Исследование метаболических изменений печени крыс в динамике восстановительного периода после гипертермического воздействия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Инжеваткин, Евгений Владимирович

• Инжеваткин, Евгений Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Инжеваткин, Евгений Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль печени в реализации механизмов неспецифической реактивности организма

1.2. Неспецифические механизмы клеточного повреждающего действия экстремальных факторов

1.3. Молекулярные механизмы неспецифической адаптации клеток к действию экстремальных факторов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования и методика осуществления гипертермического воздействия in vivo

2.2 Нерециркуляционная безгемоглобиновая перфузия изолированной печени крыс in situ

2.3. Определение параметров метаболизма печени крыс во время перфузии

2.4 Биолюминесцентное определение активности НАД(Ф)-зависимых де-гидрогеназ печени крыс в динамике восстановительного периода после гипертермического воздействия

2.5 Математическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование метаболических изменений печени крыс после гипертермического воздействия методом управляемой перфузии изолированного органа

3.2. Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ перфузируемой печени крыс в динамике восстановительного периода после гипертермического воздействия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование метаболических изменений печени крыс в динамике восстановительного периода после гипертермического воздействия»

При адаптации организма к действию экстремальных факторов большую роль играют неспецифические защитные реакции, которые могут осуществляться на разных уровнях организации живой материи. Среди неспецифических реакций организменного уровня широкую известность получил стресс, описанный Селье и проявляющийся в виде общего адаптационного синдрома (ОАС) с характерным набором признаков. Стресс является мощным фактором интеграции всех систем организма, обеспечивая в нужный момент эффективную мобилизацию ресурсов последнего (Адо, Новицкий, 1994; Саркисов, 1997).

Одним из органов, наиболее широко вовлекаемых в осуществление стресс-реакции, является печень. Роль печени в реализации стресса определяется многими факторами и в частности, содержащимися в ней углеводными запасами, мобилизация которых во время развития ОАС обеспечивает энергией приспособительную деятельность других органов и систем организма (Кириллов, 1994; Dadmarz et al., 1998; Zupke et al., 1998; Engin et al., 1998; McGuinness et al., 1999).

В силу ряда физиологических особенностей печень осуществляет свои функции в тесной взаимосвязи с другими органами и системами организма. Так взаимодействие печени с почками и селезенкой дает основание говорить соответственно, о гепаторенальной и гепатолиенальной функциональных системах. Печень играет заметную роль в деятельности сердечно - сосудистой системы, поскольку участвует в метаболизме ряда вазоактивных соединений, а также регулирует объем внутрисосудистой крови. Большое значение имеет печень для нормального функционирования пищеварительной системы, оказывает значительное влияние на состояние иммунитета (Katz, Lichtenstein, 1998; Yoneyama et al., 1998; Marques-Santos et al., 1999; Kobayashi et al., 1999; Telgenhoff et al., 1999; Thiele et al., 1998; Sivakumar et al., 1999; Cook, 1998; Hadasovra et al., 1999).

Таким образом, печень принимает значительное участие в поддержании гомеостаза организма, что особенно проявляется в условиях развития стрессреакции. Однако, как и любой другой орган, печень может подвергаться влиянию стрессирующего фактора. В этом случае особое значение приобретает состояние систем, защищающих клетки печени от повреждений. Эти системы достаточно многообразны и функционируют внутри самих клеток.

Главная роль защитных клеточных систем заключается в предотвращении повреждений крупных молекул, в частности, липидов, белков и нуклеиновых кислот. Так, действие некоторых ферментов, таких как каталаза, супероксиддис-мутаза, глутатионпероксидаза, глутатион-8-трансфераза направлено на предупреждение процессов свободнорадикального окисления макромолекул (Spolarics, 1998; Holovska et al., 1998; Ando et al., 1997; Korarc et al., 1998; Asikainen et al., 1998; Afaq et al., 1998; Devi et al., 1996). Эту же задачу выполняет недавно открытая и активно исследуемая в настоящее время система защиты клеточных мембран, связанная с экспрессией гена bcl-2, продукт которого обнаруживается в тех участках клетки, где существует наибольший риск свободнорадикального повреждения (Tsujimoto et al., 1997; Rorsmoyer, Linnet, 1996; Tu et al., 1996; Bogdanov et al., 1999). Важной защитной реакцией клетки в экстремальных условиях является активизация метаболических путей, в результате функционирования которых образуются необходимые для клеточной адаптации метаболиты. Это относится, в частности, к процессам регенерации восстановленного глу-татиона и к работе пентозофосфатного цикла, являющегося главным поставщиком НАДФН (Gurer et al., 1999; Cawthon et al., 1999; Anasagasti et al., 1998; Ding et al., 1998; Ferreyra et al.1993; Prreville et al., 1999; Spolarics, 1998; Salvemini et al., 1999).

Одной из наиболее мощных и сложных систем неспецифической адаптации клетки является система так называемых белков теплового шока (БТШ). В норме БТШ присутствуют в клетке в очень незначительных концентрациях, однако синтез этих брлков резко активизируется, как только клетка попадает под действие какого-либо экстремального фактора (Beckmann et al., 1990; Neupert et al., 1990; Becker, Craig, 1994). Функция БТШ заключается в защите клеточных белков от денатурации, которая может происходить в результате экстремального воздействия. К таким воздействиям относятся, например, экстремальное повышение или, напротив, понижение температуры, действие активных форм кислорода, попадание в клетку различных ксенобиотиков и др (Yiangou et al., 1997; Polla et al., 1996; Banzet et al., 1998; Su et al., 1998; Chong et al., 1998; Goering et all., 1993; Троицкий, 1989; Freyaldenhoven, Ali, 1997).

Какими бы не были системы клеточной защиты, возможность их реализации, в первую очередь, связана с протекающими в клетке метаболическими процессами, поскольку именно последние обеспечивают клетку пластическими и энергетическими ресурсами, необходимыми для развития адаптационных реакций. При этом необходимо отметить, что нарушение метаболизма является одним из наиболее ранних последствий экстремального воздействия (Новиков, 1996; Jaeschke et al., 1999; Kristal et al., 1998; Colell et al., 1999). Таким образом, исследование метаболических изменений, происходящих в клетках печени вследствие воздействия экстремального фактора, представляется весьма актуальным, и позволяет осуществлять одновременную оценку как патологических, негативных, так и адаптационных изменений в клетке.

В решении данной проблемы большую помощь может оказать применение современных средств математического моделирования, позволяющих качественно выявлять и количественно оценивать причинно-следственные взаимосвязи между различными параметрами сложнейшей метаболической системы, которой является клетка (Горбань и др., 1998; Горбань, 1990).

В качестве экспериментального воздействия нами была выбрана гипертермия, которая является одной из наиболее распространенных в настоящее время моделей экстремального состояния организма и клетки (Polla et al, 1996; Multhoff, 1997; Kimura et al., 1997; Егорова и др., 1998; Романова, 1998).

Целью исследования явилось изучение метаболических изменений, происходящих в печени крыс в течение восстановительного периода после гипертермического воздействия.

При этом были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать скорость потребления кислорода, выделения лактата, пиру-вата и глюкозы печенью крыс в динамике восемнадцатичасового восстановительного периода после гипертермического воздействия методом нерециркуляционной перфузии изолированного органа.

2. Исследовать уровни активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ гепа-тоцитов крыс в динамике постгипертермического восстановительного периода.

3. С использованием методов системного анализа исследовать взаимосвязи между отдельными показателями метаболизма перфузируемой печени крыс в динамике восстановительного периода после гипертермического воздействия.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Гипертермическое воздействие in vivo вызывает в гепатоцитах крыс снижение скорости потребления кислорода и замедление дегидрогеназных реакций цикла трикарбоновых кислот (ЦТК). Наибольшего уровня эти изменения достигают к 6 часу постгипертермического периода. К 18 часу после гипертермического воздействия скорость потребления кислорода увеличивается до контрольных значений.

2. Через 1 и 6 часов после гипертермического воздействия наблюдается повышенный выход лактата из печени крыс, тогда как скорость выхода пирувата последовательно снижается в течение всего исследованного восемнадцатичасового периода. Выход глюкозы, характерный для контрольной серии, через 6 часов после гипертермического воздействия сменяется поглощением.

3. К 18 часу после гипертермического воздействия в гепатоцитах крыс создаются условия для активации анаболических процессов, выражающиеся в снижении уровня НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы, повышении активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и формировании регуляторных взаимосвязей, способствующих оттоку субстратов с реакций ЦТК.

Научная новизна и теоретическая значимость работы заключается в следующем:

Впервые, с применением метода перфузии изолированного органа и последующего биолюминесцентного анализа ферментативной активности клеток исследованы метаболические изменения, происходящие в печени крыс в динамике восемнадцатичасового восстановительного периода после гипертермического воздействия.

Впервые при выявлении закономерностей постгипертермических изменений метаболизма гепатоцитов использован метод нейросетевой предикций, позволивший осуществить качественную и количественную оценку взаимосвязей между различными показателями клеточного метаболизма.

Установлено влияние гипертермического воздействия на характер перераспределения субстратного потока между реакциями энергетического обмена и реакциями биосинтеза.

Выявлен временной период, в течение которого негативные последствия гипертермического воздействия достигают максимального уровня.

Практическая значимость работы.

Данная работа является фрагментом темы "Исследование гомеостаза организма при экстремальных воздействиях: механизм, пути коррекции при нарушениях" (номер государственной регистрации - 01970007696), выполняемой в Международном научном центре исследований экстремальных состояний организма при Президиуме КНЦ СО РАН. Полученные результаты расширяют представление о механизмах протекания стрессорной реакции в организме. Выявленные закономерности метаболических изменений гепатоцитов в динамике по-стгипертермического периода позволяют оптимизировать пути коррекции патологических состояний организма, вызванных его пребыванием в экстремальных условиях.

Результаты работы были представлены на IX Международном симпозиуме "Реконструкция гомеостаза", Красноярск, 1998 г.; на X Международном симпозиуме по биолюминесценции и хемилюминесценции, Италия, Болонья, 1998 г.; на XXXVII Международной научной студенческой конференции "Студент и на

10 учно - технический прогресс", Новосибирск, 1999 г.; на II Съезде биофизиков России, Москва, 1999 г; на заседании Красноярского отделения Всероссийского общества физиологов имени И.П.Павлова, Красноярск, 1999 г., 2000 г., 2001 г.; на Конференции-конкурсе молодых ученых Красноярского научного центра СО РАН, Красноярск, 2000г; на Международном Конгрессе молодых ученых "Научная молодежь на пороге XXI века", Томск, 2000; на конференции с международным участием "Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях", Москва, 2000 г; на X Международном симпозиуме "Концепция гомеостаза: теоретические, экспериментальные и прикладные аспекты", Красноярск, 2000 г.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям д.м.н. А.А.Савченко и д.б.н., проф. В.П.Нефедову, а также коллективам кафедры биохимии и физиологии человека и животных Красноярского государственного университета и Международного научного центра исследований экстремальных состояний организма при Президиуме КНЦ СО РАН и отдельно А.И.Альбранту, к.б.н. Т.А.Романовой, н.с. А.П.Рупенко, с.н.с. И.И.Моргулис.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Инжеваткин, Евгений Владимирович

ВЫВОДЫ

1. При использовании метода нерециркуляционной безгемоглобиновой перфузии изолированной печени крыс обнаружено, что интенсивность дыхания гепатоцитов снижается к 6 часу после гипертермического воздействия и к 18 часу восстанавливается до диапазона контрольного уровня.

2. Через 1 и 6 часов после гипертермического воздействия во время проведения перфузии печени наблюдается повышенный выход лактата из гепатоцитов крыс. Интенсивность выхода пирувата из гепатоцитов равномерно снижается с 1 по 18 час постгипертермического периода.

3. Через 1 час после гипертермического воздействия скорость выделения глюкозы перфузируемой печенью крыс снижается, через 6 и 18 часов наблюдается поглощение глюкозы печенью из перфузионного раствора, что свидетельствует об изменении функционального состояния печени.

4. Через 6 и 18 часов после гипертермического воздействия в гепатоцитах крыс наблюдается пониженный уровень активности ферментов, участвующих в работе цикла трикарбоновых кислот - НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ и НАДФМДГ. Снижение активности ЛДГ и ГЗФДГ отражает изменение обмена гликолитиче-ских субстратов.

5. Гипертермическое воздействие вызывает снижение активности НАДФ-зависимой реакции НАДФГДГ и повышение уровней НАД(Ф)Н-зависимых реакций НАДГДГ и НАДФГДГ в гепатоцитах крыс, что обуславливает возникновение условий для повышенного оттока субстратов от реакций цикла трикарбоновых кислот к реакциям аминокислотного обмена. Повышение активности Г6ФДГ к 18 часу после гипертермического воздействия отражает дополнительное усиление способности клетки к осуществлению реакций макромолекулярно-го синтеза.

6. Активность ГР и ее значимость в модели нейросетевого предиктора потребления кислорода увеличивается к 1 часу постгипертермического периода и

89 снижается к 18 часу, что отражает способность гепатоцитов противостоять окислительным повреждениям клеточных структур.

7. С помощью методов корреляционного анализа и нейросетевого моделирования обнаружено последовательное изменение взаимосвязи метаболических параметров гепатоцитов в динамике восстановительного периода после гипертермического воздействия, отражающие регуляторные метаболические перестройки в клетках печени крыс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование механизмов неспецифической адаптации клеток к действию экстремальных физических факторов является одной из актуальных задач современной экспериментальной биологии. Такие механизмы достаточно многообразны. Благодаря использованию молекулярно-биологических подходов в исследованиях по этой проблеме, за последнее время в мировой научной литературе накоплен значительный объем данных, описывающих деятельность таких элементов клеточной адаптации, как антиоксидантные ферменты, БТШ, белки-продукты генов семейства bcl-2, и др. (Banzet et al., 1998; Su et al., 1998; Chong et al., 1998; Tsujimoto et al., 1997; Bogdanov et al., 1999; Navarro et al., 1998; Ahlgren-Beckendorfetal., 1999).

Между тем доказано, что реализация молекулярных адаптационных реакций невозможна без адекватной работы метаболических путей, которые обеспечивают клетку необходимыми энергетическими и пластическими ресурсами. Вместе с тем, метаболические изменения, происходящие в клетках в условиях экстремального воздействия, исследованы к настоящему времени недостаточно. Исследование метаболических изменений представляется тем более важным, что их проявление наступает при экстремальном воздействии наиболее рано по сравнению с проявлением каких бы то ни было других клеточных изменений и они, по существу, определяют весь дальнейший ход адаптации (Новиков, 1996; Jaeschke et al., 1999; Kristal et al., 1998; Colell et al., 1999).

Когда речь идет о сложном, многоклеточном организме, то наиболее актуальным представляется изучение адаптационных, а стало быть, и метаболических изменений тех органов, которые непосредственно участвуют в поддержании организменного гомеостаза. Среди таких органов особенно выделяется печень, поскольку она играет одну из решающих ролей в осуществлении общего адаптационного синдрома, сложной защитной реакции организменного уровня (Cruz et al., 1996; Zupke et al., 1998; Lekas et al., 1999; Kamel et al., 1999).

В связи с этим, целью данной работы явилось изучение метаболических изменений, происходящих в печени крыс в динамике после гипертермического воздействия.

При достижении поставленной цели в качестве одного из экспериментальных методов использовалась нерециркуляционная безгемоглобиновая перфузия изолированной печени, что позволило оценить влияние гипертермии на общее физиологическое состояние органа. Более детальные исследования метаболических изменений проводили с помощью биолюминесцентного определения активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ гепатоцитов, так или иначе, связанных с осуществлением биоэнергетических процессов клетки. Для качественного и количественного определения взаимосвязей исследованных параметров использовали корреляционный анализ и один из методов нейросетевого моделирования - нейросетевую предикцию.

Полученные данные показали, что к шестому часу восстановительного периода происходит снижение скорости потребления гепатоцитами кислорода. Так как из данных литературы следует, что гипертермия вызывает появление в клетках повышенных концентраций АФК, можно предположить, что падение интенсивности дыхания вызвано окислительным повреждением митохондриальных мембран, вследствие чего нарушается протонный градиент на внутренней мембране митохондрий (Cassarino et al., 1999; Lemasters,1999). Известно также, что АФК могут непосредственно взаимодействовать и с белковыми компонентами дыхательной цепи, что также приводит к снижению скорости потребления кислорода (Downs et al., 1999). Так или иначе, снижение клеточного дыхания всегда приводит к возникновению энергодефицита, а развитие реакций клеточной адаптации в условиях действия экстремального фактора требует повышенных энергетических затрат. Очевидно, что наблюдаемое в первые часы после гипертермического воздействия возрастание продукции печенью лактата свидетельствует об активизации гликолиза как дополнительного источника АТФ, что полностью согласуется с классическим пастеровским эффектом (Кнорре, Мызина, 1998; Березов, Коровкин, 1998).

При этом, в течение всего исследованного периода после гипертермического воздействия наблюдается снижение выхода из печени пирувата. Вследствие этого, к первому и шестому часам восстановительного периода, значительно возрастает соотношение скоростей выхода лактата и пирувата. Как известно, значение последнего параметра зависит в основном от скорости НАДН-зависимой лактатдегидрогеназной реакции и по данным литературы, может косвенно свидетельствовать о соотношении концентраций НАДН и НАД в клетках (Kashiwagi et al., 1987). Как следует из наших данных, первый и шестой часы восстановительного периода характеризуются повышенными значениями такого соотношения. Очевидно, это связано с рассогласованием между системами, регенерирующими и потребляющими НАДН, что свидетельствует о существующих в это время нарушениях механизмов метаболической регуляции.

Подтверждают предположение о нарушении регуляторных метаболических механизмов данные анализа корреляционных связей между параметрами жизнедеятельности перфузируемой печени в динамике восстановительного периода. Как из них следует, через 1 час исчезают все корреляционные связи, характерные для нормального метаболизма гепатоцитов контрольной серии. Взамен появляется единственная отрицательная связь между интенсивностью потребления кислорода и выходом лактата. Через 6 и 18 часов после гипертермического воздействия достоверных корреляционных связей между параметрами жизнедеятельности перфузируемой печени не обнаружили. Такая динамика полностью согласуется с концепцией корреляционной адаптометрии, согласно которой скоррелированность между различными физиологическими параметрами уменьшается при ухудшении состояния организма (Полонская, 1992; Захарова и др., 1989; Полонская и др., 1990). Поскольку для первого часа постгипертермического периода все же характерно наличие одной корреляционной связи, можно заключить, что наибольший повреждающий эффект гипертермического воздействия развивается на более позднем его этапе.

В этой связи дополнительных объяснений требует отсутствие корреляционных связей через 18 часов после исследуемого воздействия. Очевидно, что повышение интенсивности дыхания печени в это время свидетельствует об эффективном развитии адаптационных реакций В то же время, отсутствие корреляционных связей между параметрами метаболизма перфузируемой печени говорит о повышенной тяжести ее состояния. По-видимому, такое положение объясняется перегруженностью клеток метаболитами - продуктами предыдущих стадий по-стгипертермического периода, а также сохранением значительных повреждений, нанесенных действием исследуемого экстремального фактора.

Таким образом, гипертермическое воздействие вызывает изменения энергетического обмена гепатоцитов, выражающиеся в снижении скорости дыхания, компенсаторной активации гликолиза, и нарушении механизмов регуляции важнейших реакций энергетического обмена. Наибольшего развития эти нарушения достигают к шестому часу постгипертермического периода.

Как показали результаты исследования, постгипертермический восстановительный период характеризуется значительными изменениями ферментативной активности гепатоцитов. Так, через 6 и 18 часов после гипертермии наблюдается пониженный, по сравнению с контролем и первым часом, уровень активности НАДИЦДГ. Реакция, катализируемая данным ферментом, наряду с цит-ратсинтазной реакцией, является одной из наиболее медленных в ЦТК и может лимитировать общую скорость потока метаболитов через цикл (Кнорре, Мызина, 1998; Березов, Коровкин, 1998; Прохорова, 1982). Следовательно, результатом понижения активности НАДИЦДГ к 6 и 18 часам восстановительного периода может являться снижение скорости прохождения субстратов через ЦТК, по крайней мере, на данном участке.

Также полученные результаты показывают, что активность НАДФИЦДГ гепатоцитов крыс снижается к восемнадцатому часу восстановительного периода. В силу своей, преимущественно внемитохондриальной, локализации, этот фермент обычно не принимает участия в работе ЦТК. Считается, что в норме его физиологическая роль состоит в регенерации НАДФН. Однако, при снижении интенсивности субстратного потока и недостатке водорода в митохондриях, НАДФИЦДГ может включаться в ЦТК в качестве вспомогательного фермента, катализирующего образование а-кетоглутарата (Кнорре, Мызина, 1998; Березов, Коровкин, 1998). Следовательно, снижение активности НАДФИЦДГ также имеет неблагоприятные последствий для скорости субстратного потока по ЦТК.

Как следует из полученных экспериментальных данных, активность другого фермента ЦТК, а именно МДГ, для прямой реакции не изменялась в течение всего исследованного временного интервала. В то же время, активность Обр.МДГ через 6 часов после гипертермического воздействия немного повышена по сравнению с контролем и другими экспериментальными сериями. Важно отметить, что МДГ является одним из важнейших ферментов ЦТК и участвует в регуляции субстратного потока по циклу (Кнорре, Мызина, 1998; Березов, Коровкин, 1998). Следовательно, повышение активности Обр.МДГ при неизменной активности МДГ для прямой реакции будет смещать равновесие в сторону образования малата, что вызовет замедление субстратного потока по ЦТК.

Кроме того, необходимо отметить, что МДГ также участвует в функционировании так называемого "малатного челнока" - сопряженной системы малат-дегидрогеназных реакций, протекающих в митохондриях и цитоплазме. Важная функция "малатного челнока" состоит в участии на начальных этапах глюконео-генеза, выражающееся в обеспечении оксалоацетатом ФЕП - карбоксилазной реакции (Кнорре, Мызина, 1998; Березов, Коровкин, 1998). В этой связи пусть даже и небольшое увеличение активности Обр.МДГ может оказывать некоторое активирующее влияние на ход глюконеогенеза. Это предположение подтверждается и данными литературы, согласно которым интенсивность глюконеогенеза увеличивается при стрессорном воздействии в стадии тревоги (Driaz-Cruz et al., 1996; Zupke et al., 1998).

Так или иначе, данные по изменению активности НАДИЦДГ, НАДФИЦДГ и МДГ позволяют заключить, что динамика постгипертермическо-го восстановительного периода характеризуется снижением скорости субстратного потока по такому важному катаболическому пути, как ЦТК.

Дополняют это заключение и результаты исследования активности ЛДГ. Они показывают, что активность фермента для прямой реакции сильно снижается в течение всего исследованного нами периода, в то время как активность Обр.ЛДГ снижается весьма незначительно. Такая картина обуславливает смещение равновесия между лактатом и пируватом в сторону уменьшения концентрации последнего. Поскольку пируват является предшественником ацетил-КоА, первичного субстрата ЦТК, снижение его концентрации вызовет и снижение общего субстратного потока в этом цикле.

Полученные данные также показывают, что к 18 часу после исследуемого воздействия происходит повышение активности Г6ФДГ по сравнению с результатами определения активности этого фермента контрольной и других экспериментальных серий. Поскольку в результате деятельности этого фермента образуется НАДФН, необходимый для регенерации восстановленного глутатиона -важного эндогенного антиоксиданта, возрастание активности Г6ФДГ можно рассматривать как элемент адаптационной реакции клетки. Это утверждение полностью согласуется и с современными данными литературы, в которых представлено увеличение активности Г6ФДГ при ряде экстремальных воздействий, коррелирующее с повышением в клетке концентрации НАДФН и TSH (Spolarics, 1998; Salvemini et al., 1999).

Сходную с Г6ФДГ роль поставщика НАДФН выполняет и другой цито-плазматический фермент НАДФМДГ (Malini et al., 1999). Как показали проведенные исследования, его активность снижается к шестому часу восстановительного периода более чем в 2 раза, по сравнению с контролем, и сохраняется на низком уровне до 18 часа. Однако такое снижение, по крайней мере, через восемнадцать часов после гипертермического воздействия, не означает уменынения способности клетки к восстановлению НАДФ, так как сравниваемый в абсолютных цифрах прирост активности Г6ФДГ полностью компенсирует падение НАДФ-восстанавливающей способности НАДФМДГ.

Говоря о возможных причинах снижения активности НАДФМДГ, можно привести литературные данные, которые свидетельствуют, что активность этого фермента является весьма лабильным показателем в силу двух обстоятельств. Так, существуют сведения, что НАДФМДГ, по сравнению с другими НАД(Ф)-зависимыми дегидрогеназами, обладает повышенной чувствительностью к действию АФК, которые оказывают на этот фермент ингибирующий эффект (Ruelland et al., 1998). Поскольку из данных литературы следует, что в результате гипертермического воздействия происходит повышенная индукция АФК (Cassarino et al., 1999; Lemasters,1999), можно предположить, что снижение активности фермента обусловлено окислительным повреждением его молекул. Кроме того, данные литературы свидетельствуют, что важным активатором экспрессии генов НАДФМДГ является инсулин (Barroso, Santisteban, 1999; Mooradian, Albert, 1999; Streeper et al., 1998), секреция которого, как известно, снижается на начальной стадии стресс-реакции (Richter et al., 1980; Zupke et al., 1998; Orme et al., 1998). Очевидно, это обстоятельство также может отражаться на снижении активности фермента.

Показано, что в течение первого часа после гипертермического воздействия происходит повышение активности ГР. Однако, уже через 6 часов уровень активности ГР сравнивается с контрольным. Снижение активности фермента продолжается вплоть до восемнадцатого часа, когда ее значение оказывается вдвое ниже контрольного. Как известно, ГР катализирует регенерацию TSH, важного эндогенного антиоксиданта (Salvemini et al., 1999; Spolarics, 1998). Очевидно, что снижение активности этого фермента снижает способность клетки противостоять процессам свободнорадикального окисления биомакромолекул, развивающихся в результате экстремального воздействия.

Как показали полученные результаты, к шестому часу восстановительного периода происходит значительное снижение активности ГЗФДГ, которое отражает изменения в распределении субстратов между пластическим и энергетическим направлениями обмена в клетке. ГЗФДГ катализирует превращение глице-рол-3-фосфатата, предшественника триацилглицеролов, в диоксиадетонфосфат, тем самым, вовлекая его в гликолиз Следовательно, к шестому часу восстановительного периода вовлечение глицерол-3-фосфата в энергетический обмен клетки значительно снижается. Основываясь на наших данных и на современных данных литературы можно сделать вывод, что снижение активности ГЗФДГ определяется необходимостью создания условий для активизации липидного синтеза с целью восстановления поврежденных, действием экстремального фактора, липидных компонентов клеточных мембран (De Loecker et al., 1997; Spolarics, 1998; Rose et al., 1999; Imamura et al., 1995; Hall et al., 1999; Bhardwaj et al., 1998). Также очевидно, что вследствие снижения активности ГЗФДГ снижается и интенсивности работы глицерофосфатного челночного механизма, компонентом которого этот фермент является, в результате чего поток протонов от цитоплаз-матического НАДН в митохондриальный компартмент снижается. Восстановление активности ГЗФДГ до контрольного уровня наблюдается к восемнадцатому часу.

На стыке между энергетическим и пластическим направлениями обмена находятся также НАДГДГ и НАДФГДГ, обеспечивающие поступление в ЦТК субстратов с аминокислотного обмена. В ходе обратных реакций, катализируемых этими дегидрогеназами, синтезируется глутаминовая кислота. Таким образом, оценивая активность данных ферментов для прямой и обратной реакций, можно оценить интенсивность субстратного потока с ЦТК на аминокислотный обмен и обратно.

Из полученных результатов следует, что к первому часу восстановительного периода происходит резкое падение, по сравнению с контрольной серией, активности НАДФГДГ. К шестому часу активность этого фермента несколько увеличивается, по сравнению с первым часом, после чего, к восемнадцатому часу, вновь снижается до уровня первого часа. Активность НАДФГДГ по отношению к обратной реакции к первому часу не изменяется, заметно увеличиваясь к шестому часу и возвращаясь к контрольному уровню к восемнадцатому часу. Активность НАДГДГ для прямой реакции не претерпевала достоверных изменений в течение исследованного нами восемнадцатичасового периода, в то время как активность этого фермента для обратной реакции увеличивалась к шестому часу и сохраняла повышенную активность до восемнадцатого часа. Исходя из этого можно сделать вывод, что субстратный поток с ЦТК на обмен аминокислот увеличивается, начиная с шестого часа восстановительного периода, что может говорить об активизации в это время белкового синтеза.

Таким образом, можно заключить, что в результате гипертермического воздействия в гепатоцитах создаются условия для повышенного оттока субстратов от реакций энергетического обмена к реакциям биосинтеза, что свидетельствует об активизации анаболических процессов.

Анализ корреляционных связей между исследованными ферментами показал, что через 1 час после гипертермического воздействия происходит разрыв наблюдавшейся в контрольной серии связи между ГЗФДГ и Г6ФДГ. По-видимому, это является следствием прекращения перетока субстратов в гликолиз от реакций липидного обмена.

Появление к шестому часу восстановительного периода корреляционной связи между ЛДГ и МДГ, а также отрицательной связи между МДГ и Обр.ЛДГ говорит о том, что в это время на работу ЦТК существенное и, несомненно, негативное влияние оказывает наблюдающееся в это время снижение внутриклеточной концентрации пирувата.

Разрыв, после гипертермического воздействия, корреляций между НАДФМДГ, НАДФГДГ и НАДИЦДГ, наблюдавшихся в контрольной серии, подтверждает наше предположение о возникновении нарушений в механизмах регуляции энергетического обмена. При этом, наличие сильной прямой корреляции между ЛДГ, ГР и НАДФИЦДГ, наблюдаемое через 1 час после гипертермии, свидетельствует о взаимосвязи между работой энергетических реакций клетки и активностью ГР а следовательно, подтверждает наше предположение об участии АФК в гипертермическом повреждении клетки. Наличие в это время связей между ЛДГ и НАДФМДГ, НАДФМДГ и НАДФИЦДГ, НАДИЦДГ и ЛДГ, а также между НАДИЦДГ и НАДФИЦДГ по-видимому, обусловлено подчиненностью образующих их ферментов однонаправленным механизмам регуляции. Это говорит о том, что несмотря на экстремальное воздействие, к первому часу восстановительного периода некоторые из механизмов регуляции энергетического обмена сохраняют свои функциональные свойства, продолжая влиять на метаболические процессы клетки.

Появление к 18 часу восстановительного периода корреляции между НАДГДГ, Обр.ЛДГ и Обр.МДГ свидетельствует, что механизмы регуляции энергетического обмена клетки остаются в это время по крайней мере частично нарушенными. В то же время, возникновение отрицательной корреляционной связи между НАДФМДГ и Обр.НАДФГДГ, а также прямых корреляций между Г6ФДГ и НАДФГДГ и между НАДФИЦДГ и НАДИЦДГ по-видимому, говорит о появлении тенденции к восстановлению механизмов регуляции энергетического обмена. Очевидно, это связано с восстановлением скорости дыхания гепато-цитов.

Если для контрольной серии характерно наличие сильной прямой связи между скоростью потребления кислорода и активностью НАДФИЦДГ, а также отрицательных связей между скоростью продукции лактата и активностью НАДФГДГ и ГР, то к первому часу восстановительного периода они исчезают. Очевидно, это связано с нарушением регуляторных метаболических механизмов, обеспечивающих взаимосвязь между интенсивностью дыхания и связанной с этим обеспеченностью клетки энергией с одной стороны и протеканием синтетических реакций с другой. Вместо этого, к первому часу наблюдается появление отрицательной связи между продукцией пирувата и активностью ЛДГ, и сильной прямой связи между активностью ЛДГ и интенсивностью продукции глюкозы. Эти данные подтверждают предположение о повышении после гипертермического воздействия активности гликолиза. При этом, появление корреляционной связи между интенсивностью потребления глюкозы печенью и активностью НАДФМДГ к 18 часу свидетельствует о том, что часть поглощаемой глюкозы используется для анаболических процессов, так как НАДФМДГ принимает участие в липогенезе (Malini et al., 1999).

Таким образом, анализ корреляционных связей исследованных нами ферментов в динамике постгипертермического периода подтверждает наши предположения о нарушении механизмов регуляции клеточного метаболизма. Тенденция к восстановлению этих механизмов проявляется к 18 часу после гипертермического воздействия.

Как показали наши исследования, выполненные с использованием нейро-сетевого предиктора, к первому часу восстановительного периода возрастает значимость ГР по отношению к скорости печеночного дыхания. Это происходит одновременно с ростом активности фермента и свидетельствует о том, что одно из проявлений исследованного нами экстремального воздействия связано с окислительным повреждением компонентов дыхательной цепи. Первый час также характеризуется максимальной значимостью Г6ФДГ по отношению к характеру обмена глюкозы. Так как Г6ФДГ является ключевым ферментом ПФП, главная роль которого состоит в продукции НАДФН, необходимого для нормальной работы системы восстановления глутатиона, это является дополнительным подтверждением нашего предположения о важной роли, на первых этапах постгипертермического восстановительного периода, восстановленного глутатиона в защите компонентов дыхательной цепи от окислительных повреждений, инициируемых воздействием экстремального фактора. Снижение интенсивности дыхания печени к шестому часу восстановительного периода сопровождается и снижением как активности, так и значимости ГР. Г6ФДГ также перестает к шестому часу быть одним из наиболее значимых ферментов по отношению к обмену глюкозы. Очевидно, что к этому времени изменяется характер повреждений дыхательной цепи, в результате чего FSH уже не может оказывать своего защитного действия.

Высокая значимость, по отношению к скорости потребления кислорода, Обр.НАДФГДГ и Обр.МДГ, обнаруженная нами через 1 час после гипертермического воздействия, говорит о важности синтетических процессов, происходящих в клетках печени. Высокая значимость Обр.НАДФГДГ, как анаболического фермента аминокислотного обмена, может быть определена, в частности, активацией синтеза БТШ - важных составляющих механизма неспецифической адаптации клеток к действию экстремальных факторов. Как известно, именно период продолжительностью от 1 до 6 часов после попадания клетки в экстремальные условия характеризуется наиболее интенсивным синтезом этих белков (Ovelgonne et al., 1995; DeMaio et al., 1993). При этом, повышение значимости Обр.НАДФГДГ через 1 час после гипертермического воздействия не сопровождается достоверным увеличением активности фермента. Это можно объяснить тем, что синтез БТШ сопряжен со снижением интенсивности синтеза всех других клеточных белков, в результате чего для клетки нет необходимости увеличивать белоксинтетические мощности, и она ограничивается лишь перераспределением пластических ресурсов (Vander et al., 1995; Murray, 1989; Меерсон и др., 1993).

Обнаруженный рост значимости Обр.ЛДГ по отношению к характеру обмена глюкозы в печени, к первому часу восстановительного периода, очевидно, связан с участием пирувата в глюконеогенезе. Возможно, постепенное снижение выхода пирувата из печени в динамике восстановительного периода объясняется, отчасти, его вовлечением в глюконеогенез. Образующаяся при этом глюкоза, судя по росту значимости Г6ФДГ к этому часу, направляется не только для участия в энергетическом обмене, но также и в ПФП. Наблюдаемая при этом высокая значимость Обр.НАДГДГ, как анаболического фермента аминокислотного обмена, может быть определена, в том числе, активацией синтеза БТШ.

Исходя из проявления, к шестому часу восстановительного периода, наибольшей значимости, для скорости дыхания печени, ЛДГ, можно заключить, что в это время на работе дыхательной цепи сказывается недостаток пирувата, регистрируемый данными перфузии печени. Высокая значимость МДГ и НАДФГДГ может свидетельствовать также и о том, что на работу дыхательной цепи влияет наблюдаемое в это время снижение активности ферментов, напрямую или опосредованно вовлеченных в работу ЦТК. В частности, снижение активности НАДФГДГ, способствующее замедлению притока в ЦТК субстратов аминокислотного обмена, несомненно, играет свою негативную роль.

К шестому часу восстановительного периода выход глюкозы из печени уступает место ее поглощению из перфузионного раствора. Наблюдаемый при этом рост значимости, для интенсивности обмена глюкозы МДГ, ЛДГ и НАДФГДГ говорит о том, что поглощаемая глюкоза вовлекается в энергетический обмен. Об этом также косвенно свидетельствует высокая значимость НАДФИЦДГ и НАДФГДГ по отношению к скорости выхода лактата, а также высокая значимость НАДИЦДГ, ЛДГ и НАДФГДГ для выхода пирувата, наблюдаемая в этот же период.

Обнаруженный на восемнадцатом часе рост значимости НАДФМДГ и НАДГДГ, по отношению к скорости потребления кислорода, по-видимому, свидетельствует о возникновении востребованности дыхательной цепью продуктов цикла трикарбоновых кислот, что, очевидно, связано с увеличением интенсивности печеночного дыхания. Увеличение активности Г6ФДГ, а также рост значимости Обр.НАДФГДГ, по отношению к скоростям выхода из Печени лактата и пирувата, к этому часу, позволяет предположить, в том числе, активацию пластических процессов в клетке.

Таким образом можно заключить, что динамика постгипертермического восстановительного периода характеризуется выраженными метаболическими изменениями, происходящими в гепатоцитах. Эти изменения состоят в снижении скорости дыхания и замедлении дегидрогеназных реакций митохондриаль

87 ного цикла Кребса, происходящих на фоне активизации гликолиза и нарушений механизмов регуляции энергетического обмена. Наибольшего развития негативные последствия гипертермического воздействия достигают к шестому часу восстановительного периода. Одновременно с этим в гепатоцитах создаются условия для активации биосинтетических реакций, что является одним из элементов клеточной адаптации, способствуя восстановлению поврежденных клеточных структур. Деятельность различных систем клеточной адаптации приводит через 18 часов после гипертермического воздействия к повышению интенсивности печеночного дыхания и снижению интенсивности гликолиза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Инжеваткин, Евгений Владимирович, 2001 год

1. Адо А.Д., Новицкий В.В. Патологическая физиология. Томск: Изд.-во. Томского университета, 1994.-466 с.

2. Альперин В.З., Конник Э.И., Кузьмин А.А. Современные электрохимические методы и аппаратура для анализа газов в жидкостях и газовых смесях. М.: Химия, 1975. 184 с.

3. Артюхов В.Г., Башарина О.В., Вашанов Г.А. и др. Олигомерные белки: структурно-функциональные модификации и роль субъединичных контак-тов.-Воронеж: Изд-во ВГУ, 1997.-264 с.

4. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1998. -704 с.

5. Вартанян Л.С. Супероксиддисмутаза // Белки и пептиды: В 2-х т.-М.: Наука, 1995.-Т.1.-С.89-95.

6. Венгеровский А.И., Саратиков А.С. Влияние гепатотоксинов на активность органеллоспецифических ферментов и метаболизм липидов печени // Вопр. мед. химии. 1989-№ 3. - С. 87-90.

7. Войников В.К. Температурный стресс и митохондрии растений. Новосибирск:: Наука. Сиб. отд-ние, 1987.133 с.

8. Войников В.К., Боровский Г.Б. Роль стрессовых белков в клетках при гипертермии // Успехи современной биологии. 1994. Т. 114. Вып. 1. С.85-95.

9. Гительзон И.И., Нефедов В.П., Самойлов В.А. Культура изолированных органов Л.:Наука, 1977, 288с.

10. Горбань А.Н. Обучение нейронных сетей.-М.:СП Параграф,1990.-160 с.

11. Горбань А.Н., Дунин-Барковский В.Л., Кирдин А.Н. и др. Нейроинформати-ка.-Новосибирск: Наука, 1998.-296 с.

12. Досон Р., Эллиот Д., Эллиот У., Джонс К. Справочник биохимика. М.: Мир, 1991.-544 с.

13. Егорова А.Б., Романова Т.А., Иванов В.В., Нефедов В.П. Тепловой шок модулирует цитотоксичность ксенобиотиков in vivo // Бюлллетень экспериментальной биологии и медицины, 1998, Т. 126, № 11, с. 546-547.

14. Ершиков С.М. Интенсивность глюконеогенеза и содержание углеводов в ткани печени крыс при гипокинезии // Вопр. мед. химии. 1987. Т. 33, № 2. С. 87 -90.

15. Журавлева А.И. Биоантиокислители и регуляция метаболизма в норме и патологии. М.: Наука, 1982. - 126 с.16.3айко Н.Н., Бутенко Г.М., Быць Ю.В. и др. Патологическая физиология. -Элиста: АОЗТ "Эсен", 1994. 575с.

16. П.Захарова Л.Б., Полонская М.Г., Савченко А.А., Смирнова Е.В. Оценка антропоэкологического напряжения пришлого населения промышленной зоны Заполярья (биофизический аспект).-Красноярск, 1989.-52 с. (Препринт / Ин-т. биофизики СО АН СССР; № 11 ОБ).

17. Кириллов О.И. Стрессовая гипертрофия надпочечников. М.: Наука, 1994. -176 с.

18. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1998. -479 с.

19. Ковалев И.Е. Иммунитет как функция системы организма, инактивирующей чужеродные химические соединения // Хим.-фармацевт. журнал. 1977, № 12, С. 3-14.

20. Ковалев И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям. М.: Наука, 1985.-304 с.

21. Коваленко Е.А., Березовский В.А., Эпштейн И.М. Полярографическое определение кислорода в организме. М.: Медицина, 1975. 231 с.

22. Козлов В.А., Любимов Г.Ю., Вольский Н.Н. Активность цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ и функции иммунекомпетентных клеток // Вестник АМН СССР. 1991. № 12. С. 8-12.

23. Козлов Н.Б. Гипертермия: биохимические основы патогенеза, профилактики, лечения. Воронеж: Изд-во Воронежского ун-та.- 1990. - 104 с.

24. Колемаев В.А., Староверов О.В., Турундаевский В.Б. Теория вероятностей и математическая статистика.-М.: Высшая школа, 1991.-400 с.

25. Корчинский А.Г., Стойка Р.С., Кусень С.И. Тепловой шок модулирует способность клеток линии А-549 из аденокарциномы легких человека аутокрин-но регулировать интенсивность биосинтеза ДНК и белков // Биохимия. 1992. Т.57. Вып. 11. С. 1642-1646.

26. Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. М.: Высшая школа, 1980.-272с.

27. Лакин Г.Ф. Биометрия.-М.:Высшая школа, 1990.-351 с.

28. Лишманов Ю.Б., Крылатов А.В., Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Замотринский А.В. Влияние экстракта родиолы розовой на уровень индуцибельных HSP-70 в миокарде при стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1996. № 3. С. 256-258.

29. Лишманов Ю.Б., Нарыжная Н.В., Ревинская Ю.Г., Маслов Л.Н. Модулирующее влияние лигандов (i-опиатных рецепторов на адренергическое звено патогенеза стрессорного повреждения сердца // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998, Т.126,№ 11, С. 510-512.

30. Лишманов Ю.Б., Трифонова Ш.Б., Цибин А.Н., и др. Эндорфин и стресс-гормоны плазмы крови при состояниях напряжения и адаптации // Бюлл. экс-перим. биол. и мед. 1987. Т. 103., № 4. С. 422-424.

31. Логинов А. С., Матюшин Б. Н. Свободные радикалы в хронической патологии печени // Архив патологии. 1991. - Т. 53. - № 6. - С. 75- 84.

32. Маленюк Е.Б., Аймашева Н.П., Манухина Е.Б. и др. Вовлечен ли оксид азота в адаптационную защиту органов от стрессорных повреждений? // Бюлл. экс-перим. биол. и мед. 1998, Т. 126, № 9, С. 274-277.

33. Малышев И. Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и роль в нем белков теплового шока: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1992. 46 с.

34. Малышев И.Ю., Маленюк Е.Б., Манухина Е.Б. и др. Долгосрочный кардио-протекторный эффект оксида азота: роль HSP70 // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998, Т.125, № 1, С. 23-26.

35. Малышев И.Ю., Малышева Е.В. Белки теплового шока и защита сердца // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998, Т. 126, № 12, С. 604-611.

36. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Микоян В.Д. и др. Оксид азота вовлечен в активацию синтеса стресс-белков.-В кн.: Тез.докл. Первого Российского конгресса по патофизиологии "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы" М., 1996, С. 213.

37. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Маленюк Е.Б. и др. Гипотензивное действие и тканевое распределение донора оксида азота динитрозильных комплексов железа // Бюлл. эксперим. биол. и мед., 1998, Т.125, № 1, С. 30-33.

38. Меерсон Ф.З., Малышев И.Б., Замотринский А.В. Сравнительный анализ ге-нерализованой активации стресс-белков при адаптации к стрессу и к гипоксии // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1993. - № 8. - С. 137-140.

39. Меерсон Ф.З., Малышев И.Ю., Замотринский А.В., Шнейдер А.Б. Феномен адаптационной стабилизации структур и роль белков теплового шока в его механизме // Вопр. мед. химии. 1992. Т.38, № 1. С. 5-9.

40. Мишнев О.Д., Щеголев А.И. Структурно-метаболическая характеристика ацинуса печени // Арх. патологии, гистологии и эмбриологии. 1988. - Т. XCV. - № Ю. - С. 89-96.

41. Наградова Н.К. Внутриклеточная регуляция формирования нативной пространственной структуры белков // Соросовский образовательный журнал -1996. №7. С. 10-18.

42. Нефедов В.П. Некоторые аспекты исследования метаболизма клеток изолированных перфузируемых органов / В кн. Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза Под ред. И.И.Гительзона. Новосибирск: Наука, 1987. - С. 4 - 40.

43. Нефедов В.П., Доррер Г.А., Ярыгина И.В. и др. Параметры перфузии изолированных органов. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1983.- 228 с.

44. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. -276 с.

45. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. М.: Мир, 1977. 402с.

46. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса. Новосибирск: Наука, 1983. 233 с.

47. Полонская М.Г. Исследование динамики корреляционных связей между физиологическими параметрами на разных стадиях патологического процесса: Автореф. дис. .канд. физ.-мат. наук.-Красноярск, 1992.-18с.

48. Полонская М.Г., Смирнова Е.В., Кулинский А.В. Гетерогенные медико-биологические системы и метод корреляционной адаптометрии-Красноярск, 1990.-28 с. (Препринт / Ин-т. биофизики СО АН СССР; № 145Б).

49. Прохорова М.И. Методы биохимических исследований. Изд-во Ленингр. Унта, 1982.-272 с.

50. Романова Т.А. Клеточные механизмы формирования "перекрестной термотолерантности" к химическому экологически опасному фактору (акриламиду): Автореф. Дис. . канд. биол. наук. Красноярск.: КГТУ, 1998. - 22с.

51. Савченко А.А. Биолюминесцентное определение активности НАД- и НАДФ-зависимых глутаматдегидрогеназ лимфоцитов // Лаб. дело. 1991. - № 11. - С. 22-25.

52. Савченко А.А., Сунцова Л.Н. Высокочувствительное определение активности дегидрогеназ в лимфоцитах периферической крови человека биолюминесцентным методом // Лаб.дело.-1989.-№ 11 .-С.23-25.

53. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека. М.: Медицина, 1997. - 608 с.

54. Скулачев В.П. Биоэнергетика. Мембранные преобразователи энергии.-М.: Высш. шк., 1989.-271с.

55. Троицкий Г.В. Молекулярные механизмы защитных реакций организма: шкала времени, шкала специфичности // Укр. биохим. журн. 1989. Т. 61. № 5. С. 3-15.

56. Тюлькова Н.А., Антонова Э.В. НАД(Ф)Н-реагент для биолюминесцентного анализа.-Красноярск: ИБФ, 1991.-18 с.-(Препринт/АН СССР, Сибирское отделение, Институт биофизики СО АН СССР; № 157 Б).

57. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Статистический анализ данных на компьютере.-М.: ИНФРА, 1998.-528 с.

58. Adams Е., Basten A., Rodda S., Britton W.J. Human T-cell clones to the 70-kilodalton heat shock protein of Mycobacterium leprae define mycobacterium-specific epitopes rather than shared epitopes // Infect. Immun.-1997.- V.65.-N. 3. P.1061-1070.

59. Afaq F., Abidi P., Matin R., Rahman Q. Cytotoxicity, pro-oxidant effects and antioxidant depletion in rat lung alveolar macrophages exposed to ultrafme titaniumidioxide. // J Appl Toxicol.- 1998.- V. 276. P.307-12.

60. Ahren C., Hansson G., Hedner P. Nuclear shape variations in the fascicular zone of the rat adrenal gland. 1. Effect of corticotropin // Acta Endocrinol. 1968. - V. 59. P. 652-659.

61. Ali A., Bharadwaj S., O'Carroll R., Ovsenek N. HSP90 interacts with and regulates the activity of heat shock factor 1 in Xenopus oocytes // Mol Cell Biol.- 1998.-V.18. -P.4949-4960.

62. Alpert L.C., Schecter R.L., Berry D.A. et al. Relation of glutathione S-transferase alpha and mu isoforms to response to therapy in human breast cancer // Clin Cancer Res.-1997,-V. 3.-P.661-667.

63. Amir S., Brown Z., Amit Z. The role of endorphins in syress evidence and speculations // Neurosci. And Biobehav. 1980.- V. 4.- P. 77-86.

64. Ananthan J. Abnormal proteins serve as eukaryotics stress signals and trigger the activation of heat shock genes // Science. 1986.- V. 232.- P. 522-,524.

65. Anasagasti M.J., Martin J.J., Mendoza L. et al. Glutathione protects metastatic melanoma cells against oxidative stress in the murine hepatic microvasculature Hepatology 1998.- V.27.-N.5.- P.1249-1256.

66. Ando M., Katagiri K., Yamamoto S. et al. Age-related effects of heat stress on protective enzymes for peroxides and microsomal monooxygenase in rat liver.// Environ Health Perspect 1997.-V.-105.-N. 7.- P.726-733.

67. Arrigo A. P. Investigation of the function of the heat shock proteins in D. melanogaster tissue culture cells // Mol. Gen. Genet 1980. V. 178. P. 517-524.

68. Asikainen T.M., Raivio K.O., Saksela M., Kinnula V.L. Expression and developmental profile of antioxidant enzymes in human lung and liver // Am J Respir Cell Mol Biol.- 1998.- V.29.- P.942-949.

69. Bader A., FrEuhauf N., Tiedge M. et al. Fragmented mitochondrial DNA is the predominant carrier of oxidized DNA bases // Biochemistry.-1999.- V. 246. -P.459-464.

70. Banzet N., Richaud C., Deveaux Y. et al. TriantaphylicTes C. Accumulation of small heat shock proteins, including mitochondrial HSP22, induced by oxidative stress and adaptive response in tomato cells // Plant J.- 1998.- V.13.- P.519-527.

71. Barroso I, Santisteban P Insulin-induced early growth response gene (Egr-1) mediates a short term repression of rat malic enzyme gene transcription // J Biol. Chem.-1999.-V.274.-N.25.-P. 17997-18004.

72. Becker J., Craig E.A. Heat-shock proteins as molekular chaperones // Eur. J. Bio-chem.- 1994,-V. 219.-P.l 1-23.

73. Beech J.T., Siew L.K., Ghoraishian M. et al. CD4+ Th2 cells specific for mycobacterial 65-kilodalton heat shock protein protect against pristane-induced arthritis.// Immunol.- 1997.- V.159.-N.8.- P.3692-3697.

74. Blachere N.E., Li Z., Chandawarkar R.Y. et al. Heat shock protein-peptide complexes, reconstituted in vitro, elicit peptide-specific cytotoxic T lymphocyte response and tumor immunity.// J. Exp. Med.- 1997.- V.186.-N.8.- P. 1315-1,322.

75. Blrazquez C., Woods A., de Ceballos M.L. et al. The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes // J. Neuro-chem. -1999.-V. 73 .-P. 1674-1682.

76. Bogdanov M.B., Ferrante R.J., Mueller G. et al. Beal M.F. Oxidative stress is attenuated in mice overexpressing BCL-2. //Neurosci. Lett. -1999.- V.262.- P.33-36.

77. Bonarius H.P., Houtman J.H., de Gooijer C.D. et al. Activity of glutamate dehydrogenase is increased in ammonia-stressed hybridoma cells // Biotechnol. Bioeng. -1998.-V.57.-P.447-453.

78. Braley R., Piper P.W. The C-terminus of yeast plasma membrane H+-ATPase is essential for the regulation of this enzyme by heat shock protein Hsp30, but not for stress activation // FEBS Lett.- 1997.- V.10.- P.123-126.

79. Briski K.P., Quigley K., Meites J. Endogenouse opiate involwement in acute and chronic stress-induced changes in plasma LH concentrationes in the male rats // Life Sci. -1984.- V.34.- P. 2485-2493.

80. Burdon R.H. The heat shock proteins // Endeavour.- 1988.- V. 12.- N. 3.- P. 133138.

81. Buuck R.J., Tharp G.D., Brumbaugh J.A. Effect of chronic exercise on the ultra-structure of the adrenocortical cells in the rat // Cell and Tissue Res.- 1978.- V. 168.-P. 261-270.

82. Cadet J. DNA Damage caused by oxidation, deamination, ultraviolet radiation and photoexcited psorales // DNA Adducts: Identific. and Biol. Signic. Luon. - 1994. -P. 245-276

83. Calabrese V., Renis M., Calderone A. et al. Stress proteins and SH-groups in oxi-dant-induced cellular injury after chronic ethanol administration in rat // Free Radic Biol Med.- 1998.-V. 12,-P. 1159-1167.

84. Caruccio L., Bae S., Liu A.Y., Chen K.Y. The heat-shock transcription factor HSF1 is rapidly activated by either hyper- or hypo-osmotic stress in mammalian cells//Biochem J.- 1997,-V.18.-P.341-347.

85. Castilho R.F., Ward M.W., Nicholls D.G. Oxidative stress, mitochondrial function, and acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells // J Neuro-chem.- 1999.- V.72.- P.1394-1401.

86. Chatterjee M., Chatterjee N., Datta R. et al. Expression and activity of p67 are induced during heat shock // Biochem Biophys Res Commun.- 1998.- V.94.- P.l13-117. .

87. Chen Z.P., Mitchelhill K.I., Michell B.J. et al. AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase // FEBS Lett.-1999.- V.443.- P.285-289.

88. Chong K.Y., Lai C.C., Lille S. et al. Stable overexpression of the constitutive form of heat shock protein 70 confers oxidative protection // J. Mol. Cell. Cardiol.-1998.-Y.198.-P.599-608.

89. Coakley W. T. Hyperthermia effects on the cytoscelelon and on cell morphology // Temperature and animal cells / Eds K. Bowler, B. J. Fuller. Symp. Soc. Exp. Biol. -1987.-N41.-P.187-211.

90. Colell A., Garcia-Ruiz C., Miranda M. et al. Selective glutathione depletion of mitochondria by ethanol sensitizes hepatocytes to tumor necrosis factor // Gastroenterology.- 1998 -V.l 15.-N.6.- P.l541-1551.

91. Cook R.T. Alcohol abuse, alcoholism, and damage to the immune system-a review // Alcohol Clin Exp Res.-1998.- V.22.-P.1927-1942.

92. Craig E. A., Gross C. A. Is hsp70 the cellular thermometer? // Trends Biochem. Sci.-1991.-V. 16.-N4.P. 135-140.

93. Cutrrin J.C., Llesuy S., Boveris A. Primary role of Kupffer cell-hepatocyte communication in the expression of oxidative stress in the post-ischaemic liver // Cell. Biochem. Funct- 1998.- V.16.-P.65-72.

94. Cvoro A., Dundjerski J., Trajkovirc D., Matirc G. Association of the rat liver glucocorticoid receptor with Hsp90 and Hsp70 upon whole body hyperthermic stress. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -1998.-V. 29- P.319-325.

95. Dadmarz M., Burg C., Milakofsky L. et al. Effects of stress on amino acids and related compounds in various tissues of fasted rats // Life Sci.-1998.-V.63 .-P. 14851491.

96. Danielyan A.A., Ayrapetyan S.N. Changes of hydration of rats' tissues after in vivo exposure to 0.2 Tesla steady magnetic field // Bioelectromagnetics.- 1999.-V.20.-N.2.- P.123-128.

97. De Loecker P., Fuller B.J., Koptelov V.A. et al. Cryopreservation of isolated rat hepatocytes: effects of iron-mediated oxidative stress of metabolic activity // Gryo-biology.- 1997.-V. 7.-N. 5.- P.150-156.

98. De Maio A., Beck S.C., Buchman T.G. Induction of translational thermotoler-ance in liver of thermally stressed rats // Eur. J. Biochem. 1993. - V.218. - P. 413420.

99. Devi B.G., Chan A.W. Cocaine-induced peroxidative stress in rat liver: antioxidant enzymes and mitochondria. // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1996. V.58 - P. 359366.

100. Di Y.P., Repasky E.A., Subjeck J.R. Distribution of HSP70, protein kinase C, and spectrin is altered in lymphocytes during a fever-like hyperthermia exposure.// J. Cell. Physiol.- 1997.-V.172.-N.1.- P.44-54.

101. Ding L., Liu Z., Zhu Z. et al. Biochemical characterization of selenium-containing catalytic antibody as a cytosolic glutathione peroxidase mimic // Biochem. J. -1998. V, 332.- Pt 1.- P.251-255.

102. Downs СЛ., Heckathorn S.A. The mitochondrial small heat-shock protein protects NADH:ubiquinone oxidoreductase of the electron transport chain during heat stress in plants // FEBS Lett.- 1998.-V.10.- P.246-250.

103. Driaz-Cruz A., Nava C., Villanueva R. et al. Hepatic and cardiac oxidative stress and other metabolic changes in broilers with the ascites syndrome // Poult Sci.- 1996.- V.75.- P.900-903.

104. Driez-Fernrandez C., Sanz N., Alvarez A.M. et al. Influence of aminoguanidine on parameters of liver injury and regeneration induced in rats by a necrogenic dose of thioacetamide // Br. J. Pharmacol.- 1998.-V. 34.- P.102-108.

105. D'Souza C.A., Rush S J., Brown I.R. Effect of hyperthermia on the transcription rate of heat-shock genes in the rabbit cerebellum and retina assayed by nuclear run-ons // J. Neurosci. Res.- 1998.-V. 28.- P.538-548.

106. Duina A.A., Kalton H.M., Gaber R.F. Requirement for Hsp90 and a CyP-40-type cyclophilin in negative regulation of the heat shock response // J. Biol. Chem.-1998.-V. 102.- P. 18974-18978.

107. Dybing E. Cytotoxicity via interactions with DNA // In Report of 5 Int. Congr. of Toxicology. 1990. - P. 651-659.

108. Elias D., Meilin A., Ablamunits V., Birk O.S. et al. Hsp60 peptide therapy of NOD mouse diabetes induces a Th2 cytokine burst and downregulates autoimmunity to various beta-cell antigens.// Diabetes. 1997.-V. 46. - N 5 - P. 758 - 764.

109. Ellis R. J. Proteins as a molecular chaperones // Nature. -1987.- V. 328.- N 6129. P. 378-379.

110. Engin A., Bozkurt B.S., Ersoy E. et al. Stress hyperglycemia in minimally invasive surgery // Surg. Laparosc. Endosc.- 1998. V. 87 - P.435-437.

111. Euker J.S., Meites J., Riegle G.D. Effect jf acute stress on serum LH and prolactin in intact, castrated and dexamenthasone-treated male rats // Endocrinology.- 1975. -V. 95.- P. 85-92.

112. Fajac I., Roisman G.L., Lacronique J. et al., Bronchial gamma delta T-lymphocytes and expression of heat shock proteins in mild asthma.// Eur. Respir. J.- 1997.- V.10.-N.3.- P.633-638.

113. Fawcett T.W., Xu Q., Holbrook N.J. Potentiation of heat stress-induced hsp70 expression in vivo by aspirin.// Cell. Stress. Chaperones.- 1997.-V.2.-N.2.- P. 104109.

114. Feinstein D.L., Galea E., Reis D.J. Suppression of glial nitric oxide synthase induction by heat shock: effects on proteolytic degradation of IkappaB-alpha. // Nitric Oxide.- 1997.- V.16.- P.167-176.

115. Fey G.H., Fuller G.M. Regulation of acute phase gene expression by inflammatory mediators // Mol. Biol. Med.- 1987. -V. 4.- N. 6.- P. 323-338.

116. Finley D., Varshavsky A. The ubiquitin system: functions and mechanisms // Trends Biochem. Scl.-1985.-V. 10,-P. 343-346.

117. Flynn G.C., Chappel T.G., Rothman J.E. Peptide binding and release by proteins implicated as catalysts of protein assembly // Science. -1989. -V. 245.- N. 4916.-P. 385- 390.

118. Freyaldenhoven Т.Е., Ali S.F. Role of heat shock proteins in MPTP-induced neurotoxicity // Ann. NY Acad. Sci.- 1997.- V.18.- P.167-178.

119. Fujimori S., Otaka M., Otani S. et al. Induction of a 72-kDa heat shock protein and cytoprotection against thioacetamide-induced liver injury in rats // Dig. Dis. Sci.- 1997. V.42. -N.9.- P.1987-1994.

120. Fujiwara Т., Cherrington A.D., Neal D.N., McGuinness O.P. Role of Cortisol in the metabolic response to stress hormone infusion in the conscious dog // Metabolism.» 1996.-V. 23.- P.571-578.

121. Galbo H., Hoist J.J. The influence of glucagon on hepatic glycogen mobilisation in exercising rats // Pfltigers Arch.- 1976.- V. 363.- P. 49-53.

122. Gallo M., Aragno M., Gatto V. et al. Protective effect of dehydroepiandroster-one against lipid peroxidation in a human liver cell line // Eur. J. Endocrinol. -1999.-V. 141.-P.35-39.

123. Gehman K.E., Inculet R.I., Brauer M. et al. Early detection of cancer cachexia in the rat using 31P magnetic resonance spectroscopy of the liver and a fructose stress test // NMR Biomed.- 1996.-V. 23.- P.271-275.

124. Gibbs D. M. Hypothalamic epinephrine is released into hypophysial portal blood during stress // Brain. Res. 1985. - V. 335. - P. 360-364.

125. Gill R.R., Gbur C.J. Jr, Fisher B.J. et al. Heat shock provides delayed protection against oxidative injury in cultured human umbilical vein endothelial cells. // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1998.-V. 276.- P.2739-2749.

126. Girotti S., Bassoli C., Carcione M. et al. Bioluminescent blow sensors: L-lactate dehydrogenase activity determination in serum // J. Biolumin. Chemilumin.-1989.~ V.3.-P.41-45.

127. Goering P.L., Kish C.L., Fisher B.R. Stres protein synthesis induced by cad-mium-cysteine in rat kidney // Toxicology. -1993. -V. 85.- N 1.- P. 25-39.

128. Golden S., Katz J. The determination of reduced nicotinamide adenine dinu-cleotide and metabolic intermediates in picomole amounts with bacterial luciferase // Biochem. J.-1980.-V.188.-P.799-805.

129. Gollnick P.D., Sule R.G., Taylor A.W. et al. Exercise-induced glycogenolysis and lipolysis in the rat: Hormonal influence // Ibid. 1970. V. 219. P. 729-733.с

130. Gordon S.A., Hoffman R.A., Simmons R.L., Ford H.R. Induction of heat shock protein 70 protects thymocytes against radiation-induced apoptosis.// Arch. Surg.-1997.-V.132. N.12.- P.1277-1282.

131. Guidon P.Т., Hightower L. Purification and initial characterisation of the 71 -kilodalton rat heat shock - protein and its cognate as fatty acid binding proteins // Biochemistry. - 1986. - V. 25. -N. 11. -P. 3231-3239.

132. Gurer H., Neal R., Yang P. et al. Captopril as an antioxidant in lead-exposed Fischer 344 rats // Hum. Exp. Toxicol. 1999. - V. 18. - N. 1.- P.27-32.

133. Gwynne J.T., Strausse J.I. The role of lipoproteins in steroidogenesis and cholesterol metabolism in steroidogenetic glands // Endocrinol. Rev.- 1982,- V. 3.- P. 299-329.

134. Hadasovra E., Charvratovra Z., Nerusilovra K. et al. Influence of pretreatment with immunosuppressants on O-demethylation of dextromethorphan in isolated perfused rat liver// Exp. Toxicol. Pathol.-1999.- V.13.- P.330-334.

135. Hall D.M., Baumgardner K.R., Oberley T.D., Gisolfi C.V. Splanchnic tissues undergo hypoxic stress during whole body hyperthermia. // Am. J. Physiol.- 1999.-V. 34,-P.l 195-1203.

136. Haramaki N., Stewart D.B., Aggarwal S. et al., Networking antioxidants in the isolated rat heart are selectively depleted by ischemia-reperfusion // Free radical biology and medicine-1998. V. 25. - N. 3. - P.329-339.

137. Hatayama Т., Takahashi H., Yamagishi N. Reduced induction of HSP70 in PC12 cells during neuronal differentiation // J. Biochem. (Tokyo).- 1997.- V. 36. -P.904-910.

138. Hems R., Ross B. D., Berry M. N., Krebs H. A. Gluconeogenesis in the per-fasirt rat liver //Biochem. J. 1966. - V. 101. - P. 284-292.

139. Hightower L.E. Heat shock, stress proteins, chaperones and proteotoxicity // Cell.-1991.-V. 66.- P. 191-197.

140. Holovska K., Lenartova V., Rosival I. et al. Antioxidant and detoxifying enzymes in the liver and kidney of pheasants after intoxication by herbicides MCPA and ANITEN I.// J. Biochem. Mol. Toxicol.- 1998. V. 12. - N. 4. - P.235-244.

141. Howard К. J., Distelhorst C.W. Evidence for intracellular association of the glucocorticoid receptor with 90-kDa heat shock protein // J. Biol. Chem. 1988. -V.263.-P. 3474-3481.

142. Huang J., Nueda A., Yoo S., Dynan W.S. Heat shock transcription factor 1 binds selectively in vitro to Ku protein and the catalytic subunit of the DNA-dependent protein kinase // J. Biol. Chem.-1997.-V. 10.- P.26009-26016.

143. Hwang K., Jeong D.W., Lee J.W. et al. Alteration of the NAD+/NADH ratio in CHO cells by stable transfection with human cytosolic glycerol-3-phosphate dehydrogenase: resistance to oxidative stress // Mol. Cells.- 1999. V. 9. - N. 4. - P.429-435.

144. Ibuki Y., Hayashi A., Suzuki A., Goto R. Low-dose irradiation induces expression of heat shock protein 70 mRNA and thermo- and radio-resistance in myeloid leukemia cell line // Biol. Pharm. Bull.- 1998.-V. 21 -P.434-439.

145. Imamura H., Sutto F., Brault A., Huet P.M. Role of Kupffer cells in cold ischemia/reperfusion injury of rat liver. Gastroenterology. -1995.- V.109. N.I.- P. 189-197.

146. Jones, D.P. Eklow L., Thor H. et al. Metabolism of hydrogen peroxide in isolated hepatocytes // Arch. Biochem. and Biophys. 1981. - V. 210. - N. 2. - P. 505516.

147. Jong W.W., Hoekman W.A. Heat shock response of the rat lens // J. Cell. Biol. 1986. - V. 101.-N. 1. - P. 104-111.

148. Jovanovirc N., Jovanovirc S., Jovanovirc A., Terzic A- Gene delivery of Kir6.2/SUR2A in conjunction with pinacidil handles intracellular Ca2+ homeostasis under metabolic stress // FASEB J. -1999.-V. 13.- P.923-929.

149. Kabakov A.E., Gabai V.L. Heat-shock proteins maintain the viability of ATP-deprived cells: what is the mechanism? // Trends in cell biology.-1994.-V.4.-P.193-196.

150. Rallies A., Gebauer G., Rensing L. Heat shock effects on second messenger systems ofNeurospora crassa // Arch. Microbiol.- 1998.- V.170.- P.191-200.

151. Kamata H., Hirata H. Redox regulation of cellular signalling // Cell. Signal.-1999.- V.ll.- P.l-14.

152. Kamel A., Norgren S., Persson В., Marcus C. Insulin induced hypoglycaemia: comparison of glucose and glycerol concentrations in plasma and microdialysate from subcutaneous adipose tissue // Arch. Dis. Child.-1999.-V. 80.-P.42-45.

153. Kaneko S., Suzuki N., Yamashita N. et al. Characterization of T cells specific for an epitope of human 60-kD heat shock protein (hsp) in patients with Behcet's disease (BD) in Japan.// Clin. Exp. Immunol.- 1997. V.108. - N.2. - P.204-212.

154. Kaners V., Zeschnigk Т., WeinerB. Gllicine, the inhibitory neurotransmitter on spinal spasticity // Neurology (India).- 1989.- V. 37.- P. 614-620.

155. Kant C.J., Bunnell B.N., Mongey E.H. et al. Effect of repeated stress on pituitary cyclic AMP and plasma prolactin, corticosterone and growth hormone in male rats//Pharmacol. Biochem. Behav. -1983.- V. 18,- P. 967-971.

156. Kant G.J., Mongeu E.N., Meyerhoff J.L. Diurnal variation in neuroendocrine response to ctress in rats: plasma ACTH, (3-endorphin, (3-LPH, corticosterone, prolactin and pituitary cyclic AMP response // Neuroendocrinology. 1986. -V. 43.-P. 383-390.

157. Karbowski M., Kurono C., Wozniak M. et al. Free radical-induced megamito-chondria formation and apoptosis // Free Radic. Biol. Med.- 1999.-V. 116.- P.396-409.

158. Kashiwagi A., Nishio Y., Asahina T. et al. Pyruvate impruves deleterious effects of high glucose on activation of pentose phosphate pathway and gluthathione redox cycle in endothelial cells // Diabetes 1997. - V.46.- P. 2088-2094.

159. Katz J .P., Lichtenstein G.R. Rheumatologic manifestations of gastrointestinal diseases.//Gastroenterol Clin North Am.- 1998.-V.163.-P.533-562.

160. Khasina E.I., Kirillov O.I. Effect of prolonged restraint on glycogen content and activites of four enzymes of carbohydrate metabolism in the liver of rats // Acta physiol. Acad. sci. hung. -1986. -V. 67. -P. 435-439.

161. Khasina E.I., Kurilenko L.A., Kirillov O.I. Adrenal hypertrophy in rats during a long-term movement restraint // Ztschr. mikrosk.-anat. Forsch. -1985.- Bd. 99. P. 603-610.

162. Kiang J.G., Ding X.Z., McClain D.E. Overexpression of HSP-70 attenuates increases in Ca2+.i and protects human epidermoid A-431 cells after chemical hypoxia// Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1998.-V.149 -P.185-194.

163. Kim J., Nueda A., Meng Y.H. et al. Analysis of the phosphorylation of human heat shock transcription factor-1 by MAP kinase family // J. Cell. Biochem.- 1997.-V. 18.- P.43-54.

164. Kim Y.O., Koh H.J., Kim S.H. et al. Identification and functional characterization of a novel, tissue-specific NAD(+)-dependent isocitrate dehydrogenase beta subunit isoform // J. Biol. Chem.-1999.-N. 274.-V.52.-P.36866-36875.

165. Kimura Y., Yamada K., Sakai T. et al. Heat shock and proinflammatory stressors induce differential localization of heat shock proteins in human monocytes // Inflammation.- 1997.- V.10.- P.629-642.

166. Kishi Т., Takahashi Т., Usui A. et al. Cytosolic NADPH-UQ reductase, the enzyme responsible for cellular ubiquinone redox cycle as an endogenous antioxidant in the rat liver // Biofactors.- 1999.-V. 9.- P. 189-197.

167. Kobayashi S., Satomura K., Levsky J.M. et al. Expression pattern of macrophage migration inhibitory factor during embryogenesis // Mech. Dev.-1999.-V.78.-P.153-156.

168. Konstandi M., Marselos M., Radon-Camus A.M. et al. Endotoxemia, pentose cycle, and the oxidant/antioxidant balance in the hepatic sinusoid // J. Leukoc. Biol.- 1998.-V. 23.- P.483-490.

169. Korarc В., Buzadzirc В., Saicirc Z.S. et al. Effect of selenium-enriched yeast pretreatment on the antioxidative defense in the skin of rats exposed to heat shock // J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol.- 1998.-V. 16.- P.305-311.

170. Kotby S., Johnson H.D., Dellman H.D., McArthus N.H. Adrenocortical nuclear size and function in response to high environmental temperature (37° C) // Life sci. -1971.-V. 10.-P. 387-391.

171. Kovalenko S.A., Kopsidas G., Kelso J. et al. Tissue-specific distribution of multiple mitochondrial DNA rearrangements during human aging // Ann. NY Acad. Sci. -1998.-V. 116.-P.171-181.

172. Kristal B.S., Vigneau-Callahan K.E., Matson W.R. Simultaneous analysis of the majority of low-molecular-weight, redox-active compounds from mitochondria //Anal. Biochem.-1998.- V.263.-P.18-25.

173. Krulich L., Hefco E., Illner P., Read C.B. The effects of acute stress on the secretion of LH, FSH, prolactin and GH in the normal male rat with comments on their statistical evaluation //Neuroendocrinology.- 1974.- V. 16,- P. 293-311.

174. Kurose I., Higuchi H., Kato S. et al. Ethanol-induced oxidative stress in the liver//Alcohol. Clin. Exp. Res.- 1996.-V. 271.- P.77A-85A.

175. Kwon O.S., Churchich J.E. Interaction of 70 kDa heat shock cognate protein with peptides and myo-inositol monophosphatase // J. Biol. Chem. -1994.- V. 269.-N. 1,- P. 266- 271.

176. Leal A.M., Begona Ruiz-Larrea M., Martinez R., Lacort M. Cytoprotective actions of estrogens against tert-butyl hydroperoxide-induced toxicity in hepatocytes //Biochem. Pharmacol. -1998.-V.56.-N. 11.- P.14634469.

177. Lehner T. The role of heat shock protein, microbial and autoimmune agents in the aetiology of Behcet's disease.// Int. Rev. Immunol. -1997. V. 14. - N.l. -P.21-32.

178. Lehoux J.G., Lefebvre A., Medies E. de et al. Effect of ACTH on cholesterol and steroid synthesis in adrenocortical tissues // J. Steroid Biochem. -1987. -V. 27.-P. 1151-1160.

179. Lekas M.C., Fisher S.J., El-Bahrani B. et al. Glucose uptake during centrally induced stress is insulin independent and enhanced by adrenergic blockade // J. Appl. Physiol.- 1999. V. 87. - P.722-731.

180. Lemasters J.J. Necrapoptosis and the mitochondrial permeability transition: shared pathways to necrosis and apoptosis. // Am J Physiol, 1999 19 P.G1-6.

181. Levinger L. Heat shock proteins of D. melanogaster and associated with nuclease- resistant, high-sait resistant nuclear structures // J. Cell. Biol. -1981.- V. 90.- P. 793-796.

182. Leynik M.K., Leo M.A., Aleynik S.I., Lieber C.S. Polyenylphospha-tidylcholine opposes the increase of cytochrome P-4502E1 by ethanol and corrects its iron-induced decrease // Alcohol. Clin. Exp. Res.- 1999.-V.23.-N.l.- P.96-100.

183. Li G.C. Heal shock proteins: role in thermotolerance, drug resisance, and relationship to DNA topoisomerases // Nat. Cancer Inst. Monogr. -1987. -V. 4. -P. 99103.

184. Lin W., Zhang J.P., Hu Z.L. et al. Effects of Ro 31-8220 on lipopolysaccha-rides-induced hepatotoxicity and release of tumor necrosis factor from rat Kupffer cells // Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao.- 1997.-V. 116.- P.85-87.

185. Liu X.D., Liu P.C., Santoro N., Thiele D.J. Conservation of a stress response: human heat shock transcription factors functionally substitute for yeast HSF // EMBO J.- 1997.-V. 16.- P.6466-6477.

186. Lopez-Calderon A., Gonzalez-Quijano M.I., Tseguerres J.A.F., Ariznavarreta C. Role of LHRH in the gonadotrophin response to restraint stress in intact male rats// J. Endocrinol. -1990. -V. 124.- P. 241-246.

187. Lund B.O., Miller D.M. Studies of Hg (Il)-induced H 202 formation and oxidative stress in vivo and in vitro rat kidney mitochondria // Biochem. Pharmacol. -1993. V. 45. -N. 10. - P. 2017-2024.

188. Lutz W.R., Maier P. Genotoxic and epigenetic chemical carcinogenesis, one process, different mechanism // Trends. Pharmacol. Sci. 1988. - V. 9. - N. 9. - P. 322-326.

189. Lyuckx A.S., Lefebvre P.J. Mechanisms involved in the exercise induced increase in glucagon secretion in rats // Diabetes. -1974. -V. 28.- P. 81-93.

190. Madden J., Akil H., Patrik R.L., Barchas J.D. Stress induced parallel changes in central opioid levels and pain responsiveness in the rat // Nature. -1977.- V. 265.-P. 358-360.

191. Malini Т., Arunakaran J., Aruldhas M.M., Govindarajulu P. Effects of piperine on the lipid composition and enzymes of the pyruvate-malate cycle in the testis of the rat in vivo // Biochem. Mol. Biol. Int.-1999.-V. 47.-N.3.-P.537-545.

192. Maolic J.M., Bautes C., Himbert D. et al. Phenyleperine, vasopressin and an-giotenin 2 as determinants of proto-oncogene and heat-shock protein gene expression in adult rat heart and aorta // J. Hypertens. 1989. - V. 7. - N. -3. - P. 201-208.

193. Marber M.S., LatchmanD.S., Walker J.M., Yellon D.M. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia of heat stress is associated with resistance to myocardial infarction // Circulation. -1993.- V. 88.- N 3.- P. 1264-1272.

194. Marques-Santos L.F., Harab R.C., de Paula E.F, Rumjanek V.M. The in vivo effect of the administration of resistance-modulating agents on rhodamine 123 distribution in mice thymus and lymph nodes // Cancer Lett. 1999. - V. 137 - P. 99 -106.

195. Martinez J., Perez Serrano J., Bernadina W.E., Rodriguez-Caabeiro F. Influence of parasitization by Trichinella spiralis on the levels of heat shock proteins in rat liver and muscle // Parasitology. -1999.-V.118.-Pt, 2.- P.201-209.

196. Masuda Y., Ozaki M., Aoki Sh. K+ driven sinusoidal efflux of glutathione di-sulphide under oxidative stress in the perfused rat liver // FEBS. - 1993. - V. 334. -N. l.-P. 109-113.

197. Mathew A., Mathur S.K., Morimoto R.I. Heat shock response and protein degradation: regulation of HSF2 by the ubiquitin-proteasome pathway // Mol. Cell. Biol.- 1998.- V.18.- P.5091-5098.

198. McGuinness O.P., Snowden R.T., Moran C. et al. Cherrington AD Impact of acute epinephrine removal on hepatic glucose metabolism during stress hormone infusion//Metabolism.- 1999.-V. 23 -P.910-914.

199. McGuinness O.P., Snowden R.T., Moran C. et al. Impact of acute epinephrine removal on hepatic glucose metabolism during stress hormone infusion // Metabolism.-1999.-V. 48.-P .910-914

200. McKenzie S.M., Doe W.F., Buffinton G.D. 5-aminosalicylic acid prevents oxidant mediated damage of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in colon epithelial cells. // Gut.- 1999.-V. 44,- P.l80-185.

201. Mendelson K.G., Contois L.R., Tevosian S.G. et al. Independent regulation of JNK/p38 mitogen-activated protein kinases by metabolic oxidative stress in the liver // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1996.-V. 93,- P.12908-12913.

202. Michell B.J., Stapleton D., Mitchelhill K.I. et al. Isoform-specific purification and substrate specificity of the 5'-AMP-activated protein kinase. // J. Biol. Chem.-1996.-V. 271.- P.28445-28450.

203. Mills J.C., Nelson D., Erechinska M. et al. Metabolic and energetic changes during apoptosis in neural cells // J. Neurohem.- 1995.- V. 65. N. 4. - P. 17211730.

204. Mohr S., Hallak H., de Boitte A. et al. Nitric oxide-induced S-glutathionylation and inactivation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. // J. Biol. Chem.-1999.-V. 20.- P.9427-9430.

205. Mooradian AD, Albert SG The age-related changes in lipogenic enzymes: the role of dietary factors and thyroid hormone responsiveness // Mech. Ageing Dev.-1999. V. 108. т N. 2. - P.139-149.

206. Moudgil K.D., Chang T.T., Eradat H. et al. Diversification of T cell responses to carboxy-terminal determinants within the 65-kD heat-shock protein is involved in regulation of autoimmune arthritis.// J. Exp. Med. -1997.- V.185.-N.7.- P.1307-1316.

207. Multhoff G. Heat shock protein 72 (HSP72), a hyperthermia-inducible immunogenic determinant on leukemic K562 and Ewing's sarcoma cells. // Int. J. Hyperthermia.- 1997.-V.13.-N.1.- P.39-48.

208. Multhoff G., Botzler C., Jennen L. et al. Heat shock protein 72 on tumor cells: a recognition structure for natural killer cells.// J. Immunol. -1997.-V.158.-N.9.-P.4341-4350.

209. Murray A.W. The cell cycle // Amer. Zoo J. 1989. -V. 29.- P. 511-522.

210. Myles G.M., Sawcar A. DNA repair // Chem. Res. Toxicol. 1989. - V. 2. - P. 197-226.

211. Nakamura Т., Nagasaka S., Ishikawa S. et al. Serum levels of leptin and changes during the course of recovery from diabetic ketoacidosis // Diabetes Res. Clin. Pract.-1999.- V.46.-P.57-63.

212. Navarro F., Navas P., Burgess J.R. et al. Vitamin E and selenium deficiency induces expression of the ubiquinone-dependent antioxidant system at the plasma membrane. // FASEB J.- 1998.- V.12.- P.1665-1673.

213. Nishina H., Vaz C., Billia P. et al. Defective liver formation and liver cell apop-tosis in mice lacking the stress signaling kinase SEK1/MKK4 // Development.-1999.-V. 34,- P.505-516.

214. Nordhoff A., Tziatzios C., van den Broek J.A. et al. Denaturation and reactivation of dimeric human glutathione reductase~an assay for folding inhibitors // Eur. J. Biochem. 1997. - V. 245. N. 2.-P.273-282.

215. Nussdorfer G.G., Mazzocchi G. Long-term effect of ACTH on rat adrenocortical cells: A coupled sterological and enzymological study // J. Steroid Biochem.-1983.-V. 19.-P. 1753-1756.

216. Obermayr R.P., Schleuter K.D., Scheafer M. et al. Protection of reoxygenated cardiomyocytes against sarcolemmal fragility: the role of glutathione. // Pflugers Arch. 1999. - V. 438. - P.365-370.

217. Orme S.M., Price A., Weetman A.P., Ross R.J. Comparison of the diagnostic utility of the simplified and standard i.m. glucagon stimulation test (IMGST) // Clin. Endocrinol. (Oxf).-1998. V. 48. - P.773-778.

218. Ovelgonne H., Bitorina M., Van Wijk R. Stressor-specific activation of heat shock genes in H35 rat hepatoma cells // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1995.- V. 135, P. 100-109.

219. Papadaki M., Ruef J., Nguyen K.T. et al. Differential regulation of protease activated receptor-1 and tissue plasminogen activator expression by shear stress in vascular smooth muscle cells // Circ. Res. -1998.- V. 83.-P. 1027-1034.

220. Parikh A.A., Moon M.R., Kane C.D. et al. Interleukin-6 production in human intestinal epithelial cells increases in association with the heat shock response // J. Surg. Res.-1998.-V. 18.-P.40-44.

221. Park L.C., Gibson G.E., Bunik V., Cooper A.J. Inhibition of select mitochondrial enzymes in PC 12 cells exposed to S-(l,l,2,2-tetrafluoroethyl)-L-cysteine // Biochem. Pharmacol.- 1999. V. 58.- N. 10. - P.1557-1565.

222. Park L.C., Zhang H., Sheu K.F. et al. Metabolic impairment induces oxidative stress, compromises inflammatory responses, and inactivates a key mitochondrial enzyme in microglia.// J. Neurochem.- 1999.-V.72,- P.1948-1958.

223. Pelham H. R. B. Heat shock and the sorting of luminal ER proteins // EMBO J. -1989.-V. 8.-N 11.-P. 3171-3176.

224. Perdew G.H., Wiegand H., Vanden Heuvel J.P. et al. A 50 kilodalton protein associated with raf and pp60(V-src) protein kinases is a mammalian homolog of the cell cycle control protein cdc37.// Biochemistry.- 1997.- V.36. N.12.- P. 36003607.

225. Phillips M.E., Piatt J.E. The use of ubiquitin as a marker of thyroxine-induced apoplosis in cultured Rana catesbeiana tail tips // Gen. Сотр. Endocrinol.- 1994.-V. 95,-N.3.-P. 409-415.

226. Polla B.S., Kantengwa S., Francois D. et al. Mitochondria are selective targets for the protective effects of heat shock against oxidative injury // Proc. Nati. Acad. Sci. USA-1996-V. 93.-P.6458-6463.

227. Popov V.N., Volvenkin S.V., Eprintsev A.T., Igamberdiev A.U. Glyoxylate cycle enzymes are present in liver peroxisomes of alloxan-treated rats // FEBS Lett.-1998.- V.440.-N.1-2.- P.55-58.

228. Ratra G.S., Morgan W.A., Mullervy J. et al. Methapyrilene hepatotoxicity is associated with oxidative stress, mitochondrial disfunction and is prevented by the Ca2+ channel blocker verapamil. // Toxicology.- 1998. V.130.- P.79-93.

229. Rattner J.B. HSP 70 is localized to the centrosome of dividing HeLa cells // Exp. Cell. Res.-1991.-V. 195.-N 1. P. 110-112.

230. Richter E.A., Galbo H., Sonne B. et al. Adrenal medullary control of muscular and hepatic glycogenolysis and of pancreatic hormonal secretion in exercising rats // Ibid. -1980. -V. 108. -P. 235-242.

231. Rorsmoyer S.J, Linnet G. Reactive oxigen species and the regulations of cell death by the Bcl-2 gene family // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1996.-V.93.-N. 11.-P.5325-5328.

232. Rose M.L., Rivera C.A., Bradford B.U. et al. Thurman RG Kupffer cell oxidant production is central to the mechanism of peroxisome proliferators. // Carcinogenesis.- 1999.-V. 20.- P.27-33.

233. Rossi A., Elia G., Santoro M.G. Activation of the heat shock factor 1 by serine protease inhibitors. An effect associated with nuclear factor-kappaB inhibition // J. Biol. Chem. -1998.-V. 66.- P. 16446-16452.

234. Roti Roti J.L., Wright W.D., VanderWaal R. The nuclear matrix: a target for heat shock effects and a determinant for stress response // Crit. Rev. Eukaryot. Gene. Expr.- 1997.-V. 18.-P.343-360.

235. Ruelland E., Johansson K., Decottignies P. et al. The autoinhibition of sorghum NADP malate dehydrogenase is mediated by a C-terminal negative charge // J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-N.50.-P.33482-33488.

236. Saito K., Katsuragi H., Mikami M. et al. Increase of heat-shock protein and induction of gamma/delta T cells in peritoneal exudate of mice after injection of live Fusobacterium nucleatum.// Immunology.- 1997. V.90. - N 2. - P.229-235.

237. Salminen W.F. Jr, Roberts S.M., Fenna M., Voellmy R. Heat shock protein induction in murine liver after acute treatment with cocaine.// Hepatology.- 1997.-Y.25.-N.5.- P.l 147-1153.

238. Salminen W.F. Jr, Voellmy R., Roberts S.M. Differential heat shock protein induction by acetaminophen and a nonhepatotoxic regioisomer, 3'-hydroxyacetanilide, in mouse liver. // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1997.-V.282.-N.3.-P. 1533-1540.

239. Salvemini F., Franzre A., Iervolino A. et al. Enhanced glutathione levels and oxidoresistance mediated by increased glucose-6-phosphate dehydrogenase expression // J. Biol. Chem.-1999.-V.274.-P.2750-2757.

240. Scheper G.C., Mulder J., Kleijn M. et al. Inactivation of eIF2B and phosphorylation of PHAS-I in heat-shocked rat hepatoma cells // J. Biol. Chem.-1997.-V.272.-N.43.-P.26850-26856.

241. Schlesinger M. J. Heat shock proeins // J. Biol. Chem.-1990.-V.265.-N.21.-P. 12111-12114.

242. Sciandra J. J., Subjeck J.R., Hughes C.S. Induction of glucose-regulated proteins during anaerobic exposure and of heat shock proteins after reoxygenation // Proc. Nat. Acad Sci. USA.-1984.-V.81.-N.15.-P.4843-4847.

243. Selye H. Confusion and controversy in the stress field // J. Human Stress.-1975.-V.1.-P.37-44.

244. Shibanuma M., Kuroki Т., Nose K. Cell-cycle dependent phosphorilation of HSP 28 by TGF p and H202 in normal mouse osteoblastic cfells (MC3T3-E1), but not in their ras-transformants // Biochem. Biophys. Res. Communs.-1992.-V.187.-N3.-P. 1418-1425.

245. Shultz V.D., Campbell W., Karr S. et al. Pathogenesis of alcoholic liver disease with particular emphasis on oxidative stress // J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997.-V.154.-P.272-282.

246. Silva M., Grillot D., Benito A. et al. Erythropoietin Can Promote Erythroid Progenitor Survival by Repressing Apoptosis Through Bcl-XL and Bcl-2 // Blood-1996.-V. 88.-N.5.-P. 1576-1582.

247. Singh A., Singh S.P., Bamezai R. Postnatal efficacy of antioxidants in the detoxification pathway of suckling neonates and lactating mice // Cancer Lett.-1997.-V.119.-N.2.-P.201-206.

248. Singhal S.S., Godley B.F., Chandra A. et al. Induction of glutathione S-transferase hGST 5.8 is an early response to oxidative stress in RPE cells. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-1999.-V.40.-P.2652-2659.

249. Sivakumar P.V., Gunturi A., Salcedo M., et al. Cutting edge: expression of functional CD94/NKG2A inhibitory receptors on fetal NKl.l+Ly-49- cells: a possible mechanism of tolerance during NK cell development // J. Immunol-1999.-V. 162.-Р.6976-6980.

250. Smith M., Thor H., Orrenius S. Toxic injure to isolated hepatocytes is not dependent on extracellular calcium // Science 1981. - V. 213. - P. 1257-1259.

251. Soltys B.J., Gupta R.S. Cell surface localization of the 60 kDa heat shock chap-eronin protein (hsp60) in mammalian cells // Cell. Biol. Int.-1997.-V.21.-N.5.-P.315-320.

252. Sonne A. Model used to study exercise responses in the rat with special reference to the regulation of carbohydrate metabolism // Acta physiol. Scand. -1989.-V. 136. suppl. 580. -P. 71-77.

253. Sotamemi K., Myllyla V. Primery lateral sclerosis: a debated antity // Acta neu-rol. scand. -1985. -V. 71.- N- 4. -P. 334-336.

254. Spahn T.W., Heimann H., Duchmann R. et al. Cellular and humoral immunity to the 60-kD heat shock protein in inflammatory bowel disease.// Digestion.-1997.-V.58.-N.5.-P .469-475.

255. Spolarics Z. Endotoxemia, pentose cycle, and the oxidant/antioxidant balance in the hepatic sinusoid // Leukoc. Biol.-1998.-V. 63.-N.5.- P.534-541.

256. Stoney C.M., Niaura R., Bausserman L., Matacin M.A. Lipid reactivity to stress: I. Comparison of chronic and acute stress responses in middle-aged airline pilots//Health. Psychol.-1999.-V. 839.-P.241-250.

257. Streeper R.S., Chapman S.C., Ayala J.E., et al. A phorbol ester-insensitive AP-1 motif mediates the stimulatory effect of insulin on rat malic enzyme gene transcription // Mol. Endocrinol.-1998.-V. 12.-N. 11 .-P. 1778-1791.

258. Struck P.J., Tipton C.M. Effect of acute exercise on glycogen levels in adrena-lectomized rats // Endocrinology. -1974,- V. 95.- P. 1385-1391.

259. Stuart R.A., Cyr D. M., Craig E. A., Neupert W. Mitochondrial molecular chaperones: their role in protein franslocation // Trends Biochem. Sci.- 1994. -V. 19.-N. 2.-P. 87-92.'

260. Su C.Y., Chong K.Y., Owen O.E. et al. Constitutive and inducible hsp70s are involved in oxidative resistance evoked by heat shock or ethanol // J. Mol. Cell Cardiol.-1998.-V.18.-P.587-598.

261. Sussman C.R., Renfro J.L. Heat shock-induced protection and enhancement of Na+-glucose cotransport by LLC-PK1 monolayers // Am. J. Physiol.-1997.-V. 198.-P.530-537.

262. Tache Y., Du Ruissean P., Tache J. et al. Shiff in adenohypophyseal activity during chronic intermittent immobilisation of rats // Ibid.-1976. -V. 22. -P. 325336.

263. Tamura Y., Peng P., Liu K. et al. Immunotherapy of tumors with autologous tumor-derived heat shock protein preparations.// Science.-1997.-V.278.-N.3. -P. 117-120.

264. Tanguay R. M. Transcriptional activation of heat-shock genes in eukaryotes // Biochem. Cell. Biol. 1988. - V. 66. - P. 584-593.

265. Telgenhoff D.J., Aggarwal S.K., Johnson B.N. Histochemical and morphological identification of Kupffer cells activated by cisplatin // Anticancer Res.-1999.-V.78.-P.1005-1010.

266. Thiele G.M., Tuma D.J., Willis M.S. et al. Soluble proteins modified with acet-aldehyde and malondialdehyde are immunogenic in the absence of adjuvant // Alcohol Clin Exp Res.-1998.-V.22.-P. 1731-1739.

267. Thomas P.W., Wyckoff E.E., Pishko E.J. et al. The hsp60 gene of the human pathogenic fungus Coccidioides immitis encodes a T-cell reactive protein. //Gene.-1997.-V.199.-N.1-2.- P.83-91.

268. Thompson С. B. Apoptosis in the Pathogenesis and Treatment of Disease // Science. 1995. - V. 267. - P.1456-1461.

269. Vander W. R., Thampy G., Wright W. D. et al. Heatinduced modifications in the association of specific proteins with the nuclear matrix // J. Cell. Biochem. -1995. -Sappl. 21b. -P. 132-138.

270. Victor M., Benecke B.J. The lack of a stress response in Hydra oligactis is due to reduced hsp70 mRNA stability // Eur. J. Biochem. -1998.- V. 25.- P.703-709.

271. Villar J. Induction of the heat shock response reduces mortality rate and organ damage in a sepsis-induced acute lingingury model // Grit. Care Med.- 1994. -V. 22.-N6.-P. 914-921.

272. Wainberg Z., Oliveira M., Lerner S. et al. Modulation of stress protein (hsp27 and hsp70) expression in CD4+ lymphocytic cells following acute infection with human immunodeficiency virus type-1.// Virology.- 1997.-V.233.-N.2.- P.364-373.

273. Wang Y., Roman R., Schlenker T. et al. Cytosolic Ca2+ and protein kinase Calpha couple cellular metabolism to membrane K+ permeability in a human biliary cell line // J. Clin. Invest.-1997.-V. 271.- P.2890-2897.

274. Wang Y., Sostman A., Roman R. et al. Metabolic stress opens K+ channels in hepatoma cells through a Ca2+- and protein kinase calpha-dependent mechanism. //J. Biol. Chem.- 1996.-V. 271.-P. 18107-18113.

275. Watabe S., Hasegawa H., Takimoto K. et al. Possible function of SP-22, a substrate of radical scavenger // Biochem. Biophys. Res. Communs. -1995. -V. 213.-N. 3.-P. 1010-1016.

276. Welch W. J., Suhan J. P. Cellular and biochemical events in mammalian cells during and after recovery from physiological stress // J. Cell. Biol. 1986. - V. 103. - P.2035-2052.

277. Williams N. E., Macey M. G. Is cyclin reutherms division protein? // Exp. Cell Res. 1991 .-V. 197.-N.2.-P. 137-139.

278. Wolff S.P., Garner A., Dean R.T. Free radicals, lipids and protein degradation // TIBS.- 1986.-V. 11.-P. 27-31.

279. Xu Y, Bhargava G, Wu H, Loeber G, Tong L Crystal structure of human mitochondrial NAD(P)+-dependent malic enzyme: a new class of oxidative decarboxylases // Structure Fold Des.-1999.- V.7.-N.8.-P.877-889.

280. Yatvin M.B., Dennis W. H. Sentivity of tumour cells to heat and ways of modifying the responce // Symp. Soc. Exp. Biol.-1987.-V.41,- P.157-185.

281. Yi Y., Yang X., Brunham R.C. Autoimmunity to heat shock protein 60 and antigen-specific production of interleukin-10 // Infect. Immun.-1997.-V. 65.-N.5.-P.1669-1674.

282. Yiangou M., Tsapogas P., Nikolaidis N., Scouras Z.G. Heat shock gene expression during recovery after transient cold shock in Drosophila aUraria (Diptera: Dro-sophilidae) // Cytobios.- 1997.-V.21.- P.91-98.

283. Yiping Tu, Feng-had Xu, Jin Liu et al. Upregulated Expression of BCL-2 in Multiple Myeloma Cells Induced by Exposure to Doxorubicin, Etoposide, and Hydrogen Peroxide//Blood.- 1996.-V. 88.-N. 5.-.P. 1805-1812.

284. Yoneyama H., Harada A., Imai T. et al. Pivotal role of TARC, a CC chemokine, in bacteria-induced fulminant hepatic failure in mice. // J. Clin. Invest.-1998.-V.102.-P.1933-1941.

285. Yoshima Т., Yura Т., Yanagi H. Novel testis-specific protein that interacts with heat shock factor 2 // Gene.-1998.-V. 273.- P.139-146.

286. Youn Y.K., Suh G.J., Jung S.E. et al. Recombinant human growth hormone decreases lung and liver tissue lipid peroxidation and increases antioxidant activity after thermal injury in rats // J. Burn Care Rehabil.-1998.- V. 19.-N.6.- P.542-548.

287. Zar H.A., Tanigava K., Kim Y., Lancaster J.R. Rat liver postischemic lipid peroxidation and vasoconstriction depend on eschemia time // Free radical biology and medicine-1998.-V.25.-N.3.-P.255-264.

288. Zhou X., Tron V.A., Li G., Trotter M.J. Heat shock transcription factor-1 regulates heat shock protein-72 expression in human keratinocytes exposed to ultraviolet В light // J. Invest. Dermatol.- 1998.-V.21.- P.194-198.122

289. Zou J., Guo Y., Guettouche T. et al. Repression of heat shock transcription factor HSF1 activation by HSP90 (HSP90 complex) that forms a stress-sensitive complex with HSF1 // Cell 1998.-V.94.-P.471-480.

290. Zupke C.A., Stefanovich P., Berthiaume F., Yarmush M.L. Metabolic effects of stress mediators on cultured hepatocytes. // Biotechnol. Bioeng. 1998. - V. 58. -P.222-230.