2018. - Vol. 33, № 2. - P. 178-183.

123. Serum levels of S-100B protein and neuron-specific enolase in glioma patients: a pilot study / M.J. Vos, T.J. Postma, F. Martens et al. // Anticancer research. -2004. - Vol. 24, № 4. - P. 2511-2514.

124. Serum S-100B as an indicator of early postoperative deterioration after meningioma surgery / G. Stranjalis, S. Korfias, C. Psachoulia et al. // Clin Chem. -2005. - Vol. 51, № 1. - P. 202-207.

125. Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients / S. González-García, A. González-Quevedo, O. Fernández-Concepción et al. // Clinical Biochemistry. - 2012. - Vol. 45, № 16. - P. 1302-1307.

126. Simpson, D: The recurrence of intracranial meningiomas after surgical treatment / D. Simpson // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1957. - № 20. - P. 22-39.

127. Song, M. BDNF at the synapse: why location matters / M. Song, K. Martinowich, F. S. Lee // Molecular psychiatry. - 2017. - Vol. 22, № 10. - P. 13701375.

128. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke / U. Missler, M. Wiesmann, C. Friedrich et al. // Stroke. - 1997. - № 28. - P. 1956-1960.

129. The GDNF family ligands and receptors - implications for neural development / R.H. Baloh, H. Enomoto, E.M. Johnson Jr, J. Milbrandt // Current opinion in neurobiology. - 2000. - Vol. 10, № 1. - P. 103 - 110.

130. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment / Z.S. Nasreddine, N.A. Phillips, V. Bédirian et al. // J Am Geriatr Soc. - 2005. - Vol. 53, № 4. - P. 695-9.

131. The prognostic value of the serum neuron specific enolase and lactate dehydrogenase in small cell lung cancer patients receiving first-line platinum-based chemotherapy [Electronic Resource] / X. Liu, W. Zhang, W. Yin et al. // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol 46, № 96. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5704786/pdf/medi-96-e8258.pdf.

132. The protein and mRNA expression levels of glial cell line-derived neurotrophic factor in post stroke depression and major depressive disorder [Electronic Resource] / Y. Zhang, H. Jiang, Y. Yue et al. // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - Mode of access: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5561249/.

133. The role of intraoperative magnetic resonance imaging in complex meningioma surgery / J. Soleman, A.R. Fathi, S. Marbacher, J. Fandino // Magn Reson Imaging. - 2013. - Vol. 31, № 6. - P. 923-9.

134. The 2016 World Health Organization Classifiation of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D.N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger et al. // Acta Neuropathologica. - 2016. - Vol. 131. - P. 803-820.

135. Traugott, A.L. The RET protooncogene / A. L. Traugott, J. F. Moley // Cancer treatment and research. - 2010. - Vol. 153. - P. 303-319.

136. Trophic and neurotrophic factors in human pituitary adenomas (Review) / M. Spoletini, S. Taurone, M. Tombolini et al. // International journal of Oncology. -2017. - Vol. 51, № 4. - P. 1014-1024.

137. Vasospasm after cranial base tumor resection: pathogenesis, diagnosis, and therapy / G.K. Bejjani, L.N. Sekhar, A.M. Yost et al. // Surg Neurol. - 1999. - Vol. 52, № 6. - P. 577-83.

138. Wang, L. MicroRNA-103 suppresses glioma cell proliferation and invasion by targeting the brain-derivedneurotrophic factor / L. Wang, Y. Liu, J. Song // Molecular medicine reports. - 2018, - Vol. 17, № 3. - P. 4083 - 4089.

139. Wang, X. Structural studies of GDNF family ligands with their receptors-Insights into ligand recognitionand activation of receptor tyrosine kinase RET / X. Wang // Biochimica et biophysica acta. - 2013. - Vol. 1834, № 10. - P. 2205 - 2212.

140. WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System / D.N. Louis, H. Ohgaki, O.D. Wiestler, W.K. Cavenee. - 4-th ed. - Lyon: IARC, 2016. -408 p.

141. Wiemels, J. Epidemiology and etiology of meningioma / J. Wiemels, M. Wrensch, E. B. Claus // J Neurooncol. - 2010. - Vol. 99. - P. 307-314.

142. Wilson, J. T. Structured interviews for the Glasgow Outcome Scale and the extended Glasgow Outcome Scale: guidelines for their use / J.T. Wilson, L.E. Pettigrew, G.M. Teasdale // J Neurotrauma. - 1998. - Vol. 15. - P. 573-585.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Дизайн исследования......................................................... 31

Рисунок 2 - Распределение менингиом по локализации (%), п=70.................. 32

Таблица 1 - Сравнение групп пациентов с менингиомами, аденомами

гипофиза, глиомами и здоровых лиц по возрасту и половому составу............ 34

Таблица 2 - Шкала исходов Глазго....................................................... 37

Рисунок 3 - Объем менингиомы у пациентов без перитуморального отека мозгового вещества (0), с наличием перифокального (1) и полушарного (2)

отека................................................................................................. 46

Таблица 3 - Средняя концентрация (нг/мл) у пациентов с менингиомами,

аденомами гипофиза, глиомами и у здоровых лиц..................................... 48

Рисунок 4 - Концентрация BDNF (пг/мл) в плазме крови пациентов с

менингиомами и у здоровых лиц.......................................................... 49

Таблица 4 - Средняя концентрация БЭКБ (пг/мл) в плазме крови пациентов с

менингиомами, аденомами гипофиза, глиомами и у здоровых лиц................ 49

Рисунок 5 - ЯОС-кривая для диагностики менингиомы с помощью определения уровня БЭКБ в плазме крови пациентов до хирургического

лечения (Т0).................................................................................... 50

Рисунок 6 - Концентрация GDNF (пг/мл) в плазме крови пациентов с

менингиомами и у здоровых лиц........................................................ 51

Таблица 5 - Средняя концентрация GDNF (пг/мл) у пациентов с

менингиомами, аденомами гипофиза, глиомами и у здоровых лиц............... 51

Рисунок 7 - ЯОС-кривая для диагностики менингиомы с помощью определения уровня GDNF в плазме крови пациентов до хирургического

лечения......................................................................................... 52

Рисунок 8 - Структура ранних послеоперационных церебральных осложнений после удаления менингиомы, п=39..................................... 60

Таблица 6 - Таблица сопряженности наличия/отсутствия ранних послеоперационных осложнений и положительной/отрицательной динамики

или отсутствия динамики по МИББ и шкале Карновского........................... 61

Рисунок 9 - Уровни КББ (нг/мл) до (Т0) и на пятые-шестые сутки после (Т1)

оперативного удаления менингиомы................................................... 63

Рисунок 10 - Динамика уровней №Е (нг/мл) за период между Т0 и Т1 у пациентов с послеоперационными осложнениями легкой степени или их отсутствием (группа 1) и осложнениями среднетяжелой/тяжелой степени

(группа 2)....................................................................................... 64

Рисунок 11 - ЯОС-кривая для диагностики ранних послеоперационных осложнений среднетяжелой/тяжелой степени с помощью определения уровня

КББ в плазме крови пациентов с менингиомами на момент Т1..................... 65

Рисунок 12 - Уровни ОЭКБ (пг/мл) до (Т0) и на пятые-шестые сутки после

(Т1) оперативного удаления менингиомы............................................... 67

Рисунок 13 - Концентрация КББ (нг/мл) до (Т0) и через 5-6 дней после (Т1) субтотального (А) и тотального (Б) удаления менингиомы, критерий

Вилкоксона..................................................................................... 69

Рисунок 14 - Концентрация БЭКБ (пг/мл) до (Т0) и через 5-6 дней после (Т1) субтотального (А) и тотального (Б) удаления менингиомы, критерий

Вилкоксона.................................................................................... 70

Рисунок 15 - Концентрация ОЭКБ (пг/мл) до (Т0) и через 5-6 дней после (Т1) субтотального (А) и тотального (Б) удаления менингиомы, критерий

Вилкоксона..................................................................................... 71

Рисунок 16 - Оценка отдаленного функционального исхода (по Шкале исходов Глазго) у пациентов с менингиомами через 6 месяцев после

оперативного лечения........................................................................ 73

Таблица 7 - Значения отношений шансов полного восстановления повседневной активности (оценка по шкале исходов Глазго 5 баллов) у больных после удаления менингиомы на момент Т1................................. 74

Рисунок 17 - Менингиома левого мосто-мозжечкого угла (белые стрелки). МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. А - аксиальный

срез, Т2 - режим. Б- корональный срез, Т2 - режим................................. 76

Рисунок 18 - Менингиома малого крыла основной кости справа (белые стрелки). МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием. А - саггитальный срез, Т1 - режим. Б- корональный срез, Т2 - режим............ 80

Показатели ROC-кривой для BDNF в плазме крови пациентов с менингиомами на момент Т0 и у здоровых людей

Содержание BDNF, пг/мл Чувствительность (Se) 1 - Специфичность Специфичность (Sp) Se+Sp

0,5 0,00 0,00 1,00 1,00

0,8 0,05 0,00 1,00 1,05

1,5 0,06 0,02 0,98 1,04

3,5 0,06 0,04 0,96 1,02

9,5 0,06 0,06 0,94 1,00

15,3 0,09 0,06 0,94 1,03

17,5 0,11 0,06 0,94 1,05

19,0 0,12 0,07 0,93 1,05

21,0 0,14 0,07 0,93 1,07

23,0 0,15 0,07 0,93 1,08

25,0 0,17 0,07 0,93 1,10

29,5 0,18 0,07 0,93 1,11

34,3 0,20 0,07 0,93 1,13

38,0 0,21 0,07 0,93 1,14

40,3 0,21 0,09 0,91 1,12

43,4 0,21 0,11 0,89 1,10

46,4 0,23 0,11 0,89 1,12

47,8 0,24 0,11 0,89 1,13

51,3 0,26 0,11 0,89 1,15

54,8 0,27 0,13 0,87 1,14

63,8 0,30 0,13 0,87 1,17

76,3 0,32 0,13 0,87 1,19

84,3 0,33 0,13 0,87 1,20

97,0 0,35 0,13 0,87 1,22

109,3 0,36 0,13 0,87 1,23

112,7 0,38 0,13 0,87 1,25

117,2 0,39 0,13 0,87 1,26

123,8 0,41 0,13 0,87 1,28

127,8 0,42 0,13 0,87 1,29

146,3 0,42 0,15 0,85 1,27

174,5 0,44 0,15 0,85 1,29

188,3 0,44 0,17 0,83 1,27

200,5 0,45 0,17 0,83 1,28

264,7 0,45 0,19 0,81 1,26

323,7 0,47 0,19 0,81 1,28

414,5 0,48 0,19 0,81 1,29

523,7 0,48 0,20 0,80 1,28

556,6 0,48 0,22 0,78 1,26

586,1 0,48 0,24 0,76 1,24

Содержание BDNF, пг/мл Чувствительность (Бе) 1 - Специфичность Специфичность (Бр) Бе+Бр

611,2 0,48 0,26 0,74 1,22

631,9 0,48 0,28 0,72 1,20

649,4 0,48 0,30 0,70 1,18

659,2 0,48 0,31 0,69 1,17

678,2 0,48 0,33 0,67 1,15

739,0 0,50 0,33 0,67 1,17

800,3 0,52 0,33 0,67 1,19

859,0 0,53 0,33 0,67 1,20

937,8 0,55 0,33 0,67 1,22

987,6 0,55 0,35 0,65 1,20

1011,6 0,55 0,37 0,63 1,18

1037,0 0,56 0,37 0,63 1,19

1082,8 0,58 0,37 0,63 1,21

1121,4 0,58 0,39 0,61 1,19

1176,1 0,59 0,39 0,61 1,20

1218,9 0,61 0,39 0,61 1,22

1224,8 0,62 0,39 0,61 1,23

1235,8 0,62 0,41 0,59 1,21

1245,5 0,64 0,41 0,59 1,23

1251,5 0,65 0,41 0,59 1,24

1260,0 0,67 0,41 0,59 1,26

1279,0 0,67 0,43 0,57 1,24

1299,0 0,68 0,43 0,57 1,25

1310,0 0,70 0,43 0,57 1,27

1337,0 0,71 0,43 0,57 1,28

1370,5 0,71 0,44 0,56 1,27

1393,8 0,73 0,44 0,56 1,29

1444,3 0,73 0,46 0,54 1,27

1470,5 0,73 0,47 0,53 1,26

1485,3 0,73 0,48 0,52 1,25

1503,8 0,73 0,50 0,50 1,23

1523,2 0,74 0,50 0,50 1,24

1530,4 0,75 0,5 0,5 1,25

1539,2 0,76 0,50 0,50 1,26

1556,0 0,76 0,52 0,48 1,24

1565,5 0,77 0,52 0,48 1,25

1586,5 0,77 0,54 0,46 1,23

1614,7 0,79 0,54 0,46 1,25

1626,0 0,80 0,54 0,46 1,26

1632,3 0,82 0,54 0,46 1,28

1700,0 0,83 0,54 0,46 1,29

1813,5 0,85 0,54 0,46 1,31

1885,8 0,85 0,56 0,44 1,29

1971,8 0,86 0,56 0,44 1,30

2038,6 0,88 0,56 0,44 1,32

Содержание BDNF, пг/мл Чувствительность (Se) 1 - Специфичность Специфичность (Sp) Se+Sp

2077,6 0,88 0,57 0,43 1,31

2139,6 0,88 0,59 0,41 1,29

2213,7 0,88 0,61 0,39 1,27

2266,4 0,88 0,63 0,37 1,25

2269,7 0,88 0,65 0,35 1,23

2273,7 0,88 0,67 0,33 1,21

2287,7 0,89 0,67 0,33 1,22

2303,2 0,89 0,69 0,31 1,20

2317,4 0,89 0,70 0,30 1,19

2332,1 0,89 0,72 0,28 1,17

2335,2 0,89 0,74 0,26 1,15

2339,1 0,89 0,76 0,24 1,13

2459,0 0,91 0,76 0,24 1,15

2652,3 0,91 0,78 0,22 1,13

2790,9 0,92 0,78 0,22 1,14

2820,2 0,93 0,78 0,22 1,15

2869,7 0,94 0,78 0,22 1,16

2892,5 0,94 0,80 0,20 1,14

2935,5 0,94 0,81 0,19 1,13

3001,9 0,94 0,83 0,17 1,11

3036,9 0,95 0,83 0,17 1,12

3178,5 0,95 0,85 0,15 1,10

3432,5 0,97 0,85 0,15 1,12

3725,0 0,97 0,87 0,13 1,10

3974,5 0,98 0,87 0,13 1,11

4050,2 0,98 0,88 0,12 1,10

4121,5 0,98 0,89 0,11 1,09

4598,0 0,98 0,91 0,09 1,07

5056,0 0,98 0,93 0,07 1,05

5130,5 0,98 0,94 0,06 1,04

5186,0 0,98 0,96 0,04 1,02

5256,5 0,98 0,98 0,02 1,00

5448,5 1,00 0,98 0,02 1,02

5608,0 1,00 1,00 0,00 1,00

Показатели ROC-кривой для GDNF в плазме крови пациентов с менингиомами на момент Т0 и у здоровых людей

Содержание GDNF, пг/мл Чувствительность (Se) 1 - Специфичность Специфичность (Sp) Se+Sp

0,05 1,00 1,00 0,00 1,00

0,08 0,99 1,00 0,00 0,99

0,09 0,99 0,98 0,02 1,01

0,2 0,99 0,68 0,32 1,30

0,6 0,97 0,68 0,32 1,29

1,1 0,97 0,66 0,34 1,31

1,3 0,93 0,62 0,38 1,31

1,4 0,91 0,62 0,38 1,29

1,5 0,90 0,62 0,38 1,28

1,7 0,90 0,60 0,40 1,30

1,9 0,90 0,57 0,43 1,33

2,0 0,89 0,57 0,43 1,32

2,1 0,88 0,57 0,43 1,31

2,2 0,87 0,57 0,43 1,30

2,3 0,85 0,57 0,43 1,28

2,5 0,84 0,55 0,45 1,29

2,8 0,84 0,53 0,47 1,30

3,1 0,84 0,49 0,51 1,35

3,4 0,81 0,49 0,51 1,32

3,6 0,78 0,49 0,51 1,29

3,8 0,76 0,47 0,53 1,29

4,0 0,72 0,47 0,53 1,25

4,3 0,70 0,47 0,53 1,23

4,5 0,69 0,47 0,53 1,22

4,6 0,67 0,47 0,53 1,20

4,8 0,64 0,47 0,53 1,17

4,9 0,63 0,47 0,53 1,16

5,0 0,63 0,45 0,55 1,18

5,1 0,60 0,45 0,55 1,15

5,3 0,58 0,45 0,55 1,13

5,4 0,57 0,45 0,55 1,12

5,5 0,55 0,45 0,55 1,10

5,6 0,52 0,45 0,55 1,07

5,7 0,51 0,45 0,55 1,06

5,8 0,51 0,43 0,57 1,08

6,1 0,49 0,43 0,57 1,06

Содержание ОБОТ, пг/мл Чувствительность (Бе) 1 - Специфичность Специфичность (Бр) Бе+Бр

6,2 0,47 0,43 0,57 1,04

6,4 0,46 0,43 0,57 1,03

6,6 0,45 0,40 0,60 1,05

6,7 0,43 0,40 0,60 1,03

6,8 0,42 0,40 0,60 1,02

7,0 0,40 0,40 0,60 1,00

7,3 0,39 0,40 0,60 0,99

7,6 0,39 0,38 0,62 1,01

7,9 0,37 0,38 0,62 0,99

8,3 0,37 0,36 0,64 1,01

8,6 0,37 0,34 0,66 1,03

9,0 0,37 0,32 0,68 1,05

9,4 0,36 0,30 0,70 1,06

9,6 0,36 0,28 0,72 1,08

10,0 0,36 0,26 0,74 1,10

10,7 0,34 0,26 0,74 1,08

11,4 0,34 0,23 0,77 1,11

11,7 0,33 0,23 0,77 1,10

11,8 0,33 0,21 0,79 1,12

12,0 0,31 0,21 0,79 1,10

12,2 0,30 0,21 0,79 1,09

12,5 0,30 0,17 0,83 1,13

13,0 0,30 0,15 0,85 1,15

13,5 0,30 0,13 0,87 1,17

13,8 0,28 0,13 0,87 1,15

14,3 0,28 0,11 0,89 1,17

14,8 0,27 0,11 0,89 1,16

15,0 0,25 0,11 0,89 1,14

15,5 0,24 0,11 0,89 1,13

15,8 0,23 0,11 0,89 1,12

16,1 0,22 0,11 0,89 1,11

16,2 0,21 0,11 0,89 1,10

16,4 0,21 0,09 0,91 1,12

16,5 0,19 0,09 0,91 1,10

17,5 0,19 0,06 0,94 1,13

18,6 0,18 0,06 0,94 1,12

19,4 0,16 0,06 0,94 1,10

20,3 0,15 0,06 0,94 1,09

21,1 0,15 0,02 0,98 1,13

26,0 0,13 0,02 0,98 1,11

32,6 0,12 0,02 0,98 1,10

35,3 0,12 0,00 1,00 1,12