Исследование молекулярно-генетических основ индивидуальной чувствительности к терапии бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Савельева Ольга Николаевна

• Савельева Ольга Николаевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Савельева Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии бронхиальной астмы

1.2. Эпидемиология бронхиальной астмы

1.3. Классификация бронхиальной астмы

1.4. Патогенез бронхиальной астмы

1.5. Генетические факторы риска развития бронхиальной астмы

1.6. Особенности и перспективы терапии бронхиальной астмы

1.7. Фармакогенетика бронхиальной астмы

1.7.1. Исследования генов, участвующих в метаболизме глюкокортикостероидов

1.7.2. Исследования генов, участвующих в метаболизме бета-2-агонистов

1.7.3. Исследования генов, участвующих в метаболизме антигистаминных препаратов

1.7.4. Исследования генов, участвующих в метаболизме антилейкотриеновых препаратов

1.8. Полигенная оценка риска развития бронхиальной астмы

1.9. Эпигенетические исследования бронхиальной астмы

1.9.1. Роль метилирования в патогенезе бронхиальной астмы

1.9.2. Роль микроРНК в патогенезе бронхиальной астмы

1.9.3. Роль модификаций гистонов в патогенезе БА

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал для исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Электрофорез в полиакриламидном геле

2.2.5. Бисульфитная конверсия ДНК

2.2.6. Метилчувтвительный анализ кривых плавления с высоким разрешением

2.2.7. Бисульфитное секвенирование

2.2.8. Статистическая обработка результатов исследования

2.2.9. Полигенная оценка риска

2.2.10. Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме препаратов, используемых для терапии бронхиальной астмы, с развитием заболевания

3.1.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме глюкокортикостероидов, с развитием бронхиальной астмы

3.1.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме бета-2-агонистов, с развитием бронхиальной астмы

3.1.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме антигистаминных препаратов, с развитием бронхиальной астмы

3.1.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме антилейкотриеновых препаратов, с развитием бронхиальной астмы

3.2. Анализ метилирования промоторных областей генов, участвующих в метаболизме препаратов, используемых для терапии бронхиальной астмы

3.3. Полигенная оценка риска развития и течения бронхиальной астмы

3.3.1. Полигенная оценка риска развития бронхиальной астмы

3.3.2. Полигенная оценка риска манифестации бронхиальной астмы в детском возрасте

3.3.3 Полигенная оценка риска развития тяжелой формы бронхиальной

астмы

3.3.4. Полигенная оценка риска неконтролируемого и частично контролируемого

течения бронхиальной астмы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование молекулярно-генетических основ индивидуальной чувствительности к терапии бронхиальной астмы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности проблемы исследования

Бронхиальная астма (БА) - это гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей (GINA, 2021). Согласно опубликованным данным в мире более 300 млн больных БА, а распространенность этого заболевания в мире варьирует в пределах 1 -18%, в России — 6,9-10% (Национальная программа БА, 2017; GINA, 2021).

В последние несколько лет проведен ряд масштабных генетических исследований БА с использованием современных методов исследований: полногеномного анализа ассоциаций (GWAS)

(https://www.ebi.ac.uk/gwas/search?query=Asthma), полноэкзомного секвенирования (Trueb et al., 2020; Bogari et al., 2021), полногеномного (Mak et al., 2018; Kachroo et al., 2019) и таргетного секвенирования с применением NGS-технологии (секвенирования нового поколения) (Gao et al., 2021), полнотранскриптомного анализа ассоциаций (TWAS) (Jiang et al., 2019; Valette et al., 2020; Forno et al., 2020). Согласно литературным данным, наследуемость БА составляет от 55% до 74% у взрослых и достигает до 90% у детей (Willis-Owen et al., 2018; Hernandez-Pacheco et al., 2019). Наиболее статистически значимые ассоциации, неоднократно подтвержденные в исследованиях различных групп авторов на разных выборках, показали полиморфные варианты генов, расположенных в областях 17q12-21 (ORMDL3, GSDMB, GSDMA, IKZF3, ZPBP2), 6p21.32 (HLA-DQ, HLA-DQA1, HLA-DQA2, HLA-DQB1, HLA-DOA, HLA-DRA, HLA-DRB5, HLA-DPB1, PBX2, NOTCH4, C6orf10, BTNL2), 9p24.1 (IL33), 2q12 (IL18R1, IL1RL1, IL1RL2), 5q22.1 (TSLP). Функционирование большинства из ассоциированных с БА полиморфных локусов связано с иммунным ответом, дифференцировкой Th2-клеток, воспалительными процессами, барьерной функцией эпителия и др. Выполнено более 140 полногеномных анализов ассоциаций (GWAS) БА и ее различных клинических

фенотипов, в результате которых на данный момент выявлено около 2300 полиморфных вариантов, ассоциированных с БА (http://www.ebi.ac.uk/gwas/).

Проблема достижения эффективного контроля над симптомами БА является одной из важнейших задач современной медицины. В России у 10-20% больных диагностируется тяжелое течение БА с признаками терапевтической резистентности (Национальная программа, 2017). Недостаточно эффективный контроль БА приводит к снижению качества жизни, развитию более тяжелых форм и увеличению частоты обострений заболевания, а также увеличению числа случаев инвалидизации пациентов (Caminati et al., 2021). Показано, что наследственность на 60-80% определяет чувствительность пациентов с БА к назначаемой терапии (Matera et al., 2017).

Фармакогенетические исследования БА являются одним из современных направлений изучения данного заболевания. Актуальность проведения подобных работ связана со сложностями контроля симптомов у больных с тяжелыми формами БА, резистентных к рекомендуемой терапии, и гетерогенностью ответа на лечение БА в целом. Фармакогенетические исследования проводятся как с помощью анализа полиморфных вариантов генов -кандидатов, так и с использованием GWAS исследований и других современных методов (Farzan et al., 2017; Кучер, 2018; Keskin et al., 2019). В результате анализа генов-кандидатов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, выявлены полиморфные варианты генов, ассоциированные с эффективностью ответа на терапию глюкокортикостероидами (ГКС), бета-2-агонистами, антилейкотриеновыми и антигистаминными препаратами и др. (Isidoro-García et al., 2017; Farzan et al., 2017). Для наиболее исследованного полиморфного варианта rs1042713 гена ADRB2 на сайте базы данных по фармакогеномике (PharmGB, The Pharmacogenomics Knowledge Base) опубликована клиническая аннотация уровня доказательности 2A (https://www.pharmgkb.org/gene/PA39/clinicalAnnotation/). При GWAS обнаружены новые гены, участвующие в метаболизме ГКС (GLCCI1, TBXT, FBLX7, ALLC), бета-2-агонистов (SPATS2L, THRB, SLC22A15), антилейкотриеновых (MRPP3) и

антигистаминных препаратов (PSAP, SCG3, ADCYAP1), ассоциированные с развитием БА и ответом пациентов БА на терапию ( http://www.ebi.ac.uk/gwas/).

Выполнен ряд эпигенетических исследований, в которых показана роль таких механизмов, как метилирование ДНК, посттрансляционные модификации гистонов и экспрессия микроРНК, в развитии БА и формировании терапевтической резистентности пациентов к определенным группам препаратов (Menzella et al.,2016; Davidson et al., 2018; Reese et al., 2019). Опубликованы результаты масштабных эпигеномных анализов ассоциаций (EWAS) риска развития БА (Johnson et al., 2016; Arathimos et al., 2017; Xu et al., 2018; Zhang et al., 2018; Forno et al., 2019; Cardenas et al. 2019; Vermeulen et al., 2020; Patel et al., 2021), а также эпигеномных исследований у детей с БА, находящихся на терапии ИГКС (Wang (а) et al., 2019; Wang (b) et al., 2019).

Ассоциативные исследования аллельных вариантов генов, участвующих в метаболизме основных групп лекарственных препаратов, назначаемых при терапии БА, с риском развития заболевания проводят во многих странах. В России выполнен ряд ассоциативных исследований генов, кодирующих бета-2-адренорецептор (Брянцева и др., 2007; Ненашева и др., 2008; Воропаев и др., 2018), глюкокортикостероидный рецептор (Жданова и др. 2007; Трофимов и др., 2013), генов аргиназ ARG1 и ARG2 (Батожаргалова и др., 2017), гена множественной лекарственной устойчивости ABCB1 (Миронова и др., 2013; Воропаев и др., 2018), CYP3A5 (6986A>G), CYP3A4 (С>Т intron 6) и ABCB1 (MDR1) (3435C>T) (Застрожина, 2019)

В Республике Башкортостан с 1998 г. проводятся клинико-генетические и молекулярно-генетические исследования БА, включавшие исследования полиморфных вариантов целого ряда генов-кандидатов данного заболевания, полногеномный анализ ассоциации БА (Эткина, 1999; Карунас и др., 2004, 2005, 2007, 2008, 2011; 2012, 2013, 2015, 2021; Шалухина, 2006; Рамазанова, 2007; Федорова и др., 2009, 2010, 2011, 2013, 2016, 2019; Левашева и др. 2014, 2015; Мурзина и др. 2011, 2013, 2016; Гималова, 2017), однако, комплексного генетического и эпигенетического исследования полиморфных вариантов генов,

участвующих в метаболизме препаратов, используемых для терапии БА, ранее не выполнялось.

Таким образом, в связи с наличием выраженной вариабельности терапевтического ответа пациентов на лечение БА, которая в значительной степени связана с генетической и эпигенетической изменчивостью, актуальным для раскрытия молекулярно-генетических основ индивидуальной чувствительности к терапии БА представляется исследование генов, участвующих в метаболизме бета-2-агонистов, глюкокортикостероидов, антигистаминных и антилейкотриеновых препаратов, у индивидов различной этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан.

Цель исследования

Изучение роли генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, применяемых для лечения бронхиальной астмы, в развитии, течении данного заболевания и формировании у индивидов различной этнической принадлежности.

Задачи исследования

1. Провести исследование полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме глюкокортикостероидов, бета-2-агонистов, антилейкотриеновых и антигистаминных препаратов, у больных БА и в контрольных группах индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

2. Провести анализ ассоциаций исследованных полиморфных вариантов генов с развитием и течением бронхиальной астмы у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

3. Провести мета-анализ исследованных полиморфных вариантов генов с развитием и течением бронхиальной астмы у индивидов различной этнической принадлежности.

4. Провести анализ метилирования промоторных областей генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, у больных бронхиальной астмой и в контрольной группе индивидов.

5. Провести оценку полигенного риска развития, ранней манифестации и тяжелого течения бронхиальной астмы.

Научная новизна

В рамках данной работы впервые проведено комплексное генетическое и эпигенетическое исследование полиморфных вариантов генов, участвующих в метаболизме глюкокортикостероидов, бета-2-агонистов, антилейкотриеновых и антигистаминных препаратов у пациентов с БА и в соответствующих контрольных группах индивидов различной этнической принадлежности, проживающих в РБ, для изучения молекулярных основ индивидуальной чувствительности пациентов с БА к назначаемой терапии. Выполнен анализ ассоциации исследованных полиморфных локусов с развитием и течением БА, возрастом манифестации БА, показателями функции внешнего дыхания, уровнем общего ^Е; проведен мета -анализ результатов исследования ассоциаций полиморфных локусов с развитием БА. Впервые проанализирован уровень метилирования промоторных регионов генов HRH1, HRH2, GLCCI1, ARG2, AOC1 у больных БА и в контрольной группе практически здоровых доноров. Впервые проведена оценка полигенного риска развития БА у индивидов русской, татарской и башкирской этнической принадлежности.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты расширяют общее представление о формировании генетической предрасположенности к развитию бронхиальной астмы, о роли генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, используемых для терапии БА, в вариабельность течения данного заболевания на фоне проводимого

лечения. Результаты исследования могут использоваться для разработки панели маркеров для прогнозирования риска развития БА, оптимизации диагностики, профилактики и лечения пациентов, для изучения на биологических факультетах университетов и в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации у работников медицинских учреждений. Полигенные модели риска могут быть использованы для расчета индивидуального риска развития БА с целью профилактики возникновения заболевания.

Методология и методы исследования

Работа выполнена при использовании современных методов исследования: выделение геномной ДНК методом фенольно-хлороформной экстракции, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР), анализ полиморфизма длин рестрекционных фрагментов (ПДРФ), ПЦР в режиме реального времени, конкурентная аллель-специфичная ПЦР (KАSP), анализ метилчувствительных кривых плавления с высоким разрешением (МБ-НЯМ), бисульфитное секвенирование, полигенная оценка риска (РЯБ-анализ).

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов РБХЬ7, СШЯ1, ЛЯ02, 8РЛТ82Ь, 8ЬС7Л2 и ЛОС1 ассоциированы с риском развития БА у русских; генов ГБХЬ7, ЛЯ01, ТИЯБ и ИЯИ1 - с риском развития БА у татар; генов СЯИЯ1, 8РЛТ82Ь, СЫТЯ1 и ТБХТ -с риском развития БА у башкир.

2. Полиморфные варианты гена ЛЯ02 ассоциированы с тяжелым и среднетяжелым течением БА у русских, генов РБХЬ7, ЛЯ01 и ИЯИ1- у татар, генов ИЫЫТЛЬОИ7Л1 - у башкир.

3. Манифестация БА в детском возрасте ассоциирована с аллелями и генотипами полиморфных вариантов генов ЛОС1 и ЛЯ02 у русских; гена ОЬССИ - у татар; генов СЫТЯ1, ИИЫТ и ЛВСУЛР1 - у башкир.

4. Изменение количественных показателей спирографии - снижение МОС75 у больных БА, носителей генотипов rs37973*CT, rs37973*СС гена GLCCI1, rs211589*CC гена ALOX5, и снижение ОФВ1 у носителей генотипа rs3787429*TT гена HRH3 татарской этнической принадлежности; снижение МОС50 у больных БА, носителей генотипа rs11665084*CC гена HRH4 башкирской этнической принадлежности -

5. Полиморфные варианты генов FBXL7, CMTR1, CRHR1, SPATS2L, SLC7A2, HRH1 и HRH3 ассоциированы с риском развития БА; генов FBXL7, CMTR1 и HRH3 - с манифестацией БА в детском возрасте; генов CRHR1 (rs1876828), HNMT (rs11558538) и HRH1 (rs901865) - c тяжелым и среднетяжелым течением БА у индивидов различной этнической принадлежности по данным метаанализа.

6. Статистически значимые различия уровней метилирования промоторных областей генов HRH1, AOC1 и GLCCL1 обнаружены между больными БА и контрольной группой индивидов.

7. Модели полигенного риска ассоциированы с развитием БА, с манифестацией БА в детском возрасте, с неконтролируемым течением и тяжелой формой заболевания у индивидов различной этнической принадлежности

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Результаты исследования апробированы на всероссийских и международных конференциях, таких как «Биология будущего» (Уфа, 2017), XXVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2018), "Фундаментальная наука и клиническая медицина" (Санкт Петербург, 2019), «VII съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров» (Санкт Петербург, 2019), XXIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2019), «Биология будущего» (Уфа, 2019), «Фундаментальные и прикладные аспекты иммунологии, генетики и инфектологии» (Уфа, 2020), ««Еигореап Нитап Gеnеtics Со^егепсе 2020.2» (онлайн-конференция, 2020), European Academy of Allergy and Clinical Immunology, Digital Congress (онлайн-конференция, 2020), XXX Национальный

конгресс по болезням органов дыхания (Москва, 2020), «Геномика 21 века» (Москва, 2021), ЛОМОНОСОВ-2021 (Москва, 2021), «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2021), European Academy of Allergy and Clinical Immunology, Digital Congress (онлайн-конференция, 2021), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием молодых ученых, аспирантов «Актуальные проблемы медико-биологических дисциплин» (Саранск, 2021), Всероссийская научно-практическая конференция студентов, магистрантов, аспирантов «Современные достижения молодых ученых в биологии и медицине» (Астрахань, 2021), III Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы биохимии, генетики и биотехнологии» (Уфа, 2021).

Личное участие автора в получении результатов

Автор работы лично участвовал в постановке цели и задач исследования, разработке дизайна исседования, анализе отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал непосредственное участие в проведении экспериментальной работы: выделении ДНК, генотипировании, анализе ассоциации полиморфных локусов с развитием БА, анализе метилирования промоторных областей генов, проведении полигенной оценки риска. Автор лично выполнил комплексную статистическую обработку полученных данных, написал рукопись данной работы, участвовал в написании и подготовке публикаций. Суммарный вклад работы автора составляет более 80%.

Соответствие диссертации паспорту научной деятельности

Диссертационная работа «Исследование молекулярно-генетических основ индивидуальной чувствительности к терапии бронхиальной астмы» соответствует формуле специальности 1.5.7. - генетика. В диссертационной работе исследованы генетические аспекты риска развития БА, обнаружены генетические и

эпигенетические маркеры риска развития и течения заболевания у индивидов из Республики Башкортостан.

Структура и объем работы

Работа включает в себя разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы. Текст работы иллюстрирован 71 рисунком, включает 61 таблицу, список литературы состоит из 345 источников.

Публикации

По теме работы опубликована 31 публикация, 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи из которых индексируются в международных базах данных.

Благодарности

Автор исследования выражает благодарность д.б.н., профессору Хуснутдиновой Эльзе Камилевне. и сотрудникам лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УФИЦ РАН за помощь в проведении исследования, д.м.н., профессору Загидуллину Шамилю Зарифовичу, д.м.н., профессору Эткиной Эсфирь Исааковне, д.м.н., профессору Гатиятуллину Радику Фидагиевичу и сотрудникам кафедры детских болезней, кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии, кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ за помощь в организации работы и сборе материала; профессора Прокопенко Ингу Анатольевну (Университет Суррея, Великобритания) - за помощь в освоении новых методов статистической обработки данных.

Конкурсная поддержка работы

Данная работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (№ 17-04-02195, 19-315-90055), и проекта Правительства Российской Федерации (Мегагранта) № 075-15-2021-595.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления об этиологии бронхиальной астмы

Бронхиальная астма представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, проявлением респираторных симптомов, таких как одышка, свистящие хрипы, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей (ОША, 2021).

Согласно современным представлениям, БА развивается при взаимодействии внутренних и внешних факторов риска. К внутренним факторам относятся генетическая предрасположенность и атопия. К внешнесредовым факторам относятся влияние аллергенов, загрязнение воздуха, табачный дым, инфекционные заболевания и др. Наследственная предрасположенность к БА формируется в результате взаимодействия нескольких сотен функционально взаимосвязанных генов (Dharmage е! а1., 2019, Багеап е! а1., 2017). Атопия является одним из важнейших факторов риска развития БА и представляет собой наследственную предрасположенность к ^Е-опосредованному ответу на влияние распространенных аллергенов в окружающей среде. Сенсибилизация организма у индивидов с наследственной предрасположенностью к атопии, создает условия для последующего формирования аллергических заболеваний, в частности формирования воспаления дыхательных путей и проявления клинических симптомов БА (Петрова и др., 2019; Оа1уао е! а1. 2020).

Аллергическая сенсибилизация служит одним из важнейших факторов риска развития БА, особенно в раннем детстве. Аллергены представляют собой вещества (преимущественно белки), которые при проникновении в организм, предрасположенный к аллергии, вызывают сенсибилизацию - формирование специфических ^Е-антител, а при последующем взаимодействии - развитие аллергического воспаления, повреждение тканей и проявление симптомов аллергического заболевания. Существует несколько классификаций аллергенов: по

распределению в окружающей среде (внешние, промышленные, профессиональные, аэроаллергены, аллергены помещений, сенситизаторы); по категориям (инфекционные, тканевые, неинфекционные, лекарственные, химические); по происхождению (лекарственные, пищевые, инсектные) и др. (Баранов и др., 2017).

Респираторные инфекции являются одними из участников патогенеза БА, определяют риск развития, фенотипическую реализацию, течение и исходы заболевания. Инфекционный процесс может вызывать обострения и утяжелять течение БА. Возбудитель заболеваний в некоторых случаях становится аллергеном, провоцирующим развитие БА. Такие инфекционные патогены как вирусы (вирусы гриппа А и В, респираторно-синцитиальный вирус, парагрипп, аденовирус, метапневмовирус, риновирус, коронавирус), хламидии, микоплазмы воздействуют на иммунную систему пациента, что приводит к инфицированию дыхательных путей, увеличению степени бронхиальной гиперреактивности и формированию бронхоспазма (Петрова и др., 2019).

Одним из важнейших факторов, определяющих развитие БА, является курение. Широко известно, что курение матери и отца во время беременности увеличивает риск формирования БА. Воздействие табачного дыма на ребенка в утробе матери, в первую очередь никотина, приводит к снижению пиковой скорости выдоха и снижению эластичности легких у детей. Пассивное курение также увеличивает риск тяжелого течения БА и более высокой частоты обострений симптомов заболевания (Stern et al., 2020).

Загрязнение воздуха также является одним из возможных причин развития БА. Вероятными факторами риска развития заболевания и обострений БА служат озон, диоксид серы, оксид азота и другие загрязнители воздуха, поступающие от транспортных средств, производства электроэнергии, включая использование ископаемого топлива и др. (Stern et al., 2020). Загрязнение воздуха приводит к окислительному повреждению, стимулирующему ремоделирование дыхательных путей, развитию воспаления и усилению сенсибилизации к аэроаллергенам, что способствует формированию БА (Guarnieri et al., 2014). Gref A. c коллегами

показано, что загрязнение воздуха влияет на уровень экспрессии генов, ассоциированных с БА, в дыхательных путях у детей (ОгеГ й а1., 2017).

1.2. Эпидемиология бронхиальной астмы

В настоящее время распространенность БА в различных странах мира варьирует от 1 до 18% ^ША, 2021). БА включена в Глобальный план действий ВОЗ по профилактике НИЗ и борьбе с ними, а также в принятую Организацией Объединенных Наций Повестку дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. (https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detai1/asthma). В США распространенность БА среди взрослых составляет около 7,6%, но показатели сильно различаются среди разных этнических групп: 13,6% у пуэрториканцев, около 5% у мексиканцев и азиатов. БА широко распространена в Австралии (21,5%), Швеции (20,2%), Великобритании (18,2%), Нидерландах (15,3%) и Бразилии (13,0%), низкие показатели распространенности данного заболевания отмечаются в Боснии и Герцеговине (1,4%), Вьетнаме (1,0%). Высокая распространенность БА наблюдаемая в развитых странах, может быть связана с загрязнением окружающей среды и более высокими показателями ожирения (Ет^и et a1., 2019). БА занимает 2 место по частоте заболеваемости среди болезней органов дыхания у детей до 14 лет (1189,4 на 100000 детского населения) (Агарков и др., 2019).

Согласно данным официальной статистики РФ БА встречается в 1,52% случаев у детей из РФ, в 2,08% случаев в г.Санкт-Петербурге, в 1,1% случаев в г.Астрахани. При этом по итогам эпидемиологического исследования БА обнаружена в г.Астрахани у 7,3% детей, в г.Санкт-Петербурге — у 7,36% детей (Богданова и др., 2015). В целом, по данным эпидемиологических исследований в России распространенность БА у взрослых составляет около 6,9%, среди детей -до 10% (Бронхиальная астма МЗ, 2018). По опубликованным данным в 2017 году в России было зарегистрировано 262 793 детей больных БА или 1028,6 случаев БА на 100000 детского населения до 14 лет (Зайцева и др., 2019). Обнаружена

тенденция к увеличению численности больных БА в г.Москве, за 3 года (2014-2016) показатель распространенности БА вырос с 15,79 до 23,24, а атопической БА - с 9,22 до 15,12 (Ушакова и др., 2018). По данным статистических материалов Министерства Здравоохранения РФ заболеваемость БА у детей до 14 лет в России за 2019 год составила 28 967 (111,7 на 100 тыс. населения), у взрослых 13 437 (11,5 на 100 тыс. населения), в Приволжском Федеральном округе заболеваемость БА у детей была 6 254 (120,5 на 100 тыс. населения), среди взрослых 3 076 (13,2 на 100 тыс. населения), в Республике Башкортостан - у детей 661 (84,2 на 100 тыс. населения), у взрослых - 542 (17,3 на 100 тыс. населения) (Александрова и др., 2020 (часть 3, 5)). Показано, что у 63,9 % пациентов с БА отмечается сопутствующая патология, такая как аллергический ринит (39,1%) и атопический дерматит (17,4%) (Соболевская и др., 2018).

Одной из проблем современной медицины является неэффективный контроль симптомов БА при использовании назначаемой терапии, который наблюдается у 20-30% больных, что приводит к высокой частоте обострений БА, а также увеличению числу обращений за неотложной медицинской помощью, снижению качества жизни пациентов (Бронхиальная астма МЗ, 2018). По данным мировой статистики у 5-10% больных БА встречается тяжелая, трудно контролируемая форма заболевания (Зайцева и др., 2019). В целом, около 20% случаев БА составляют пациенты с заболеванием средней и тяжелой степени тяжести, при этом более 60% расходов здравоохранения приходится на лечение именно тяжелых форм БА (Игнатова и др., 2019). Согласно результатам опроса 8000 пациентов, проживающих в 11 европейских странах, неконтролируемая форма БА отмечается у 45% пациентов (Price et al., 2014), что значительно превышает данные официальной статистики.

Таким образом, в мире отмечается широкая распространенность БА у детей и взрослых, более выраженная в развитых странах, при этом до 20-30% случаев БА составляют более тяжелые и плохо поддающиеся контролю формы болезни, значительно снижающие качество жизни пациентов.

1.3. Классификация бронхиальной астмы

БА представляет собой гетерогенное заболевание и существует множество различных классификаций данной болезни. Наиболее используемой в западной литературе является классификация F.M. Rackemann, предложенная в начале 20 -го века, согласно которой выделяют экзогенную и эндогенную формы БА, классификация и сейчас применяется для определения клинических фенотипов аллергической и неаллергической БА ^аскетапп, 1921). В 1982 г. Федосеевым Г.Б. предложена клинико-патогенетическая классификация БА, лежащая в основе современного понимания фенотипов БА, согласно которой выделяют атопический, инфекционно-зависимый, аутоиммунный, дисгормональный, дизовариальный, с выраженным адренергическим дисбалансом, холинергический, нервно -психический типы заболевания, аспириновую БА, БА физического усилия (Федосеев и др., 1982, Ненашева и др., 2014).

По современным представлениям существует несколько основных типов клинической классификации БА:

а) форма заболевания (^Е-опосредованная, Не-^Е-опосредованная);

б) фенотип (вирус-индуцированная, аллерген-индуцированная, индуцированная физической нагрузкой, мультитригерная (смешанная) и неуточненная);

в) степень тяжести (интермиттирующая, легкая персистирующая, средней тяжести персистирующая, тяжелая персистирующая).

г) степень контроля: полностью контролируемая, контролируемая, частично -контролируемая, неконтролируемая.

д) классификация степени тяжести приступов (Дугина и др., 2019).

В настоящее время с практической точки зрения наиболее функциональна классификация степени тяжести, основанная на клинической картине заболевания. У пациентов с БА, выявленной впервые, тяжесть заболевания оценивается до начала терапии на основании таких критериев как, частота дневных и ночных симптомов, частота применения бронхолитиков короткого действия, оценка

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Савельева Ольга Николаевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агарков, Н. М. Заболеваемость бронхиальной астмой детей как актуальная медико-социальная проблема / Н. М. Агарков, А. Н. Ильницкий, К. И. Прощаев и др. // Здравоохранение Российской Федерации. - 2019. - № 63 (6).

2. Баранов, А. А. Аллергический ринит у детей: принципы своевременной диагностики и эффективной терапии. Краткий обзор клинических рекомендаций / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова, Р. М. Хаитов и др. // Педиатрическая фармакология. - 2017. - № 14 (4). - С. 272-282.

3. Батожаргалова, Б. Ц., Роль полиморфных вариантов генов NO- синтаз и аргиназы при бронхиальной астме у детей / Б. Ц. Батожаргалова, Ю. Л. Мизерницкий, С. Э. Дьякова и др. // Медицинская генетика. - 2017. - № 16 (2). - С. 40-48.

4. Бекетова, Г.В. Бронхиальная астма у детей (эпидемиология, этиология, патогенез, клинические проявления). Часть I, клиническая лекция / Г. В. Бекетова, И. П. Горячева // Педиатрия. Восточная Европа. - 2016. - Том 4. - № 1. - С.110-125.

5. Богданова А. В., Зандаков Ц. В., Титова О. Н. Эпидемиологические аспекты хронических болезней мелких бронхов у детей. / А. В. Богданова, Ц. В. Зандаков, О. Н. Титова // Вестник современной клинической медицины. -2015. - № 8(2). - P. 43-50.

6. Бронхиальная астма. МОО Российское респираторное общество, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. - 2018. - 90 с.

7. Бронхиальная астма у детей. Клинические рекомендации. Союз педиатров России, Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2017. - 72 с.

8. Брянцева, О. Н. Полиморфизм гена в2-адренергического рецептора и эффективность бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой / О.

Н. Брянцева, Е. Е. Тихомиров, Н.В. Жукова и др. // Педиатрическая фармакология. - 2007. - №4(3). - С. 35-39.

9. Вишнёва, Е. А. Актуальная тактика ведения детей с бронхиальной астмой / Е. А. Вишнёва, Л. С. Намазова-Баранова, А. А. Алексеева и др./ Педиатрическая фармакоогия. - 2017. - №14(6). - С. 443-458.

10. Воложин, А. И. Изменение содержания биологических аминов в плазме и клетках крови при бронхиальной астме / А. И. Воложин, Н. С. Остроносова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2005. - № 4. - С. 11-13.

11. Воропаев, Е. В. Ассоциация полиморфизма генов МОЮ, АОШБ2 и 1Ь-13 с развитием резистентной бронхиальной астмы / Е. В. Воропаев, Д. Ю. Рузанов, О. В. Осипкина и др. // Проблемы здоровья и экологии. - 2018. - № 1(55). - С. 50-56.

12. Гималова, Г.Ф. Ассоциация полиморфных вариантов генов толл-подобных рецепторов ТЬШ1 и ТЬШ6 с развитием бронхиальной астмы /Г. Ф. Гималова, А. С. Карунас, Ю. Ю. Федорова и др. // Пульмонология. - 2017. - Т. 27. - № 5. -С. 607-613.

13. Дугина, М. А. Диагностика и дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей / М. А. Дугина, Е. С. Тихонова, Ю. Н. Быстренкова и др. -Гомель: ГУ «РНПЦ РМиЭЧ», 2019. - 40 с.

14. Емельянов, А. В. Фармакотерапия бронхиальной астмы: современное состояние и перспективы развития / А. В. Емельянов, Г. Р. Сергеева, Е. В. Лешенкова, М. С. Партави // Фарматека. - 2018. - №8. - С.58-64.

15. Жданова, М. В. Особенности течения бронхиальной астмы у детей с различными генотипами В^1-полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора / М. В. Жданова, М. А. Богданова, А. Н. Войтович и др. // Педиатрия - 2007. - № 86 (4). - С. 19-24.

16. Заболеваемость взрослого населения России в 2019 году с диагнозом, установленным впервые в жизни. Статистические материалы. Часть III /Г. А.

Александрова, Н. А. Голубев, Е. М. Тюрина и др. // Москва, 2020. - 160 с. -Режим доступа: http://miaceao.ru/medicinskaya-statistika/.

17. Заболеваемость детского населения России (0-14 лет) в 2019 году с диагнозом, установленным впервые в жизни. Статистические материалы. Часть V /Г. А. Александрова, Н. А. Голубев, Е. М. Тюрина и др. - Москва, 2020. - 144 с. -Режим доступа: http://miaceao.ru/medicinskaya-statistika/.

18. Зайцева, С. В. Тяжелая бронхиальная астма у детей / С. В. Зайцева, О. В. Зайцева, Э. Э. Локшина и др. // Аллергология и иммунология в педиатрии. -2019. - № 3 (58). - С. 4-14.

19. Зырянов, С. К. Генно-инженерно-биологические препараты в терапии бронхиальной астмы: современные достижения / С. К. Зырянов, О. И. Бутранова // Пульмонология. - 2018. - № 28 (5). - С. 584-601.

20. Игнатова, Г. Л. Тяжелая бронхиальная астма и сочетанные заболевания / Г. Л. Игнатова, В. Н. Антонов // Астма и аллергия. - 2019. - № 3. - С. 13-16.

21. Карунас, А.С. Исследование молекулярно-генетических основ предрасположенности к бронхиальной астме в Башкортостане /А.С. Карунас, А.Р. Измайлова, Ш.З. Загидуллин, Э.К.Хуснутдинова// Медицинская генетика. — 2004. — Т. 3. — № 6. — С. 284-290.

22. Карунас, А.С. Исследование генов цитокинов и бета-2-адренергического рецептора у больных бронхиальной астмой из Башкортостана /А.С. Карунас, А.Р. Измайлова, Ш.З. Загидуллин, Э.К. Хуснутдинова// Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. - № 5. - С. 199а-199.

23. Карунас, А.С. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов с бронхиальной астмой в Республике Башкортостан/ А.С. Карунас, А.Р. Измайлова, Ш.З. Загидуллин, Э.К. Хуснутдинова// Цитокины и воспаление. — 2007. - Т. 6. - № 4. - С. 22-28.

24. Карунас, А. С. Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе России /А. С. Карунас, Б. Б. Юнусбаев, Ю. Ю. Федорова и др. // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - № 6. - С. 992-1003.

25. Карунас, А.С. Исследование роли полиморфных вариантов генов цитокинов в развитии бронхиальной астмы в Республике Башкортостан/ А.С. Карунас, Ю.Ю. Федорова, Н.Н. Рамазанова и др.// Пульмонология. - 2012. - № 5. С. 3740.

26. Карунас, А.С. Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний: дис. ... д-ра биол. наук: 03.02.07. / Карунас Александра Станиславовна. - Уфа, 2012. — 464 с.

27. Карунас, А.С. Генетика аллергических заболеваний / А.С. Карунас, Э.К. Хуснутдинова. - Гилем, 2013. — 304 с.

28. Карунас, А.С. Ассоциация полиморфных вариантов гена муцина 19 с развитием бронхиальной астмы у русских по результатам полногеномного исследования / А.С. Карунас, Б.Б. Юнусбаев, Ю.Ю. Федорова и др.// Генетика.

- 2015. - Т. 51. - № 11. - С. 1315.

29. Клемент Р. Ф., Зильбер Н. А. Функционально-диагностические исследования в пульмонологии: методические рекомендации / Р. Ф. Клемент, Н. А. Зильбер.

- С-Пб.:1993. - 43 с.

30. Клинические рекомендации. Аллергический ринит. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. - 2018. - 23 с.

31. Куликов, Е. С. Генетические паттерны тяжелой терапевтически резистентной бронхиальной астмы по данным транскриптомного исследования: анализ генных онтологий и kegg-путей / Е. С. Куликов, Л. М. Огородова, М. Б. Фрейдин и др. // Вестник Балтийского федерального университета им. И. Канта. - 2014. - №. 1. - С. 121-131.

32. Кучер, А. Н. Гены гистаминового метаболического пути и многофакторные заболевания человека / А. Н. Кучер, Н. А. Черевко // Генетика. - 2018. - Том 54. - № 1. - С. 15-32.

33. Левашева, С.В. Роль полиморфного варианта ^7216389 гена гасдермина В в нарушении регуляции эпидермального барьера у детей с аллергическими заболеваниями /Левашева С.В., Эткина Э.И., Карунас А.С. и др.// Медицинский вестник Башкортостана. — 2014. — Т. 9. — № 6. — С. 31-34.

34. Левашева, С.В. Анализ ассоциации полиморфного варианта rs2303067 гена SPINK5 с развитием бронхиальной астмы и атопического дерматита у детей /Левашева С.В., Эткина Э.И., Карунас А.С.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — Т. 60. — № 4. — С. 232.

35. Логинов, В. И. Метилирование генов микроРНК и онкогенез (обзор) / В. И. Логинов, С. В. Рыков, М. В. Фридман, Э. А. Брага // Биохимия. - 2015. - Т. 80.

- № 2. - С. 184-203.

36. Мадиева, Л. С. Некоторые аспекты патогенеза бронхиальной астмы / Л. С. Мадиева, С. Б. Мамашалиева, Р. Е. Бакирова и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №2. - С. 1-11.

37. Мизерницкий, Ю. Л. Антилейкотриеновые препараты в современной терапии бронхиальной астмы у детей / Ю. Л. Мизерницкий // Медицинский совет. -2020. - № 1. - С. 134-138.

38. Миронова Ж. А. Фармакогенетические аспекты терапевтически резистентной бронхиальной астмы / Ж. А. Миронова, В. И. Трофимов, М. В. Дубина // Пульмонология. - 2013. - № 6. - С. 5-10.

39. Миронова, Ж. А. Геномные технологии в пульмонологии: роль микроРНК в развитии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Ж. А. Миронова, Н. А. Дьяченко, А. С. Улитина и др. // Пульмонология. - 2016.

- № 26 (1). - С.5-11.

40. Миронова, Ж. А. Фармакогенетические и эпигенетические особенности синдрома перекреста бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких/ Ж. А. Миронова, Е. И. Всеволодская, В. И. Трофимов и др. // Пульмонология. - 2017. - Vol. 27(1). - P. 7-11.

41. Мурзина, Р.Р. Фармакогенетика глюкокортикостероидного и 02-адренергического рецепторов при бронхиальной астме / Р.Р. Мурзина, А.С. Карунас, Р.Ф. Гатиятуллин //Медицинский вестник Башкортостана. 2011. Т. 6. № 6. С. 125-131.

42. Мурзина, Р. Р. Клинико-аллергологическая характеристика детей, больных бронхиальной астмой, в Республике Башкортостан /Р.Р. Мурзина, Р.Ф.

Гатиятуллин, А.С. Карунас и др.// Уральский медицинский журнал. - 2013. -№ 7 (211). - 59-64.

43. Мурзина, Р. Р. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена ариламин-ы-ацетилтрансферазы 2 с развитием бронхиальной астмы у детей / Р. Р. Мурзина, А. С. Карунас, Р. Ф. Гатиятуллин и др. // Практическая медицина. - 2016. - № 3 (95). - С. 33-38.

44. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». - 5-е изд., перераб. и доп. - Москва: Оригинал-макет, 2017. -160 с

45. Ненашева, Н. М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н. М. Ненашева // Практическая пульмонология. - 2014. - №2. - С. 2-11.

46. Петрова, С. Ю. Современная концепция патогенеза атопических заболеваний / С. Ю. Петрова, С. В. Хлгатян, В. М. Бержец, О. В. Радикова// Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2019. - №1. - С. 72-79.

47. Патент N RU 2324937 С1. Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы [текст] заявл. 27.11.2006: опубликовано 20.05.2008 / А.С. Карунас, А.Р. Шалухина, Ш.З. Загидуллин [и др.].

48. Рамазанова, Н.Н. Полиморфизм гена 1Ь-4 (-590С/Т) у детей с бронхиальной астмой, проживающих в Республике Башкортостан// Н.Н. Рамазанова, А.С. Карунас, Э.И. Эткина и др.// Фундаментальные исследования. - 2007. - № 121. - С. 95.

49. Савельева, О.Н. Роль полиморфных вариантов генов аргиназ (АШО1, АШО2), участвующих в метаболизме бета-2-агонистов, в развитии и течении бронхиальной астмы / О.Н. Савельева, А.С. Карунас, Ю.Ю. Федорова, Р.Р. Мурзина, А.Н. Савельева, Р.Ф. Гатиятуллин, Э.И. Эткина, Э.К. Хуснутдинова // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2020. - Т. 24. - № 4. - С. 391 -398.

50. Савельева, О.Н. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена глюкокортикоидного рецептора (ЫШ3С1) и гена кортикотропин-рилизинг-гормона (СШИШ1) с развитием и течением бронхиальной астмы /О.Н.

Савельева, А.С. Карунас, Ю.Ю. Федорова, Л.А. Мухтарова, Ш.З. Загидуллин, Э.К. Хуснутдинова// Медицинский вестник Башкортостана. - 2020. - № 1 (85).

- С. 37-40.

51. Савельева, О.Н. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов гистаминовых рецепторов (HRH1, HRH2, HRH3, HRH4) с развитием бронхиальной астмы у детей/ О.Н. Савельева, А.С. Карунас, Ю.Ю. Федорова, Р.Ф. Гатиятуллин, Э.И. Эткина, Э.К. Хуснутдинова// Пульмонология. - 2021.

- № 31(6). - С. 729-738.

52. Соболевская, Я. В. Эпидемиологические и патогенетические аспекты сочетанной аллергической патологии / Я. В. Соболевская, Е. Г. Асирян // Охрана материнства и детства. - 2018. - № 2 (32). - С. 32-37.

53. Трофимова Н.В. Генетическая характеристика популяций волго-уральского региона по данным об изменчивости Y-хромосомы / Н.В. Трофимова, С.С. Литвинов, Р.И. Хусаинова и др.// Генетика. - 2015. - Т.51. - № 1. - 120.

54. Трофимов, В.И. Генетический профиль терапевтически резистентной бронхиальной астмы / В. И. Трофимов, Ж. А. Миронова, М. В. Дубина // Медицинский академический журнал. - 2013. - № 13(2). - С. 44-50.

55. Улитина А.С. Экспрессия изоформ глюкокортикоидного рецептора альфа и бета при хронической бронхообструктивной патологии / А.С. Улитина, Е. И. Всеволодская, Миронова Ж.А.//Цитология. - 2018. - Т.60. - № 7. - С. 536-539.

56. Ушакова, Д.В. Эпидемиология бронхиальной астмы / Д. В. Ушакова, Е. Л. Никонов // Терапия. - 2018. - № 2(20). - С. 90-95.

57. Ушакова, Д. В. Основные клинические симптомы и этапы диагностики бронхиальной астмы у взрослых / Д. В. Ушакова, Н. М. Ненашева, А. Г. Автандилов // Терапия. - 2020. - № 2. - С. 107-113.

58. Федорова, Ю. Ю. Ассоциация полиморфных вариантов генов системы биотрансформации с бронхиальной астмой у татар / Ю. Ю. Федорова, А. С. Карунас, Э. К. Гра и др.// Якутский медицинский журнал. - 2009. - № 2 (26). -С. 93-95.

59. Федорова, Ю. Ю. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков (ОБТМ1, СУР1А1) с бронхиальной астмой в республике Башкортостан / Ю. Ю. Федорова, А. С. Карунас, А. Р. Измайлова и др. // Аграрная Россия. - 2009. - № S1. - С. 132-133.

60. Федорова, Ю. Ю. Роль полиморфных вариантов генов системы биотрансформации в развитии аллергических заболеваний у татар / Ю. Ю. Федорова, А. С. Карунас, А. Х. Нургалиева и др. // Медицинская генетика. -2010. - Т. 9. - № 6 (96). - С. 28-35.

61. Федорова, Ю. Ю. Анализ ассоциации полиморфных вариантов гена дизинтегрина и металлопротеазы 33 (АОАМ33) с развитием бронхиальной астмы в республике Башкортостан / Ю. Ю. Федорова, А. С. Карунас, Г. Ф. Гималова, и др. // Медицинская генетика. - 2011. - Т. 10. - № 11 (113). - С. 22.

62. Федорова, Ю.Ю. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена

бета-2-адренергического рецептора с бронхиальной астмой у русских / Ю.Ю. Федорова, А.С. Карунас, Р.Р. Мурзина й а1.// Профилактическая медицина. -2013. - Т. 5. - № 14. - С. 116.

63. Федорова, Ю.Ю. Исследование роли полиморфных вариантов генов,

ответственных за метаболизм глюкокортикостероидов, в развитии бронхиальной астмы /Ю.Ю. Федорова, А.С. Карунас, Р.Р. Мурзина // Медицинская генетика. - 2016. - Т. 15. - № 1 (163). - С. 27-36.

64. Федорова, Ю.Ю. Ассоциация аллельных вариантов генов, участвующих в

метаболизме глюкокортикостероидов, с развитием бронхиальной астмы/ Ю.Ю. Федорова, А.С. Карунас, Р.Р. Мурзина, О.Н. Савельева и др. // Генетика. - 2019. - №.12. С. 1424-1432.

65. Федосеев, Г. Б. Современное представление о причинах возникновения особенностях течения и лечения бронхиальной астмы: Актовая речь / Г. Б. Федосеев. - Л., 1982. - 28 с.

66. Шалухина, А.Р. Эпидемиологическое и клинико-генетическое исследованиебронхиальной астмы в Республике Башкортостан: дис. ... к-та мед. наук: 14.00.05. / Шалухина, Анита Ринатовна. — Уфа, 2006. — 161 с.

67. Шиловский, И. П. Антицитокиновая терапия бронхиальной астмы / И. П. Шиловский, Д. В. Ерошкина, А. А. Бабахин, М. Р. Хаитов // Молекулярная Биология. - 2017. - T. 51 (1). - C. 3-17.

68. Эткина, И.А. Генетические аспекты бронхиальной астмы у детей / И.А. Эткина, Э.К. Хуснутдинова Э.К., А.А. Вялкова А.А. и др.// Здравоохранение Башкортостана. — 1999. — № 6. С. 69-79.

69. Abramson, J. H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential / J. H. Abramson // Epidemiologic Perspectives & Innovations. - 2011. - Vol. 8 (1). - P.1-9.

70. Alexandrova, E. Small RNA profiling reveals deregulated phosphatase and tensin homolog (PTEN)/phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt pathway in bronchial smooth muscle cells from asthmatic patients / E. Alexandrova, N. Miglino, A. Hashim et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - Vol. 137 (1). - P. 58-67.

71. Almomani, B. Can certain genotypes predispose to poor asthma control in children? A pharmacogenetic study of 9 candidate genes in children with difficult asthma / B. Almomani, A.F. Hawwa, J.S. Millership et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (4). -P. e6059.

72. Alonso, N. Physiological implications of biased signaling at histamine H2 receptors / N. Alonso, C. D. Zappia, M. Cabrera et al. // Front. Pharmacol. - 2015. - Vol. 6. -P. 45.

73. Alsaffar, S. F. The association of FKBP5 polymorphism with asthma susceptibility in asthmatic patients / S. F. Alsaffar, H. A. Rasheed, J. H. Yenzeel, H. F. Ghazi // J Basic Clin Physiol Pharmacol. - 2021. - Vol. 32 (4). - P.479-484.

74. Al-Shami, H. M. Association of glucocorticoid receptor gene NR3C1 (Tth111I, Bcli) polymorphisms with Asthma Children in Iraq / H. M. Al-Shami, S. J. Al-Awadi, K. J. Khaleel // Annals of the Romanian Society for Cell Biology. - 2021. - Vol. 25 (4). - P. 14055-14062.

75. An, J. Genome-Wide association study of Korean asthmatics: A comparison with UK asthmatics / J. An, A. R. Do, H. Y. Kang et al. //Allergy, Asthma & Immunology Research. - 2021. - Vol. 13 (4). - P. 609-622.

76. Anvari, S. Genetic variation along the histamine pathway in children with allergic versus nonallergic asthma / Anvari S., C. A. Vyhlidal, H. Dai et al. // Am J Respir. Cell Mol. Biol. - 2015. - Vol. 53 (6). - P. 802-9.

77. Apolloni, S. Histaminergic transmission slows progression ofamyotrophic lateral sclerosis /S. Apolloni, S. Amadio, P. Fabbrizio et al. // Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. - 2019. - Vol. 10: 872-893.

78. Arathimos, R. Epigenome-wide association study of asthma and wheeze in childhood and adolescence / R. Arathimos, M. Suderman, G. C. Sharp et al. // Clin Epigenetics. - 2017. - Vol. 9. - P. 112.

79. Arisawa, T. Association between common genetic variant of HRH2 and gastric cancer risk / T. Arisawa, T. Tahara, K. Ozaki et al. // Int. J. Oncol. - 2012. - Vol. 41 (2). - P. 497-503.

80. Asano, K. Leukotriene C4 synthase gene A (-444) C polymorphism and clinical response to a CYS-LT (1) antagonist, pranlukast, in Japanese patients with moderate asthma / K. Asano, T. Shiomi, N. Hasegawa et al. // Pharmacogenetics. - 2002. -Vol. 12. - P. 565-570.

81. Asosingh, K. Arginine metabolic control of airway inflammation / K. Asosingh, C. D. Lauruschkat, M. Alemagno et al. et al. // JCI Insight. - 2020. - Vol. 5 (2). - P. e127801.

82. Awasthi, S. CRHR1 gene SNPs and response to systemic corticosteroids in Indian asthmatic children during acute exacerbation / S. Awasthi, S. Gupta, S. Agarwal, N. Sharma // Indian J Pediatr. - 2015. - Vol. 82 (9). - Vol. 781-786.

83. Ayuso, P. Genetic variability of human diamine oxidase: occurrence of three nonsynonymous polymorphisms and study of their effect on serum enzyme activity / P. Ayuso, E. Garcia-Martin, C. Martinez, J. A. Agundez // Pharmacogenet. -Genomics. - 2007. - Vol. 17. - P. 687-693.

84. Baccarelli, A. Nasal cell DNA methylation, inflammation, lung function and wheezing in children with asthma / A. Baccarelli, F. Rusconi, V. Bollati et al. // Epigenomics. - 2012. - Vol. 4. - P. 91-100.

85. Ватс, I. Polymorphism in the TBX21 gene is associated with inadequate response to common asthma treatment in children / I. Вашс, M. Rijavec, D. Plavec, P.A. Korosec // EAACI Congress. - 2015. - Режим доступа: https://bib.irb.hr/prikazi-rad?rad=772391.

86. Barcik, W. The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma /W. Barcik, R. C. T. Boutin, M. Sokolowska, B. B. Finlay // Immunity. - 2020. - Vol. 52(2). - P. 241-255.

87. Barton, S.J. DNA methylation of Th2 lineage determination genes at birth is associated with allergic outcomes in childhood / S.J. Barton, S. Ngo, P. Costello et al. // Clin Exp Allergy. - 2017. - Vol. 47. - P. 1599-608. - DOI: 10.1111/cea.12988.

88. Bateman, E. D. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma / E. D. Bateman O. Kornmann, P. Schmidt et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 128 (2). - P. 315-322.

89. Belsky, D. W. Polygenic risk and the development and course of asthma: an analysis of data from a four-decade longitudinal study / D. W. Belsky, M. R. Sears, R. J. Hancox et al. // Lancet Respir Med. - 2013. - Vol. 1 (6). - P. 453-61.

90. Berghea, E. C. Association of leukotriene C4 synthase A-444C polymorphism with asthma and asthma phenotypes in Romanian population / E. C. Berghea, L. O. Popa, M. I. Dutescu et al. // Maedica (Bucur). - 2015. - Vol. 10 (2). - P. 91-96.

91. Bermisheva, M. A. Diversity of mitochondrial DNA haplogroups in ethnic populations of the Volga-Ural region / Bermisheva, M. A., Tambets, K., Villems, R., Khusnutdinova, E. K.// Molecular Biology. - Vol. 36(6). - P. 802-812.

92. Bogari, N. M. Next Generation Exome Sequencing of Pediatric Asthma Identifies Rare and Novel Variants in Candidate Genes / N. M. Bogari, A. A. Amin, H. H. Rayes et al. // Dis Markers. - 2021. - Vol. 2021. - Article ID 8884229. - P. 1-10.

93. Boonpiyathada, T. Immunologic mechanisms in asthma //T. Boonpiyathada, Z. C. Sozenera, P. Satitsuksanoaa, C. A. Akdisa / Seminars in Immunology. - 2019. - Vol. 46. - Art.101333. - P. 1-9.

94. Bush, A. Management of asthma in children / A. Bush // Minerva Pediatr. - 2018. -Vol. 70 (5). - P. 444-457.

95. Butler, C. A. Glucocorticoid receptor beta and histone deacetylase 1 and 2 expression in the airways of severe asthma/ C. A. Butler, S. McQuaid, C. C. Taggart, et al. // Thorax. - 2012. - Vol. 67 (5). - P. 392-398.

96. Braun, P. R. Genome-wide DNA methylation investigation of glucocorticoid exposure within buccal samples / P. R. Braun, M. Tanaka-Sahker, A. C. Chan et al. / Psychiatry Clin Neurosci. - 2019. - Vol.73 (6). - P. 323-330.

97. Breton, C. V. DNA methylation in the arginase-nitric oxide synthase pathway is associated with exhaled nitric oxide in children with asthma / C. V. Breton, H. M. Byun, X. Wang et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2011. - Vol. 184. - P. 191-7.

98. Caminati, M. Uncontrolled Asthma: Unmet Needs in the Management of Patients / M. Caminati, Vaia R., F. Furci et al. // J Asthma Allergy. - 2021. - Vol. 14. - P. 457466.

99. Cardenas, A. The nasal methylome as a biomarker of asthma and airway inflammation in children / A. Cardenas, J. E. Sordillo, S. L. Rifas-Shiman et al. // Nat Commun. - 2019. - Vol. 10 - P. 3095.

100. Cazzola, M. Pharmacogenomic Response of Inhaled Corticosteroids for the Treatment of Asthma: Considerations for Therapy / M. Cazzola, P. Rogliani, L. Calzetta, M. G. Matera // Pharmgenomics Pers Med. - 2020. - Vol. 13. - P. 261271.

101. Chakraborty, S. Genetic variations in olfactory receptor gene OR2AG2 in a large multigenerational family with asthma / S. Chakraborty, P. Dakle, A. Sinha et al. // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 19029.

102. Chang, C. C. Second-generation PLINK: rising to the challenge of larger and richer datasets / C. C. Chang, C. C. Chow, L. C. Tellier et al. // GigaScience. - 2015. -Vol.4. - P.7.

103. Cheng, Q. p300 mediates the histone acetylation of ORMDL3 to affect airway inflammation and remodeling in asthma / Q. Cheng, Y. Shang, W. Huang et al. // Int Immunopharmacol. - 2019. - Vol.76. - P. 105885.

104. Cherednichenko, N. Optimization of bronchial asthma treatment according to polymorphism in the leukotriene-C4 synthase gene / Cherednichenko N., Kochuieva M., Tymchenko H. et al. // Medical Science. - 2021. - Vol. 3 (42). - P. 9-14.

105. Choi, S. W. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses / S. W. Choi, T. S.-H. Mak, P. F. O'Reilly // Nature Protocols. - 2020. - Vol. 15. - P. 27592772.

106. Chu, J. T. Histamine H1 receptor gene polymorphism acts as a biological indicator of the prediction of therapeutic efficacy in patients with allergic rhinitis in the Chinese Han population / J. T. Chu // J. Cell Biochem. - 2019. - Vol. 120(1). - P. 164-170.

107. Clifford, R. L. CXCL8 histone H3 acetylation is dysfunctional in airway smooth muscle in asthma: regulation by BET / Clifford R. L., Patel J. K., John A. E. et al.// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2015. - Vol. 308 (9). - P. L962-L972.

108. Contopoulos-Ioannidis, D. G. A. Meta-analysis of the association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes / D. G. Contopoulos-Ioannidis, E. N. Manoli, J. P. Ioannidis // Meta-Analysis J Allergy Clin Immunol. -2005. - Vol. 115 (5). - P. 963-72.

109. Coughlin, C. R. The genotypic spectrum of ALDH7A1 mutations resulting in pyridoxine dependent epilepsy: A common epileptic encephalopathy / C. R. Coughlin, M. A. Swanson, E. Spector et al. // J Inherit Metab Dis. - 2019. - Vol. 42 (2). - P. 353-361.

110. Dahlin, A. Genome-wide association study identifies novel pharmacogenomic loci for therapeutic response to Montelukast in asthma / A. Dahlin, A. Litonjua, J. J. Lima et al.// PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (6). - P. e0129385.

111. Dahlin, A. Genome-wide association study of leukotriene modifier response in asthma / A. Dahlin, A. Litonjua, C. G. Irvin et al.// Pharmacogenomics J. - 2016. -Vol. 16 (2). - P. 151-157.

112. Dahlin, A. Genome-wide interaction study reveals age-dependent determinants of responsiveness to inhaled corticosteroids in individuals with asthma / A. Dahlin, J. E. Sordillo, M. McGeachie et al. // PLoS One. - 2020. - Vol. 15 (3). - P. e0229241.

113. Danielewicz, H. What the genetic background of individuals with asthma and obesity can reveal: Is ß2-Adrenergic Receptor Gene Polymorphism Important? / H. Danielewicz // Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. - 2014. - Vol. 27 (3). - P. 104110.

114. Davidson, E. J. Role of epigenetics in the development of childhood asthma / E. J. Davidson, I. V. Yang // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol. 18 (2). -P. 132-138.

115. Daya, M. Association study in African-admixed populations across the Americas recapitulates asthma risk loci in non-African populations / M. Daya, N. Rafaels, T. M. Brunetti et al. // Nat Commun. - 2019. - Vol. 10. - P.880.

116. Deindl, P. No association of histamine-N-methyltransferase polymorphism with asthma or bronchial hyperresponsiveness in two German pediatric populations / P. Deindl, S. Peri-Jerkan, K. Deichmann et al. // Pediatr Allergy Immunol. - 2005. -Vol. 16. - P. 40-42.

117. Demenais, F. Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks / F. Demenais, M. J. Patricia, C. B. Kathleen et al. // Nat Genet. - 2018. - Vol. 50. - P. 42-53.

118. De Vries, A. Epigenome-wide analysis links SMAD3 methylation at birth to asthma in children of asthmatic mothers / A. DeVries, G. Wlasiuk, S. J. Miller et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - Vol. 140. - P. 534-542.

119. Dharmage, S. C. Epidemiology of Asthma in Children and Adults / S. C. Dharmage, J. L. Perret, A. Custovic // Front. Pediatr. - 2019. - Vol. 7 (246). - P. 1-15.

120. Dimitriades, V. Arginase I levels are decreased in the plasma of pediatric patients with atopic dermatitis / V. Dimitriades, P. C. Rodriguez, J. Zabaleta, A. C. Ochoa // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2014. - Vol.113(3). - P.271-5.

121. Donthi, S. Association of increased risk of asthma with elevated arginase & interleukin-13 levels in serum & rs2781666 G/T genotype of arginase I / S. Donthi, V. S. K. Neela, S. Gaddam et al. // Indian J. Med. Res. - 2018. - 148(2). - P. 159168.

122. Drake, K. A. A genome-wide association study of bronchodilator response in Latinos implicates rare variants / K. A. Drake, D. G. Torgerson, R. G. Christopher et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2014. - Vol. 133 (2). - P. 370-378.

123. Duan, Q. L. Regulatory haplotypes in ARG1 are associated with altered bronchodilator response / Q. L. Duan, B. R. Gaume, G. A. Hawkins et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2011. - Vol. 183 (4). - P. 449-454.

124. Duan, Q. L. A polymorphism in the thyroid hormone receptor gene is associated with bronchodilator response in asthmatics / Q. L. Duan, R. Du, J. Lasky-Su et al. // Pharmacogenomics J. - 2013. - Vol. 13 (2). - P. 130-136.

125. Duksal, F. Relationship between childhood asthma and C3435T multidrug resistance 1 gene / F. Duksal, H. K. Kurtulgan, O. Cevit // J Clin Anal Med. - 2015. - Vol. 6.

- P. 756-60.

126. Duong-Quy, S. Correlations between exhaled nitric oxide, rs28364072 polymorphism of FCER2 gene, asthma control, and inhaled corticosteroid responsiveness in children with asthma / Duong-Quy S., Le-Thi-Minh H., Nguyen-Thi-Bich H. et al. // J Breath Res. - 2020. - Vol.15 (1). - P. 016012.

127. Edris, A. Pharmacogenetics of inhaled corticosteroids and exacerbation risk in adults with asthma / A. Edris, E. W. de Roos, M.J. McGeachie // Clin Exp Allergy. - 2021.

- Vol. 0. - P.1-13.

128. Enilari, O. The Global Impact of Asthma in Adult Populations / O. Enilari, S. Sinha // Ann Glob Health. - 2019. - Vol. 85 (1). - P.2.

129. Esposito S. The Role of the Microbiome in Asthma: The Gut-Lung Axis / S. Esposito // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20 (1). - P. 123.

130. Farrell, R.O. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease / R.O. Farrell, D. Kelleher // Journal of Endocrinology. - 2003. - Vol. 178. - P. 339-346.

131. Farzan, N. Pharmacogenomics of inhaled corticosteroids and leukotriene modifiers: a systematic review / N. Farzan, S. J. Vijverberg, H. G. Arets et al. // Clin Exp Allergy. - 2017. - Vol. 47 (2). - P. 271-293.

132. Feng, M. J. MicroRNA-181a, -146a and -146b in spleen CD4+ T lymphocytes play proinflammatory roles in a murine model of asthma / M. J. Feng, F. Shi, C. Qiu, W. K. Peng // Int Immunopharmacol. - 2012. - Vol. 13 (3). - P. 347-53.

133. Ferreira, M. A. Association and interaction analyses of eight genes under asthma linkage peaks / M. A. Ferreira, Z. Z. Zhao, S. F. Thomsen et al. // Allergy. - 2009. - Vol. 64 (11). - P. 1623-8.

134. Finkelstein, Y. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta-agonists in children with asthma: a meta-analysis / Y. Finkelstein, F. Garcia Bournissen, J. R. Hutson, M. Shannon // J Asthma. - 2009. - Vol. 46 (9). - P. 9005.

135. Forno, E. DNA methylation in nasal epithelium, atopy, and atopic asthma in children: a genome-wide study / E. Forno, T. Wang, C. Qi et al. // Lancet Respir Med. - 2019. - Vol. 7. - P. 336-46.

136. Forno, E. Transcriptome-wide and differential expression network analyses of childhood asthma in nasal epithelium / E. Forno, R. Zhang, Y. Jiang et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2020. - Vol. 146 (3). - P. 671-675.

137. Fu, A. An environmental epigenetic study of ADRB2 5'-UTR methylation and childhood asthma severity / A. Fu, B. P. Leaderer, J. F. Gent et al. // Clin Exp Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 1575-1581.

138. Gaffin, J. M. ß-2 adrenergic receptor gene methylation is associated with decreased asthma severity in inner-city schoolchildren: asthma and rhinitis / J. M. Gaffin, B. A. Raby, C. R. Petty et al. // Clin Exp Allergy. - 2014. - Vol. 44. - P. 681-689.

139. Galvao, A. A. Genetic polymorphisms in vitamin D pathway influence 25(OH)D levels and are associated with atopy and asthma / A. A. Galvao, F. A. Sena, E. M. Medeiros de Andrade Belitardo et al. // Allergy Asthma Clin Immunol. - 2020. -Vol. 16. - P. 62.

140. Gao, L. Epigenetic regulation of AXL and risk of childhood asthma symptoms / L. Gao, J. Millstein, K. D. Siegmund et al. // Clin Epigenetics. - 2017. - Vol. 9. - P. 121.

141. Gao, W. The pathogenesis of eosinophilic asthma: a positive feedback mechanism that promotes Th2 immune response via filaggrin deficiency /W. Gao, J. Gong, M. Mu et al. // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P.672312.

142. García-Martin, E. Polymorphisms of histamine-metabolizing enzymes and clinical manifestations of asthma and allergic rhinitis / E. García-Martín, J. García-Menaya, B. Sánchez et al. // Clin Exp Allergy. - 2007. - Vol. 37 (8). - Vol. 1175-82.

143. García-Menaya, J. M. Pharmacogenetic factors affecting asthma treatment response. potential implications for drug therapy / J. M. García-Menaya, C. Cordobés-Durán, E. García-Martín, J. A. G. Agúndez // Frontiers in Pharmacology. - 2019. - Vol. 10. - P. 1-16.

144. Gervasini, G. Variability of the L-Histidine decarboxylase gene in allergic rhinitis / G. Gervasini, J. A. Agúndez, J. García-Menaya et al. // Allergy. - 2010. - Vol. 65(12). - P.1576-84.

145. Global Initative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention (GINA). - 2021. - 217 p. - Режим доступа: https://ginasthma.org/.

146. Gomez J. L. Epigenetics in Asthma / J. L. Gomez // Current Allergy and Asthma Reports. - 2019. - Vol. 19 (12). - P. 56.

147. Gref, A. Genome-wide interaction analysis of air pollution exposure and childhood asthma with functional follow-up / A. Gref, S. K. Merid, O. Gruzieva et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2017. - Vol. 195 (10). - P. 1373-1383.

148. Guarnieri, M. Outdoor air pollution and asthma / M. Guarnieri, J.R. Balmes // Lancet. - 2014. - Vol. 383 (9928). - P.1581-1592.

149. Gu, J. Histamine H4 receptor gene polymorphisms: a potential predictor of oral H1 antihistamine efficacy for allergic rhinitis / J. Gu, X. H. Mao, X. Z. Yang et al. // Int Forum Allergy Rhinol. - 2017. - Vol. 7 (3). - P. 268-275.

150. Gunawardhana, L.P. Differential DNA methylation profiles of infants exposed to maternal asthma during pregnancy / L. P. Gunawardhana, K. J. Baines, J. Mattes et al. // Pediatr. Pulmonol. - 2014. - Vol. 49. - P. 852-862.

151. Guo, Y. Genome-Wide Association Study identifies aldh7a1 as a novel susceptibility gene for osteoporosis / Y. Guo, L. J. Tan, S. F. Lei et al. // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 6 (1). - P. e1000806.

152. Han, Y. Genome-wide analysis highlights contribution of immune system pathways to the genetic architecture of asthma /Y. Han, Q. Jia, P. S. Jahan et al. // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11. - P.1776.

153. He, G.H. Associations of Polymorphisms in HRH2, HRH3, DAO, and HNMT genes with risk of chronic heart failure / G. H. He, W. K. Cai, J. B. Zhang // Biomed Res Int. - 2016. - P.1208476.

154. Hernandez-Pacheco, N (a). Genome-wide association study of inhaled corticosteroid response in admixed children with asthma / N. Hernandez-Pacheco, N. Farzan, B. Francis et al. // Clin Exp Allergy. - 2019. - Vol. 49 (6). - P. 789-798.

155. Hernandez-Pacheco, N (b). Genomic predictors of asthma phenotypes and treatment response / N. Hernandez-Pacheco, M. Pino-Yanes, C. Flores // Front. Pediatr. -2019. - Vol.7. - Art. 6 - P. 1-19.

156. Herrera-Luis, E. Genome-wide association study reveals a novel locus for asthma with severe exacerbations in diverse populations /E. Herrera-Luis, A. Espuela-Ortiz, F. Lorenzo-Diaz et al. // Pediatr Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 32 (1). - P. 106115.

157. Hew, M. Relative corticosteroid insensitivity of peripheral blood mononuclear cells in severe asthma / M. Hew, P. Bhavsar, A. Torrego et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2006. - Vol. 174 (2). - P.134-41.

158. Himes B. E. Genome-wide association analysis in asthma subjects identifies SPATS2L as a novel bronchodilator response gene / Himes B. E., Jiang X., Hu R. et al. // PLoS Genet. - 2012. - Vol. 8 (7). - P. 1-10.

159. Hirai, K. Impact of Gene Expression Associated with Glucocorticoid-Induced Transcript 1 (GLCCI1) on Severe Asthma and Future Exacerbation /K. Hirai, T. Shirai, Y. Rachi et al. // Biol Pharm Bull. - 2019. - Vol.42 (10). - P. 1746-1752.

160. Hsu, E. Beta 2 Agonists / E. Hsu, T. Bajaj // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2020. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542249/.

161. Huang, J. Effects of STIP1 and GLCCI1 polymorphisms on the risk of childhood asthma and inhaled corticosteroid response in Chinese asthmatic children / J. Huang, X. Hu, X. Zheng et al. // BMC Pulm Med. - 2020. - Vol. 20. - P. 303.

162. Hu, C. GLCCI1 variation is associated with asthma susceptibility and inhaled corticosteroid response in a Chinese han population / C. Hu, Q. Xun, X. Li et al. // Arch Med Res. - 2016. - Vol. 47 (2). - P. 118-25.

163. Hu, D. A functional variant of микроРНК-149 confers risk for allergic rhinitis and comorbid asthma in Chinese children / D. Hu, Z. Zhang, X. Ke et al. // Int J Immunogenet. - 2017. - Vol. 44 (2). - P. 62-70.

164. Huo, X. Decreased epithelial and plasma miR-181b-5p expression associates with airway eosinophilic inflammation in asthma / X. Huo, K. Zhang, L. Yi et al. // Clin Exp Allergy. - 2016. - Vol. 46 (10). - P. 1281-90.

165. Hussein, M. H. A passenger strand variant in микроРНК-196a2 contributes to asthma severity in children and adolescents: A preliminary study / M. H. Hussein, E. A. Toraih, N. M. Aly et al. // Biochem Cell Biol. - 2016. - Vol. 94 (4). - P. 34757.

166. Ibrahim, R. M. M. Association between Prostaglandin Receptor Gene Polymorphism and Response to Anti Leukotriene among Children with Bronchial Asthma / N. M. A. A. Shehibi, K. M. Salah, M. M. A. Salam, R. M. M. Ibrahim // Annals of the Romanian Society for Cell Biology. - 2020. - Vol.25 (6). - P.13313-13322.

167. Isidoro-García, M. Pharmacogenetics and the treatment of asthma / M. Isidoro -García, A. Sánchez-Martín, A. García-Sánchez et al. // Pharmacogenomics. - 2017. - Vol. 18 (13). - P. 1271-1280.

168. Israel, E. Genome-wide association study of short-acting ß2-agonists. A novel genome-wide significant locus on chromosome 2 near ASB3 / E. Israel, J. Lasky-Su,

A. Markezich et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2015. - Vol. 191 (5). - P. 530537.

169. Izuhara, Y. GLCCI1 variant accelerates pulmonary function decline in patients with asthma receiving inhaled corticosteroids / Y. Izuhara, H. Matsumoto, Y. Kanemitsu et al.// Allergy. - 2014. - Vol. 69 (5). - P. 668-673.

170. Jansen-Olesen, I. J. Pedersen S. H. PACAP and its receptors in cranial arteries and mast cells / I. Jansen-Olesen., S. H. Pedersen // The Journal of Headache and Pain.

- 2018. - Vol. 19 (16).

171. Jemima, E.A. Functional characterization of histamine H4 receptor on human mast cells / E. A. Jemima, A. Prema, E. B. Thangam // Mol. Immunol. - 2014. - Vol. 62.

- P. 19-28.

172. Jia, H. Z. MicroRNA-223 is involved in the pathogenesis of atopic dermatitis by affecting Histamine-N-methyltransferase / H. Z. Jia, S. L. Liu, Y. F. Zou et al. // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). - 2018. - Vol. 64 (3). - P. 103-107.

173. Jiang, Y. Transcriptomics of atopy and atopic asthma in white blood cells from children and adolescents / Y. Jiang, O. Gruzieva, T. Wang, et al. // Eur Respir J. -2019. - Vol. 53 (5). - P.1900102.

174. Jiang, Y (a). A genome-wide study of DNA methylation in white blood cells and asthma in Latino children and youth / Y. Jiang, E. Forno, Y.Y. Han et al. // Epigenetics. - 2021. - Vol. 16 (5). - P. 577-585.

175. Jiang, Y. (b). GLCCI1 gene body methylation in peripheral blood is associated with asthma and asthma severity / Y. Jiang, Q. Xun, R. Wan et al. // Clin Chim Acta. -2021. - Vol. 523. - P. 97-105.

176. Ji, N. Exposure to traffic-related air pollution and changes in exhaled nitric oxide and DNA methylation in arginase and nitric oxide synthase in children with asthma / N. Ji, M. Fang, A. Baptista et al. // Environ Health. - 2021. - Vol. 20. - P.12.

177. Jin, R. Intranasal instillation of miR-410 targeting IL-4/IL-13 attenuates airway inflammation in OVA-induced asthmatic mice / R. Jin, S. Hu, X. Liu et al. // Mol Med Rep. - 2019. - Vol. 19 (2). - P. 895-900.

178. Johansson, A. Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema /A. Johansson, M. Rask-Andersen, T. Karlsson, W. E. Ek// Hum Mol Genet. - 2019. - Vol. 28 (23). - P. 4022-4041.

179. Jones B. L. Histamine: new thoughts about a familiar mediator / B. L. Jones, G. L. Kearns // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 89. - P.189-197.

180. Jones, B. L. Genetic variation in the histamine production, response, and degradation pathway is associated with histamine pharmacodynamic response in children with Asthma / B. L. Jones, C.M.T. Sherwin, X. Liu et al. // Front Pharmacol. - 2017. -Vol. 7. - P. 524.

181. Kachroo, P. Whole Genome Sequencing identifies CRISPLD2 as a lung function gene in children with asthma /P. Kachroo, J. Hecker, B. L. Chawes et al. // Chest. -2019. - Vol. 156 (6). - P. 1068-1079.

182. Kan, M. Airway smooth muscle-specific transcriptomic signatures of glucocorticoid exposure / M. Kan, C. Koziol-White, M. Shumyatcher et al. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2019. - Vol. 61. - P. 110-120.

183. Karunas, A.S. Association of gasdermin B gene GSDMB polymorphisms with risk of allergic diseases / A.S. Karunas, Y.Y. Fedorova, G.F. Gimalova et al.// Biochemical Genetics. - 2021. - T. 59. - № 6. C. 1527-1543.

184. Kaur, R. Phenotypes and endotypes of adult asthma: moving toward precision medicine / R. Kaur, G. Chupp //J. Allergy Clin. Immunol. - 2019. - Vol. 144. - P. 1-12.

185. Kennedy M. J. Association of the histamine N-methyltransferase C314T (Thr105Ile) polymorphism with atopic dermatitis in Caucasian children / M. J. Kennedy, J. A. Loehle, A. R. Griffin et al. // Pharmacotherapy. - 2008. - Vol. 28. - P. 1495-1501.

186. Keskin, O. Genetic associations of the response to inhaled corticosteroids in children during an asthma exacerbation / O. Keskin, Ü. Uluca, E. Birben et al. // Pediatr Allergy Immunol. - 2016. - Vol. 27 (5). - P. 507-13.

187. Keskin, O. Genetic associations of the response to inhaled corticosteroids in asthma: a systematic review / O. Keskin, N. Farzan, E. Birben et al. // Clin Transl Allergy. -2019. - Vol. 9. - P. 2.

188. Khera, A. V. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations / A. V. Khera, M. Chaffin, K. G. Aragam et al. // Nature Genetics. - 2018. - Vol.50. - P. 1219-1224.

189. Kidd, C. D. A. Histone Modifications and Asthma. The Interface of the Epigenetic and Genetic Landscapes / C. D. A. Kidd, P. J. Thompson, L. Barrett, S. Baltic // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2016. - Vol. 54 (1).

- P.3-12.

190. Kim, K. W. Genome-wide association study identifies TNFSF15 associated with childhood asthma / Kim K. W., Kim D. Y., Yoon D. et al. // Allergy. - 2021. - Vol.0.

- P. 1-12.

191. Kim, S. H. Combined pharmacogenetic effect of ADCY9 and ADRB2 gene polymorphisms on the bronchodilator response to inhaled combination therapy / S. H. Kim, Y. M. Ye, H. Y. Lee et al. // J Clin Pharm Ther. - 2011. - Vol. 36 (3). - P. 399-405.

192. Klotsman, M. Pharmacogenetics of the 5-lipoxygenase biosynthetic pathway and variable clinical response to montelukast / M. Klotsman, T. P. York, S. G. Pillai et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2007. - Vol. 17 (3). - P. 189-196.

193. Kmyta, V. Influence of Bcl-1 gene polymorphism of glucocortucoid receptor on phenotypic expressions of bronchial asthma / V. Kmyta, L. Prystupa // Clin Transl Allergy. - 2015. - Vol. 5 (2). - P.10.

194. Kmyta, V. -444 A/C Polymorphism in the leukotriene-C4 synthase gene in patients with bronchial asthma / V. Kmyta, N. Cherednichenko, L. Prystupa // European Respiratory Journal. - 2018. - Vol. 52. - PA4221.

195. Kordulewska, N. Effect of the fexofenadine on the expression of HRH-1 and HRH-4 receptor in peripheral blood mononuclear cell isolated from children with diagnosed allergy - in vitro study short communication / N. Kordulewska, A.

Cieslinska, E. Fiedorowicz et al. // Pharm. Pharm. Sci. - 2019. - Vol. 22 (1). - P. 93-97.

196. Kotani, H. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on clinical responses to montelukast in Japanese patients with asthma / H. Kotani, R. Kishi, A. Mouri et al. // J. Clin. Pharm. Ther. - 2012. - Vol. 37 (1). - P. 112-116.

197. Kothalawala, D.M. Integration of Genomic Risk Scores to Improve the Prediction of Childhood Asthma Diagnosis / D.M. Kothalawala, L. Kadalayil, J. A. Curtin et al.// J Pers Med. - 2022. - Vol. 12(1). - P. 75.

198. Kucher, A. N. Association of polymorphic variants of key histamine metabolism genes and histamine receptor genes with multifactorial diseases / A. N. Kucher //Russian Journal of Genetics. - 2019. - Vol. 55 (7). - P.794-814.

199. Kuczia, P. Citrullinated histone H3, a marker of extracellular trap formation, is increased in blood of stable asthma patients / P. Kuczia, J. Zuk, T. Iwaniec et al.// Clinical and Translational. - Allergy. - 2020. - Vol. 10 (31). - P.1-10.

200. Kuna, P. The role and choice criteria of antihistamines in allergy management -expert opinion / P. Kuna, D. Jurkiewicz, M. M. Czarnecka-Operacz et al.// Postepy Dermatol Alergol. - 2016. - Vol. 33 (6). - P. 397-410.

201. Lambert, S. A. Towards clinical utility of polygenic risk scores / S. A. Lambert, G. Abraham, M. Inouye// Human Molecular Genetics. - 2019. - Vol. 28. - Issue R2. -P. R133-R142.

202. Leary, P. J. Histamine H2 receptor polymorphisms, myocardial transcripts, and heart failure (From the multi-ethnic study of atherosclerosis and beta-blocker effect on remodeling and gene expression trial) / P. J. Leary, R. A. Kronmal, D. A. Bluemke et al. // Am. J. Cardiol. - 2018. - Vol. 121 (2). - P. 256-261.

203. Lee, H. S. Involvement of human histamine N-methyltransferase gene polymorphisms in susceptibility to atopic dermatitis in Korean children / H. S. Lee, S. H. Kim, K. W. Kim et al. // Allergy Asthma Immunol Res. - 2012. - Vol. 4. - P. 31-6.

204. Lee, H. Y. Inhibition of MicroRNA-21 by an antagomir ameliorates allergic inflammation in a mouse model of asthma / Lee H. Y., Lee H. Y., Choi J. Y., et al. // Exp Lung Res. - 2017. - Vol. 43(3). - P.109-119.

205. Levin, A. M. Integrative approach identifies corticosteroid response variant in diverse populations with asthma / A. M. Levin, H. Gui, N. Hernandez-Pacheco et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2019. - Vol. 143(5). - P. 1791-1802.

206. Li, D. Pattern recognition receptors in health and diseases /D. Li, M. Wu// Signal Transduct Target Ther. - 2021. - Vol. 6. - P. 291.

207. Li, L. B. Inhibition of histone deacetylase 2 expression by elevated glucocorticoid receptor beta in steroid-resistant asthma/ Li L. B., Leung D. Y., Martin R. J., Goleva E. // Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - Vol. 182(7). - P. 877-883.

208. Li, X. Genome-wide association study identifies TH1 pathway genes associated with lung function in asthmatic patients / X. Li, Gr. A Hawkins, E.J Ampleford et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2013. - Vol. 132 (2). - P. 313-20.e15.

209. Li, X. Long non-coding RNA NEAT1 overexpression associates with increased exacerbation risk, severity, and inflammation, as well as decreased lung function through the interaction with microRNA-124 in asthma / X. Li, S. Ye, Y. Lu // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2020. - Vol. 34. - P. e23023.

210. Liang, L. An epigenome-wide association study of total serum immunoglobulin E concentration / L. Liang, S. A-G. Willis-Owen, C. Laprise et al. // Nature. - 2015. -Vol. 520 (7549). - P. 670-674.

211. Liang, S. Q. Beta-2-adrenergic receptor (ADRB2) gene polymorphisms and the risk of asthma: A Meta-Analysis of Case-Control Studies / S. Q. Liang, X. L. Chen, J. M. Deng, X. Wei et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9 (8). - P. e104488.

212. Lima, J. J. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma / J. J. Lima, S. Zhang, A. Grant et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2006. - Vol. 173 (4). - P. 379-385.

213. Litonjua, A. A. ARG1 is a novel bronchodilator response gene: screening and replication in four asthma cohorts / A. A. Litonjua, J. Lasky-Su, K. Schneiter et al.// Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178 (7). - P. 688-694.

214. Liu, L. Relationship between interleukin-13 rs20541 single nucleotide polymorphisms and therapeutic efficacy in children with asthma / L. Liu, D. Yue, L. Hu et al.// J Int Med Res. - 2020. - Vol. 48 (6). - P.300060520929179.

215. Lopert, A. Asthma treatment outcome in adults is associated with rs9910408 in TBX21 gene / A. Lopert, M. Rijavec, M. Zavbi et al.// Sci Rep. - 2013. - Vol. 3. -P. 2915.

216. Ma, H. Mir-20b-induced increase in myeloid-derived suppressor cells in the lungs of mice with chronic Asthma / H. Ma, H. Wang, Y. Luo et al. // Ann Clin Lab Sci.

- 2017. - Vol. 47 (1). - P.76-82.

217. Mak, A. C. Y. Whole-Genome sequencing of pharmacogenetic drug response in racially diverse children with asthma / A. C. Y. Mak, M. J. White, W. L. Eckalbar et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2018. - Vol. 197 (12). - P.1552-1564.

218. Malmhall, C. Altered miRNA-155 Expression in Allergic Asthmatic Airways / C. Malmhall, K. Johansson, C. Winkler et al. // Scand J Immunol. - 2017. - Vol. 85(4).

- P. 300-307.

219. Maneechotesuwan, K. Role of microRNA in severe asthma / K. Maneechotesuwan // Respiratory Investigation. - 2019. - Vol. 57(1). - P. 9-19.

220. March, M. E. The genetics of asthma and allergic disorders / M. E. March, P. M. Sleiman, H. Hakonarson // Discov Med. - 2011. - V. 11 (56). - P. 35-45.

221. Maroteau, C. LTA4H association with montelukast response in early and late-onset asthma / C. Maroteau, A. Espuela-Ortiz, E. Herrera-Luis et al. // medRxiv. - 2020.

222. Martinez-Nunez, R. T. Genome-wide post-transcriptional dysregulation by miRNAs in human asthma as revealed by Frac-seq / R. T. Martinez-Nunez, H. Rupani, M. Plate et al. // J Immunol. - 2018. - Vol. 201 (1). - P. 251-263.

223. Matera, M. G. Pharmacogenetic and pharmacogenomic considerations of asthma treatment / M. G. Matera, B. Rinaldi, L. Calzetta, M. Cazzola // Expert opinion on drug metabolism & Toxicology. - 2017. - Vol.13 (11). - P. 1159-1167.

224. Mathew, C. C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in molecular biology / Ed. Walker J. M. N. Y.; Haman press. -1984. -Vol. 2. - P.31-34.

225. Matsukura, S. Overexpression of mhkpoPHK-155 suppresses chemokine expression induced by Interleukin-13 in BEAS-2B human bronchial epithelial cells / S. Matsukura, Y. Osakabe, A. Sekiguchi et al. // Allergol Int. - 2016. - Vol. 65. -Suppl: S17-23.

226. Ma, T. T. Leukotriene A4 hydrolase is a candidate predictive biomarker for successful allergen immunotherapy / Ma T. T., Cao M. D., Yu R. L. et al. // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P.559746.

227. Menzella, F. Mepolizumab for severe refractory eosinophilic asthma: evidence to date and clinical potential / F. Menzella, M. Lusuardi, C. S. Galeone et al. // Ther Adv Chronic Dis. - 2016. - V. 7 (6). - P. 260-277.

228. Meurs, H. Recent patents in allergy/ immunology: use of arginase inhibitors in the treatment of asthma and allergic rhinitis. / H. Meurs, J. Zaagsma, H. Maarsingh, M. Duin // Allergy. - 2019. - Vol. 74 (6). - P. 1206-1208.

229. Meza-Velazquez, R. Association between two polymorphisms of histamine-metabolising enzymes and the severity of allergic rhinitis in a group of Mexican children / R. Meza-Velazquez, F. Lopez-Marquez, S. Espinosa-Padilla et al.// Allergol Immunopathol (Madr.). - 2016. - V. 44 (5). - P. 433-438.

230. Micallef, S. Genetic polymorphisms in the histamine receptor family. Histamine Receptors. In: Blandina P., Passani M. B. Histamine Receptors - Preclinical and Clinical Aspects / S. Micallef, A. Sasse. - Switzerland: Humana Press, Springer Nature. - 2016. - P. 51-74.

231. Migita, O. ADRB2 polymorphisms and asthma susceptibility: transmission disequilibrium test and meta-analysis / O. Migita, E. Noguchi, Z. J. Padilla et al. // Int Arch Allergy Immunol. - 2004. - Vol. 134 (2). - P. 150-7.

232. Mizuguchi, H. Antihistamines suppress upregulation of histidine decarboxylase gene expression with potencies different from their binding affinities for histamine H1 receptor in toluene 2,4-diisocyanate-sensitized rats / H. Mizuguchi, A.K. Das, K. Maeyama, S. Dev // J Pharmacol Sci. - 2016. - Vo. 130 (4). - P. 212-8.

233. Moffatt, M. F. A large-scale, consortium based genomewide association study of asthma / M. F. Moffatt, I. G. Gut, F. Demenais et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 363 (13). - P.1211-1221.

234. Mondejar-Parreno, G. MiRNA in respiratory diseases / G. Mondejar-Parreno, M. Callejo, A. Cogolludo et al. // Nucleic Acid Nanotheranostics. - 2019. - P. 89-131.

235. Mosteller, M. No evidence of large genetic effects on steroid response in asthma patients / M. Mosteller, L. Hosking, K. Murphy et al. // J Allergy Clin Immunol. -2017. - Vol. 139 (3). - P.797-803.e7.

236. Mougey, E. B. Pharmacogenetics of asthma controller treatment / E.B. Mougey, C. Chen, K.G. Tantisira et al. // Pharmacogenomics J. - 2013. - Vol. 13 (3). - P. 242250.

237. Nakagome, K. Involvement and possible role of eosinophils in asthma exacerbation / K. Nakagome, M. Nagata // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 2220.

238. Neha, S. D. MiRNA variants as genetic determinants of bone mass / S. D. Neha, M. D. Anne // Bone. - 2016. - Vol. 84. - P. 57-68.

239. Nicodemus-Johnson, J. DNA methylation in lung cells is associated with asthma endotypes and genetic risk / J. Nicodemus-Johnson, R. A. Myers, N. J. Sakabe et al. // JCI Insight. - 2016. - Vol. 1. - P. e90151.

240. Ni, S. Q. Meta-Analysis of Association between ß-2 Adrenoceptor Polymorphisms and Bronchi Asthma in Chinese / S. Q. Ni, L. W. Tan // Pharmacy Today. - 2012. -Vol. 22. - P. 159-166.

241. Niu, Y. Epigenetic Regulation of Th2 Response in Asthma by Non-Coding RNAs / Y. Niu, C. Wang, X. Dong h N. Zhong // Intech Open. - 2021. - Vol. 1.

242. Ntontsi, P. Genetics and Epigenetics in Asthma / P. Ntontsi, A. Photiades, E. Zervas et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 2412.

243. Ortega, V. E. Effect of rare genetic variants in the ß2 adrenergic receptor gene on the risk for exacerbations and symptom control during long-acting beta agonist treatment in a multi-ethnic asthma population / V. E. Ortega, G. A. Hawkins, W. C. Moore et al. // Lancet Respir Med. - 2014. - Vol. 2 (3). - P. 204-213.

244. Olafsdottir, T. A. Eighty-eight variants highlight the role of T cell regulation and airway remodeling in asthma pathogenesis / T. A. Olafsdottir, F. Theodors, K. Bjarnadottir et al. // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11. - P.393.

245. Osman, H. M. et al. The effect of Bell polymorphism of NR3C1 gene on asthma phenotypes in Egyptian children / H. M. Osman, K. A. Abd El-kader Moustafa, N. M. Riad et al. // Egypt J Pediatr Allergy Immunol. - 2020. - Vol. 18 (2). - P. 71-77.

246. Panek, M. Effect of glucocorticoid receptor gene polymorphisms on asthma phenotypes / M. Panek, T. Pietras, A. Fabijan // Exp Ther Med. - 2013. - Vol. 5 (2). - P. 572-580.

247. Paplinska-Goryca, M. Expression of inflammatory mediators in induced sputum: comparative study in asthma and COPD / M. Paplinska-Goryca, P. Nejman-Gryz, K. Gorska et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2018. - Vol. 1040. - P. 101-112.

248. Parisi, G. F. Antihistamines: ABC for the pediatricians / G. F. Parisi, A. Licari, M. Papale et al.// Pediatr Allergy Immunol. - 2020. - Vol. 31 (Suppl 24). - P. 34-36.

249. Park, H. W. Genetic predictors associated with improvement of asthma symptoms in response to inhaled corticosteroids / H. W. Park, A. Dahlin, S. Tse et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2014. - Vol. 133 (3). - P. 664-669.

250. Patel, R. Sex-specific associations of asthma acquisition with changes in DNA methylation during adolescence / R. Patel, F. Solatikia, H. Zhang et al. // Clin Exp Allergy. - 2021. - Vol. 51 (2). - P. 318-328.

251. Pavon-Romero, G. F. Neuroimmune Pathophysiology in Asthma / G. F. Pavón -Romero, N. H. Serrano-Perez, L. García-Sanchez et al. // Front Cell Dev Biol. -2021. - Vol. 9. - Art. 663535. - P. 1-21.

252. Pietras, T. The Bcl I single nucleotide polymorphism of the human glucocorticoid receptor gene h-GR/NR3C1 promoter in patients with bronchial asthma: pilot study / T. Pietras, M. Panek, D. Tworek et al. // Mol Biol Rep. - 2011. - Vol. 38. - P. 3953-3958.

253. Pividori M. Shared and Distinct Genetic Risk Factors for Childhood Onset and Adult Onset Asthma: Genome- and Transcriptome-wide Studies / M. Pividori, N.

Schoettler, D. L. Nicolae et al. // Lancet Respir Med. - 2019. - Vol. 7(6). - P. 509522.

254. Plank, M. W. MicroRNA Expression Is Altered in an Ovalbumin-Induced Asthma Model and Targeting miR-155 with Antagomirs Reveals Cellular Specificity/ M. J. Feng, F. Shi, C. Qiu, W. K. Peng // Comparative Study PLoS One. - 2015. - Vol. 10 (12). - P. e0144810.

255. Poon, A. H. Association of corticotropin-releasing hormone receptor-2 genetic variants with acute bronchodilator response in asthma / A. H. Poon, K. G. Tantisira, A. A. Litonjua et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2008. - Vol. 18(5). - P. 373382.

256. Price, D. Asthma control and management in 8,000 European patients: the recognise asthma and link to symptoms and experience (REALISE)survey / D. Price, M. Fletcher, van der T. Molen // NPJ Prim. Care Respir. Med. - 2014. - Vol. 24.

257. Qi, C. The role of epigenetics in the development of childhood asthma / C. Qi, C. J. Xu, G. H. Koppelman// Expert Review of Clinical Immunology. - 2019. - Vol. 15 (12). - P. 1287-1302.

258. Rackemann, F. M. A clinical classification of asthma / F. M. Rackemann //Am. J. Med. Sci. - 1921. - Vol. 12. - P. 802-803.

259. Raje, N. Genetic variation within the histamine pathway among patients with asthma-a pilot study / N. Raje, C. A. Vyhlidal, H. Dai, B. L. Jones // J. Asthma. -2015. - Vol. 52. - P. 353-362.

260. Reese, S. E. Epigenome-wide meta-analysis of DNA methylation and childhood asthma / S. E. Reese, C. J. Xu, H. T. den Dekker, M. K. Lee // J Allergy Clin Immunol. - 2019. - Vol. 143 (6). - P. 2062-2074.

261. Ren, Y. Identification of histone acetylation in a murine model of allergic asthma by proteomic analysis / Y. Ren, M. Li, S. Bai, L. Kong, X. Su // Exp Biol Med (Maywood). - 2021. - Vol. 246 (8). - P.929-939.

262. Rogers, A. J. Predictors of poor response during asthma therapy differ with definition of outcome / A. J. Rogers, K. G. Tantisira, A. L. Fuhlbrigge et al.// Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10 (8). - P. 1231-42.

263. Rozen S., Skaletsky H.J. Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers // Methods Mol Biol. - 2000. - V.132. - P.365-386 (http://fokker.wi.mit.edu/primer3/).

264. Salah, K. M. Association between Glucocorticosteroid Receptors (NR3CI) Gene Polymorphism and Bronchial Asthma in Children / K. M. Salah, M. M. Shafie, O. A. Gaber et al. // Zagazig University Medical Journal. - 2020. - Vol. 26 (1). - P.123-131.

265. Salam, M. T. Roles of arginase variants, atopy, and ozone in childhood asthma / M. T. Salam, T. Islam, W. J. Gauderman, F. D. Gilliland // J. Allergy Clin Immunol. -2009. - Vol. 123. - P.596-602.

266. Salhi, M. GLCCII and STIPI variants are associated with asthma susceptibility and inhaled corticosteroid response in a Tunisian population / Salhi M., Lahmar O., Salah M. O. et al.// J Asthma. - 2021. - Vol. 58 (2). - P.197-206.

267. Sheikhpour, M. A review of epigenetic changes in asthma: methylation and acetylation / M. Sheikhpour, M. Maleki, M. E. Vargoorani, V. Amiri //Clin Epigenetics. - 2021. - Vol. 13. - P. 65.

268. Sharma, A. Antagonism of mmu-mir-106a attenuates asthma features in allergic murine model / A. Sharma, M. Kumar, T. Ahmad et al. // J Appl Physiol. - 2012. -Vol. 113 (3). - P. 459-64.

269. Sharma S., Hashmi M. F., Chakraborty R. K. Asthma Medications StatPearls (Internet). StatPearls Publishing; Treasure Island (FL). - 2020. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531455/.

270. Shefler, I. MicroRNA Involvement in Allergic and Non-Allergic Mast Cell Activation / I. Shefler, P. Salamon, Y. A. Mekori // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20(9). - P. 2145.

271. Sheu, C. C. Identification of novel genetic regulations associated with airway epithelial homeostasis using next-generation sequencing data and bioinformatics approaches / C. C. Sheu, M. J. Tsai, F. W. Chen et al. // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8(47). - P.82674-82688.

272. Shrine N., Moderate-to-severe asthma in individuals of European ancestry: a genome-wide association study / N. Shrine, M. A. Portelli, C. John et al. // Lancet Respir Med. - 2019. - Vol. 7 (1). - P. 20-34.

273. Sikdar, S. Interaction between Genetic Risk Scores for reduced pulmonary function and smoking, asthma and endotoxin / S. Sikdar, A. B. Wyss, M. K. Lee et al. // Thorax. - 2021. - Vol. 0. - P.1-8.

274. Simon, T. Asthma endophenotypes and polymorphisms in the histamine receptor HRH4 gene / T. Simon, A.F. Semsei, I. Ungvari et al. // Int. Arch. Allergy Immunol.

- 2012. - Vol. 159 (2). - P. 109-120.

275. Slankard, M. Impact of the Arg 16 allele of the B2AR gene on the effect of withdrawal of LABA in patients with moderate to severe asthma / M. Slankard, M. A. Michelis, M. Mansukhani et al. //J. Asthma. - 2016. - Vol. 53 (8). - P. 783-789.

276. Slob, E. M. A. Genome-wide association studies of exacerbations in children using long-acting beta2-agonists / Slob E. M. A., Richards L. B., Vijverberg S. J. H. // Pediatr Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 32 (6). - P. 1197-1207.

277. Sobkowiak, P. Neuroinflammatory Gene Expression Pattern Is Similar between Allergic Rhinitis and Atopic Dermatitis but Distinct from Atopic Asthma / P. Sobkowiak, W. Langwinski, J. Nowakowska et al. // BioMed Research International.

- 2020. - Vol. 2020. - P. 1-10.

278. Solberg, O. D. Airway epithelial miRNA expression is altered in asthma / O. D. Solberg, E. J. Ostrin, M. I. Love // Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - Vol. 186 (10). - P.965-74.

279. Somineni, H. K. TET1 methylation is associated with childhood asthma and traffic-related air pollution / H. K. Somineni, X. Zhang, Biagini J. M. Myers et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - Vol. 137 (3). - P. 797-805.

280. Sordillo, J. E. Longitudinal analysis of bronchodilator response in asthmatics and effect modification of age-related trends by genotype / J. E. Sordillo, M. McGeachie, S. M. Lutz et al. // Pediatric Pulmonology. - 2019. - Vol. 54. - P.158-164.

281. Sordillo, J. E (a). A polygenic risk score for asthma in a large racially diverse population / J. E. Sordillo, S. M. Lutz, E. Jorgenson et al. // Clin Exp Allergy. -2021. - Vol. 0. - P.1-11.

282. Sordillo, J. E (b). Pharmacogenetic Polygenic Risk Score for Bronchodilator Response in Children and Adolescents with Asthma: Proof-of-Concept / J. E. Sordillo, S. M. Lutz, M. J. McGeachie et al. // J Pers Med. - 2021 - Vol. 11 (4). -P.319.

283. Spear, M. L. A genome-wide association and admixture mapping study of bronchodilator drug response in African Americans with asthma / M. L. Spear, D. Hu, M. Pino-Yanes et al. // The Pharmacogenomics Journal. - 2018. - Vol. 19(3). -P. 249-259.

284. Stadhouders, R. Epigenome analysis links gene regulatory elements in group 2 innate lymphocytes to asthma susceptibility / R. Stadhouders, B. W. S. Li, M. J. W. de Bruijn et al.// J Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol. 142 (6). - P. 1793-1807.

285. Stefanowicz, D. DNA methylation profiles of airway epithelial cells and PBMCs from healthy, atopic and asthmatic children / D. Stefanowicz, T. L. Hackett, F. S. Garmaroudi // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(9). - P. e44213.

286. Stern, J. Asthma epidemiology and risk factors / J. Stern, J. Pier, A. A. Litonjua // Seminars in Immunopathology. - 2020. - Vol. 42. - P. 5-15.

287. Sugier, P. E. Genome-wide interaction study of early-life smoking exposure on time-to-asthma onset in childhood / P. E. Sugier, C. Sarnowski, R. Granell et al. // Clin Exp Allergy. - 2019. - Vol. 49. - P. 1342-1351.

288. Su, X. Proteomics profiling asthma induced-lysine acetylation / X. Su, Y. Ren,1 M. Li et al. // EXCLI J. - 2020. - Vol.19. - P.734-744.

289. Su, X. W. Association between single-nucleotide polymorphisms in pre-MHKpoPHKs and the risk of asthma in a Chinese population / X. W. Su, Y. Yang, M.L. Lv et al. // DNA Cell Biol. - 2011. - Vol. 30(11). - P. 919-23.

290. Szczepankiewicz, A. Polymorphisms of two histamine-metabolizing enzymes genes and childhood allergic asthma: a case control study // A. Szczepankiewicz, A.

Br^borowicz, P. Sobkowiak, A. Popiel // Clin Mol Allergy. - 2010. - Vol. 8. - P. 14.

291. Tantisira, K. G. 5-lipoxygenase Pharmacogenetics in asthma: overlap with CystLTR1 loci / K. G. Tantisira, J. Lima, J. Sylvia et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2009. - Vol. 19 (3). - P. 244-247.

292. Tantisira, K. G. Genome wide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma / K. G. Tantisira, J. Lasky-Su, M. Harada, A. Murphy et al. // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 365 (13). - P. 1173-83.

293. Tantisira, K. G. Genome-wide association identifies the T gene as a novel asthma pharmacogenetic locus / K. G. Tantisira, A. Damask, S. J. Szefler et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - Vol. 185 (12). - P. 1286-91.

294. Telleria, J. J. ALOX5 promoter genotype and response to montelukast in moderate persistent asthma / J. J. Telleria, A. Blanco-Quiros, D. Varillas et al.// Respir Med. - 2008. - Vol. 102 (6). - P. 857-861.

295. Thakkinstian, A. Systematic review and meta-analysis of the association between {beta}2-adrenoceptor polymorphisms and asthma: a HuGE review / A. Thakkinstian, M. McEvoy, C. Minelli et al.// Am J Epidemiol. - 2005. - Vol. 162 (3). - P. 201-11.

296. Thangam, E. B. The Role of Histamine and Histamine Receptors in Mast CellMediated Allergy and Inflammation: The Hunt for New Therapeutic Targets / E. B. Thangam, E. A. Jemima, H. Singh et al.// Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P.1873.

297. Toraih, E. A. Structure and functional impact of seed region variant in MIR-499 gene family in bronchial asthma / E. A. Toraih, M. H. Hussein, E.A. Ageeli et al. // Respir Res. - 2017. - Vol. 18 (1). - P. 169.

298. Torkamani, A. The personal and clinical utility of polygenic risk scores / A. Torkamani, N. E. Wineinger, E. J. Topol // Nature Reviews Genetics. - 2018. - Vol. 19. - P. 581-590.

299. Trinh, H. K. T. Association of the mhkpoPHK-196a2, MHKpoPHK-146a, and MHKpoPHK-499 Polymorphisms with Asthma Phenotypes in a Korean Population /

Trinh H. K. T., Pham D. L., Kim S. C. et al. // Mol Diagn Ther. - 2017. - Vol. 21 (5). - P. 547-554.

300. Trueb, B. A. Novel Mutation in the IL6R Gene Identified in a Family with Asthma Patients / B. Trueb, L. Zhuang, P. M. Villiger // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. - 2020. - Vol. 24 (10). - P. 1-7.

301. Tsartsali, L. Association of hypothalamic-pituitary-adrenal axis-related polymorphisms with stress in asthmatic children on inhaled corticosteroids / L. Tsartsali, M. Papadopoulos, E. Lagona et al. // Neuroimmunomodulation. - 2012. -Vol. 19 (2). - P. 88-95.

302. Tse, S. M. Genetic determinants of acute asthma therapy response in children with moderate-to-severe asthma exacerbations / Tse S. M., Krajinovic M., Chauhan BF et al. // Pediatric Pulmonology. - 2019. - Vol. 54. - P.378-385.

303. Turner, S. Childhood asthma exacerbations and the Arg16 ß2-receptor polymorphism: A meta-analysis stratified by treatment / S. Turner, B. Francis, S. Vijverberg et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - Vol. 138 (1). - P. 107-113.e5.

304. Ullemar, V. Heritability and confirmation of genetic association studies for childhood asthma in twins / V. Ullemar, P. K. E. Magnusson, C. Lundholm et al. // Allergy. - 2016. - Vol. 71 (2). - P. 230-238.

305. Valette, K. Prioritization of candidate causal genes in GWAS signals of asthma in UK Biobank / K. Valette, Z. Li, V. Bon-Baret // Research square. - 2020. - Preprint.

306. Vermeulen, C. J. Differential DNA methylation in bronchial biopsies between persistent asthma and asthma in remission / C. J. Vermeulen, C. J. Xu, J. M. Vonk et al. // Eur Respir J. - 2020. - Vol. 55 (2). - P. 1901280.

307. Vicente, C. T. Lessons from ten years of genome-wide association studies of asthma / C. T. Vicente, J. A. Revez, M. A. R. Ferreira // Clin Transl Immunol. - 2017. -Vol. 6. - P. e165.

308. Vonk J. M. Arginase 1 and arginase 2 variations associate with asthma, asthma severity and beta2 agonist and steroid response / J. M. Vonk, D. S. Postma, H. Maarsingh et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2010. - Vol. 20 (3). - P.179-86.

309. Wan, E. S. Systemic steroid exposure is associated with differential methylation in chronic obstructive pulmonary disease / W. Qiu, A. Baccarelli, V. J. et al. //Am J Respir Crit Care Med. - 2012. - Vol. 186 (12). - P.1248-55.

310. Wang, H. The ALDH7A1 genetic polymorphisms contribute to development of esophageal squamous cell carcinoma / H. Wang, L. Tong, J. Wei et al. // Tumour Biol. - 2014. - Vol. 35 (12). - P.12665-70.

311. Wang, Y. Pharmacodynamic genome-wide association study identifies new responsive loci for glucocorticoid intervention in asthma / Y. Wang, C. Tong, Z. Wang et al. // Pharmacogenomics J. - 2015. - Vol. 15 (5). - P. 422-9.

312. Wang, X. ADRB2 Arg16Gly polymorphism and pulmonary function response of inhaled corticosteroids plus long-acting beta agonists for asthma treatment: a systematic review and meta-analysis // Wang X., Li Q., Liu R. et al. / Can Respir J.

- 2018:5712805.

313. Wang, A. L (a). DNA methylation is associated with inhaled corticosteroid response in persistent childhood asthmatics / A. L. Wang, O. Gruzieva, W. Qiu // Clin Exp Allergy. - 2019. - Vol. 49 (9). - P. 1225-1234.

314. Wang, A. L (b). DNA methylation is associated with improvement in lung function on inhaled corticosteroids in pediatric asthmatics / A. L. Wang, W. Qiu, D. L. DeMeo // Pharmacogenet Genomics. - 2019. - Vol. 29 (3). - P 65-68.

315. Wawrzyniak, P. Regulation of bronchial epithelial barrier integrity by type 2 cytokines and histone deacetylases in asthmatic patients / P. Wawrzyniak, M. Wawrzyniak, K. Wanke et al.// J Allergy Clin Immunol. - 2017. - Vol. 139 (1). - P. 93-103.

316. Wei, Y. L. Association study of monoamine oxidase A/B genes and schizophrenia in Han Chinese / Y.L. Wei, C.X. Li, S.B. Li et al. // Behavioral and Brain Functions.

- 2011. - Vol. 7. - P. 42.

317. Willis-Owen, S. A. G. The genetics and genomics of asthma / S. A. G. Willis-Owen, W. O. C. Cookson, M. F. Moffatt // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2018. - Vol. 19. - P. 223-246.

318. Wu, C. A novel microRNA miR-1165-3p as a potential diagnostic biomarker for allergic asthma / C. Wu, K. Xu, Z. Wang et al. // Biomarkers. - 2019. - Vol. 24 (1). - P. 56-63.

319. Wu, X. B. Overexpression of microRNA-21 and microRNA-126 in the patients of bronchial asthma / X. B. Wu, M. Y. Wang, H. Y. Zhu et al. // Int J Clin Exp Med. -2014. - Vol. 7 (5). - P. 1307-1312.

320. Xiao, C. Vanin-1 expression and methylation discriminate pediatric asthma corticosteroid treatment response/ C. Xiao, J. M. Biagini Myers, H. Ji et al.// J Allergy Clin Immunol. - 2015. - Vol. 136 (4). - P. 923-31. e3.

321. Xu, C. J. DNA methylation in childhood asthma: an epigenome-wide meta-analysis / C. J. Xu, C. Söderhäll, M. Bustamante et al. // Lancet Respir Med. - 2018. - Vol. 6. - P. 379-88.

322. Xu, Y. GLCCI1 rs37973: A potential genetic predictor of therapeutic response to inhaled corticosteroids in Chinese asthma patients / Y. Xu, H. Wu, X. Wu et al. // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96 (52). - P. e9442.

323. Yamamoto, T. Current state and future prospect of the therapeutic strategy targeting cysteinyl leukotriene metabolism in asthma / T. Yamamoto, J. Miyata, M. Arita et al. // Respir Investig. - 2019. - Vol. 57 (6). - P.534-543.

324. Yamauchi, K. The role of histamine in the pathophysiology of asthma and the clinical efficacy of antihistamines in asthma therapy/ K. Yamauchi, M. Ogasawara // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20. - P.1733.

325. Yang, I. V. DNA methylation and childhood asthma in the inner city / I. V. Yang, B. S. Pedersen, A. Liu et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - Vol. 136. - P. 6980.

326. Yang, I. V. The nasal methylome and childhood atopic asthma / I.V. Yang, B.S. Pedersen, A. H. Liu et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - Vol. 139 (5). - P. 1478-1488.

327. Yan, L. Histamine N-methyltransferase pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with asthma / L. Yan, R. E. Galinsky, J. A. Bernstein et al. // Pharmacogenetics. - 2000. - Vol. 10 (3). - P. 261-6.

328. Ye Q. A review on the safety and efficacy of inhaled corticosteroids in the management of asthma / Q. Ye, X.O. He, A. D'Urzo // Pulmonary Therapy. - 2017.

- Vol. 3. - P. 1-18.

329. Ye, Y. M. Pharmacogenetic study of the effects of NK2R G231E G>A and TBX21 H33Q C>G polymorphisms on asthma control with inhaled corticosteroid treatment / Y. M. Ye, H. Y. Lee, S. H. Kim et al. // J Clin Pharm Ther. - 2009. - Vol.34 (6). -P. 693-701.

330. Yu, B. Upregulation of microRNA-16 alters the response to inhaled ß-agonists in patients with asthma though modulating expression of ADRB2 / B. Yu, L. Yao, C. Liu et al. // Mol Med Rep. - 2019. - Vol.19(5). - P. 4027-4034.

331. Yucesoy, B. Genome-Wide Association Study identifies novel loci associated with diisocyanate-induced occupational asthma / B. M. Yucesoy, K. Kaufman, Z. L. Lummus et al. // Toxicol Sci. - 2015. - Vol. 146 (1). - P. 192-201.

332. Yunusbayev, B. The Genetic Legacy of the Expansion of Turkic-Speaking Nomads across Eurasia / B. Yunusbayev, M. Metspalu, E. Metspalu et al.// PLoS Genet. -2015. - Vol. 11(4). - e1005068.

333. Zafra, M. P. Gene silencing of SOCS3 by siRNA intranasal delivery inhibits asthma phenotype in mice / M. P. Zafra, C. Mazzeo, C. Gamez et al. // PLoS One. - 2014.

- Vol. 9 (3). - P. e91996.

334. Zein, J. HSD3B1 genotype identifies glucocorticoid responsiveness in severe asthma / Zein J., Gaston B., Bazeley P. et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020 -117 (4).

- P. 2187-2193.

335. Zhang, S. Plasma microRNA profiles identify distinct clinical phenotypes in human asthmatics / S. Zhang, Z. Laryea, R. Panganiban1 et al. /J Transl Genet Genom. -2018. - Vol. 2. - P. 18.

336. Zhang, X. Nasal DNA methylation differentiates corticosteroid treatment response in pediatric asthma: A pilot study /X. Z. Zhang, J. M. B. Myers, V. K. Yadagiri et al. // PLoS One. - 2017. - Vol. 12 (10). - P. e0186150.

337. Zhang, X. Nasal DNA methylation is associated with childhood asthma / X. Zhang, J. M. Biagini Myers, J. D. Burleson et al. // Epigenomics. - 2018. - Vol. 10 (5). - P. 629-641.

338. Zhang, Y. A meta-analysis on relationship of MAOB intron 13 polymorphisms, interactions with smoking/COMT H158L polymorphisms with the risk of PD / Y. Zhang, X. Piao, J. Wu et al. // Int J Neurosci. - 2016. - Vol. 126 (5). - P. 400-7.

339. Zhang, Y. Positional cloning of a quantitative trait locus on chromosome 13q14 that influences immunoglobulin E levels and asthma / Y. Zhang, N. I. Leaves, G. G. Anderson et al. // Nat Genet. - 2003. - Vol. 34 (2). - P. 181-186.

340. Zhang, Y. MiR-155 contributes to Df1-induced asthma by increasing the proliferative response of Th cells via CTLA-4 downregulation / Y. Zhang, E. Sun, X. Li et al. // Cell Immunol. - 2017. - Vol. 314. - P. 1-9.

341. Zhao, J. F-box protein FBXL19-mediated ubiquitination and degradation of the receptor for IL-33 limits pulmonary inflammation / Zhao J., Wei J., Mialki R.K. et al. // Nat Immunol. - 2012. - Vol.13 (7). - P.651-8.

342. Zhao, S. Association of ß2-adrenergic receptor gene polymorphisms (rs1042713, rs1042714, rs1042711) with asthma risk: a systematic review and updated metaanalysis / S. Zhao, W. Zhang, X. Nie // BMC Pulm Med. - 2019. - Vol. 19. - P. 202.

343. Zhou, J. PM2.5 exposure and cold stress exacerbates asthma in mice by increasing histone acetylation in IL-4 gene promoter in CD4 (+) T cells/ J. Zhou, F. Geng, J. Xu, et al. // Toxicol Lett. - 2019. - Vol. 316. - P.147-153.

344. Zhou, P. P. Single nucleotide polymorphisms in the promoter region of miRNA -133a-1 and in pre-miRNA-152 rs1707 may contribute to the risk of asthma in a Chinese Han population / P. P. Zhou, Y. Li, Z.D. Ma et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2016. - Vol. 20 (12). - P. 2642-9.

345. Zhu, C. H. SGNP: an essential Stress Granule/Nucleolar Protein potentially involved in 5.8s rRNA processing/transport / C. H. Zhu, J. Kim, J. W. Shay, W. E. Wright // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - P. e3716.