Исследование нейропротективных свойств извлечений из лекарственных растений при моделях заболеваний центральной нервной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Жалсрай Алдармаа

• Жалсрай Алдармаа
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Жалсрай Алдармаа

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейропротекция

1.1.1. Протеинкиназы и протеинфосфатазы: строение, свойства, 21 рецепторы

1.1.2. Митохондрии

1.1.3. Окислительный стресс

1.1.4. Механизмы гибели нейронов

1.2. Заболевания центральной нервной системы и их 39 экспериментальные модели

1.2.1. Ишемический инсульт

1.2.2. Эпилепсия

1.2.3. Депрессия

1.2.4. Болезнь Паркинсона

1.3. Ботаническая характеристика, биологически активные вещества изучаемых лекарственных растений и их фармакологическая активность

1.3.1. Астрагал монгольский (Astragal Mongholicus Bunge)

1.3.2. Ирис тонколистный (Iris teniufolium Pall.)

1.3.3. Аспарагус кохинхинский (Asparagus cochinchinensis (Lour) Merr)

1.3.4. Чистотел большой (Chelidonium majus L.)

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 127 ИЗВЛЕЧЕНИЙ ИЗ КОРНЕЙ АСТРАГАЛА МОНГОЛЬСКОГО

3.1.1. Изучение антидепрессивного действия суммы полисахаридов из 128 корней астрагала монгольского

3.1.2. Влияние суммы полисахаридов астрагала монгольского на ориентировочно-исследовательское поведение крыс в тесте открытого ^q поля

3.1.3. Сравнительное исследование влияния суммы полисахаридов астрагала монгольского на поведение крыс в условиях конфликтной ситуации

3.1.4. Изучение анксиолитического действия суммы полисахаридов 135 астрагала монгольского в зависимости от вводимой дозы

3.1.5. Влияние суммы полисахаридов астрагала монгольского на 137 функции памяти

3.1.6. Влияние суммы полисахаридов астрагала монгольского на 139 агрессивность белых крыс

3.1.7. Влияние суммы полисахаридов астрагала монгольского на 141 физическую работоспособность крыс

3.1.8. Изучение миорелаксантного действия суммы полисахаридов 142 астрагала монгольского

3.1.9. Влияние суммы полисахаридов астрагала монгольского на 143 биоэлектрическую активность головного мозга крыс

3.1.10. Изучение противосудорожного действия суммы полисахаридов 145 астрагала монгольского

3.2. Исследование фармакологической активности суммы сапонинов из 149 корней астрагала монгольского

3.2.1. Влияние суммы сапонинов из корней астрагала монгольского на ориентировочно-исследовательское поведение крыс в тесте открытое поле

3.2.2. Влияние суммы сапонинов астрагала монгольского на уровень 150 тревожности крыс

3.2.3. Изучение нейропротекторного действия извлечений астрагала 151 монгольского in vitro

3.2.4. Изучение ингибирующего действия экстрактов корней и надземной части астрагала монгольского на повреждающее действие гидроксильных и липидных радикалов

3.2.5. Исследование нейропротекторного действия экстракта корней 153 астрагала монгольского при митохондриальной дисфункции

3.2.6. Сравнительное изучение антиэпилептического действия суммы 157 сапонинов и полисахаридов астрагала монгольского

3.2.7. Влияние суммы сапонинов и суммы полисахаридов астрагала 158 монгольского на кинжлинг, вызванный пентилентетразолом (ПТЗ)

3.2.8. Влияние суммы сапонинов из корней астрагала монгольского на амнезию, вызванную пентилентетразолом в условиях УРАИ (Shutle

Box)

3.2.9. Влияние ПТЗ киндлинга и суммы сапонинов астрагала 163 монгольского на митохондриальную функцию

3.3. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СУММЫ 169 ФЛАВОНОИДОВ КОРНЕЙ ИРИСА ТОНКОЛИСТНОГО

3.3.1. Исследование нейропротекторного действия суммы флавоноидов 171 ириса тонколистного при нейрональной дисфункции in vitro

3.3.2. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистного на выживаемость нейронов при эксайтотоксичности, вызванной перекисью водорода

3.3.3. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистного на сигнальные 173 пути MAPK/Erk12 и PI3K/Akt

3.3.4. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистного на активацию 176 нейротрофных белков BDNF, bFGF, Bcl2

3.3.5. Изучение действия суммы флавоноидов ириса тонколистного на 178 активацию белка тирозинфосфатазы Shp2

3.3.6. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистного на ишемию 181 головного мозга животных in vivo

3.3.7. Изучение анксиолитической активности суммы флавоноидов 182 ириса тонколистного

3.3.8. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистого на 183 двигательную активность крыс

3.3.9. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистного на социальное 184 поведение животных

3.3.10. Исследование антидепрессивного действия суммы флавоноидов 186 ириса тонколистного

3.3.11. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистного на болевую 188 чувствительность

3.3.12. Нейропротекторный эффект суммы флавоноидов ириса тонколистного при ишемии мозга, вызванной окклюзией правой ^^ сонной артерии (ОСМА)

3.3.13. Влияние суммы флавоноидов ириса тонколистного на реакцию 200 цитокинов крови после ишемии мозга у животных

3.4. ИССЛЕДОВАНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 202 СУММЫ САПОНИНОВ ИЗ АСПАРАГУСА КОХИНХИНСКОГО

3.4.1. Исследование нейропротекторного действия сапонинов аспарагуса кохинхинского на нейрональную дисфункцию in vitro

3.4.2. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на выживаемость нейронов при эксайтотоксичности, вызванной перекисью водорода

3.4.3. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на сигнальные пути MAPK/ERK1/2 и PI3K/Akt

3.4.4. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на активацию белка тирозинфосфатазы Shp2

3.4.5. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на экспрессию нейротрофных белков

3.4.6. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на активность глюкокортикоидов и минералокортикоидов

3.4.7. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на поведение животных и ишемию головного мозга

3.4.8. Изучение анксиолитической активности суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского

3.4.9. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на

219

218

217

215

209

206

204

204

социальное взаимодействие животных

3.4.10. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на ориентировочно-исследовательское поведение животных в тесте ^ \ открытое поле

3.4.11. Исследование антидепрессивного действия суммы сапонинов 222 аспарагуса кохинхинского

3.4.12. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на 224 болевую чувствительность

3.4.13. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на 225 ишемию мозга, вызванную окклюзией правой сонной артерии

3.4.14. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на 227 содержание астроцитов в мозге животных после ишемии

3.4.15. Влияние суммы сапонинов аспарагуса кохинхинского на 228 реакцию цитокинов в крови животных после ишемии мозга

3.5. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СУММЫ 231 АЛКАЛОИДОВ ЧИСТОТЕЛА БОЛЬШОГО

3.5.1. Исследование нейропротекторного действия суммы алкалоидов 232 чистотела большого in vitro

3.5.2. Изучение ингибирующего действия суммы алкалоидов чистотела 233 большого против гидроксильных и липидных радикалов

3.5.3. Исследование нейропротекторного действия суммы алкалоидов чистотела большого на нарушение уровня активности

митохондриальных дыхательных комплексов I,II и MDH, вызванных 234 МДА

3.5.4. Влияние суммы алкалоидов чистотела большого на дисфункцию мембранного потенциала митохондрий (МПМ) и формирование активных форм кислорода

3.5.5. Влияние суммы алкалоидов чистотела большого на выживаемость нейронов при эксайтотоксичности, вызванной перекисью водорода

3.5.6. Влияние суммы алкалоидов чистотела большого на снижение уровня активности синаптического протеинасинаптофизина, вызванного перекисью водорода

3.5.7. Изучение действия суммы алкалоидов чистотела большого на антиоксидант-респонсивный элемент (АКЕ)-ависимую экспрессию ^ ^ люциферазы в нейронах

3.5.8. Изучение нейропротективного действия суммы алкалоидов чистотела большого на поведенческую активность на модели

Drosophila melanogaster

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Ara-C - Cytarabine - цитозин-арабинозид

AM - Astragalus mongholicus - Астрагал монгольский

AC - Asparagus cochinchinensis - Аспарагус кохинхинский

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ATP - аденозин-5'-трифосфат

АФК - Активные формы кислорода

ARE - Antioxidant response element - антиоксидант-респонсивный элемент элемент Akt - Protein kinase B (PKB) - Протеинкиназа В ГАМК-гамма-амино-масляная кислота

BSA - Bovine serum albumin - Бычий сывороточный альбумин

Bcl-2 - B-cell lymphoma protein-2-белок В-клеточной лимфомы-2

BDNF - Brain-derived neurotrophic factor-мозговой нейротрофический фактор

ERK - Extracellular signal-regulated kinase-киназа, регулируемая

внеклеточным сигналом

ESR - Electron spin resonance - резонанс электронного спина

EDTA - Ethylenediaminetetraacetic acid - ЭДТА-этилендиаминтетрауксусная

кислота

EGTA - Ethylene glycol-bis(2-aminoethylether)-#,#,#',#-tetraacetic acid- ЭГТА

-этиленгликольтетрауксусная кислота

FGF - Fibroblast growth factor - Фактор роста фиброблавстов

FBS - Fetal bovine serum - Бычья эмбриональная сыворотка

GPx - Glutathione peroxidase - глутатион пероксидаза

GST - Glutathione-S-transferasa - глутатион - S - трансфераза

GSH - Glutathione-глутатион-2-амино-5-{[(2- [(карбоксиметил)-амино]-1

(меркаптометил)-2-оксоэтил]амино}-5-оксопентаноевая кислота

GR - Glucocorticoid receptor - глюкокортикоидный рецептор

JNK -Jun N-terminal kinase-Jun N-концевая киназа

JC-1-5'6,6'-tetrachloro-1,1',3,3'-tetraethylbensimidazolylcarbocyanine iodide -5,5'-6,6'- тетрахлоро-1,1 ,,3,3'-тетраэтилбензамидазолкарбоцианин-катионный липофильный краситель CAT - Catalase enzyme - фермент каталаза

DCPIP - 2,6-dichloroindophenol indophenol - 2,6-дихлорофенолиндофенол индофенол

DMEM - Dulbecco's Modified Eagle Medium - Дульбекко среда модифицированная Игла

DMPO - 5,5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide - 5,5-диметил-1-пирролин-Ы-оксид DMSO - Dimethylsulfoxide - ДМСО - диметилсульфоксид DCF-DA - Dichlorofluorescein diacetate

DTPA - Diethylene triamine pentaacetic acid - диэтилен триамин пентауксусная кислота

MAPK - Mitogen activated protein kinase - митоген-активируемая протеинкиназа

MR - Mineralocorticoid receptor -минералокортикоидный рецептор

MDA - Malondialdehyde-МДА - Малоновый диальдегид

MDH - malate dehydrogenase - МДГ - малатдегидрогеназа

MTT - 3-(4.5-Dimetylthial-2-yl)-2.5-Diphenyltetrazolium Bromide - 3-(4,5-

диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромид

NADH - nicotinamide adenine dinucleotide - никотинамидаденидинуклеотид

NF-kp - Nuclear factor-kp - ядерный фактор-кр

Nrf - Nuclear respiratory factor - Ядерный респираторный фактор

PMSF - phenylmethyl sulfonyl fluoride-фенилметил сульфонил фторид

PI3K - фосфоинозитид-3-киназа - фосфатидилинозитол-3-киназы

Ponseau S - Понсо S- 3-гидрокси-4-(2-сульфо-4-[4-сульфофенилазо]фенилазо)

-2,7-нафталендисульфоновой кислоты натриевая соль

POBN-2-(4-pyridyl-1 -oxide)-N-t-butylnitrone-2-(4-Пиридил-1 -оксид)-Ы-

третбутилнитрон

PVDF - Polyvinylidene difluoride-поливинилиденфторид

ROS - Reactive oxygen species - радикальные формы кислорода

tBHQ - Tert-butylhydroquinone - тертобутилгидрохинон

TBS - Tris buffered saline - трис буфер солевой

ТМ домен - трансмембранный домен

TMT- trimethyltin - триметилтин

Tris - Трисгидрометилламиннометан

Tris-HCl - буферная система трисгидрометилламиннометан с хлористым водородом

TNF - Tumor necrosis factor - фактор некроза опухолей

TrkB - Tropomyosin-related kinase B - киназа В, родственная тропомиозину

VEGF - Vascular endothelial growth factor - фактор роста эндотелия сосудов

HEPES-N-2-гидроксилэтилпиперазин-N - этансульфоновая кислота

NAD+ - Nicotinamide adenine dinucleotide - Никотинамидадениндинуклеотид

H2O2- Hydrogen peroxide - Перекись водорода

FBS - Fetal bovine serum - бычья эмбриональная сыворотка

HAM's -F12 nutration - среда для культивирования клеток, разработана

Хэмом

HPLC - High performance liquid chromatography - ВЭЖХ- высокоэффективная жидкостная хроматография

SDH- Succinate dehydrogenase - СДГ-сукцинатдегидрогеназа SDS - Sodium dodecyl sulfate - додецилсульфата натрия SOD - Superoxide dismutase - супероксид дисмутаза

7

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование нейропротективных свойств извлечений из лекарственных растений при моделях заболеваний центральной нервной системы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Особенностью жизни современного человека является постоянное воздействие стрессовых ситуаций различного генеза и характера. Интенсификация труда, применение высоких технологий, усложнение межличностных отношений в производственной и бытовой сферах, социально-экономическое напряжение в обществе приводят к увеличению числа заболеваний нервной системы [Hammen C., 2005; Вельтищев Д.Ю. и др., 2013; Gilbert P., 2016], среди которых отчетливой тенденцией к увеличению обладают нейродегенеративные изменения, депрессивные расстройства, сосудистые поражения головного мозга, в первую очередь, ишемия и эпилепсия [McEwen B.S., 2007; Feigin V.L. et al., 2014; Sander J.W., 2003].

Стресс по своей биологической природе и его роли в физиологии человека является амбивалентным феноменом. С одной стороны, он служит основным средством адаптации к изменениям естественных условий обитания и способствует повышению эффективности физиологических систем и механизмов. В этом смысле он приводит к повышению позитивного эмоционального фона, физической силы и выносливости, оптимизации когнитивной деятельности. С другой стороны, при избыточности аллостатической нагрузки (затрат на преодоление стрессовой ситуации), он может сопровождаться повышенной тревожностью, депрессией, когнитивными расстройствами. Иными словами, результат перенесения стрессовой ситуации целиком зависит от состоятельности механизмов аллостаза [Селье Г., 1982; Charney D.S., 2004].

В последние десятилетия сформировалось представление о том, что

активация перекисного окисления липидов, вследствие повышенного

напряжения метаболических систем, связанных со стрессовой реакцией, в

первую очередь, повышенной утилизацией жиров в процессах

энергетического метаболизма, является новым видом стресса, где

8

взаимодействует физиологический стресс с высоким уровнем окислительного повреждения [Seley H., 1973; Gringrich J.A., 2005; Gidron Y., 2006]. И эта концепция утверждает, что механизм оксидативного стресса связан с когнитивным, эмоциональным и физиологическим состоянием организма. Сегодня однозначно установленно, что оксидативный стресс является одним из основных факторов развития нейропсихических расстройств, включая шизофрению, депрессию, тревогу, эпилепсию и др. [McEwen B.S., 2004; Ng F., 2008; Shin E.J., 2011; Salim S., 2014]. Оксидативный стресс повреждает синаптические связи и приводит к дисфункции синапсов с последующей потерей функции нейрона, вызывая ряд прогрессируюших нейродегенеративных и психических заболеваний [Воронина Т.А., 1990; Durman R.S., 2012]. Соответственно, растет необходимость изучения роли нейропротекторных препаратов при расстройствах центральной нервной системы, вызванных оксидативным стрессом [Nithianantharajah J., Hannan A.J., 2009].

На сегодняшний день клиническая практика с использованием таргетных лекарственных препаратов должна быть дополнена лекарственными средствами, ориентированными на системное воздействие. Во многих случаях задача врача заключается не столько в восстановлении функции одного органа или элемента системы, сколько в уравновешивании и нормализации регулирующих механизмов, активируя и мобилизуя адаптивные, компенсаторно-приспособительные возможности организма. Такой подход связан с тем, что стресс в современных условиях превращается из адаптивного явления в звено патогенеза различных заболеваний, сопровождающихся, в частности, нарушением функционирования нервной и иммунной систем как единого интегративного блока регулирующих механизмов стресс-реакции [Gringrich J.A., 2005; Середенин С.Б., 2009]. В настоящее время существует богатый арсенал психотропных средств синтетического происхождения, отличающихся разнообразными

механизмами действия и влиянием на поведение и иные функции организма.

9

Однако большинство этих лекарств в терапевтических дозах вызывают серьезные побочные эффекты, что ограничивает их применение в течение длительного времени у широкого круга пациентов, страдающих нервно-психическими заболеваниями, имеет серьезные проблемы недостаточной эффективности терапии, связанные с этими проявлениями [Середенин С.Б., 2009]. В связи с этим, разработка новых психотропных стредств, повышающих защитные механизмы организма, и, одновременно, не оказывающих побочного действия (не ухудшающих качество жизни), приобретает особую актуальность.

В плане сказанного большой интерес представляет опыт традиционной медицины Востока (Индии, Китая, Тибета и Монголии), в которой лекарственные растения, обладающие тонизирующим действием, занимают особое место, что является отличительной чертой восточной медицины [Liu C.C., 1991; Kumar V., 2006; Николаев С.М., 2012]. Многовековой опыт традиционных медицинских систем свидетельствует о том, что многокомпонентные лекарственные препараты, состоящие из комплексов химических соединений, принадлежащих ряду лекарственных растений, минеральных веществ, извлеченных из органов и тканей животных в одной лекарственной форме, как правило, характеризуются выраженным регулирующим эффектом, благодаря их способности повышать активность регуляторных механизмов, сопрягать и интегрировать их в направлении восстановления гомеостаза. С этих позиций суммарные многокомпонентные лекарственные препараты, включающие экстрактивные вещества из нескольких растений, можно рассматривать как своеобразные регулирующие фитофармакологические системы, модулирующие естественные, эволюционно сложившиеся механизмы восстановления здоровья [Николаев С.М., 2012; Kumar V., 2006].

В настоящее время работами многих авторов показано, что

лекарственные растения и их фитохимические соединения проявляют

иммуномодулирующий, антиоксидантный, противоопухолевый,

10

нейропротекторный, противовоспалительный, антидепрессивный эффекты [Kumar V., 2006; Kennedy D.O., 2011]. В связи с этим, химические соединения лекарственных растений характеризуются наличием широкого круга терапевтических эффектов, не вызывая нарушения нормальных функций организма. Следовательно, эффекты лекарственных растений в общем можно охарактеризовать как протекторное действие. Тенденция к использованию натуральных лекарств с каждым годом увеличивается [Kumar V., 2006]. По производственным подсчётам, 40% лекарств имеют растительное происхождение.

Таким образом, изучение механизма нейропротекторного действия лекарственных растений и открытие новых сигнальных путей, воздействие на которые обеспечивает защитный эффект в отношении широкого круга этиологических факторов заболеваний нервной системы, может способствовать разработке новых более эффективных препаратов и подходов в лечении нервнопсихических расстройств, а также более глубокому пониманию патогенеза этих заболеваний.

Степень разработанности проблемы. В современной медицине

имеется большое количество средств, предназначенных для лечения

наиболее распространенных расстройств нервной системы.

Фармакологической и терапевтической активности этих препаратов

посвящены тысячи исследований, однако потребность в их продолжении

остается высокой, вследствие, во-первых, недостаточной активности

имеющихся препаратов, необходимости длительных курсов их применения

и, во-вторых, вследствие наличия выраженных побочных эффектов и

осложнений фармакотерапии, вплоть до ведущих к гибели больных. В

большинстве публикаций, посвященных исследованию нейропротекторов,

речь идет, в первую очередь, о рецепторных и синаптических механизмах их

действия. Роль иных процессов освещена существенно слабее. В то же время,

имеется достаточное количество работ, описывающих роль оксидативного и

нитрозативного стресса, а также нарушений сигнальных каскадов различных

11

патологических состояний, однако вопросам значения контроля этих механизмов в формировании фармакологического и терапевтического эффектов уделяется явно недостаточно внимания. В связи с этим, актуален поиск нейропротекторных препаратов, применяемых при расстройствах ЦНС, способных корригировать указанные процессы. Имеется определенное количество исследований, демонстрирующих роль дефицита энергопродукции при шизофрении, депрессии, эпилепсии, паркинсонизме и их связь с повреждением митохондрий, вызванным тем же оксидативным стрессом или эксайтотоксичностью. Однако работ, посвященных патологии митохондриальных процессов, и, в особенности, способам их коррекции, недостаточно.

Цель исследования. Изучить нейротропную активность ряда извлечений из лекарственных растений, популярных в монгольской народной медицине (астрагала монгольского, аспарагуса кохинхинского, ириса тонколистного, чистотела большого), и их влияние на изменение биохимических, физиологических параметров при моделях наиболее распространенных растройств центральной нервной системы.

Задачи исследования:

1. Изучить антиоксидантные свойства суммарных извлечений (полисахариды, флавоноиды, сапонины и алкалоиды) из лекарственных растений: астрагала монгольского (Astragalus mongholicus Bunge), ириса тонколистного (Iris teniufolium Pall.), аспарагуса кохинхинского (Asparagus cochinchinensis (Lour) Merr), чистотела большого (Chelidonium majus L.) при оксидативном и нитрозативном стрессе.

2. Исследовать нейротропное действие суммарных извлечений из изучаемых лекарственных растений при помощи поведенческих тестов, позволяющих выявить и количественно оценить анксиолитическую, антидепрессивную активности, влияние на процессы памяти и ориентировочно-исследовательскую активность.

3. Оценить фармакотерапевтическую эффективность суммарных извлечений из перечисленных выше растений при модели эпилепсии, ишемии мозга, болезни Паркинсона.

4. Определить основные механизмы нейропротекторного действия исследуемых суммарных извлечений из указаных растений и выявить участие сигнальных путей в нейрозащитном эффекте.

Научная новизна. Впервые в рамках фармакологического, биохимического и физиологического исследования изучены особенности нейротропного действия извлечений из лекарственных растений - астрагала монгольского (Astragalus mongholicus Bunge), ириса тонколистного (Iris teniufolium Pall.), аспарагуса кохинхинского (Asparagus cochinchinensis (Lour) Merr), чистотела большого (Chelidonium majus L.) при оксидативном стрессе, модели болезни Паркинсона, ишемии мозга, судорожных состояниях.

Впервые показано, что сумма полисахаридов астрагала монгольского оказывает анксиолитическое, антидепрессантное и противосудорожное действие при расстройствах центральной нервной системы. Сумма полисахаридов оказывает более выраженное анксиолитическое и антидепрессивное действие, в то время как сумма сапонинов более активна в отношении судорожных состояний. Сумма полисахаридов астрагала монгольского, подавляя свободнорадикальные процессы, защищает комплексы I и II митохондриальных ферментов при оксидативном стрессе, что положительно коррелирует с противосудорожными и антидепрессивными свойствами.

Впервые выявлено, что суммы флавоноидов ириса тонколистного и сапонинов аспарагуса кохинхинского оказывают нейропротективное действие и значительно уменьшают ишемическое повреждение головного мозга при экспериментальной ишемии мозга. Показано, что суммы веществ данных растений не влияют на повышеный уровень цитокинов TNFa и IL-6 при ишемии головного мозга. Установлено, что исследуемые вещества ириса

тонколистного и аспарагуса кохинхинского оказывают антидепрессивное действие.

Показано, что нейрозащитное действие суммы алкалоидов чистотела большого реализуется через активирование №£2/Кеар1/АЕЕ регуляторной системы у трансгенных плодовых мушек Drosophila melanogaster в модели нейродегенеративных заболеваний, с характерными для болезни Паркинсона симптомами, и защиту мембран митохондрий.

Теоретическая и практическая значимость. Впервые с позиций нейрофармакологии рассмотрен базисный механизм действия соединений из лекарственных растений, единый для изучаемых видов, содержащих флавоноиды, сапонины, полисахариды и алкалоиды, заключающийся в ингибировании свободных радикалов и стабилизации биологических мембран, защите сигнальных метаболических путей и энергетического обмена при стрессе и других патологических состояниях, что имеет большое значение при целенаправленном поиске новых нейротропных средств природного происхождения.

Получены новые данные о механизмах действия фенольных соединений на сигнальную трансдукцию нейронов, свидетельствующие об их способности модулировать сигнальные пути МАРК/БЕК 1/2 и Р13К/Ак1 каскады и запуск молекул тирозин фосфотазы БИр2. Доказано, что сумма флавоноидов ириса тонколистного и сапонины аспарагуса кохинхинского активируют сигнальную трансдукцию белка тирозинфосфатазы 8ИР2, тем самым стимулируют БЕК1/2 сигнальный путь, индуцируя защитное действие нейронов против эксайтоксичности перекиси водорода. При этом не обнаружено взаимодействия между активацией Р13/Ак и Shp2 сигнальными путями.

Практическая значимость работы состоит в том, что выявлены соединения, перспективные в качестве новых лекарственных средств для лечения заболеваний нервной системы с нейропротективным,

противоишемическим, антидепрессивным и противосудорожным действием.

14

Полученные результаты позволят разработать комплексную терапию в лечении заболеваний (депрессии, эпилепсии, ишемии мозга), включающую применение суммарных соединений лекарственных растений. Данные о прямом участии сигнального пути тирозин-фосфатазы Shp-2 в механизме нейрозащитного действия суммарных флавоноидов и сапонинов могут служить основой для разработки новых подходов к лечению травматических и ишемических повреждений нервной ткани и создания препаратов с антиапоптотическими и репаративными свойствами, защищающими клетки от гибели и восстанавливающими ткани при терапии данных повреждений.

По результатам исследований получены патенты Монголии на изобретения: № 3611 от 2005.08.10 «Астрагал»; № 3584 от 2011.03.16 «Валмедин»; № 4604, от 2018.03.26. «Экстракт Аспарагуса» и Свидетельство о государственной регистрации нового психотропного препарата «Валмедин».

Методология и методы исследования. В работе использовались современные высокоинформативные методические подходы. Исследования проведены на моделях ишемии мозга; судорожных состояниях, вызванных коразолом, тиосемикарбазидом, бикукулином, максимальным электрошоком, пентилентетразолом; модели болезни Паркинсона. В качестве объекта исследования использовались половозрелые крысы линии Wistar, аутбредные мыши стока CD-1, а также мухи дрозофилы.

Основные методы исследования:

Фитохимические методы: ТСХ, колоночная хроматография, спектрофотометрия.

Поведенческие тесты: конфликтная ситуация, приподнятый крестообразный лабиринт, открытое поле, подвешивание за хвост, вынужденное плавание, рефлекс условного активного/пассивного избегания (УРАИ/УРПИ), горячая пластинка, вращающийся стрежень, тест социального взаимодействия, регистрации биоэлектрической активности головного мозга ЭЭГ.

Биохимические методы: культивирование нейронов коры головного мозга, МТТ-тест, Вестерн-блоттинг, Двойной-Гло-люцифераз анализ, анализ активности митохондриальных ферментов с помощью спектрофотометрии, спектроскопии - электронный спиновый резонанс (ESR).

Положения, выносимые на защиту:

1. Экстрактивные вещества астрагала монгольского проявляют анксиолитическое, антидепрессивное, антиамнестическое и противосудорожное действие. Сапонины и полисахариды, выделенные из суммарного экстракта астрагала монгольского, обладают выраженной антирадикальной активностью.

2. Полисахариды проявляют преимущественно анксиолитическое и антидепрессивное действие и при этом не обладают седативным эффектом. Сумма полисахаридов астрагала монгольского в дозе 1250 мг/кг вызывает изменения биоэлектрической активности головного мозга подобно дневным транквилизаторам, усиливая мощность тета-ритма, не влияя на спектр мощности бета-ритма.

3. Сапонины обладают более выраженной по сравнению с полисахаридами антирадикальной активностью и противосудорожным действием и улучшают когнитивные функции. Механизмом нейрозащитного действия суммы сапонинов из астрагала монгольского при PTZ киндлинговых судорогах является защита митохондриальных ферментных комплексов.

4. Сумма флавоноидов ириса тонколистного, так же, как и сапонинов аспарагуса кохинхинского, алкалоидов чистотела большого защищает нейроны головного мозга от эксайтоксичности, вызванной перекисью водорода in vitro. Флавоноиды ириса тонколистного и сапонины аспарагуса кохинхинского оказывают защитное действие, активируя сигнальные пути тирозин-фосфотазы Shp2, MAPK/ErK1/2, PI3K/Akt и, усиливая эксперссию нейротропных BDNF, bFGF, В^-2сигнальных путей.

5. Сумма флавоноидов ириса тонколистного и сапонинов аспарагуса кохинхинского оказывает защитное действие на ткани мозга при фокальной ишемии после окклюзии средней мозговой артерии в результате их влияния на уровень цитокинов TNFa, IL-б в крови.

6. Сумма алкалоидов чистотела большого улучшает поведение трансгенных плодовых мушек Drosophila melanogaster на модели нейродегенеративных нарушений с характерными для болезни Паркинсона симптомами. Этот эффект реализуется за счет их антиоксидантного действия, а также активации защитного действия Nrf2/Keapl/ARE сигнального пути.

Степень достоверности и апробация материалов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала, использованием современных методов и методических подходов, соответствующих поставленным задачам, а также применением адекватных методов статистической обработки данных. Материалы диссертации представлены на SfN 42th, 43thand 45th annual meeting (Washington, DC, 2011; San Diego 2013; 2016); IBRO conference (Budapest, Hungary, 2014,); III Всероссийской научной конференции «Свободные радикалы, антиоксиданты и старение» (Астрахань, 2016); 6th International Scientific conference «Traditional Medicine: Ways of Integration with Modern Health care» (Ulan-Ude, 2013); 8й1, 9th International conference of Integrated Traditional Medicine: Development Achievements, Trends and Prospects (2017; 2019; Ulaanbaatar).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 12 статей в журналах, рекомендованных ВАК. Получено 2 патента на изобретения.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 312 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 47б источников, из них 431 - зарубежных. Работа иллюстрирована 57 рисунками и содержит 19 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейропротекция

Под нейропротекцией понимается комплекс механизмов, препятствующих повреждающему действию экстремальных факторов как экзогенной, так и эндогенной природы, предъявляющей к нервной системе избыточные с точки зрения естественных процессов регуляции требования. С понятием нейропротекции теснейшим образом связаны понятия нейропластичности и нейротрофики. Нейропластичность - это процесс постоянной регенерации в случае естественного или патологического повреждения, а также комплекс функциональных изменений, адаптирующий нервную клетку к новым функциональным условиям [Mattson M.P. et al., 2008]. Нейротрофика представляет собой естественный процесс, подразумевающий пролиферацию, миграцию, дифференциацию и выживание нервных клеток. Нейротрофику, нейропротекцию и нейропластичность можно разделить на естественные и индуцированные (навязанные): естественные являются проявлением нормальных физиологических функций организма или патологических процессов, вызванных внутренними причинами. Индуцированные процессы вызываются внешними факторами физической или химической природы, в частности, фармакологическими агентами [Schinder A.F., Poo M., 2000].

Целью фармакологической нейропротекции является вмешательство, направленное на прерывание патологических каскадов, которые вызывают дисфункцию и гибель нейронов или их коррекции в желательном направлении.

Поиск нейропротекторов начался в 70-х годах XX столетия, и с тех пор сфера применения фармакологических средств этой группы неуклонно расширяется. В прошлом защита нервной системы была ареной активных исследований самых различных областей медицины, начиная с неврологии, кардиологии, кончая офтальмологией. Множество фактов свидетельствует о

том, что нейропсихические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, амиотрофический и рассеянный склероз, эпилепсия, шизофрения, когнитивное расстройство, имеют нейродегенеративные компоненты, которые проявляются через различные механизмы, включая оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию, эксайтотоксичность, дисфункцию миелина и апоптоз [Ng F., 2008].

Интересно отметить, что некоторые вещества с нейропротективной активностью, такие как каннабинол из конопли посевной (Cannabis sativa L.) и конопли индийской (Cannabis indica L.), имеют тысячелетнюю историю применения. Активность каннабинола обусловлена его способностью активировать CBi рецепторы, способствующие торможению гиперактивности, вызванной избытком дофамина. Кроме того, ему приписывают антиоксидантный эффект, оказывающий защитное действие при прогрессировании болезни Альцгеймера [Aso E., Ferrer I., 2014]. Аналогично этому, зеленый чай, который используется на протяжении более четырех тысяч лет, оказывает нейропротективное действие через различные комплексы влияний, начиная с антиоксидантых механизмов и кончая модуляцией протеинкиназы C (PKC) [Gidron Y. е1 al., 2006].

В последнее время широко обсуждается целесообразность применения нейропротекторов, включая гормоны, нейростероиды, витамины для лечения психических расстройств. Таким образом, защита головного мозга является новым перспективным направлением в лечении нейро-психических расстройств.

На основании механизма действия нейропротекторов их классифицируют следующим образом [Ginsberg M.D., 2008]:

- вещества, предотвращающие апоптоз;

- средства, уменьшающие повреждающее действие оксидативного стресса;

- средства, снижающие эксайтотоксичность глютамата;

- средства модуляции чувствительности к действию стрессоров;

19

- препараты, улучшающие трофику мозга и энергетический метаболизм.

К группе нейропротекторов относятся препараты с разной структурой и механизмом действия, включая ноотропные препараты (пирацетам, церебролизин), антиоксиданты (аминокислоты, биофлавоноиды), препараты, улучшающие мозговое кровообращение (антиагреганты, антикоагулянты, блокаторы кальцевых каналов), адаптогены (экстракты женьшеня, элеутерококка, китайского лимонника), комбинированные препараты (фезам, тиоцетам) и др.

Понимание механизмов действия сигнальных белков, контролирующих жизнеспособность клеток и нахождение новых способов поддержания или оптимизации функций сигнальных белков, становится средством для защиты клеток поврежденного и стареющего мозга. Как известно, специфическое взаймодействие митоген-активируемой киназы (MAPK) и АКТ (Akt) сигнальных путей увеличивает экспрессию нейропротективных и нейромодулирующих белков. С позиции современной нейробиологии медиаторы не определяют в полной мере информационное содержание тех сигналов, в передаче которых они участвуют. Практически любой нейротрансмиттер может оказывать как возбуждающее, так и тормозное действие в зависимости от места, времени и условий своей активности [Cherubini E. еt al., 2001; Bohlen H.O. et al., 2002]. При этом, основная сигнальная роль принадлежит рецепторам, полиморфизм которых и предопределяет сигнальную дифференциацию [Jentsch T.J. et al., 2002; Vizi E.S. et al., 2010]. Уменьшение уровня серотонина и дофамина в головном мозге влияет на настроение и психическое состояние, также приводит к увеличению страха [Drevets W.C. et al., 2008].

Понятие нейромодуляции очень важно для современной нейронауки и

фармакотерапии. Одним из определений нейромодуляции является её роль в

распределении баланса между разнонаправленными силами,

20

обеспечивающего вероятность итога их взаимодействия [Bohlen H.O. et al., 2002; Marder E., 2012]. К препаратам с модуляторной активностью относятся вещества с широким спектром фармакологических эффектов [Dalley J.W. et al., 2004; Duman P.S., 2012].

1.1.1. Протеинкиназы и протеинфосфатазы: строение, свойства,

рецепторы

Фосфорилирование и дефосфорилирование белков - один из главных механизмов регуляции большинства внутриклеточных процессов.

Фосфорилирование является одним из самых распространенных

посттрансляционных модификаций белков, влияющих на их третичную

структуру и функции. Оно представляет собой процесс переноса остатка

фосфорной кислоты от фосфорилирующего агента-донора к субстрату.

Дефосфорилирование, соответственно, является противоположным

процессом. Фосфорилирование катализируется протеинкиназами

(фосфотрансферазами), которые используют в качестве субстратов у-

фосфатную группу АТФ (или ГТФ) и спиртовые группы серина/треонина или

фенольную группу тирозина в белках для образования фосфомоноэфиров. В

настоящее время в литературе описано около 200 представителей

протеинкиназ. Предполагается, что в геноме млекопитающих содержится

около 1000 генов, кодирующих различные протеинкиназы. Это составляет

около 1 % всех генов. Таким образом, протеинкиназы образуют

многочисленное семейство внутриклеточных белков. Протеинкиназы

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Жалсрай Алдармаа, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахапкина, В.И. Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных // Фарматека. -2004. - № 14. -С. 121-125.

2. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив Патологии. - 2001. - № 1. - С. 51-60.

3. Булаев, В.М. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Н.В. Коробов. - М.: Москва. - 2000. - С. 162-163.

4. Вельтищев, Д.Ю. Генерализованное тревожное расстройство: проблемы диагностики, прогноза и психофармакотерапии / Д.Ю. Вельтищев, А.С. Марченко // Современная терапия психических расстройств. - 2013. - № 1. - С. 17-23.

5. Воронина, Т.А. Методическое указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, С.Б. Серединин // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Р.У. Хабриев (ред). Москва. - 2000. - С. 277-295.

6. Государственная Фармакопея СССР. М.: Медицина. - 1990. - Вып. 2. -С. 320.

7. Воронина, Т.А., Молодавкин, Г.М. Экспериментальный анализ транквилизирующего действия сверхмалых доз феназепама // Российский Химический Журнал. - 1999. - Том. 43. - № 5. - С. 89-96.

8. Грачева, Л.В. Психическая дезадаптация лиц с субклиническими

нервно-психическими расстройствами в отдаленном периоде

261

пережитого боевого посттравматического стрессового расстройства // Личность в экстрим. условиях и кризисных ситуациях жизнедеятельности. - 2012 - № 2. - С. 139-144.

9. Губанов, И.А. Иллюстрированный определитель растений Средней России. Папоротники, хвощи, пауны, голосеменные, покрытосеменные (однодольные) / И.А. Губанов, К.В. Киселева, В.С. Новиков и др. - М.: КМК, Институт технологических исследований. - 2002. - Т. 1. - С. 480487.

10.Зенков, Н.К. Окислительный стерсс: биохимический и патофизиологический аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньщикова. - М.: МАИК. - 2001. - 343 с.

11. Зенков, Н.К. Редокс-чуствительная сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE как фармакологическая мишень // Биохимия. - 2013. -Т. 78. - № 1. - С. 27-47.

12.Кароматов, И.Д. Простые лекарственные средства.: - Бухара. - 2012. -475 с.

13.Коцупий, О.В. Изменчивость состава и содержания флавоноидов Astragalus membranaceus (Fischer) Bunge из Восточной Сибири // Сибирский ботанический вестник: электронный журнал - 2007. - Т. 1. -Вып. 2. - С. 69-78.

14.Красильников, М.А. Сигнальные пути, регулируемые фосфатидилнозит-3-киназой и их значение для роста выживаемости и злокачественной трансформации клеток. // Биохимя. - 2000. -Т. 65. - № 1. - С. 68-78.

15.Крыжановский, Г.Н. Нейроиммунопатология. Руководство. / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева, С.В. Макаров и др.: - М., 2003. - 282 с.

16.Литвиненко, И.В. Болезнь Паркинсона. - М.: Миклош, 2010. - 216 с.

17.Молодавкин, Г.М. Особенности влияния фармакологических веществ разных классов на вынужденное плавание у крыс / Г.М. Молодавкин,

Т.А. Воронина, А.Л. Мдзинаршвили // Эксперим. и клинич. фармакология - 1994. - Т. 37. - С. 3-5.

18.Молодавкин, Г.М. Сравнительный анализ влияния стресса на антиагрессивное действие транквилизаторов у молодых половозрелых животных / Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина, Е.Я. Рамхин // Эксперим. и клинич. фармакология - 1995. - Т. 58. - № 3. - С. 12-15.

19. Молодавкин, Г.М. Анализ интрацентральных (корковых и сентотгиппокампальных) механизмов реализации поведенческих проявлений анксиолитического эффекта // Автореф. дисс. док. биол. наук. - 1998. - С. 44 - 45.

20. Молодавкин, Г.М. Сверхмалые дозы феназепама и флюнитразепама: Экспериментальный анализ фармакологической активности / Г. М. Молодавкин, Т.А. Воронина, Л.И. Чернявская и др. // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. - 2002. - № 4. - С. 43-45.

21. Молодавкин, Г.М. Влияние анксиолитиков на поведение и электрофизлогические показатели крыс при сосудистой патологии мозга / Г.М. Молодавкин, М.К. Садиков, Т.А. Воронина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2004. - Том. 67. - № 6. - С. 1619.

22.Муравьева, Д.А., Самылина М.А, Яковлев Г.П. // Фармакогнозия - 4 изд. М.: Медицина. - 2002. - С. 656.

23.Николаев, С.М. Надо ли объединять традиционную и академическую медицину? / С.М. Николаев, В.Е. Хитрихеев, К.Ж. Маланов // Бюлл. Восточно-Сибирского науч. центра СО РАМН. - 2012. - Вып. 88. - № 3. -С. 127-130.

24. Павлова, Т.В. Пентилентетразоловый киндлинг вызывает окислительный стресс в мозге крыс / Т.В. Павлова, А.А. Яковлев, М.Ю. Степаничев и др. // Нейрохимия. - 2002 - № 19. - С. 123-126.

25.Павлова, Т.В. Пентилентетразоловый киндлинг вызывает активацию каспазы-3 в мозге крыс / Т.В. Павлова, А.А. Яковлев, М.Ю. Степаничев

263

и др. // Журнал высшей нервной деятельности. - 2003. - № 53. - С. 110113.

26.Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, М.И. Кветной. - М.: Медицина, 2008. - С. 497-499.

27.Пчелина, С.Н. Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2011. - Т. 5. -№ 4. - С. 46.

28.Раевская, К.С. Методическое указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ / К.С. Раевская, В.Б. Наркевич // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М: Ремедиум. - 2000. - С. 115-120.

29.Родионенко, Г.И. Егеш^-новый род семейства Iridaceae // Бот. журнал. - 2006. - Т. 91. - С. 1707-1713.

30.Рулева, Н.Ю. Маркеры воспаления, аутоантитела к нейроспецифическим антигенам и характер исхода у больных с острым ишемическим инсультом / Н.Ю. Рулева, Т.К. Люкова, Е.И. Гусев и др. // Журн. неврол. и психиатр. Инсульт. - 2004. - № 12. - С. 60-65.

31.Сергалиева М.У. Растения рода Астрагал: перспективы применения в фармации / М.В. Сергалиева, М.В. Мажитова, М.А. Самотруева // Сиб. мед. журнал. - 2015. - № 2. - С. 17-31.

32.Середенин, С.Б. Современная фармакотерапия эмоционально-стрессовых растройств / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина // Вестник эстетической медицины. - 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 32-40.

33.Скворцова, В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта миокарда // Инсульт. - 2001. - С. 12-18.

34.Скворцова, В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы. // Неврологический журнал. - 2001. - С.4-6.

35.Сологуб, М.Ю. Траскрипция и ее регуляция в митохиндриях млекопитающих и человека / М.Ю. Сологуб, С.Н. Кочетков, Д.Е. Темяков // Молекуляр. биология. - 2009. - № 49. - С. 215-229.

36.Тараховский, Ю.С. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина / Ю.С. Тараховский, Ю.А. Ким, Б.С. Абдрасилов и др.: Пущино. - 2013.

- 311 с.

37.Тихоморова, Л.И. Фармаколого-биологическое обоснование практического использования некоторых представителей рода Ирис Ь. / Л.И. Тихоморова, Н.Г. Базарнова // Химия растительного сырья. - 2015.

- № 3. - С. 25-34.

38.Ткачев, В.О. Механизмы работы сигнальной системы Nrf2/Keap1/ARE / В.О. Ткачев, Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков // Биохимия. - 2011. - № 76(4). - С. 502-519.

39.Турпаев, О.Т. Сигнальная система Кеар1-№12. Механизм регуляции и значение для защиты клеток от токсического действия ксенобиотиков и электрофильных соединений. Обзор // Биохимия. - 2013. - Т. 78. - № 2.

- С. 147-166.

40. Тюрин-Кузьмин, П.А. НАД(Ф)Н оксидаза регулирует EGF-зависимую пролиферацию клеток по механизму, отличному от активации ЕЯК1/2 МАР-киназ / П.А. Тюрин-Кузьмин, К.М. Агаронян. Я.И. Морозов и др. // Биофизика. - 2010. -№ 55. - С. 1048-1056.

41.Фисенко, В.П. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Ремедикум. - 2000.

- 398 с.

42.Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина. - 2005.

- 832 с.

43.Харламов, А.Н., Ковалев Г.И., Шумкова О.В. Влияние натрия валпроата на содержание медаторных аминокислот в мозге крыс // Фармакол. и токсикол. - 1982. - № 5. - С. 31-33.

265

44.Шретер, А.И. Природное сырье китайской медицины. Т. 1 / А.И. Шретер, Б.Г. Валентинов, Э.М. Наумова. - М.:, 2004. - С. 26.

45.Яременко, К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. -"ЭЛБИ-СПб", 2008. - С. 26.

46.Abraham, I.M. Action of glucocorticoids on survival of nerve cells: promoting neurodegenation or neuroprotection / I.M. Abraham, T. Harkany, K.M. Horvath et al. // J. Neuroendocrinol. - 2001. - Vol. 13. - P. 749-60.

47.Almeida, O.F.X. Subtle shifts in the ratio between pro-antiapoptotic molecules after activation of corticosteroid receptors decide neuronal fate / O.F. Almeida, G.L. Conde, C. Crochemore et al. // FASEB J. - 2000. - Vol. 14. - P. 779-790.

48.Aoki, Y. Increased susceptibility to ischemia-induced brain damage in transgenic mice overexpressing a dominant negative form of SHP2 / Y. Aoki, Z. Huang, S.S. Thomas et al. // FASEB J. - 2000. - № 14. - P. 19651973.

49.Aid, T. Mouse and rat BDNF gene structure and expression revisited / T. Aid, A. Kazantseva, M. Pirsoo et al. // J. Neurosci. Res. - 2007. - Vol. 85. -P. 525-535.

50.Akhtar, R.S. Bcl-2 family regulation of neuronal development and neurodegeneration / R.S. Akhtar, M.J. Ness, K.A. Roth // Biochem. Biophys. Acta. - 2004. - Vol. 1644. - P. 189-203.

51.Alonso, A. Protein tyrosine phosphatases in the human genome / A. Alonso, J. Sasin, N. Bottini et al. // Cell. - 2004. - Vol. 117. - P.699-711.

52.Andrae, J. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine / R. Gallini, C. Betsholtz // Genes and development. - 2008. - Vol. 22. - P. 1276-1312.

53.Angelucci, F. BDNF in schizophrenia, depression and corresponding animal models / F. Angelucci, S. Brene, A.A. Mathe // Mol. Psychiatry. - 2005. -Vol. 10. - P. 345-352.

54.Antonsson, B. Mitochondrial and the Bcl-2 family proteins in apoptosis signaling pathways // Mol. Cell. Biochem. - 2004. - Vol. 256-257. - № 1-2. - P. 141-55.

55.Aso, E. Cannabinoids for treatment of Alzheimer's disease: moving toward the clinic / E. Aso, I. Ferrer // Front. Pharmacol. - 2014. - Vol. 5. - P. 37.

56.Bahia, P.K. Dietary flavonoid (-) epicatechin stimulates phosphatidylinositol 3-kinase-dependent anti-oxidant response element activity and up-regulates glutathione in cortical neurons / P.K. Bahia, M. Rattray, R.J. Williams // J. of neurochemistry. - 2008. - Vol. 106. - P. 2194-2204.

57.Baily, L. Inhibitors of protein tyrosine phosphatases: next-generation drugs? / L. Baily, H. Waldmann // Angewandte Chem. Int. - 2005. - Vol. 44. - P. 3814-3839.

58.Balla, T. Phosphoinosities: tiny lipids with giant impact on cell regulation // Am Physiological reviews. - 2013. - Vol. 93. - P. 1019-1137.

59.Bano D. Ca2+ signals and neuronal death in brain ischemia / D. Bano, P. Nicotera // Am. Heart. Assoc. - 2007. - Vol. 38. - P. 674-676.

60.Barnes, P.J., Adcock, I.M. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases // The Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1905-1917.

61.Barnett, A. Apomorphine-induced hypothermia in mice; a possible dopaminergic effect / A. Barnett, J. Goldstein, R.I. Taber // Arch Int. Pharmac. Ther. - 1972. - Vol. 198. - P. 242-247.

62.Bartholoma, P. Neuronal cell death induced by antidepressants: lack of correlation with Egr-1, NF-kappa B and extracellular signal-regulated protein kinase activation / P. Bartholoma, N. Erlandsson, K. Kaufman et al. // Biochem. Pharmacol. - 2002. - Vol. 63. - № 8. - P. 1507-1516.

63.Bashkatova, V. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures / V. Bashkatova, V. Narkevich, G. Vitskova et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 27. - № 3. - P. 487-492.

267

64.Beal, M.F. Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease // Annals of New York Academy of Sciences. - 2003. -Vol. 991. - P. 120-131.

65.Becker, A. Pentylenetetrazol kindling modulates stimulated dopamine release in nucleus accumbens of rats / A. Becker, A.G. Grecksch, G.W. Thiemann et al. // Pharmacology Biochemistry and behavior. - 2000. - Vol. 66. - P. 425-428.

66.Behr, G.A. Preclinical and clinical evidence of antioxidant effects of antidepressant agents: Implication for the pathophysiology of major depressive disorder / G.A. Behr, J.C. Moreira, B.N. Frey et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2012. - Vol. 2. - P. 1-14.

67.Belevich, I. Molecular mechanism of proton translocation by cytochrome c oxidase / I. Belevich, M.I. Verkhovsky // Antioxid. Redox Signal. - 2008. -Vol. 10. -P. 1-29.

68.Belmaker, R.H. Major depressive disorder / R.H. Belmaker, G. Agam // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 58. - P. 55-69.

69.Ben-Ari, Y. Limbic seizure and brain produced by kainic acid mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy // Neuroscience. - 1985. -Vol. 14. - P. 375-403.

70.Benatti, P. Polyunsaturated fatty acids: biochemical, nutritional and epigenetic properties / P. Benatti, G. Peluso, R. Nicolai et al. // J. Am. Coll. Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 281-302.

71.Ben-Menachem, E. Superoxide dismutase and glutathione peroxidase function in progressive myoclonus epilepsies / E. Ben-Menachem, M. Kyllerman, S. Marklund // Epilepsy Res. - 2000. - Vol. 40 - P. 33-39.

72.Berg, D. Redox imbalance / D. Berg, M.B. Youdin, P. Riederer // Cell Tissue Res. - 2004. - Vol. 318(1). - P. 201-213. PMID: 15365815.

73.Bernd, P. The role of neurotrophins during early development / F. Kapczinski, A.C. Andreazza, O.M. Dean et al. // Gene Expr. - 2008. - Vol. 14. - № 4. - P. 241-250.

74.Berk, M. Pathways underlying neuroprogression in bipolar disorder: Focus on inflammation, oxidative stress and neurotrophic factors // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2011. - Vol. 35. - P. 804-817.

75.Betarbet, R. Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease / R. Betarbet, T.B. Sherer, G. MacKenzie et al. // Nat. Neuroscience. - 2000. - Vol. 3. - P.1301-1306.

76.Bhansali, P. Early life stress alters adult serotonin 2C receptor pre-mRNA editing and expression of the alpha subunit of the heterotrimeric G-protein G q. / P. Bhansali, J. Dunning, S.E. Singer et al. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - P. 1467-1473.

77.Biswas, S.J. Efficacy of a plant extract (Chelidonium majus) in combating induced hepatocarcinogenesis in mice / S.J. Biswas, N. Bhattacharjee, A.R. Khuda Bukhsh // Food Chem. Toxicol. - 2007. - Vol. 46. - № 5. - P.1474-1487.

78.Blier, P. Current advances and trends in the treatment of depression / P. Blier, C. de Montigny // Trends Pharmacol. Sci. - 1994. - Vol. 15. - № 7. -P. 220-226.

79.Bohlen, H.O. Neurotransmitters and Neuromodulators / H.O. Bohlen, R. Dermietzel // Hand Book of receptors and Biological effects. - 2002. - P. 292.

80.Boissier, J.R., Simon, P. Dissociation de deux composantes dans le comportment d'investigation de la souris // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1964. - Vol. 147. - P. 372-387.

81.Bouayed, J. Oxidative stress and anxiety: relationship and cellular pathways / J. Bouayed, H. Rammal, R. Soulimani // Oxid. Med. Cell. Longey. - 2009. - Vol. 2. - № 2. - P. 63-67.

82.Boyle, M.P. Acquired deficit of forebrain glucocorticoid receptor produces depression-like changes in adrenal axis regulation and behavior / M.P. Boyle, J.A. Brewer, M. Funatsu et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2005. -Vol. 102. - P. 473-478.

83.Bradford, M.M. rapid and sensitive method for quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein dye-binding // Anal. Biochem. - 1976. - Vol. 72. - P. 248 - 254.

84.O'Brien, S.M. Plasma cytokine profiles in depressed patients who fail to respond to selective serotonin reuptake inhibitor therapy / S.M. O'Brien, P. Scull, P. Fitzgerald et al. // Psychiatr. Res. - 2007. - Vol. 41. - P. 326-331.

85.Brown, E.S. Association of depression with medical illness: does cortisol play a role? / E.S. Brown, F.P. Varghese, B.S. McEven // Biol. Psychiatry. -2004. - Vol. 55. - P. 1-9.

86.Burke, H.M. Depression and cortisol responses to psychological stress: a meta-analysis / H.M. Burke, M.C. Davis, C. Otte et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2005. - Vol. 30. - P. 846-856.

87.Buzuk, Ci.N. Genetic Aspect softhe Relationship betweenlsoquinoline Alkaloids and Mineral Elementsin Greater Celandine (Chelidonium majus L.) / Ci.N. Buzuk, M.Ya. Lovkova, S. M. Sokolova et al. // Applied Biochemistry and Microbiology. - 2003. - Vol. 39. - № 1. - P. 37-42.

88.Cai, H. Hydrogen peroxide regulation of endothelial function: origins, mechanisms, and consequences // Cardiovasc. Res. - 2005. - Vol. 68. - P. 26-36.

89.Candelaric-Jalil, E. Injury and repair mechanisms in ischemic stroke considerations for the development of novel neurotherapeutics // Curr Opin Investig Drugs. - 2009. - Vol. 10. - P. 2040-3429.

90.Canning, P. Structural basis of Keap1 interactions with Nrf2 / P. Canning, F.J. Sorrell, A.N. Bullock // Free Radical Biology and Medicine. - 2015. -Vol. 88. - P. 101-107.

91.Cantley, L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science. - 2002. -Vol. 296. - P.1655-1657.

92.Capuron, L. Interferon-alpha-induced changes in tryptophan metabolism, relationship to depression and paroxetine treatment / L. Capuron, G.

Neurauter, D. Musselman et al. // Biol. Psychiatry. - 2003. - Vol. 54. - P. 906-914.

93.Caspi, A. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene / A. Caspi, K. Sugden, T.E. Moffitt et al. // Science. - 2003. - Vol. 301. - P. 386-389.

94.Castren, E. Is mood chemistry // Nature reviews Neuroscience. - 2005. -Vol. 6. - P. 241-245.

95.Chao, M.V. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signaling pathways // Nat. Rev. Neurosci. - 2003. - Vol. 4. - № 4. - P. 299-309.

96.Chen, B. SHP-2 mediates target-regulated axonal termination and NGF-dependent nitrite growth in sympathetic neurons / B. Chen, L. Hammonds-Odie, J. Perron // Dev. Biol. - 2002. - Vol. 252. - P.170-187.

97.Chen, L. Discovery of a Novel Shp2 protein tyrosine phosphatase inhibitor / L. Chen, S.S. Sung, M.L.R. Yip et al. // Molecular pharmacology. - 2006. -Vol. 70. - P.662-670.

98.Chen, J. A negative role of SHP-2 tyrosine phosphatase in growth factor-dependent hematopoietic cell survival / J. Chen, W.M. Yu, K.D. Bunting et al. // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - P. 3659-3669.

99.Cherubini, E. Generating diversity at GABAergic synapses / E. Cherubini, F. Conti // Trends in Neurosciences. - 2001. - Vol. 24. - P. 155-162.

100. Cho, H.Y. Gene expression profiling of NRF2-mediated protection against oxidative injury / H.Y. Cho, S.P. Reddy, A. Debiase et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2005. - Vol. 38. - P. 325-343.

101. Cho, W.C.S. In vitro and in vivo anti-tumor effects of astragalus membranaceus / W.C.S. Cho, K.N. Leung // Cancer letters. - 2007. - Vol. 252. - P. 43-54.

102. Chong, Z.Z. The tyrosine phosphatase SHP2 modulates MAP kinase p38 and caspase 1 and 3 to foster neuronal survival / Z.Z. Chong, S.H. Lin, I.Q. Kang et al. // Cell. Mol. Neurobiol. - 2003. - Vol. 23. - P. 561-578.

271

103. Chong, Z.Z. The Scr homology 2 domain tyrosine phosphatases SHP1 and SHP2: diversified control of cell growth, inflammation, and injury / Z.Z. Chong, K. Maiese // Histol. Histopathol. - 2007. - Vol. 22. - P. 1251-1267.

104. Choudhary, M.I. A benzyl and isoflavone from Iris tenuifolia / M.I. Choudhary, S. Hareem, H. Siddigui et al. // Photochemistry. - 2008. - Vol. 69. - № 9. - P. 1880-1885.

105. Chuang, Y.C. Contribution of nitric oxide, superoxide anion, and peroxynitrite to activation of mitochondrial apoptotic signaling in hippocampal CA3 subfield following experimental temporal lobe status epilepticus / Y.C. Chuang, S.D. Chen, C.W. Liou et al. // Epilepsia. - 2009. -Vol. 50. - № 4. - P. 731-45.

106. Chung, C.P. Increased oxidative stress in patients with depression and its relationship to treatment / C.P. Chung Schmidt D., Stein C.M. et al. // Psychiatry Res. - 2013. - P. 206. - P. 213-216.

107. Clausen, B.H. Interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha are expressed by different subsets of microglia and macrophages after ischemic stroke in mice / B.H. Clausen, K.L. Lambertsen, A.A. Badccock et al. // J. Neuroinflammation. - 2008. - Vol. 5. - P. 46.

108. Clementi, E. Nitric oxide and mitochondrial biogenesis: a key to long-term regulation of cellular metabolism / E. Clementi, E. Nisoli // Comparative Biochemistry and Physiology part A: Molecular and integrative physiology. - 2005. - Vol. 142. - P. 102-110.

109. Coghaln, S. GABA system dysfunction in autism and related disorders: from synapse to symptoms / S. Coghaln, J. Horder, B. Inkster et al. // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2012. - Vol. 36. - P. 20442055.

110. Conway, K.A. Accelerated oligomerization by Parkinson's disease linked alpha-synuclein mutants / K.A. Conway, S.J. Lee, J.C. Rochet // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 920. - P. 42-45.

111. Conway, K.A. Kinetic stabilization of the alpha-synuclein protofibril by a dopamine-alpha-synuclein adduct / K.A. Conway, D.C. Rochet, R.M. Bieganski // Science. - 2001. - Vol. 294. - P. 1346-1349.

112. Cordeau, P. Live imaging of neuroinflammation reveals sex and estrogen effects on astrocyte response to ischemic injury / P. Cordeau, M. Lalancette-Hebert, Y.C. Weng // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - P.935-942.

113. Corne, S.J. A method for assessing the effects of drugs on the central actions of 5-hydroxythyphamine / S.J. Corne, R.W.Pickering, B.T. Warner // Br. J. Pharmacol. - 1963. - V. 20. - P. 106-120.

114. Cory, S. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis / S. Cory, D.C.S. Huang, J.M. Adams // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 85908607.

115. Conzales, E.L.T. Supplementation of Korean Red Ginseng improves behavior deviations in animal models of autism / E.L.T. Conzales, J.H. Jang, D.F.N. Mabunga // Food Nutrition Research. - 2016. - Vol. 60. - P. 1-10.

116. Corne, S.J. A method for assessing the effects of drugs on the central actions of 5-hydroxytryptamine / S.J. Corne, R.W. Pickering, B.T. Warner // Brit. J. Pharmacol. - 1963. - Vol. 20. - P. 106-120.

117. Costa-Neto, E.M. Entomotherapy or the medicinal use of insect // J. Ethnobiol. - 2005. - P.93-114.

118. Coyle, J.T. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders / J.T. Coyle, P. Puttfarcken // Science. - 1993. - Vol. 262. - P. 689-695.

119. Cooke, M.S. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease / M.S. Cooke, M.D. Evans, M. Dizdaroglu et al. // The FASEB Journal. -2003. - Vol. 17. - P. 1195-1376.

120. Cookson, M.R. Cell systems and toxic mechanisms of alpha-synuclein / M.R. Cookson, M. van der Brug // Experimental Neurology. - 2008. - Vol. 209. - P. 5-11.

121. Crawley, J.N. Designing mouse behavioral tasks relevant to autistic-like behaviors. Mental retardation and developmental disabilities // Research reviews. - 2004. - Vol. 10(4). - P. 248-258.

122. Cremer, C.M., Pentylenetetrazole-induced seizures affect binding site densities for GABA8 glutamate and adenosine receptors in the rat brain / C.M. Cremer, M. Palomero-Gallagher, H.J. Bidmon et al. // Neuroscience. -2009. - Vol. 163. - P. 490-499.

123. Crisan, I. New perspectives on medicinal properties and uses of Iris sp. / I. Crisan, M. Cantor // Hop and medicinal plants. - 2016. - № 1-2. - P. 24-36.

124. Cryan, J.F. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice / J.F. Cryan, C. Mombereau, A. Vassout // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2005. - Vol. 29. - P. 571-625.

125. Cunnick, J.M. Phosphotyrosines 627 and 659 of Gab1 constitute a bisphophoryl tyrosine-based activation motif (BTAM) conferring binding and activation of SHP2 / J.M. Cunnick, L. Mei, C.A. Doupnik et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 24380-24387.

126. Cuevas, B.D. Tyrosine phosphorylation of p85 revieves its inhibitory activity on phosphatidylinositol 3-kinase / B.D. Cuevas, Y. Lu, J. Zhang et al. // J. of biological chemistry. - 2001. - Vol. 276. - P. 27455-27461.

127. Cui, Y.M. Flavans from Iris tenuifolia and their effects on beta-ameloid aggregation and neural stem cells profileration in vitro / Y.M. Cui, H. Wang, Q.R. Lui et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - Vol. 21(15). - P. 44004403.

128. Cunha, M.P. Involvement of PI3K/Akt signaling pathway and Its downstream intracellular targets in the Antidepressant-like effect of creatine / M.P. Cunha, J. Budni, F.K. Ludka et al. // Molecular Neurobiology. - 2016. - Vol. 53. - P. 2954-2968.

129. Curia, G., The pilocarpine model of temporal lobe epilepsy / G. Curia, D. Longo, G. Biagini et al. // J. of neuroscience methods. - 2008. - Vol. 172. -P. 143-157.

130. Dalley, J.W. Prefrontal executive and cognitive functions in rodents: neural and neurochemical substrates / J.W. Dalley, R.N. Cardinal, T.W. Robbins // Neuroscience and Behavioral reviews. - 2004. - Vol. 28. - P. 771-784

131. Dance, M. The molecular functions of Shp2 in the Ras / Mitogen-activated protein kinase (ERK1/2) pathway / A. Montagner, J.P. Salles, A. Yart et al. // Cellular signaling. - 2008. - Vol. 20. - P. 452-459.

132. Danton, G.H. Inflammatory mechanisms after ischemia and stroke / G.H. Danton, W.D. Dietrich // J. Neutropathol. Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 62. -P. 127-136.

133. Dauer, W. Parkinson's disease: mechanisms and models / W. Dauer, S. Przedborski // Neuron. - 2003. - Vol. 39. - P. 889-909.

134. Degterev, A.A. A decade of caspases / A.A. Degterev, M. Boyuce, J. Yuan // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 8543-8567.

135. De Lau, L.M.L. Epidemiology of Parkinson's disease / L.M.L. De Lau // The Lancet Neurology. - 2006. - Vol. 3. - P. 525-535.

136. van Delft, M.F. How the Bcl-2 family interact to regulate apoptosis / M.F. van Delft, D.C. Huang // Cell. Res. - 2006. - Vol. 6 - № 2. - P. 203-213.

137. Di Mauro, S. Mitochondrial disorders in the nervous system / S. Di Mauro, E.A. Schon // Annu. Rev. Neurosci. - 2008. - Vol. 31. - P. 91-123.

138. Dijkhuizen, P.A. BDNF regulates primary dendrite formation in cortical neurons via the PI3-kinase and MAP kinase signaling pathways / A. Ghosh // Developmental Neurobiology. - 2005. - Vol. 62. - P. 278-288.

139. Dhir, A. Nitric oxide and major depression / A. Dhir, S.K. Kulkami // Nitric. Oxide. - 2011. - Vol. 24(3). - P. 125-131.

140. Doherty, J. The roles of metabotropic glutamate receptors in seizures and epilepsy / J. Doherty, R. Dingledine // Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders. - 2002. - Vol. 1. - P. 250-260.

141. Di Donato, S. Multisystem manifestations of mitochondrial disorders // J. Neurol. - 2009. - Vol. 256. - P.693-710.

142. O'Donnell, P. Oxidative/nitrosative stress in psychiatric disorders: are we there yet? / P. O'Donnell, K.Q. Do, C. Arango // Schizophrenia Bulletin. -2014. - Vol. 40. - P. 960-962.

143. Dor, Y. Conditional switching of VEGF provides new insights into adult neovascularization and pro-angiogenic therapy / Y. Dor, V. Djonov, R. Abramovitch et al. // The EMBO journal. - 2002. - Vol. 21. - P. 1939-1947.

144. Downward, J. PI 3-kinase, Akt and cell survival // Seminars in cell & developmental biology. - 2004. - Vol. 15. - P. 177-182.

145. Dringen, R. Metabolism and functions of glutathione in brain // Progress in neurobiology. - 2000. - Vol. 62. - P. 649.-671.

146. Duman, R.S. A neurotropic model for stress mood disorders / R.S. Duman, L.M. Monteggia // Biol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 59. - P. 11161127.

147. Durman, R.S. Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression: novel mechanisms for rapid acting agents // Trends in Neurosciences. - 2012. - Vol. 35. - P. 47-56.

148. Dwivedi, Y. Reduced activation and expression of ERK1/2 MAP kinase in the post-mortem brain of depressed suicide subjects / Y. Dwivedi, H.S. Rizavi, R.C. Roberts et al. // J. of Neurochemistry. - 2001. - Vol. 77. - P. 916-928.

149. Elmore, S. Apoptosis: A review of programmed cell death // Toxicologic Pathology. - 2007. - Vol. 35. - P.459-473.

150. Emsley, H.C.A. Acute ischemic stroke and injection: recent and emerging concepts / H.C.A. Emsley, S.J. Hopkins // The Lancet Neurobiology. -2008. - Vol. 7. - P. 341-353.

151. Engel, J.J. Report of The ILAE Classification Core group // Epilepsy. -2006. - Vol. 47. - P. 1558-1568.

152. Erakovic, V. Pentylenetetrazol-induced seizures and kindling: changes in free fatty acids, superoxide dismutase, and glutathione peroxidase activity / V. Erakovic, G. Zupan, J. Varljen et al. // Neurochem. Int. - 2003. - Vol. 42. - P. 173-178.

153. Erta, M. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system / M. Erta, A. Quintana, J. Hidalgo // International journal of biological science. -2012. - Vol. 8. - P. 1254-1266.

154. Eswarakumar, V.P. Cellular signaling by fibroblast growth factor receptors / V.P. Eswarakumar, I. Lax, J. Schlessinger // Cytokine and growth factor reviews. - 2005. - Vol. 16. - P. 139-149.

155. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes. Strasbourg. - 1986. - ETS. 123. - P. 1-11.

156. European pharmacopoeia. - 2013. 8th Edition. - P. 1158-1159.

157. Fahn, S. Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson disease / S. Fahn, D. Sulzer // Neuro Rx. - 2004. - Vol. 1. - № 1. - P. 139-154.

158. Fariss, M.W. Role of mitochondria in toxic oxidative stress / M.W. Fariss, C.B. Chan, M. Patel et al. // Mol. Interv. - 2005. - Vol. 5. - P. 94-111.

159. Feany, M.B. A Drosophila model of Parkinson's disease / M.B. Feany, W.W. Bender // Nature. - 2000. - Vol. 404. - P. 394-398.

160. Feigin, V.L. Global and regional burden of stroke during 1990-2010: finding from the global Burden of disease study 2010 / V.L. Feigin, M.H. Forouzanfar, R. Krishnamurthi et al. // The lancet. - 2014. - Vol. 383. - P. 245-255.

161. Ferriero, D.M. Protecting neurons // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46. - № 7. -P. 45-51.

162. File, S.E. Naloxone reduces social and exploratory activity in the rat // Psychopharmacology. - 1980. - Vol. 71. - P. 41-44.

277

163. Flores, B.H. Clinical and biological effects of mifepristone treatment for psychotic depression / B.H. Flores, H. Kenna, J. Keller // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31. - P. 628-36.

164. Frantseva, M.V. Free radical production correlates with cell death in an in vitro model of epilepsy / M.V. Frantseva, J.L. Velazquez, P.A. Hwang et al. // Eur. J. Neurosci. - 2000. - Vol. 12. - P. 1431-1439.

165. Freitas, R.M. Pilocarpine-induced status epilepticus in rats lipid peroxidation level, nitrite formation8 GABAergic and glutamatergic receptor alteration in the hippocampus, striatum and frontal cortex / R.M. Freitas, F.C. Sousa, S.M. Vasconcelos et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2004. - Vol.78. - P. 327-332.

166. Friedman, W.J. Proneurotrophins, seizures, and neuronal apoptosis // Neuroscientist. - 2010. - Vol. 16. - P. 244-252.

167. Fu, J. Review of the botanical characteristics, phytochemistry, and pharmacology of Astragalus membranaceus (Huangqi) / Z. Wang, L. Huang, D. Wang // Phytotherapy research. - 2014. - Vol. 28. - P. 1275-1283.

168. Fulda, S. Extrinsic versus instrinsic apoptosis pathways in anticancer chemotherapy / S. Fulda, K.M. Debatin // Oncogene. - 2006. - Vol. 25. - № 34. - P. 4798-811.

169. Furukawa, S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome / S. Furukawa, T. Fujita, M. Shimabukuro et al. // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - № 12. - P. 1752-1761.

170. Fujikawa, D.G. Status epilepticus-induced neuronal loss in human without systemic complications or epilepsy / D.G. Fujikawa, H.H. Itabashi, A. Wu et al. // Epilepsia. - 2000. - Vol. 41. - P. 981-991.

171. Gascoyne, D.M. Glucocorticoids inhibit apoptosis during fibrosarcoma development by transcriptionally activating Bcl-x(L) / D.M. Gascoyne, R.M. Kyrta, M.D.M. Vivanco // J. biological chemistry. - 2003. - Vol. 27. - P. 18022-18029.

172. Gautam, M. Immunomodulatory activity of Asparagus racemosus on systemic Th1/Th2 immunity: implications for immunoadjuvant potential / M. Gautam, S. Saha, S. Bani et al. // J. Ethnopharmacology. - 2009. - Vol. 212. - P. 241-247.

173. Geiszt, M. The Nox family of NAD(P)H oxidases: host defense and beyond / M. Geiszt, T.L. Leto // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 51715-51718.

174. Goedert, M. Alpha-synuclein and neurodegenerative diseases // Nature Reviews Neuroscience. - 2001. - Vol. 2. - P. 492-501.

175. Giasson, B.I. Parkin and Molecular Pathways of Parkinson's disease / B.I. Giasson, V.M-Y. Lee // Neuron. - 2001. - Vol. 31. - P. 885-888.

176. Gidron, Y. The relation between psychological factors and DNA-damage: a critical review / Y. Gidron, K. Russ, H. Tissarchondou et al. // Biol. Psychol. - 2006. -Vol.72. - P. 291-304.

177. Gilbert, P. Depression: The evolution of powerlessness // Routledge. Menthal. Health. Classic Edition. - 2017. - P. 14-43.

178. Gilca, M. Chelidonium majus -an integrative review: traditional knowledge versus modern findings / M. Gilca, L. Gaman, I. Stoian // Complementary Medicine Research. - 2010. - Vol. 17. - P. 241-248.

179. Ginsberg, M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: Past, present and future // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55. - P. 363-389.

180. Giulivi, C. Characterization and function of mitochondrial nitricoxide synthase // Free Radic. Biol. Med. - 2003. - Vol. 34. - P. 397-408.

181. Gold, P.W. Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypical depression: high vs low CRH/NE states / P.W. Gold, G.P. Chrousos // Molecular psychiatry. - 2002. - Vol. 7. - P. 254-275.

182. Green, D.R. The pathophysiology of mitochondrial cell death / D.R. Green G. Kroemer // Science. - 2004. - Vol. 305. - P. 625-629.

183. Gringrich, J.A. Oxidative stress is the new stress // Nature medicine. -2005. - Vol. 11. - P. 1281-1282.

184. Gunbilig, D. Defensive agents of Blaps femoralis, a Traditional Mongolian Medicinal Insects / D. Gunbilig, W. Boland // Scientia Pharmaceutics - 2009. - Vol. 77. - P. 597-604.

185. Hacker, G. BH3-only proteins trigger cytochrome c release, but how? / G. Hacker, A. Webber // Archives of biochemistry and biophysics. - 2007. -Vol. 462. - № 2. - P. 150-155.

186. Hakak, Y. Shp-2 mediates v-Src-induced morphological changes and activation of the anti-apoptotic protein kinase Akt / Y. Hakak, Y.S. Hsu, G.S. Martin // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 3164-3171.

187. Halliwell, B. Reactive species and antioxidants. Redox biology is a fundamental theme of aerobic life // Plant Physiol. - 2006. - Vol. 141(2). -P. 312-322.

188. Hammen, C. Stress and depression // Ann. Rev. Clin. Psychol. - 2005. -Vol. 1. - P. 293-319.

189. Hao, S. Effects on exercise endurance capacity and antioxidant properties of astragalus membranaceus polysaccharides (APS) / S. Hao, W. Zaobao // J. Med. Plants Res. - 2010. - Vol. 4. - № 10. - P. 982-986.

190. Hayashi, M. The involvement of oxidative stress in epilepsy / M. Hayashi, N. Tanuma, R. Miyata // In Handbook of Free Radicals: Formation, Types and Effects, Nova Science Publishers: New York, NY, USA. - 2010. - P. 305-318.

191. Hayden, M.S. Signaling to NF-kappaB / M.S. Hayden, S. Ghosh // Genes Dev. - 2004. - Vol. 18. - P. 2195-2224.

192. Hesse, M. Alkaloids. Nature's curse or blessing // Wiley-VCH. - 2002. -P.11.

193. Hill, J.K. Temporal modulation of cytokine expression following focal cerebral ischemia in mice / J.K. Hill, L. Gunion-Rinker, D. Kulhanek et al. // Brain Res. - 1999. - Vol. 820. - P. 45-54.

194. Holgado, F.M. Neuroprotective actions of deferiprone in cultured cortical neurons and SHSY-5Y cells / F.M. Holgado, A. Gaeta A, P.T. Francis et al. // J. of Neurochemistry. - 2012. - Vol. 105. - P. 4666-4676.

195. Holgado-Madraga, M. Gab1 is an integrator of cell death virus cell survival signals in oxidative stress / M. Holgado-Madraga, A.J. Wong // Mol. Cell. Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 4471-4484.

196. Holick, K.A. Behavioral effects of chronic fluoxetine in BALB/cJ mice do not require adult hippocampal neurogenesis of serotonin 1A receptor / K.A. Holick, D.C. Lee, R. Hen et al. // Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 33. - № 2. - P. 406-417.

197. Holsboer, F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression // Neuropsychopharmacology. - 2000. - Vol. 23. - P. 477-501.

198. Huang, R.Q. Pentylenetetrazole-induced inhibition of recombinant y-Amino butyric Acid Type-A (GABAa) receptors: mechanism and site of action / R.Q. Huang, C.R. Bell-Horner, M.I. Dibas et al. // J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2001. - Vol. 298. - № 3. -P. 986-995.

199. Huang, E.J. Neurotrophins: roles in neuronal development and function / E.J. Huang, L.F. Reichardt // Annual reviews of neuroscience. - 2001. -Vol. 24. - P. 677-736.

200. Huang, L.H. Astragauls membranaceus Lectin (AML) induces caspase-dependent apoptosis in human leukemia cells / L.H. Huang, Q.J. Yan, N.K. Kopparapu et al. // Cell proliferation. - 2012. - Vol. 45. - P. 15-21.

201. Huang, X.P. Astargalus extract alleviates nerve injury after cerebral ischemia by improving energy metabolism and inhibiting apoptosis / X.P Huang. H. Tan, B.Y. Chen et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2012. - Vol. 35. - № 4. - P.449-454.

202. Hui, G.K. Memory enhancement of classical fear conditioning by posttraining injections of corticosterone in rats / G.K. Hui, I.R. Figueroa, B.S.

Poytress // Neurobiology of learning and memory. - 2004. - Vol. 81. - P. 67-74.

203. Humphries, K.M. Inhibition of NADH-linked mitochondrial respiration by 4-hydroxy-2-nonenal / K.M. Humphries, Y. Yoo, L.I. Szweda // Biochemistry. - 1998. - Vol. 37. - P. 552-557.

204. Imai, H. Type II glucocorticoid receptors are involved in neuronal death and astrocyte activation induced by trimethyltin in the rat hippocampus / H. Imai, T. Nishimura, M. Sadamatsu et al. // Exp. Neurol. - 2001. - Vol. 171. - P. 22-28.

205. Issa, R. Expression of basic fibroblast growth factor m RNA and protein in the human brain following ischemic stroke / R. Issa, A.I. Qteishat, N. Mitsios et al. // Angiogenesis. - 2005. - Vol. 8. - P. 53-62.

206. Ito, T. Effects of enzyme-treated asparagus extract on heat shock protein 70, stress indices, and sleep in healthy adult men / T. Ito, K. Goto, J. Takanari et al. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. - 2014. -Vol. 60. - P. 283-290.

207. Itoh, K. Molecular mechanism activating Nrf2-Keap1 pathway in regulation of adaptive response to electrophiles / K. Itoh, K. Igarashi, K. Yamamoto // Free Radical Biology and Medicine. - 2004. - Vol. 36. -P.1208-1213.

208. Ivins Zito, C. SHP2 regulates the phosphatidylinositide 3'-kinase Akt pathway and suppresses caspase 3-mediated apoptosis / C. Ivins Zito, M.I. Kontaridis, M. Fornaro et al. // J. Cell. Physiol. - 2004. - Vol. 199. - P.227-236.

209. Jacobs, B.L. Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression / B.L. Jacobs, H. van Praag, F.H. Gage // Mol. Psychiatry. -2000. - Vol. 5. - № 3. - P. 262-269.

210. Jarvik M.K., Koop. An improved one-trial passive avoidance learning situation // Psychological Report. - 1967. - Vol. 21. - P. 221-224.

211. Jentsch, T.J. Molecular structure and physiological function of chloride channels / T.J. Jentsch, V. Stein, F. Weintreich et al. // Psychological reviews. - 2002. - Vol. 82. - P. 503-568.

212. Jiangwei, M. Aqueous extract of Astragalus mongholicus ameliorates high cholesterol diet induced oxidative injury in experimental rats models / M. Jiangwei, Q. Zengyong, X. Xia // J. of Medicin. Plants Research. - 2011. -Vol. 5. - P. 855-858.

213. Jingxian, T. Experimental study on induction of apoptosis by Blaps femoralis fischer-Waldheim in cell line Hela / T. Jingxian, Z. Yanfen, Y. Huanhuan et al. // Medical research and Education. - 2011. - № 3. - P. 3135.

214. Kabara, J.J. Fatty acids and derrivatives as antimicrobial agents, Antimicrob Agents C / J.J. Kabara, D.M. Swieczkowski, A.J. Conley et al. // Hemother. - 1972. - P. 23-28.

215. Kane, L.P. The PI-3 kinase/Akt pathway and T cell activation: pleiotropic pathways downstream of PIP3 / L.P. Kane, A. Weiss // Immunol. Rev. -2003. - Vol. 192. - P. 7-20.

216. Kann, O. Metabolic dysfunction during neuronal activation in the ex vivo hippocampus from chronic epileptic rats and humans / O. Kann, R. Kovacs, M. Njunting et al. // Brain. - 2005. - Vol. 128. - P. 2369-2407.

217. Kaplan, D.R. Neurotrophin signal transduction in the nervous system / D.R. Kaplan, F.D. Miller // Current opinion in neurobiology. - 2000. - Vol. 10. - P. 381-391.

218. Karege, F. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antermortem diagnosis and psychotropic drugs / F. Karege, G. Vaudan, M. Schwald et al. // Brain. Res. Mol. - 2005. - Vol. 132. - P. 29-37.

219. Kassel, O. Glucocorticoids inhibit MAP kinase via increased expression and decreased degradation of MKP-1 /O. Kassel, A. Sancono, J. Kratzschmar et al. // The EMBO journal. - 2001. - Vol. 20. - P. 7108-7116.

283

220. Katchanov, J. Selective neuronal vulnerability following mild focal ischemia in the mouse // Brain Pathol. - 2003. - Vol. 13. - P. 452-464.

221. Katso, R. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications of for development, immunity, homeostasis, and cancer / R. Katso, K. Okkenhaug, K. Ahmadi et al. // Annual review of cell and developmental biology. - 2001. - Vol. 17. - P. 615-675.

222. Kehne, J.H. The CRF1 receptor, a novel target for the treatment of depression, anxiety, and stress-related disorders // CNS Neuronal. Discord. Drug Targets. - 2007. - Vol. 6. - № 3. - P. 163-182.

223. Kendler, K.C. A Swedish National twin study of lifetime major depression / K.C. Kendler, M. Gatz, C.O. Gardner et al. // American Journal of Psychiatry. - 2006. - Vol. 163. -P. 109-114.

224. Kennedy, D.O. Herbal extracts and phytochemicals plant secondary metabolites and the enhancement of human brain function / D.O. Kennedy, E.L. Wishtman // Advances in Nutrition: An International review J. - 2011. -Vol. 2. - P. 32-50.

225. Kensler, T.W. Cell survival responses to environmental stresses via the Keap 1 -Nrf2-ARE pathway // T.W. Kensler N. Wakabayashi, S Biswal // Annual review of pharmacology and Toxicology. - 2007. - Vol. 47. - P. 89116.

226. Kim, H.Y. Raft-mediated Src homology 2 domain-containing proteintyrosine phosphatase 2 (SHP-2) regulation in microglia / H.Y. Kim, S.J. Park, E.H. Joe et al. // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 1182211878.

227. Kim, H.C. Phenytoin prevents kainate-induced neurotoxicity via antioxidant mechanisms / H.C. Kim, W.K. Jhoo, G. Bing et al. // Brain Res. - 2000. - Vol. 874. - № 1. - P. 15-23.

228. Kim, H.G. Brain infarct volume after permanent focal ischemia is not dependent on Nox2 expression. / H.G. Kim, V.H. Brait, S. Lee et al. // Brain research. - 2012. - Vol. 1483. - P. 105-111.

284

229. Kim, Y. Modulation of Chelidonii herba on GABA activated chloride current in rat PAG neurons / Y. Kim, M. Shin, J. Chung et al. // American J. of Chinese Medicine. - 2001. - Vol.29. - P. 265-279.

230. Kim, Y.C., Thioredoxin-dependent redox regulation of the antioxidant responsive element (ARE) in electrophile response. / Y.C. Kim,Y. Yamaguchi, N. Kondo et al. // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P.1860-1865.

231. Kisseleva, T. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges / T. Kisseleva, S. Bhattacharya, J. Braunstein et al. // Gene. - 2008. - Vol. 285. - P. 1-24.

232. Kiyohara, H. Different contributions of side-chains in ß-D-(1-3,6)-galanctans on intestinal Peyer's patch-immunomodulation by polysaccharides from Astragalus mongholics Bunge / H. Kiyohara, T. Uchida, M. Takakiwa et al. // Phytochemistry. - 2010. - Vol. 71. - P. 280293.

233. Khan, S. Effect of L-Ascorbic Acid on the Climbing Ability and Protein Levels in the Brain of Drosophila Model of Parkinson's Disease / S. Khan,

5. Jyoti, F. Naz et al. // International J. of Neuroscience/ - 2012. - Vol. 122. - P. 704-709.

234. Kohen, R. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, antioxidants, redox reactions, and methods for their quantification / R. Kohen, A. Nyska // Toxicol. Pathol. - 2002. - Vol. 30. - № 6. - P. 620-650.

235. Konishi, T., Shoji, J. Studies on Constituents of Asparagi Radix. I. On the structures of Furostanol oligosides of Asparagus cochinchinensis (Loureio) Merrill // Chem. Pharm. Bull. - 1979. - Vol. 27. - P. 3086-3096.

236. De Kloet, E.R. Stress and the brain: from adaptation to disease / E.R. De Kloet, M. Joels, F. Holsboer // Nature Reviews Neuroscience. - 2005. - Vol.

6. - P. 463-475.

237. Kolodziej, A. Endogenous opioids inhibit ischemia-induced generation of immature hippocampal neurons via the mu-opioid receptor / A. Kolodziej,

R. Stumm, A. Becker et al. // Eur. J. Neuroscience. - 2008. - Vol. 27. - P. 1311-1319.

238. Koolschijn, P.C. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: A meta-analysis of magnetic resonance imaging studies / P.C. Koolschijn, N.E.M. van Haren, G.J.L.M. Lencvelt-Mulders et al. // Human brain mapping. - 2009. - Vol. 30. - № 11. - P. 3719-3735.

239. Kojima, K. Flavanones from Iris tenuifolia / K. Kojima, G. Purevsuren, O. Purev et al. // Phytochemistery. - 1997. - Vol. - Vol. 44. - № 4. - P. 711714.

240. Konat, G.W. H2O2-induced higher order chromatin degradation: a novel mechanism of oxidative genotoxicity // J. Biosci. - 2003. - Vol. 28. - № 1. -P. 57-60.

241. Kovacs, R. Free radical mediated cell damage after experimental status epilepticus in hippocampal slice cultures / R. Kovacs, S. Schuchmann, S. Gabriel et al. // J. Neurophysiol. - 2002. - Vol. 88. - P. 3909-2918.

242. Kozlovsky, N. Long-term down-regulation of BDNF m RNA in rat hippocampal CA1 subregion correlates with PTSD-like behavioural stress response / N. Kozlovsky, M. Matar, Z. Kaplan et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2007. - Vol. 10. - P.741-758.

243. Kudin, A.P. Seizure-dependent modulation of mitochondrial oxidative phosphorylation in rat hippocampus / A.P. Kudin, TA. Kudina, J. Seyfried // Eur. J. Neur. Sci. - 2002. - Vol. 15. - P. 1105-1114.

244. Kumamaru, H. Glucocorticoid suppresses BDNF-stimulated MAPK/ERK pathway via inhibiting interaction of Shp2 with TrkB / H. Kumamaru, T. Numakawa, H. Adachi et al. // FEBS letters. - 2011. - Vol. 585. - P. 32243228.

245. Kumar, V. Potetial medicinal plants for CNS disorders: an Overview // Phytotherapy research. - 2006. - Vol. 20. - P. 1023-1035.

246. Kunz, W.S. Mitochondrial complex I deficiency in the epileptic focus of pateints with temporal lobe epilepsy / W.S. Kunz, A.P. Kudin, S. Vielhaber et al. // Ann Neurol. - 2000. - Vol. 48. - № 5. - P. 766-73.

247. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

248. Lam, R.W. Repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment-resistant depression: a systematic review and metaanalysis / R.W. Lam, P. Chan, M. Wilkin-Ho et al. // Can. J. Psychiatry. - 2008. - Vol. 53. - № 9. -P. 621-31.

249. Lambertsen, K.L. Microglia protect neurons against ischemia by synthesis of tumor necrosis factor / K.L. Lambertsen, B.H. Clausen, A.A. Babcock et al. // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - P. 1319-30.

250. Lambertsen, K.L. Inflammatory cytokines in experimental and human stroke / K.L. Lambertsen, K. Biber, B. Finsen // J. of Cerebral blood flow and Metabolism. - 2012. - Vol. 32. - P. 1677-1698.

251. Lavie, L. Long term cerebroprotective effects of dexanabinol in model of focal cerebral ischemia / L. Lavie, A. Teichner, G. Shohami et al. // Brain res. - 2000. - Vol. 901. - P. 195-201.

252. Law, P.C. Astragalus saponins downregulate vascular endothelial growth factor under cobalt chloride-stimulated hypoxia in colon cancer cells / P.C. Law, K.K. Auyeung, L.Y. Chang et al. // BMC Complementary and Alternative Medicine. - 2012. - Vol. 12. - P.160.

253. Le Merrer, J. Reward processing by the opioid system in the brain / J. Le Merrer, A.J. Becker, K. Befort // Physiological Reviews. - 2009. - Vol. 89. - P. 1379-14.12.

254. Lee, D.Y. Anti-inflammatory effects of Asparagus cochinchinensis extract in acute and chronic cutaneous inflammation / D.Y. Lee, B.K. Choo, T. Yoon et al. // J. of ethnopharmacology. - 2008. - Vol. 121(1). - P. 28-34.

255. Lee, J.M. An important role of Nrf2-ARE pathway in the cellular defense mechanism / J.M. Lee, J.A. Johnson // BMB Reports. - 2004. - Vol. 37. - P. 139-143.

256. Lee, J.H. Methyl Protodioscin from the roots of asparagus chochinchinensis Attenuates airway inflammation by inhibiting cytokine production / J.H. Lee, H.J. Lim, C.M. Lee et al. // Evidence-Based Complementary and Alternative medicine. - 2015. - Vol. 2015. - P.12. ID640846. doi: 10.1155/2015/138645.

257. Lee, S.Y. Oxidative/nitrosative stress and antidepressants: Targets for novel antidepressants / S.Y. Lee, S.L. Lee, C. Han et al. // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2013. - Vol. 46. -P. 224-235.

258. Lee, Y. Anti-inflammatory and Neuroprotective effects of constituents isolated from Rhodiola rosea / Y. Lee, J.C. Jung, S. Jang // Evidance-Based Complementary and Alternative Medicine. - 2013. - Vol. 51. - P. 1-9.

259. Lee, Y.J. A ginsenoside-Rh1, a component of ginseng saponin, activates estrogen receptor in human breast carcinoma MCF-7 cells / Y.J. Lee, Y.R. Jin, W.C. Lim et al. // The journal steroid biochemistry and molecular biology. - 2003. - Vol. 84. - P. 463-468.

260. Lenaz, G. Structure and organization of mitochondrial respiratory complexes: a new understanding of an old subject / G. Lenaz, M.L. Genova // Antioxid. Redox Signal. - 2010. - Vol. 12. - P. 961-1008.

261. Leonard, M.O. Potentiation of glucocorticoid activity in hypoxia through induction of the glucocorticoid receptor / M.O. Leonard, C. Godson, H.R. Brandy et al. // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 2250-2257.

262. Lesch, K.P. Gene-environment interaction and the genetics of depression // J. of Psychiatry and Neuroscience. - 2004. - Vol. 29. - P. 174-184.

263. Lesperance, F. Effects of citalopram and interpersonal psychotherapy on

depression in pateints with coronary artery disease: the Canadian Cardiac

Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy

288

(CREATE) trial / F. Lesperance, N. Frasure-Smith, D. Koszycki et al. // JAMA - 2007. - Vol. 297. - P. 367-379.

264. Leutner, S. ROS generation, lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in the aging brain / S. Leutner, A. Eckert, W.E. Muller // J. of neuronal transmission. - 2001. - Vol. 108. - P. 955-967.

265. Li, F. Cell Life Versus Cell Longevity: The Mysteries Surrounding the NAD(+) Precursor Nicotinamide / F. Li, Z.Z. Chong, K. Maiese // Curr. Med. Chem. - 2006. - Vol. 13. - P. 883-895.

266. Li, X. Review of Recent research progress on the Astragalus Genus / X. Li, L. Qu, Y. Dong et al. // Molecules. - 2014. - Vol. 19. - P. 18850-18880.

267. Liang, L.P. Mitochondrial superoxide production in kainite-induced hippocampal damage / L.P. Liang, Y.S. Ho, M. Patel // Neuroscience. -2000. - Vol. 101. - P. 563-570.

268. Liao, B. Neuroprotective effects of ginseng total saponin and ginsenosides Rb1 and Rg1 on spinal cord neurons in vitro / B. Liao, H. New Mark, R. Zhou // Experimental Neurobiology. - 2002. - Vol. 173. - №. 2. - P. 224234.

269. Liebrock, C. Akt2 Deficiency is Associated with Anxiety and Depressive Behavior in Mice / C. Liebrock, T.F. Ackermann, M. Hierlmeier et al. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 20133. - Vol. 32. - P. 766-777.

270. Lim, H.Y. Glucocorticoids exert opposing effects on macrophage function dependent on their concentration / H.Y. Lim, H. Muller, M.J. Herold et al. // Immunology. - 2007. - Vol. 122. - P. 47-53.

271. Lin, L.Z. Liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry study of the flavonoids of the roots of Astragalus mongholicus and A. membranaceus / L.Z. Lin, X.G. He, M. Lindermaier et al. // J. of chromatography. - 2000. -Vol. 876. - P. 87-95.

272. Lin, M.T., Beal, M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative disease // Nature. - 2006. - Vol.443. -P.787-795.

273. Liu, J. Antioxidant and free radical scavenging activities of Gastrodia elata BI. and Uncaria rhynchophylla (Mrq) Jacks / J. Liu, A. Mori // Neuropharmacology. - 1992. - Vol. 31. - P. 1287-1298.

274. Liu, J. Monoamine metabolism provides an antioxidant defense in the brain against oxidant-and free radical-induced damage / J. Liu, A. Mori // Arch. Biophys. - 1993. - Vol. 302. - P. 118-127.

275. Liu, M. Astragalus polysaccharide improves insulin sensitivity in KKAy mice: regulation of PKB/GLUT4 signaling in skeletal muscle / M. Liu, K. Wu, X. Mao et al. // J. of ethnopharmacology. - 2010. - Vol. 127. - P. 3237.

276. Liu, R.J. Somatodendritic autoreceptor regulation of serotonergic neurons: dependence on L-tryptophan and tryptophan hydroxylase-activating kinases / R.J. Liu, E.K. Lambe, G.K. Aghajanian // European J. of Neuroscience. -2005. - Vol. 21. - P. 945-958.

277. Liu, P. Anti-Aging Implications of Astragalus membranaceus (Huangqi): A well-known Chinese tonic / P. Liu, H. Zhao, Y. Luo et al // Aging and Disease. - 2017. - Vol. 8. - P. 869-886.

278. Lo, E.H. A new penumbra transitioning from injury into repair after stroke. // Nat. Med. - 2008. - Vol. 14. - P. 497-500.

279. Lockwood, T.D. Redox control of protein degradation // Antioxid. Redox signal. - 2000. - Vol. 2. - № 4. - P. 851-878.

280. Long, J. Neuronal mitochondrial toxicity of malondialdehyde: inhibitory effects on respiratory function and enzyme activities in rat brain mitochondria / J. Long, C. Lui, L. Sun // Neurochemistry Research. - 2009. - Vol. 34. - P. 786-794.

281. Long, J. Comparison of two methods for assaying complex I activity in mitochondria isolated from rat liver, brain and heart / J. Long, J. Ma, C. Lui // Life Sci. - 2009. - Vol. 85. - P. 276-280.

282. Longa, E.Z. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / E.Z. Longa, P.R. Weinstein, S. Carlson et al. // Stroke.

- 1989. - Vol. 20. - № 1. - P. 84-91.

283. Looi, J.C. Conceptualization of depression in Parkinson's disease / J.C. Looi, M. Matis, M.J. Ruzich // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2005. - Vol. 1.

- № 2. - P. 135-143.

284. Lopresti, A.L. A review of peripheral biomarkers in major depression: The potential of inflammatory and oxidative stress biomarkers / A.L. Lopresti, G.L. Maker, S.D. Hood et al. // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2014. - Vol. 48. - P. 102111.

285. Lorenzetti, V. Structural brain abnormalities in major depressive disorder: a selective review of recent MRI studies / V. Lorenzetti, N.B. Allen, A. Fornito et al. // J. Affect. Disord. - 2009. - Vol. 117 (1-2). - P. 1-17.

286. Los, M. Switching Akt: from survival signaling ti deadly response / M Los, S. Maddika, B. Erb et al. // Bio Essays. - 2009. - Vol. 31. - P. 492-495.

287. Louis, C. Antidepressant-like effects of the corticotrophin-releasing factor 1 receptor antagonist, SSR125543, and the vasopressin 1b receptor antagonist, SSR149415, in a DRL-72 s schedule in the rat / C. Louis, C. Cohen, R. Depoortere et al. // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31.

- P. 2180-2187.

288. Lu, Z. ERK1/2 MAP kinases in cell survival and apoptosis / Z. Lu, S. Xu // IUBMB Life. - 2006. - Vol. 58. - P. 621-631.

289. Lubjuhn, J. Functional testing in a mouse stroke model induced by occlusion of distal middle cerebral artery / J. Lubjuhn, A. Gastens, G. Wilpert et al. // J. of Neuroscience methods. - 2009. - Vol.184. - P. 95-103.

290. Lucas, S.M. The role of inflammation in CNS injury and disease / S.M. Lucas, N.J. Rothwell, R.M. Gibson // British J. of Pharmacology. - 2006. -Vol. 147. - P. 5232-5240.

291. Lumomskaya, N.Y. Involvement of iontropic glutamate receptors in the appearance of arecolne tremor in mice / N.Y. Lumomskaya, V.V. Lavrent'eva, L.A. Starshinova et al. // Neuroscience and behavioral physiology. - 2008. - Vol. 38. - P. 421-426.

292. Luo, Y. Astragaloside IV protects against ischemic brain injury in murine model of transient focal ischemia / Y. Luo, Z. Qin, Z. Hong et al. // Neuroscience Lett. - 2004. - Vol. 363. - P. 218-223.

293. Luo, X.H. The biosynthetic products of Chinese insect medicine Aspongopus chinesis / X.H. Luo, X.Z. Wang, H.L. Jiang et al. // Fitoterapia. - 2012. - Vol. 83. - P. 754-758.

294. Ma, X.Q. Chemical analysis of Radix Astragali (Huangqi) in China: a comparison with its adulterants and seasonal variations / X.Q. Ma, Q. Shi, J.A. Duan // J. of Agricultural and Food chemistry. - 2002. - Vol. 50. - P. 4861-4866.

295. Maes, M. A review on the oxidative and nitrosaactive stress (O&NS) pathways in major depression and their possible contribution to the (neuro) degenerative processes in that illness / M. Maes, P. Galecki, Y.S. Chang et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Boil. Psychiatry. - 2011. - Vol. 35(3). -P. 376-692.

296. Maji, A.K. Chelidonium majus (Greater celandine)- a review on its phytochemical and therapeutic perspectives / A.K. Maji, P. Banerji // International J. of Herbal Medicine. - 2015. - Vol. 3. - P. 10-27.

297. Maragakis, N.J. Glutamate transporters in neurologic disease / N.J. Maragakis, J.D. Rothstein // Arch. Neurol. - 2001. - Vol. 58. - P. 365-370.

298. Marder, E. Neuromodulation of Neuronal Circuits: Back to the Future // Neuron. - 2012. - Vol. 76. - P.1-11.

299. Martinowich, K. New insights into BDNF function in depression and anxiety / K. Martinowich, H. Manji, B. Lu // Nature neuroscience. - 2007. -Vol. 10. - P. 1089-1093.

300. Marques, O. Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and death / O. Marques, T.F. Outeiro // Cell death and disease. - 2012. - Vol. 3. - 350.

- P. 1-7.

301. Martinc, B. The role of freactive species in epileptogenesis and influence of antiepileptic drug therapy on oxidative stress / B. Martinc, L. Grabnar, T. Vovk // Current neuropharmacology. - 2012. - Vol. 10. - P. 328-343.

302. Mathews, J.N. Asparagus adscendens (Shweta musali) stimulates insulin secretion, insulin action and inhibits starch digestion / J.N. Mathews, P.R. Flatt, Y.H. Abdel-Wahab // Br. J. Nutr. - 2006. - Vol. 95. - P. 576-7581.

303. Mattson, M.P. Mitochondria in Neuroplasticity and Neurological disorders / M. Cleichmann, A. Cheng // Neuron. - 2008. -Vol. 60. - P. 748766.

304. McEwen, B.S. Physiology and Neurobiology of Stress and Adaptation: Central Role of Brain // Psysiological Reviews. - 2007. - Vol. 87. - № 3. -P. 873-904.

305. McEwen, B.S. Protection and Damage from Acute and Chronic Stress: allostasis and allostatic overload and revelance to the pathophysiology of psychiatric disorders // Annals of the New York Academy of Science. -2004. - Vol. 1032. - P.1-7.

306. McEwen, B.S. The neurobiological properties of tianeptine (Stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation / B.S. McEwen, S. Chattarji, T.M. Jay et al. // Molecular Psychiatry. - 2009. - Vol. 15. - P. 237-249.

307. McGaugh, J.L. The amygdala modulates the consolidation of memories of emotionally arousing experiences // Annu. Rev. Neurosci. - 2004. - Vol. 27.

- P. 1-27.

308. Mcllwain, K.L. The use of behavioral test batteries: effects of training history / K.L. Mcllwain, M.Y. Merriweather, L.A. Yuva-Paylor et al. // Physiol. Behav. - 2001. - Vol. 73. - P. 705-717.

309. MacQueen, G.M. Course of illness, hippocampal function, and hippocampal volume in major depression / G.M. MacQueen, S. Campbell, B.S. McEven et al. // Proc. Natl. Acad Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - № 3. -P.1387-1392.

310. Mclntyre, D.C. Kindling: some old and some new / D.C. Mclntyre, M.O. Poulter, K. Gilby // Epilepsy Res. - 2002. - Vol. 50. - P. 79-92.

311. McKenna, D.J. Astragalus / D.J. McKenna, H. Kerry, J. Kenneth // Alternative Therapies in Health and Medicine. - 2002. - Vol. 124. - P. 3440.

312. McKernan, R.M. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABAa receptor a1 subtype / R.M. McKernan, T.W. Rosahl, D.S. Reynolds et al. // Nature Neuroscience. -2000. - Vol. 3. - P. 587-592.

313. McMahon, M. Dimerization of substrate adaptors can facilitate cullin-mediated ubiquitylation of proteins by a tethering mechanism; a two-site interaction model for the nrf2-keap1 complex / M. McMahon, N. Thomas, K. Itoh // The J. of biological chemistry. - 2006. - Vol. 281. - P.24756-24768.

314. McKay, M.M. Integrating signals from RTKs to ERK/MAPK / M.M. McKay, D.D. Morrison // Oncogene. - 2007. - Vol. 26(22). - P. 3113-3121.

315. Mcllwain, K.L. The use of behavioral test batteries: effects of training history / K.L. Mcllwain, M.Y. Merriweather, L.A. Yuva-Paylor et al. // Physiol. Behav. - 2001. - Vol. 73. - P. 705-717.

316. Meaney, M.J. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic-pituittary-adrenal function and health / M.J. Meaney, M. Szyf, J.R. Seckl // Trends Mol. Med. - 2007. - Vol. 13. - P. 269-277.

317. Mebratu, Y. How ERK1/2 activation controls cell proliferation and cell death: Is subcellular localization the answer ? / Y. Mebratu, Y. Tesfaigzi // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - 1168-1175.

318. Miczek, K.A. Social and neural determinants of aggressive behavior: pharmacotherapeutic targets at serotonin, dopamine and y-aminobutyric acid systems / K.A. Miczek, E.W. Fish, F. Joseph et al. // Psychopharmacology. -2002. -Vol. 163. - P. 434-458.

319. Miller, A.H. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression / A.H. Miller, V. Maletic, C.L Raison // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 65. - P. 732-741.

320. Menendez, L. Unilateral hot plate test: a simple and sensitive method for detecting central and peripheral hyperalgesia in mice / L. Menendez, A. Lastra, A. Hildalgo et al. // J. of Neuroscience Methods. - 2002. - Vol. 113. - 91-97.

321. Merali, Z. Dysregulation in the suicide brain: mRNA expression of corticotropin-reseasing hormone receptors and GABA(A) receptor subunits in frontal cortical brain region / Z. Merali, L. Du, P. Hrdina et al. // J. Neurosci - 2004. - Vol. 24. - P. 1478-1485.

322. Mirza, N.R. Serotonin transporter density and anxiolytic-like effects of antidepressants / N.R. Mirza, E.O. Nielsen, K.B. Troelsen // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2007. -Vol. 31. -P. 858-866.

323. Monschein, M. Accelerated sample preparation and formation of astragaloside IV in Astragali radix / M. Monschein, K. Ardjomand-Woelkart, J. Rieder et al. // Pharm Biol. - 2014. - Vol. 52. - № 4. - P. 403406.

324. Montaner, J. Plasmatic level of neuroinflammatory markers predict the extent of diffusion-weighted image lesions in hyperacute stroke / J. Montaner, A. Rovira, C.A. Molina // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2003. -Vol. 23. - P. 1403-1407.

325. Moreira, F.A. Anxiolytic-Like effect of cannabidiol in the rats Vogel conflict test / F.A. Moreira, D.C. Aguiar, F.S. Guimaraes // Progress in

Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. - 2006. - Vol. 30. -P.1466-1471.

326. Morimoto, K. Kindling and status models of epilepsy: rewiring the brain / K. Morimoto, M. Fahnestock, R.J. Racine // Progress in neurobiology. -

2004. - Vol. 73. - P. 1-60.

327. Moore, D.J. Molecular pathophysiology of Parkinson's disease / D.J. Moore, A.B. West, V.L. Dawson et al. // Annual reviews of neurosciences. -

2005. - Vol. 28. - P. 57-87.

328. Motohashi, H. Nrf2-Keap 1 defines a physiologically important stress response mechanism / H. Motohashi, M. Yamamoto // Trends in molecular medicine. - 2004. - Vol. 10. - P. 549-557.

329. Muller, N. The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib has therapeutic effects in major depression: results of a double-blind, randomized, placebo controlled, add-on pilot study to reboxetine / N. Muller, M.J. Schwarz, S. Dehning et al. // Mol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 11. - P. 690-684.

330. Murakami, M. The FGF system has a key role in regulating vascular integrity / M. Murakami, L.T. Nguyen, Z. W. Zhang et al. // The J. of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118. - P. 3355-3366.

331. Nadova, S. Potential antioxidant activity, cytotoxic and apoptosis-inducing effects of chelidonium majus L extract on leukemia cells / S. Nadova, E. Miadokova, L. Alfoldiova et al. // Neuroendocrinol. Lett. -2008. - Vol. 29(5). - P. 649-652.

332. Nagaraja, J.Y. Group I metabotropic glutamate receptors interfere in different ways with pentylenetetrazole seizures, kindling, and kindling-related learning deficits / J.Y. Nagaraja, G.K.R. Gisela, H. Shroeder // Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. -2004. - Vol. 370. - P. 26.34.

333. Namestkova, K. Decreased proliferation in the adult rat hippocampus after exposure to the Morriss water maze and its reversal by fluoxetine / K. Namestkova, Z. Simonova, E. Sykova // Behave brain Res. - 2005. - Vol. 163. - P. 26-32.

334. Neel, B.G. The Shp'ing news: SH2 domain-containing tyrosine phosphatases in cell signaling / B.G. Neel, H. Gu, L. Pao // Trends Biochem. Sci. - 2003. - Vol. 28. - P. 284-293.

335. Nestler, E.J. Neurobiology of depression / E.J. Nestler, M. Barrot, D.J. Dileone et al. // Neuron. - 2002. -Vol. 34. - P. 13-25.

336. Nicholls, D.C. Mitochondrial and neuronal survival / D.C. Nicholls, S.L. Budd // Physiological reviews. -2000. -Vol. 80. - P. 315-360.

337. Niture, S.K. Nrf2 signaling and cell survival / S.K. Niture, J.W. Kaspar, J. Shen et al. // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2010. - Vol. 244. - №1. - P. 3742.

338. Nithianantharajah, J. The neurobiology of brain and cognitive reserve: mental and physical activity as modulators of brain disorders / J. Nithianantharajah, A.J. Hannan // Progress in neurobiology. - 2009. - Vol. 89. - P. 369-382.

339. Ng, F. Oxidative stress in psychiatric disorders: evidence base and therapeutic implications / F. Ng, M. Berk, O. Dean // Int. J. Neuropsychopharmacology. - 2008. - Vol. 6. - P. 851-876.

340. Nguyen, T. Regulatory mechanisms controlling gene expression mediated by the antioxidant response element / T. Nguyen, P.J. Sherratt, C.B. Pickett // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol - 2003. - Vol. 43. - P. 233-260.

341. Nomura, S. A new behavioral test for antidepressant drugs / S. Nomura, J. Shimizu, M. Kinjo, H. Kametani, T. Nakazava // European J. of Pharmacology. - 1982. - Vol. 83. - P. 171-175.

342. Nui, Y. Structural analysis and bioactivity of a polysaccharide from the roots of Astragalus membranaceus (Fisch) Bge. Var. mongolicus (Bge.) Hsiao / Y. Nui, H. Wang, Z. Xie et al. // Food chemistry. - 2011. - Vol. 128. - P. 620-626.

343. Numakawa, T. Glucocorticoid receptor interaction with TrKB promotes BDNF-triggered PLC-gamma signaling for glutamate release via a

glutamate transporter / T. Numakawa, E. Kumamaru, H. Adachi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106. - P. 647-652.

344. Ornitz D.M., Itoh N. Fibroblast growth factors / D.M. Ornitz, N. Itoh // Genome biology. - 2001. - Vol. 2. - P. 1-12.

345. Pae, C.U. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP1) promoter-2518 polymorphism may confer a susceptibility to major depressive disorder in the Korean population / C.U. Pae, H.S. Yu, T.S. Kim et al. // Psychiatry Res.

- 2004. - Vol. 127. - P. 279-281.

346. Pan, J.W. Neurometabolism in human epilepsy / J.W. Pan, A. Williamson, I. Cavus // Epilepsia. - 2008. - Vol. 49. - P. 31-41.

347. Panossian, A. Effects of adaptogens on the central nervous system and the molecular mechanisms associated with their stress-protective activity / A. Panossian, G. Wikman // Pharmaceuticals (basel). - 2010. - Vol. 3. - P. 188-224.

348. Parker, W.D. Comlex I deficiency in Parkinson's disease frontal cortex / W. D. Parker, J. K. Parks, R.H. Swerdlov // Brain research. - 2008. - Vol. 1189. - P. 215-218.

349. Pasarica, D. Nurotrophin-3, TNF-alpha and IL-6 ralations in serum and cerebrospinal fluid of ischemic stroke patients / D. Pasarica, M. Gheorghiu, F. Toporceanu et al. // Roum Arch. Microbiol. Immunol. - 2005. - № 64 (14). - P. 27-33.

350. Patel, M. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress cause and consequence of epileptic seizures // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol. 37. - P. 1951-1962.

351. Patiki, G. Grape powder intake prevents ovariectomy-induced anxiety-like behavior, memory, impairment and high blood pressure in female rats / G. Patiki, F.H. Allam, F. Atrooz et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(9) - 74522.

- P. 10.

352. Patsouskis, N.T. Effect of pentylenetetrazol-induced epileptic seizure on thiol redox state in the mouse cerebral cortex / N.T. Patsouskis, G.

298

Zervoudakis, C.D. Georgiou et al. // Epilepsy Res. - 2004. - Vol. - 62. - P. 65-74.

353. Paul, S. Receptor and nonreceptor protein tyrosine phosphatases in the nervous system / S. Paul, P.J. Lombroso // Cellular and Molecular Life Sciences CMLS. - 2003. - Vol. 60. - P. 2495-2482.

354. Pharmacopoeia of People's Republic of China. - China.: People's Medical Publishing House. - 2005. -Vol. I. - P. 194-195.

355. Pharmacopoeia of Mongolia. Astragalus mongholicus. - 2017. - T. 1. - C. 74.

356. Pharmacopoeia of Mongolia. Iris tenuifolia. - 2017. - T. 1. - C. 85.

357. Pellow, S. Validation open closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rats // J. of neuroscience methods. - 1985. - Vol. 14. - P. 149-167.

358. Pendleton, R.G. Effect of pharmacological agents upon a transgenic model of Parkinson's disease in Drosophila melanogaster / R.G. Pendleton,

F. Parvez, M. Sayed // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300. - P. 9196.

359. Perera, T.D. Antidepressant-induced neurogenesis in the hippocampus of adult nonhuman primates / T.D. Perera, J.D. Coplan, S.H. Lisanby // J. Neuroscience. - 2007. - Vol. 27. - P. 4894-901.