Исследование мембранных механизмов долговременной сенситизации у виноградной улитки при истощении серотонина и дофамина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Андрианов, Вячеслав Вадимович

• Андрианов, Вячеслав Вадимович
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Андрианов, Вячеслав Вадимович

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. АССОЦИАТИВНЫЕ И НЕАССОЦИАТИВНЫЕ МОДИФИКАЦИИ ПОВЕДЕНИЯ

2.1.1. Простые формы обучения

2.1.2. Ассоциативное обучение.

2.2. РОЛЬ СЕРОТОНИНА И ДОФАМИНА В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

2.2.1. Дофамин в нервной системе моллюсков

2.2.2. Серотонин в нервной системе моллюсков.

2.3. ДОЛГОВРЕМЕННАЯ СЕНСИТИЗАЦИЯ.

2.3.1. ДС оборонительных рефлексов моллюсков, вызываемая электрическими и химическими импульсами

2.3.2. ДС, вызываемая с помощью серотонина.

2.4. КЛЕТОЧНЫЙ АНАЛИЗ МЕХАНИЗМОВ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ СЕНСИТИЗАЦИИ.

2.4.1. Изменения в синаптической передаче при ДС.

2.4.2. Мембранные и кальций-зависимые метаболические механизмы долговременной ноцицептивной сенситизации.

3. МЕТОДИКА.

3.1. ОБЪЕКТ.

3.2. ДУГА ОБОРОНИТЕЛЬНОГО РЕФЛЕКСА

3.3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ГРУППЫ ЖИВОТНЫХ.

3.4. ВЫРАБОТКА ДОЛГОВРЕМЕННОЙ СЕНСИТИЗАЦИИ.

3.5. ТЕСТОВЫЕ ПРОЦЕДУРЫ.

3.6. ПРОВЕДЕНИЕ ИНЪЕКЦИЙ

3.7. ПРЕПАРАТ

3.8. РЕГИСТРАЦИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК НЕЙРОНОВ

3.8.1. Регистрирующая установка.

3.8.2. Электрические характеристики нейронов

3.9. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ДАННЫХ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ ДС

4.1.1. Выработка ДС.

4.1.2. Электрические характеристики командных и моторных нейронов оборонительного поведения при ДС.

4.1.3. Зависимость реакций пневмостома и характеристик нейронов от сезона и популяций животных.

4.1.4. Длительность сохранения ДС

4.1.5. Длительность сохранения нейрональных коррелятов ДС

4.2. ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ СЕРОТОНИНА В ДС.

4.2.1. Влияние блокады синтеза серотонина с помощью р-ХФА на выработку ДС

4.2.2. Влияние истощения серотонина нейротоксином 5,6-ОНТ на выработку ДС

4.2.3. Влияние истощения серотонина нейротоксином 5,6-ОНТ на характеристики командных нейронов при выработке ДС

4.2.4. Влияние ДС на динамику восстановления мембранных параметров, измененных нейротоксином 5,6-ОНТ

4.3. ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ДОФАМИНА В ДС.

4.3.1. Влияние истощения дофамина нейротоксином 6-ОНБА на выработку ДС

4.3.2. Влияние истощения дофамина нейротоксином 6-ОНБА на характеристики командных нейронов.

4.3.3. Влияние истощения дофамина нейротоксином 6-ОНГОА на характеристики командных нейронов при выработке ДС

4.3.4. Динамика восстановления мембранных параметров, измененных применением нейротоксина 6-ОНБА

4.3.5. Влияние ДС на динамику восстановления мембранных параметров, измененных нейротоксином б-ОНБА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование мембранных механизмов долговременной сенситизации у виноградной улитки при истощении серотонина и дофамина»

Актуальность исследования. Изучение механизмов биофизических и биохимических процессов, происходящих в нервной системе и лежащих в основе обучения и памяти, является одной из основных проблем нейробиологии (Woody, 1986; Byrne, 1987; Thompson, 1987; Балабан и др., 1992; Hawkins et al., 1993). Анализ этих процессов, определяющих длительные модификации поведения, на нейронном уровне представляется принципиальным, так как биофизические и биохимические характеристики нервных клеток являются важным звеном в переходе кратковременных пластических изменений в долговременные (Соколов, 1981; Kandel, Schwartz, 1982; Alkon et al., 1987; Воронин, 1987; Балабан, Захаров, 1992; Пивоваров, 1995; Matzel et al., 1998). Популярным объектом исследования клеточных механизмов обучения и памяти являются моллюски, обладающие относительно простой нервной системой с идентифицируемыми клеточными элементами и достаточно сложным поведенческим репертуаром (Кэндел, 1980; Максимова, Балабан, 1983; Сахаров, 1992; Самойлов и др., 1993; Krasne, Glanzman, 1995). Эксперименты на брюхоногих моллюсках и упрощенных моделях, направленные на изучение клеточных основ ассоциативного обучения, оказались результативными применительно к анализу пластичности (Carew, Sahley, 1986; Балабан, Захаров, 1992). Клеточный анализ модификаций поведения у моллюсков и в простых модельных системах дает экспериментальные преимущества при исследовании биофизических и биохимических путей, лежащих в основе обучения и памяти. Эффективность подхода к выделению элементарных (базовых) механизмов пластичности усиливается тем фактом, что молекулярные структуры, обеспечивающие электрическую возбудимость, представляют собой одно из древнейших приобретений эволюции и используются для генерации основных нервных процессов в любых типах нервных клеток как низших, так и высших животных (Костюк, 1983).

В настоящее время активно исследуется такая нейробиологическая модель долговременных модификаций поведения как долговременная сенситизация, которая позволяет успешно исследовать мембранные механизмы (Frost et al., 1985; Береговой, Гайнутдинов, 1988; Walters, 1987а; Byrne et al., 1991; Никитин и др., 1992а; Balaban, Bravarenko, 1993; Walters, Ambron, 1995; Береговой, 1996; Никитин, Судаков, 1997; Cleary et al., 1998). Под долговременной сенситизацией (ДС) понимают усиление реакций на раздражитель в результате предъявления другого (обычно сильного или повреждающего) раздражителя, не зависящее от предшествующего сочетания раздражителей, которое сохраняется в течение нескольких часов и более (Кэндел, 1980). Известно, что ДС как у аплизии, так и у виноградной улитки на поведенческом уровне сохраняется более 2-х недель и блокируется ингибиторами белкового синтеза анизомицином и циклогексимидом (Castellucci et al., 1989; Береговой и др., 1990; Никитин, Козырев, 1993; Bartsch et al., 1995). Во всех проведенных электрофизиологических экспериментах к настоящему времени исследовались характеристики идентифицированных нейронов сразу после выработки ДС (Dale et al., 1987; Walters, 1987b; Гайнутдинов, Береговой, 1994; Никитин, Козырев, 1995; Береговой, 1996). В связи с этим представляется интересным проследить сохранение изменений параметров клеток в течение времени сохранения изменений поведенческих реакций.

Интенсификация исследований механизмов обучения и памяти на клеточном уровне привела к новым экспериментальным подходам по изучению нейромедиаторных и модуляторных эффектов серотонина и дофамина и механизмов участия соответствующих систем в явлениях пластичности поведения (Сахаров, Каботянский, 1986; Farley, Wu, 1989; Балабан, Захаров, 1992; Clark, Kandel, 1993; Гайнутдинов, Береговой, 1994; Sun, Schacher, 1996; Walker et al., 1996; Mauelshagen et al., 1996; Sakharov et al., 1996; Иерусалимский и др., 1997). Серотонин выступает возбуждающим фактором при сенситизации оборонительных рефлексов, а дофамин является тормозным медиатором (Сахаров, Каботянский, 1986; Сахаров, 1990; Гайнутдинов, Береговой, 1994; Zakharov et al., 1995). Долговременную сенситизацию можно имитировать аппликацией серотонина (Dale et al., 1988; Clark, Kandel, 1993; Mauelshagen et al., 1996; Щевелкин и др., 1997). В экспериментах, проводившихся ранее П.М.Балабаном с сотрудниками на виноградной улитке, инъекция нейротоксина 5,7-дигидрокситриптамина (5,7-DHT), селективно разрушающего серотониновые элементы (Hernadi et al., 1992), за 3-4 дня до начала длительной сенситизации, которая вырабатывалась в течение 8 дней предъявлением электрических раздражений 2 раза в день, вела к нарушению ее формирования (Балабан и др., 1992; Balaban, Bravarenko, 1993). Истощение серотонина в нервной системе с помощью 5,7- DHT нарушает долговременное облегчение в сенсорных нейронах аплизии (Glanzman et al., 1989). Найдено также влияние на формирование ДС истощения дофамина амфетамином (Гайнутдинов, Береговой, 1994). Однако эксперименты на пиявке показали, что истощение серотонина в нервной системе при помощи 5,7-DHT хотя и сильно уменьшает выраженность обусловливания, но обучение у них полностью не блокирует (БаЫеу, 1994; ВиггеН, 8аЫеу, 1999). Таким образом, исследования мембранных механизмов проявления эффектов воздействия на серотонинергическую и дофаминергическую системы при долговременных пластических изменениях представляется актуальной задачей в рамках проблемы нейробиологии обучения и памяти.

Цели и задачи исследования. Целью работы явилось исследование мембранных механизмов воздействия на серотонинергическую и дофаминергическую системы при долговременной сенситизации (ДС) у виноградной улитки.

В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Провести детальный анализ изменений электрических характеристик командных нейронов при ДС у виноградной улитки.

2. Исследовать длительность сохранения изменений электрических параметров клеток после формирования ДС.

3. Исследовать на уровне электрических характеристик командных нейронов эффект истощения серотонина в нервной системе нейротоксином 5,6-дигидрокситриптамином на формирование ДС.

4. Провести детальный анализ изменений электрических характеристик командных нейронов при истощении дофамина нейротоксином 6-гидроксидофамином.

5. Исследовать на уровне электрических характеристик командных нейронов эффекты истощения дофамина нейротоксином 6-гидроксидофамином на формирование ДС.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выработка долговременной сенситизации у виноградной улитки приводит к уменьшению мембранного и порогового потенциалов командных нейронов оборонительного поведения, и эти изменения сохраняются на протяжении сохранения изменений поведенческих реакций (в течение 14 дней).

2. Инъекции веществ, истощающих серотонин (5,6-дигидрокситриптамин) и дофамин (6-гидрокситриптамин), нарушают формирование долговременной сенситизации (ДС). Процедура выработки ДС у 5,6-1ЭНТ- и 6-ОНОА-инъецированных улиток не приводит к изменению мембранного и порогового потенциалов командных нейронов. Эффектом воздействия б-ОНБА является деполяризационный сдвиг мембранного потенциала и снижение порога генерации потенциала действия в командных нейронах оборонительного поведения.

Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые обнаружено, что у виноградной улитки после выработки долговременной сенситизации (ДС) уменьшенные величины мембранного и порогового потенциалов командных нейронов оборонительного поведения сохраняются в течение 2-х недель. Впервые найдено, что процедура выработки ДС у улиток, инъецированных 5,6-дигидрокситриптамином, селективно разрушающим серотониновые элементы в нервной системе, не приводит к изменению мембранного и порогового потенциалов командных нейронов. Впервые показано, что инъекция 6-гидроксидофамина, селективно разрушающего дофаминовые элементы, приводит к деполяризационному сдвигу мембранного потенциала и снижению порога генерации потенциала действия в командных нейронах. Впервые найдено, что при инъекции 6-гидроксидофамина нарушается выработка ДС и не происходит дальнейшего снижения мембранного и порогового потенциалов командных нейронов.

Научно-практическая ценность. Полученные результаты позволяют составить более полное представление о механизмах пластичности нервной системы, лежащих в основе обучения и памяти на уровне идентифицируемых элементов нейронной сети. Установление факта длительного сохранения сдвигов характеристик элементов нейронной сети позволяет с большей четкостью определять нейронные локусы долговременных форм пластичности. Показаны изменения электрических характеристик клеток при инъекциях нейротоксинов 5,6-дигидрокситриптамина и 6-гидроксидофамина, веществ, вызывающих специфическую дегенерацию терминалей соответственно серотонин- и дофаминсодержащих нейронов, и блокада этими веществами изменений характеристик клеток, происходящих при обычной выработке долговременной сенситизации. Это позволяет приблизиться к пониманию механизмов, лежащих в основе той важной роли в явлении долговременной памяти, которую играют известные модуляторные системы, в частности серотонинергическая и дофаминергическая системы.

Полученные результаты использованы в курсах лекций на кафедрах -химфизики и физиологии человека и животных КГУ. 9

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены на:

• итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 19971999),

• республиканских научных конференциях молодых ученых и специалистов (II, Казань, 1996; III, Казань, 1997),

• 5-th East European Conference of the International Society for Invertebrate Neurobiology (Moscow, 1997),

• Всероссийском симпозиуме "Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке" (Казань, 1998),

• XVII Всероссийском физиологическом съезде (Ростов-на-Дону, 1998),

• Всероссийских школах для молодых ученых по нейробиологии (V, Казань, 1998; VI, Казань, 1999),

• II Съезде биофизиков России (Москва, 1999),

• Conference "Conceptual advances in the studies of associative learning and memory" (Moscow, 1999).

Реализация результатов исследования. Материалы диссертации отражены в 21 публикации.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методики, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 121 странице, содержит 23 рисунка и 3 таблицы. Список литературы содержит 213 источников, из них 146 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Андрианов, Вячеслав Вадимович

6. ВЫВОДЫ

1. Выработка долговременной сенситизации (ДС) приводит к деполяризационному сдвигу мембранного потенциала и уменьшению порога генерации потенциала действия командных нейронов оборонительного поведения при неизменном значении критического уровня деполяризации. Электрические характеристики моторных нейронов открытия и закрытия пневмостома при формировании ДС не изменяются.

2. Сдвиги в электрических характеристиках командных нейронов, вызванные ДС, сохраняются в течение двух недель после выработки сенситизации.

3. Инъекции 5,6-дигидрокситриптамина (5,6-ОНТ), истощающего серотонин, и р-хлорфенилаланина, блокирующего синтез серотонина, ведут к нарушению выработки ДС на поведенческом уровне.

4. Процедура выработки ДС у 5,6-БНТ-инъецированных улиток не приводит к уменьшению мембранного и порогового потенциалов командных нейронов оборонительного поведения виноградной улитки.

5. Инъекция 6-гидроксидофамина (6-ОНОА), истощающего дофамин, блокирует выработку ДС у виноградной улитки на поведенческом уровне.

6. Эффектом введения б-ОНОА, истощающего дофамин, является деполяризационный сдвиг мембранного потенциала и снижение порога генерации потенциала действия в командных нейронах оборонительного поведения при регистрации через неделю после последней инъекции. Сдвиги в электрических характеристиках командных нейронов, вызванные введением б-ОНБА, сохраняются более 10 дней.

7. Процедура выработки ДС после инъекции б-ОНБА, истощающего дофамин, не приводит к уменьшению мембранного и порогового потенциала командных нейронов оборонительного поведения виноградной улитки.

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мембранные механизмы долговременной сенситизации

Исследованиям мембранных механизмов долговременной сенситизации (ДС) посвящено достаточно большое количество работ, выполненных на препаратах разной сложности. Анализ нейронных коррелятов и возможных нейронных механизмов пластичности проводят, широко используя упрощенные модельные системы (Byrne, 1987; Dale et al., 1988; Clark, Kandel, 1993; Walters, Ambron, 1995). Имеются в виду следующие основные модели — препарат изолированной центральной нервной системы моллюсков, полуинтактный препарат и культура клеток. Однако данные исследования имеют существенный недостаток, состоящий в том, что пластические изменения реакций в них непродолжительны по сравнению с длительностью модификаций поведения животных. В наших и ряде других исследований используются препараты обученных (тренированных) животных (Максимова, Балабан, 1983; Alkon, 1984; Гайнутдинов, Штарк, 1986; Byrne, 1987; Colebrook, Lukowiak, 1988; Балабан, Захаров, 1992; Никитин и др., 1992; Гайнутдинов и др., 1996). Этот метод более сложен и требует значительного времени, но зато он позволяет изучать долговременные модификации поведения и проводить поиск прямых соотношений между поведенческими и электрофизиологическими (клеточными) коррелятами.

Нами, как и ранее, на Aplysia (Frost et. al, 1985) и у Helix (Береговой и др., 1990), показано длительное сохранение ДС. Долговременный характер наблюдаемых изменений (в течение 2-х недель) свидетельствует, видимо, о необходимости вовлечения в этот процесс синтеза новых белков (Никитин, Козырев, 1993; Rose, 1995; Krasne, Glanzman, 1995). Для ДС было найдено, что она нарушается при блокаде биосинтеза белков (Castellucci et al., 1989; Bergold et al., 1990; Никитин, 1993). Показаны значительное увеличение числа пресинаптических терминал ей сенсорных нейронов при ДС, а также другие морфологические изменения (Bailey, Chen, 1988 a,b). Кроме того, обязательным условием долговременного сохранения некоторого состояния является поддержание его через устойчивое фосфорилирование и вовлечение экспрессии генов (Greenberg et al., 1987; Schwartz, Greenberg, 1987; Dash et al., 1990; Bergold et al., 1990; Bailey et al., 1996). Нами и другими авторами было найдено изменение электрических характеристик в командных нейронах оборонительного рефлекса у виноградной улитки (Береговой, Гайнутдинов, 1988; Никитин, 1993). Показано, что сразу после выработки ДС наблюдается повышение возбудимости командных нейронов. Нами было также показано, что формирование ДС оказывает разнонаправленные влияния на оборонительные и пищевые реакции: происходит облегчение оборонительных рефлексов и угнетение пищевых. Эти противоположные изменения оборонительных и пищевых реакций свидетельствуют о том, что формирование ДС происходит не только в результате модификаций нейронной сети оборонительного рефлекса, но и вовлекает изменения в других системах.

Полученные в данной работе результаты свидетельствуют о большой значимости таких характеристик, как мембранный потенциал покоя и порог генерации потенциалов действия в явлении ДС. Найдено уменьшение исходного потенциала покоя на достаточно значительную величину при неизменном уровне критической деполяризации. Главным результатом этих изменений является повышение возбудимости командных нейронов сети оборонительного рефлекса закрытия пневмостома, показанное при регистрации как в условиях полуинтактного препарата, так и в изолированных ганглиях. Можно предположить, что на поведенческом уровне изменения электрических характеристик командных нейронов (и, видимо, сенсорных нейронов) обусловливают усиление оборонительного рефлекса при долговременной сенситизации, которая сохраняется не менее 2-х недель. В связи с этим представлялось интересным проследить взаимосвязь поведенческих модификаций с изменениями электрических характеристик идентифицированных нейронов нейронной сети исследуемого рефлекса в течение длительного времени (на период сохранения поведенческих изменений).

В ходе работы было впервые продемонстрировано длительное (не менее 2-х недель) сохранение повышенной возбудимости командных нейронов оборонительного рефлекса после формирования ДС, что выражается в сохранении деполяризационного сдвига мембранного потенциала и пониженной величине порога генерации потенциала действия. Результаты, полученные в ходе проведенных экспериментов, позволяют сделать вывод, что длительное сохранение поведенческих феноменов при долговременной сенситизации может являться следствием изменений электрических характеристик командных нейронов дуги оборонительного рефлекса. Измерения электрических характеристик мотонейронов открытия и закрытия пневмостома показывают отсутствие каких-либо изменений в этих элементах нейрональной сети оборонительного рефлекса при сенситизации.

Поскольку при сенситизации повышается реактивность в одном пути в результате активности в другом, этот феномен образует естественный мост между парадигмой привыкания и таким типом ассоциативного научения, как выработка классического условного рефлекса (Kandel, Schwartz, 1982; Балабан и др., 1992). Но сенситизация, в отличие от последней, не зависит от сочетания активности в двух путях. Выработка классического условного рефлекса основана на сочетании двух стимулов в определенной последовательности, а сенситизация не связана с парным предъявлением стимулов. Тем не менее сходство этих двух процессов указывает на то, что они, может быть, связаны между собой (Klein et al., 1980; Byrne et al., 1991; Hawkins et al., 1993), a механизмы их, вероятно, значительно перекрываются.

Н.Дэйл с соавторами в культуре нервной ткани, куда были включены моторные и сенсорные нейроны, установили, что ДС ведет к увеличению синаптической передачи от сенсорных нейронов к моторным (Dale et al., 1988; Clark, Kandel, 1993). Поскольку речь идет о синаптическом облегчении при нанесении сенситизируюгцих стимулов или их имитации аппликацией серотонина на системе сенсорные нейроны - мотонейроны, то представляется вероятным, что здесь также можно вести речь о некоторых ионных каналах, играющих важную роль в механизмах сенситизации. Было доказано, что пресинаптическое облегчение возникает вследствие депрессии К-тока и увеличения Са-проводимости (Klein, Kandel, 1978; Montarollo et al., 1986; Byrne et al., 1991; Hawkins et al., 1993). При распространении ПД серотонин, возможно, способствует пресинаптическому облегчению, позволяющему входить в пресинаптическую терминаль большему количеству Са2+ через ворота кальциевого канала. Было показано, что эффекты привыкания на уровне электровозбудимой мембраны часто обусловлены увеличением Са2+

2+ проводимости (gca) и повышением внутриклеточного содержания Ca . Поскольку внутриклеточный Ca выступает регулятором Са-зависимой К-проводимости (gK,Ca)? то была предпринята попытка выяснить, не связано ли привыкание с повышением gK,ca (Дьяконова, 1984; 1987). Исследования на изолированном нейроне позволили сделать вывод, что в основе многих феноменов пластичности привыкания на уровне электровозбудимой мембраны также лежат сдвиги Са-зависимой K-проводимости, и, что задержанные К-каналы не имеют прямого отношения к развитию привыкания. На такой механизм указывает также отсутствие Са-зависимых К-каналов в не привыкающих клетках виноградной улитки (Дьяконова, 1984; 1985; 1987).

Сенсорные нейроны аплизии содержат 2 класса потенциалзависимых Са-каналов: дигидропиридин чувствительный канал (L-тип) и дигидропиридин нечувствительный канал (N-тип) (Edmonds et al., 1990). Серотонин избирательно

94усиливает величину L-типа Са -тока; имеется непрямой эффект тока N-типа; хотя, в принципе, прямое усиление тока L-типа, возможно, способствует

94пресинаптическому облегчению, регулируя приток Са через канал L-типа дигидропиридинами. Предполагают, что 5-HT косвенно модулирует

9-4высвобождение медиатора при увеличении притока Са (Edmonds et al., 1990; Braha et al., 1993). Результаты указывают, что поступление Са2+ в терминаль -необходимое условие синаптического облегчения (Eliot et al., 1993). Индуцируемое серотонином облегчение обусловлено, по крайней мере, двумя процессами: процесс, ведущий к уширению пресинаптических ПД (Klein et al., 1980; Braha et al., 1990; Eliot et al., 1993; Sugita et al., 1994) и процесс, независимый от длительности ПД, который может включать мобилизацию медиатора (Braha et al., 1993; Sugita et al., 1994). Для решения этого вопроса было проведено исследование влияния блокады калиевых каналов 4-аминопиридином на развитие синаптического облегчения. Сравнение между результатами, полученными при аппликации 5-НТ в растворе с 4-аминопиридином и без него, позволили сделать вывод, что процесс, независимый от увеличения длительности ПД, делает важный вклад в быстрое развитие синаптического облегчения, а увеличение продолжительности ПД является необходимой компонентой его сохранения (Sugita et al., 1997).

Клеточную ассоциацию условного и безусловного раздражителей на командных нейронах оборонительного рефлекса улитки можно объяснить как пресинаптической активацией сенсорного нейрона, так и модификацией локального участка постсинаптической мембраны командного нейрона. При этом условные раздражители представлены пластичными синапсами, а безусловные - непластичными. С этой точки зрения замыкание временной связи между условным и безусловным стимулами представляет собой эндонейрональный процесс изменения пластичного пресинаптического локуса мембраны командного нейрона под влиянием непластичного синаптического входа от безусловного подкрепления (Соколов, 1987). Рассмотрение нейронных сетей показывает, что есть некоторые узловые точки (интернейроны), на которых происходит конвергенция различных сенсорных модальностей, что позволяет сравнивать их относительные коэффициенты или удельные веса влияния на интегративные интернейроны. В случае сетей долговременной сенситизации и условного оборонительного рефлекса закрытия пневмостома такими интегрирующими элементами служат командные нейроны оборонительного поведения, на которые сходится информация, как от сенсорных нейронов оборонительного поведения, так и от сенсорных нейронов других модальностей, что позволяет им проводить суммацию поступающих возбуждающих постсинаптических потенциалов и осуществлять командную функцию в оборонительном поведении (Соколов, 1981; 1992; Максимова, Балабан, 1983; Балабан и др., 1992). Это все относится и к сигналам, поступающим как по гомосинаптическим путям, так и по гетеросинаптическим путям, это относится как к неассоциативным, так и к ассоциативным формам пластичности (Kandel, Schwartz, 1982; Гайнутдинов, Штарк, 1986; Балабан, Захаров, 1992; Никитин, 1993; Никитин, Судаков, 1997).

При выработке ДС, как и при формировании условного рефлекса, наблюдается повышение возбудимости сенсорных и командных нейронов (Dale et al, 1987; Walters, 1987a; Byrne, 1987; Никитин, Козырев, 1993; Никитин, 1993; Береговой, Гайнутдинов, 1988; Гайнутдинов и др., 1996; Cleary et al, 1998). Увеличение возбудимости сенсорных нейронов при долговременной сенситизации, показанное у моллюска Aplysia, выражалось в увеличении числа потенциалов действия в ответ на деполяризующий толчок тока длительностью 2 сек (Dale et al, 1987), либо в уменьшении порога генерации потенциала действия при деполяризующем токе (Walters, 1987а). Типичный ответ командных нейронов на тактильное раздражение ноги улитки обычно представлен ВПСП или деполяризационной волной, способной переходить в потенциал действия. Было найдено, что у сенситизированных улиток вероятность генерации ПД значительно выше, чем у контрольных животных (Береговой, Гайнутдинов, 1988; Береговой, 1996). Измерения показывают, что исходный потенциал покоя командных нейронов оборонительного рефлекса и их пороговый потенциал у сенситизированных улиток на 5-9 мВ меньше, чем у интактных животных. Сравнение критического уровня деполяризации для животных разных экспериментальных групп показывает только небольшое изменение его, абсолютной величины при долговременной сенситизации (Гайнутдинов, Береговой, 1994). Воздействие хинином вызывало уменьшение мембранного потенциала командных нейронов оборонительного поведения LP11 и ЫР11 на 14 мВ, высокочастотную генерацию ПД в течение 2-5 мин, учащение генерации спонтанных ВПСП и увеличение возбудимости плазматической мембраны (оцениваемой по числу ПД в ответ на раздражение электрическим импульсом определенных параметров) на 110%. Исходный уровень мембранного потенциала восстанавливался через 15-20 минут, а возбудимость снижалась к концу 1 часа до уровня, на 30% превышающего исходное значение, и сохранялась до конца эксперимента (2-3 часа). Через 1 час после сенситизирующего воздействия реакции на сенсорные воздействия усиливались: число ПД в ответах нейронов в 2-4 раза превосходили исходное значение, а площадь медленных ВПСП увеличивалась на 50-70% (Никитин и др., 1992а).

Исследованию клеточных коррелятов ДС посвящена фундаментальная работа Дж. Бирна с сотрудниками. В своем исследовании они рассмотрели биофизические свойства сенсорных нейронов, мотонейронов и интернейрона LP117 (Cleary et al., 1998). Была получена ДС, в которой повышение оборонительных реакций было латерализовано, т.е. наблюдались повышенные ответы на тестовую стимуляцию только на тренированной стороне. В сенсорных нейронах было обнаружено повышение амплитуды следовой гиперполяризации в 3 раза, но не отмечено изменений мембранного потенциала и входного сопротивления. В мотонейронах авторы нашли гиперполяризацию на 4 мВ и уменьшение порога генерации ПД на 2 мВ. Рассмотрение эффективности синаптической передачи после формирования ДС показало, что она не изменяется для пары интернейрон LP117 - мотонейрон, но менялась эффективность для пары сенсорный нейрон - мотонейрон (Cleary et al., 1998). Таким образом, эта работа подчеркивает важность синапса сенсорный нейрон -мотонейрон и соответствует идее о множественности участков пластичности в нервной системе. Наконец, П.М.Балабан с сотрудниками показали, что предъявление электрошоков, которые применяются для получения долговременной сенситизации, но относительно небольшой амплитуды ведет к формированию ассоциативного обучения (Балабан и др., 1992). Экспериментально было найдено уменьшение выходящего калиевого тока при ДС в сенсорных нейронах аплизии (Scholz, Byrne, 1987; 1988), которое было получено и при математическом моделировании (Береговой, 1993; 1996).

Роль серотониновой системы в явлении долговременной сенситизации

В последние годы появились данные, демонстрирующие медиатор-зависимое поведение у различных животных (Сахаров, 1990) и показывающие нейромедиаторные и модуляторные эффекты серотонина в пластичности поведения (Сахаров, Каботянский, 1986; Dale et al., 1988; Балабан, Захаров, 1992; Walters, Ambron, 1995; Малышев и др., 1997; Щевелкин и др., 1997; Sugita et al., 1997).

Важным свойством нервной системы беспозвоночных является множественность медиаторов, которая определяет специфику нейробиологии и говорит, что "нервная система в целом и даже любая локальная нейронная система всегда гетерохимична, построена из нервных клеток, продуцирующих разные медиаторы" (Сахаров, 1974; Sakharov, 1990). В настоящее время существует большое количество данных, показывающих важную роль серотонина в процессах обучения и памяти (Науменко, Попова, 1975; Dale et al., 1987; Балабан, Захаров, 1992; Балабан и др., 1992; Clark, Kandel, 1993). Нейроны, специализированные для синтеза и секреции этого биогенного амина, найдены в нервной системе у всех исследованных позвоночных животных, а также у представителей разных типов беспозвоночных, в том числе у низших хордовых. Очевидно, что функционирование серотонина в качестве сигнальной молекулы имеет большую историю (Сахаров, 1990).

Одним из широко используемых методов в проведении исследований роли серотонина является применение 5,7-DHT (Салимова и др., 1984; Балабан и др., 1985; 1992; Glanzman et al., 1989; Hernadi et al., 1992; Kemenes, 1997; Burreil, Sahley, 1999), которое приводит к уменьшению содержания 5-НТ в нервной системе моллюсков. Наши результаты демонстрируют необходимость серотонинергической системы для возникновения ДС. Блокада синтеза серотонина с помощью р-хлорфенилаланина ведет к нарушению формирования ДС. Выработка сенситизации блокируется также введением нейротоксина 5,6-DHT, разрушающего серотониновые элементы. Это хорошо вписывается в имеющееся в литературе представление о том, что формирование ДС происходит вследствие значительного увеличения выброса серотонина из синаптических окончаний (Castellucci et al., 1986; Dale et al., 1988; Clark, Kandel, 1993) и при истощении серотонина в нервной системе ДС не формируется, также как и у улиток в возрасте до 5 месяцев (Glanzman et al., 1989; Балабан, Захаров,

1992), у которых еще не сформирована серотонинергическая система. В экспериментах, проводившихся П.М.Балабаном с сотрудниками ранее на виноградной улитке инъекция нейротоксина 5,7-DHT за 3-4 дня до начала длительной сенситизации, которая вырабатывалась в течение 8 дней предъявлением электрических раздражений 2 раза в день, вела к нарушению ее формирования (Балабан и др., 1992).

Основным источником серотонина в нервной системе моллюсков являются модуляторные нейроны (Glanzman et al., 1989; MacKey et al., 1989; Zakharov et al., 1995). Значительная роль, которую играет серотонин в пластических модификациях поведения, была продемонстрирована еще в ряде исследований на моллюсках. Так, сенситизация оборонительного рефлекса у аплизии может быть выработана аппликацией серотонина; единичная аппликация серотонина вызывала кратковременную сенситизацию оборонительного рефлекса, ДС вызывалась пятью такими аппликациями через каждые 15 минут (Castellucci et al., 1986; Clark, Kandel, 1993). Если одновременно с аппликацией серотонина вводить блокатор белкового синтеза (анизомицин), то выработки ДС не происходит, в то время как на кратковременной сенситизации это никак не отражается, т.е. выработка долговременной и кратковременной сенситизации происходит на одном и том же локусе, но с использованием различных молекулярных механизмов. Для кратковременной сенситизации используется фосфорилирование, а долговременная нуждается в синтезе новых белков (Goelet et al., 1986; Bailey et al., 1996). Н.Дэйл с соавторами установили, что сенсорные и моторные нейроны в культуре изолированных клеток легко образуют синаптические связи, которые кратковременно облегчаются единичной аппликацией серотонина. При повторяющихся аппликациях серотонина происходит долговременное облегчение связи и увеличивается синаптическая передача от сенсорных нейронов к моторным, что возможно двумя путями: 1) пресинаптическая мембрана может больше выделять медиатора, 2) в связи с изменением свойств постсинаптической мембраны она может более эффективно реагировать на то же количество медиатора (Dale et al., 1987; Clark, Kandel, 1993; Sun, Schacher, 1998).

Таким образом, наши результаты в части поведенческих экспериментов дают полное подтверждение выводам, полученным ранее П.М.Балабаном с сотрудниками (1992) о необходимости серотонинергической системы для длительной сенситизации у улитки. Важная роль серотонина в сенситизации показана также и у аплизии (Glanzman et al., 1989).

Из полученных нами результатов следует, что формирование ДС у улиток, которых сенситизировали после введения 5,6-DHT, как в дозе 20 мг/кг веса, так и в дозе 30 мг/кг веса, не сопровождается дальнейшим снижением мембранного потенциала командных нейронов оборонительного поведения по сравнению с животными после инъекции 5,6-DHT, без выработки ДС; порог генерации ПД у них также остается неизменным. Амплитуда потенциалов действия изменяется только на величину изменений потенциала покоя, т.е. овершут в пределах ошибки измерений сохраняется неизменным, также как и критический уровень деполяризации. Рассмотрение результатов, полученных при регистрации электрических характеристик командных нейронов у улиток после тренировки ДС, показывает, что введение нейротоксического аналога серотонина 5,6-DHT, разрушающего серотониновые элементы и блокирующего серотониновые рецепторы (Науменко, Попова, 1975; Osborne, Pentreath, 1976; Gadotti et al, 1986), блокирует развитие долговременной сенситизации на поведенческом уровне, а также предотвращает дальнейшие эффекты (изменения) на уровне электрических характеристик командных нейронов оборонительного поведения, что позволяет предполагать взаимосвязь пластических модификаций поведения и свойств командных клеток на уровне нейрональной мембраны.

Значительные изменения электрических характеристик нейронов ЬРаЗ, RPa3, LPa2 и RPa2 при введении 5,6-DHT, выражающиеся в деполяризационном смещении потенциала покоя около 3 мВ и снижении порогового потенциала примерно на 2 мВ (при этом изменений критического уровня деполяризации не наблюдается), может свидетельствовать о том, что у этих клеток имеются серотониновые синаптические входы, разрушение которых ведет к изменению функциональных свойств командных нейронов. В то же время при внутриклеточном отведении активности нервных клеток, окрашенных 5,7-DHT, П.М.Балабан с сотрудниками (Балабан и др, 1985), а позднее K.S.-Rozsa с коллегами (Rozsa et al, 1986) не нашли отличий потенциала покоя и потенциалов действия у этих нейронов от таковых у контрольных животных. Не был также изменен характер спонтанной активности гигантской серотонинсодержащей метацеребральной клетки (Балабан и др, 1985). Нам представляется, что эти различия обусловлены различным характером синаптического входа серотонинергических нейронов и командных нейронов оборонительного поведения, синаптический вход к которым от серотонинергических нейронов играет, видимо, важную роль, поскольку из наших экспериментов вытекает, что разрушение серотониновых терминалей ведет к изменениям электрических характеристик командных нейронов. Следует отметить, что в наших экспериментах спустя 40 дней после инъекции 5,6-DHT также наблюдалось специфическое окрашивание (потемнение) некоторых нейронов в ганглиях, как и в работе П.М.Балабана и сотрудников (Балабан и др., 1985).

Эксперименты показывают, что эффекты истощения серотонина на выработку долговременной сенситизации зависят от концентрации р-хлорфенилаланина, который нарушает 1-й этап синтеза серотонина (Науменко, Попова, 1975), и от дозы нейротоксина 5,6-DHT. Было выявлено, что улитки, которых сенситизировали после введения 20 мг/кг 5,6-DHT, способны к выработке ДС практически также, как и улитки, которым вводили солевой раствор. Животные, сенситизированные после инъекции 30 мг/кг 5,6-DHT, не способны к выработке ДС. Таким образом, наблюдается интересная динамика развития эффектов блокады синтеза серотонина: нейротоксин 5,6-DHT в дозе 20 мг/кг веса вызывает деполяризационное смещение мембранного потенциала и снижение порога генерации ПД и в то же время еще не оказывает влияния на формирование долговременной сенситизации. Нейротоксин 5,6-DHT в суммарной дозе 30 мг/кг веса препятствует формированию ДС, а также вызывает изменения электрических характеристик командных нейронов, которые не отличаются от тех, которые вызывает этот нейротоксин 5,6-DHT в дозе 20 мг/кг веса.

Полученные результаты дают доказательства взаимосвязи между электрической активностью командных нейронов оборонительного поведения и пластическими модификациями поведения, но взаимосвязь эта выглядит не прямой, а опосредованной. Нам кажется, что полученные результаты можно объяснить, если предположить, что модификации нейронной сети происходят не только на уровне изменений электрических характеристик базовых нервных элементов нейронной сети, опосредующей данное поведение, но и через изменение эффективности синаптической передачи, которое также зависит от уровня серотонина в нервной системе, но с более высоким порогом.

Таким образом, наши результаты свидетельствуют о том, что формирование долговременной сенситизации затрагивает пути, в которых нейромедиатором и нейромодулятором выступает серотонин и, таким образом, подтверждают необходимость серотонинергической системы для формирования долговременной сенситизации (Byrne et al., 1991; Балабан и др., 1992; Clark, Kandel, 1993; Mauelshagen et al., 1996).

Роль дофаминовой системы в явлении долговременной сенситизации

Современные данные говорят о том, что важную роль в организации различных форм поведения у моллюсков играет и медиатор дофамин. Проведенные различными авторами эксперименты демонстрируют, что, если серотонин обычно является возбуждающим медиатором в поведении и локомоторных движениях, то дофамин участвует в тормозном контроле этих форм поведения у моллюсков (Sakharov, Salanki, 1982; Сахаров, Каботянский 1986; Иерусалимский и др., 1997). Ранее в нашей лаборатории была предпринята попытка проследить роль тормозного контроля в формировании ДС у улитки, используя инъекцию d-амфетамина, который нарушает синтез катехоламинов (Гайнутдинов, Береговой, 1994). Применение нейротоксина 6-гидроксидофамина (6-OHDA), селективно разрушающего дофаминовые элементы в нервной системе, является более благоприятным методом для исследования медиаторной функции дофамина и роли дофаминергических нейронов в функционировании нейронных сетей, ввиду своей большей специфичности (Sakharov, Salanki, 1980; Rozsa et al., 1983; Lent, Santamarina, 1984). Д.А.Сахаровым совместно с Я.Шаланки было показано, что вероятность появления ответа на тактильную стимуляцию в виде долговременного торможения в нейронах виноградной улитки значительно уменьшается после инъекции данного нейротоксина. Введение 6-гидроксидофамина, также как и антагонистов дофамина эргометрина и эрготамина сразу после инъекции ведет к значительным нарушениям локомоции у улитки (Sakharov, Salanki, 1982). Нейромедиаторная функция дофамина известна достаточно давно, причем было показано сходство дофаминовых рецепторов центральной нервной системы млекопитающих и моллюсков (Gospe, 1983; Williams, Goldman-Rakic, 1995). Его медиаторная функция была доказана широкой системой критериев, что подробно описано в монографии Д.А.Сахарова (Сахаров, 1974). Последние исследования показывают участие этого медиатора в значительном круге явлений, вплоть до участия в модуляции памяти и когнитивных процессах (Williams, Goldman-Rakic, 1995). Измерения, проведенные методом формальдегидной конденсации, обнаружили высокое содержание дофамина в нервной системе моллюсков (Sakharov, Salanki, 1982; Иерусалимский и др., 1997). Истощение дофамина, либо блокада его рецепторов может вести к значительным последствиям - к нарушениям деятельности мозга и различным заболеваниям и одним из примеров такого рода изменений является амфетаминовая (фенаминовая) стереотипия, наступающая при применении амфетамина, который истощает катехоламины (Robinson, Camp, 1987; Гайнутдинов, Береговой, 1994). Часть работ была посвящена исследованию регулирующей роли дофамина в интеграции поведения у моллюсков. Поэтому представлялось очень интересным проследить роль дофамина в организации некоторых форм пластичности, попытаться провести анализ мембранных механизмов проявления участия дофамина в изменении поведения. Мы остановились на модели ДС, которая была детально исследована нами ранее на уровне изменений электрических характеристик командных нейронов (Гайнутдинов, Береговой, 1994).

Значительные успехи в исследовании медиаторных функций дофамина и его роли в деятельности нервной системы связаны с применением 6-гидроксидофамина, селективно разрушающего дофаминовые элементы в нервной системе (Sakharov, Salanki, 1980; Rozsa et al., 1983). Мы применили такой подход для выяснения возможной роли тормозных процессов в такой форме пластичности, как долговременная сенситизация. Известно, что формирование ДС требует выделения в межклеточное пространство значительного количества серотонина (Castellucci et al., 1986), а блокада серотониновых терминалей нейротоксином 5,6-дигидрокситриптамином нарушает образование ДС (Glanzman et al., 1989; Балабан, Захаров, 1992). Наши результаты показывают, что применение нейротоксина 6-OHDA, селективно разрушающего дофаминовые элементы в нервной системе, не только не усиливает выраженность ДС или ускоряет его формирование (что можно было бы ожидать, исходя из его тормозных функций), а, наоборот, нарушает способность к ДС. Такой результат свидетельствует о том, что в формировании долговременной сенситизации активную роль играет не только серотонин, но и дофамин. Применение нейротоксина 6-OHDA вызывало у моллюсков изменения в поведении и организации синаптических входов. Так, инъекция 6-OHDA нарушала функционирование эфферентных путей от сердца к центральным ганглиям, к идентифицированным нейронам (V21 и другим), регулирующим кардиальную систему виноградной улитки (Rozsa et al., 1983), вела к изменению асимметрии выборов аллеи при исследовании поведения улитки в лабиринте (Салимова и др., 1984).

При электрофизиологическом исследовании последствий применений нейротоксина оказалось, что инъекция 6-OHDA сама по себе ведет к повышению возбудимости идентифицированных нейронов оборонительного поведения виноградной улитки LPa3, RPa3, LPa2 и RPa2, выполняющих, как было показано

103

Балабан, Захаров, 1992), командную функцию в данном поведении. Это, по-видимому, свидетельствует о наличии у командных нейронов оборонительного поведения значительного синаптического притока, опосредуемого дофаминергическими нейронами. Таким примером является блокада ответов в виде длительного торможения на препарате виноградной улитки (Sakharov, Salanki, 1980). Нами найдено, что одним из проявлений действия данного нейротоксина, вызывающего специфическую дегенерацию катехоламинергических нейронов, является деполяризационный сдвиг мембранного потенциала и снижение порога генерации ПД. Ранее другими авторами при инъекции нейротоксина 6-OHDA изменений электрических характеристик нервных клеток у пиявки и виноградной улитки найдено не было (Sakharov, Salanki, 1980; 1982; Lent, Santamarina, 1984).

Таким образом, инъекция 6-OHDA нарушает формирование долговременной сенситизации на поведенческом уровне либо тормозит ее выработку. На уровне мембранных механизмов найдено, что эффектом воздействия 6-OHDA является деполяризационный сдвиг мембранного потенциала и снижение порога генерации ПД в командных нейронах. Выработка долговременной сенситизации у б-ОРША-инъецированных улиток не ведет к дальнейшим изменениям электрических характеристик командных нейронов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Андрианов, Вячеслав Вадимович, 2000 год

1. Анохин П.К. Системный анализ интегративной деятельности нейрона // Успехи физиол. наук. 1974. - Т. 5, № 2. - С. 5-92.

2. Асратян Э.А. Избранные труды. Рефлекторная теория высшей нервной деятельности. М.: Наука, - 1983. - 230 с.

3. Балабан П.М., Захаров И.С. Обучение и развитие основа двух явлений. -М.: Наука, - 1992,- 152 с.

4. Балабан П.М., Захаров И.С., Матц В.Н. Метод прижизненного избирательного окрашивания серотонинергических нервных клеток 5,7-дигидрокситриптамином // Докл. АН СССР. 1985. - Т. 283, № 3. - С. 735.

5. Балабан П.М., Максимова O.A., Браваренко Н.И. Пластические формы поведения виноградной улитки и их нейронные механизмы // Журн. высш. нервн. деят. 1992. - Т. 42, № 6. - С. 1208-1220.

6. Береговой H.A. Роль ионных каналов различного типа в изменениях критического потенциала и потенциала покоя при долговременной сенситизации // Автометрия. 1993. - № 2. - С. 75-79.

7. Береговой H.A. Электрофизиологический анализ мембранных механизмов долговременной сенситизации // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Новосибирск, - 1996.

8. Береговой H.A., Гайнутдинов Х.Л. Деполяризационные смещения мембранного потенциала командных нейронов оборонительного поведения виноградной улитки при долговременной сенситизации // Докл. АН СССР. -1988.-Т. 301, №4.-С. 989-992.

9. Береговой H.A., Гайнутдинов Х.Л., Сафронова О.Г., Савоненко A.B. Изменение поведения при выработке долговременной сенситизации оборонительного рефлекса у виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1990. - Т. 40, № 3. - С. 594-596.

10. Воронин Л.Л. Анализ пластических свойств центральной нервной системы. // Тбилиси: Мецниереба, - 1982. - 301с.

11. Воронин Л. Л. Исследование элементарных нейрофизиологических механизмов обучения // Успехи физиол. наук. 1987. - Т. 18, № 2. - С. 76-97.

12. Гайнутдинов Х.Л. Исследование динамики оборонительных и пищевых реакций виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1992. - Т. 42, № 6.-С. 1230-1236.

13. Гайнутдинов Х.Л., Береговой H.A. Долговременная сенситизация у виноградной улитки: электрофизиологические корреляты в командныхнейронах оборонительного поведения // Журн. высш. нервн. деят. 1994. -Т. 44, №2. -С. 307-315.

14. Гайнутдинов X.JT, Гайнутдинова Т.Х, Чекмарев Л.Ю. Изменение электрических характеристик командных нейронов при выработке условного оборонительного рефлекса у виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1996. - Т. 46, № 3. - С. 614-616.

15. Гайнутдинов X.JI, Штарк М.Б. Ионные механизмы нейрональной пластичности // Успехи совр. биол. 1986. - Т. 102, № 6. - С. 392-406.

16. Греченко Т.Н. Действие электрошока на поведенческие и нейрональные реакции виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1977. - Т. 27, № 1.-С. 203-206.

17. Гринкевич JI.H, Нагибнева И.Н, Лисачев П.Д. Условный оборонительный рефлекс у виноградной улитки (молекулярно-генетические аспекты) // Физиол. журнал. 1995. - Т. 81, № 8. - С. 24-28.

18. Дьяконова Т.Л. Пластичность электровозбудимой мембраны: блокирование хинином привыкания нейрона к ритмической внутриклеточной стимуляции //Докл. АН СССР. -1984. Т. 277, № 1. - С. 240-243.

19. Дьяконова Т.Л. Два типа нейронов, различающихся по пластическим свойствам: изучение ионных механизмов // Журн. высш. нервн. деят. 1985. - Т. 35, № 3. - С. 552-560.

20. Дьяконова Т.Л. Чему и как учится нейрон // Журн. общей биол. 1987. - Т. 48, №3.-С. 311-324.

21. Иерусалимский В.Н, Захаров И.С, Балабан П.М. Сравнение серотонин- и дофаминергической нейронных систем у половозрелых и ювенильных наземных моллюсков Helix и Eobania // Журн. высш. нервн. деят. 1997. - Т. 47, №3.-С. 563-576.

22. Иерусалимский В.Н, Захаров И.С, Палихова Т.А, Балабан П.М. Нервная система и картирование нейронов брюхоногого моллюска Helix lucorum L. // Журн. высш. нервн. деят. 1992. - Т. 42, № 6. - С. 1075-1089.

23. Костюк П.Г. Основные принципы организации ионных каналов, определяющих электрическую возбудимость нейрональной мембраны // Журн. эволюц. биохим. физиол. 1983. - Т. 19, № 4. - С. 333-340.

24. Котляр Б.И. Пластичность нервной системы. М.: Изд. МГУ, - 1986. - 240 с.

25. Крыжановский Г.Н., Атаджанов М.А., Магаева C.B., Башарова JI.A., Ветрилэ JI.A., Евсеев В.А. Изменение ЭЭГ при интракаудатном введении антител к дофамину // Бюлл. экспер. биол. мед. 1989. - Т. 107, - № 1. - С. 13-15.

26. Кэндел Э. Клеточные основы поведения. М.: Мир, - 1980. - 598 с.

27. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 113 с.

28. Литвинов Е.Г., Логунов Д.Б. Изменение возбудимости командного нейрона в начальный период формирования условного рефлекса у виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1979. - Т. 29, № 2. - С. 284-294.

29. Логунов Д.Б. Значение тонических раздражителей в формировании условных рефлексов у моллюсков // Успехи физиол. наук. 1985. - Т. 16, № 1.-С. 392-406.

30. Максимова O.A., Балабан П.М. Нейронные механизмы пластичности поведения. М.: Наука, - 1983. - 126 с.

31. Малышев А.Ю., Браваренко Н.И., Пивоваров A.C., Балабан П.М. Влияние уровня серотонина на постсинаптически индуцированную потенциацию ответов нейронов улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1997. - Т. 47, № 3. -С.553-562.

32. Науменко Е.В., Попова Е.К. Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы. Новосибирск: Наука, - 1975. - 217 с.

33. Никитин В.П. Молекулярно-клеточные механизмы обучения виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1993. - Т. 43, № 2. - С. 377-387.

34. Никитин В.П. Молекулярно-клеточные механизмы обучения у виноградной улитки // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. М. - 1995.

35. Никитин В.П., Козырев С.А., Динамика оборонительных и пищевых реакций при выработке сенситизации у виноградных улиток // Журн. высш. нервн. деят. 1991. - Т. 41, № 3. - С. 478-489.

36. Никитин В.П., Козырев С.А. Действие блокаторов синтеза белка на нейронные механизмы сенситизации у виноградной улитки // Нейрофизиология. 1993. - Т. 1, № 2. - С. 109-115.

37. Никитин В.П., Козырев С.А. Генерализованная и сигнал-специфическая долговременная ноцицептивная сенситизация у виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1995. - Т. 45, № 4. - С. 732-741.

38. Никитин В.П., Самойлов М.О., Козырев С.А. Механизмы выработки сенеитизации у виноградной улитки: участие кальция и кальмодулина // Журн. высш. нервн. деят. 1992а. - Т. 42, № 6. - С. 1250-1259.

39. Никитин В.П., Козырев С.А., Самойлов М.О. Обусловливание и сенситизация у виноградной улитки: нейрофизиологические и метаболические особенности // Журн. высш. нервн. деят. 19926. - V. 42. -№. 6.-Р. 1260-1270.

40. Никитин В.П., Судаков К.В. Механизмы интегративной деятельности нейронов // Успехи физиол. наук. 1997. - Т. 28, № 1. - С. 27-45.

41. Первис Р. Микроэлектродные методы внутриклеточной регистрации и ионофореза. М.:Мир., - 1983. - 208 с.

42. Петров Е.С., Лебедев A.A. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. // Физиол. журнал. 1995. - Т. 81, № 8. - С. 135-138.

43. Пивоваров A.C. Индукция пластических изменений возбудимости нейронных электрогенных мембран при привыкании. // Журн. высш. нервн. деят. 1992. - Т. 33, № 1. - С. 138-145.

44. Пивоваров A.C. Пластичность хемо- и электровозбудимых мембран нейрона: регуляция опиоидами и вторичными посредниками // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. М. - 1995.

45. Рабинович М.Я. Экспериментальное моделирование клеточных механизмов некоторых психопатологических синдромов // Журн. высш. нервн. деят. -1986.-Т. 36, №2. -С. 242-251.

46. Салимова Н.Б., Милошевич И., Салимов P.M. Действие 5,6-дигидрокситриптамина и 6-гидроксидофамина на поведение в лабиринте у улитки Helix lucorum // Журн. высш. нервн. деят. 1984. - Т 34, № 5. - С. 941-947.

47. Самойлов М.О., Емельянов H.A., Никитин В.П., Мокрушин A.A. Современное состояние проблемы молекулярно-клеточных механизмов обучения // Физиол. журн. 1993. - Т. 79, № 5. - С. 89-97.

48. Саульская Н. Б. Метаболизм дофамина и уровень ГАМК в структурах нигро-стриарной и мезолимбической систем мозга крыс приэкспериментальной патологии высшей нервной деятельности // Журн. высш. нервн. деят. 1988. - Т. 38, № 6. - С. 1145-1151.

49. Сафразбекян P.P. Амфетамин как средство для моделирования психозов // Биол. журнал Армении. 1985. - Т. 38, - № 9. - С. 780-788.

50. Сахаров Д.А. Генеалогия нейронов. М.: Наука, - 1974. - 183 с.

51. Сахаров Д.А. Интегративная функция серотонина у примитивных Metazoa // Журн. общей биол. 1990. - Т. 51, № 4. - С. 437-449.

52. Сахаров Д.А. Долгий путь улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1992. - Т. 42, №6.-С. 1059-1063.

53. Сахаров Д.А., Каботянский Е.А. Интеграция поведения крылоногого моллюска дофамином и серотонином // Журн. общей биол. 1986. - Т. 47, № 2.-С. 234-245.

54. Семенова Т. П. Роль взаимодействия серотонин- и норадренергической систем в регуляции поведения // Журн. высш. нервн. деят. 1997. - Т. 47, № 2.-С. 358-364.

55. Скребицкий В.Г., Чепкова А.Н. Синаптическая пластичность в аспекте обучения и памяти // Успехи физиол. наук. 1999. - Т. 30, № 4. - С. 3-13.

56. Соколов E.H. Нейронные механизмы памяти и обучения. М.: Наука, -1981. 140 с.

57. Соколов E.H. Эндонейрональные механизмы подкрепления // Журн. высш. нервн. деят. 1987. - Т. 37, № 3. - С. 403-408.

58. Соколов E.H., Вайткявичус Г.Г. Нейроинтеллект: от нейрона к нейрокомпьютеру // М.: Наука, 1989. - 238 с.

59. Соколов E.H. Архитектура рефлекторной дуги // Журн. высш. нервн. деят. -1992. Т. 42, - №. 6. - С. 1064-1074.

60. Соколов E.H., Тер-Маргарян А.Г. Долгосрочное синаптическое привыкание в нейронах ЛПаЗ и ППаЗ виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. -1984.-Т. 34, №5.-С. 985-987.

61. Ходоров Б.И. Проблема возбудимости // JL: Медицина, 1969. - 301 с.

62. Цитоловский Л.Е., Бабкина Н.В. Независимость повышения числа потенциалов действия и возбудимости в ответе нейронов моллюска при сочетанной их активации // Докл. АН СССР. 1988. - Т. 303, № 2. - С. 10151018.

63. Цитоловский JI.E., Цатурян О.И. Избирательное снижение возбудимости нейрона в процессе привыкания // Журн. высш. нерв. деят. 1978. - Т. 28, № 1.-С. 25-32.

64. Шаланки Я., Каталин Ш.-Р., Сахаров Д.А. Эффекты химической денервации на синаптические входы идентифицированных нейронов моллюска // В кн.: "Исследования механизмов нервной деятельности". М.: Наука, 1984. - С. 33-44.

65. Щевелкин А.В., Никитин В.П., Козырев С.А., Самойлов М.О., Шерстнев В.В. Серотонин имитирует некоторые нейрональные эффекты ноцицептивной сенситизации у виноградной улитки // Журн. высш. нервн. деят. 1997. - Т. 47, № 3. - С. 532-542.

66. Abrams T.W., Karl К.А., Kandel E.R. Biochemical studies of stimulusconvergence during classical conditioning in Aplysia: dual regulation of2+adenylate cyclase by Ca /calmodulin and transmitter // J. Neurosci. 1991. - V. 11,-N. 9. -P. 2655-2665.

67. Alberini C.M., Ghirardi M., Metz R., Kandel E.R. C/EBP is an Immediate-early gene required for the consolidation of long-term facilitation in Aplysia // Cell. -1994.-V. 76.-P. 1099-1114.

68. Alkon D.L. A biophysical basis for molluscan associative learning. In: Conditioning, / Ed. Ch.D.Woody. - New York: Plenum Press. - 1982. - P. 147170.

69. Alkon D.L. Changes of membrane currents during learning // J. Experim. Biol. -1984.-V. 112.-P. 95-112.

70. Alkon D.L., Rasmussen H. A spatial-temporal model of cell activation // Science. 1988.-V. 239.-P. 998-1005.

71. Alkon D.L., Disterhot J., Coulter D. Conditioning-specific modification of postsynaptic membrane currents in mollusc and mammal. In: The Neural and Molecular Bases of Learning / Eds, J.-P. Changeux, M. Konishi. - John Wiley & Sons. - 1987.-P. 205-237.

72. Andersen P., Strom J., Wheal H. V. Thresholds of action potentials evoked by synapses on the dendrites of piramidal cells in the rat hippocampus in vitro // J. Physiol. 1987. - V. 383. - P. 509-526.

73. Bailey C.H., Chen M Long-term memory in Aplysia modulates the total number of varicosities of single identified sensory neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1988a. V. 85, N 7. - P. 2373-2377.

74. Bailey C.H., Chen M. Long-term sensitization in Aplysia increases the number of presynaptic contacts onto the identified gill motor neuron L7 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988b. - V. 85. - P. 9356-9359.

75. Bailey C.H., Bartsch D., Kandel E.R. Toward a molecular definition of long-term memory storage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 13445-13452.

76. Balaban P.M. Postsynaptic mechanizm of withdrawal reflex sensitization in the snail // J. Neurobiol. 1983. - V. 14, N 5. - P. 365-375.

77. Balaban P.M. Behavioral neurobiology of learning in terrestrial snails // Prog, in Neurobiol. 1993. - V. 41. - P. 1-19.

78. Balaban P., Bravarenko N. Long-term sensitization and environmental conditioning in terrestrial snails // Experim. Br. Res. 1993. - V. 96. - P. 487-493.

79. Billy A., Walters E. Long-term expansion and sensitization of mechanosensory receptive fields in Aplysia support an activity-dependent model of whole-cell sensory plasticity // J. Neurosci. 1989. - V. 19, N 4. - P. 1254-1262.

80. Braha O., Edmonds B., Sactor T., Kandel E.R., Klein M. The contribution of2+protein kinase A and protein kinase C to the actions of 5-HT on the L-type Ca current of the sensory neurons in Aplysia // J. Neurosci. 1993. - V. 13, N. 5. - P. 1839-1851.

81. Burrell B.D., Sahley C.L. Generalization of habituation and intrinsic sensitization in the leech // Learn. Mem. 1998. - V. 5, N 6. - P. 405-419.

82. Burrell B.D., Sahley C.L. Serotonin depletion does not prevent intrinsic sensitization in the leech // Learn. Mem. 1999. - V. 6, N 5. - P. 509-520.

83. Byrne J. Cellular analysis of associative learning // Physiol. Rev. 1987. - V.67, N2.-P. 329-439.

84. Carew T.J., Hawkins R.D., Kandel E.R. Differential classical conditioning of a defensive witdrawal reflex in Aplysia californica // Science. 1983. - V. 219, N 4583. - P. 397-400.

85. Carew T.J., Sahley C.L. Invertebrate learning and memory: from behavior to molecules // Annu. Rev. Neurosci. 1986. - V. 9. - P. 435-487.

86. Castellucci V.F., Carew T.J., Kandel E.R Cellular analysis of long-term habituation of the gill-withdrawal reflex of Aplysia californica // Science. 1978. - V. 202,N22.-P. 1306-1308.

87. Castellucci V.F., Blumenfeld H., Goelet P., Kandel E.R. Inhibitor of protein synthesis blocks long-term behavioral sensitization in the isolated gill-withdrawal reflex of Aplysia// J. Neurobiol. 1989. - V. 20, N l.-P. 1-9.

88. Castellucci V.F., Frost W.N., Goelet P., Montarollo P.G., Schacher S., Morgan J.A., Blumenfeld H., Kandel E.R. Cell and molecular analysis of long-term sensitization in Aplysia // J. Physiol. (Paris). 1986. - V. 81, N 4. - P. 349-357.

89. Charlton M.P., Smith S.J., Zucker R.S. Role of presynaptic calcium ions and channals in synaptic facilitation and depression at the squid giant synapses // J. Physiol. 1982. - V. 373. - P. 173-193.

90. Clark G.A., Kandel E.R. Induction of long-term facilitation in Aplysia sensory neurones by local application of serotonin to remote synapses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993.-V. 90, N23.-P. 11411-11415.

91. Cleary L. J., Lee W. L., Byrne J. H. Cellular correlates of long-term sensitization in Aplysia // J. Neurosci. 1998. - V. 18. - P. 5988-5998.

92. Colebrook E., Lukowiak K. Learning by the Aplysia model system: lack of correlation between gill and gill motor neurone responses // J. Experim. Biol. -1988.-V. 135.-P. 411-429.

93. Crow T., Forrester J. Down-regulation of protein kinase C and kinase inhibitors dissociate short- and long-term enhancement produced by one-trial conditioning of Hermissenda // J. Neurophysiol. 1993. - V. 69, N 2. - C. 636-641.

94. Dale N., Kandel E.R., Schacher S. Serotonin produces long-term changes in the excitability of Aplysia sensory neurons in culture that depend on new protein synthesis // J. Neurosci. 1987. - V. 7, N. 7. - P. 2232-2238.

95. Dale N, Schacher S, Kandel E.R. Long-term facilitation in Aplysia involves increase in transmitter release // Science. 1988. - V. 239. - P. 282-285.

96. Dash P.K, Hocher B. and Kandel E.R. Injection of cAMP-responsive element the nucleus blocks long-term facilitation // Nature. 1990. - V. 345. - P. 718-721.

97. Davis W.J. Neural consequences in Pleurobranchaea californica // J. Physiol. (Paris) 1986. - V. 81, N 4. - P. 349-357.

98. Edmonds B, Klein M, Dale N, Kandel E.R. Contributions of two types of calcium channels to synaptic transmission and plasticity // Science. 1990. - V. 250, N 4984. -P.l 142-1147.

99. Eliot L.S, Kandel E.R, Hawkins R.D. Modulation of spontaneous transmitter release during depression and posttetanic potentiation of Aplysia sensory-motor neuron synapses isolated in cultyre // J. Neurosci. 1994. - V. 14, N 5. - P. 32803292.

100. Eliot L.S, Kandel E.R, Siegelbaum S.A, Blumenfeld H. Imaging terminals of2+

101. Aplysia sensory neurones demonstrates role of enhanced Ca influx in presynaptic facilitation //Nature. 1993. - V. 361. - P. 634-637.

102. Farley J, Alkon D.L. Cellular mechanisms of learning, memory, and information storage // Annu. Rev. Psychol. 1985. - V. 36. - P. 419-494.

103. Farley J, Han Y. Ionic bases of learning-correlated excitability changes in Hermissenda type A photoreceptors // J. Neurophysiol. 1997. - V. 77. - P. 15571572.

104. Farley J, Wu P. Serotonin modulation of Hermissenda type B photoreceptor light responses and ionic currents: impulations for mechanisms underlying associative learning // Br. Res. Bull. 1989. - V. 22, N 22. - C. 335-351.

105. Fischer T.M, Zucker R.S, Carew T.J. Activity-dependent potentiation ofsynaptic transmission from L30 inhibitory interneurons of Aplysia depends on2+ 2+ residual presynaptic Ca but not on postsynaptic Ca // J. Neurophysiol. 1997.

106. V. 78, N. 4.-P. 2061-2071.

107. Flores V, Brusco A, Saavedra J.P. The serotoninergic systrm in Cryptomphalus aspersa. Immunocytochemical Study with an Anti-5-HT antiserum // J. of Neurobiol. 1986. - V. 17, N. 5. - P. 547-561.

108. Frost W.N, Brandon C.L, Mongeluzi D.L. Sensitization of the Tritonia escape swim // Neurobiol. Learn. Mem. 1998. - V. 69, N 2. - P. 126-135.

109. Frysztak R.D., Crow T. Echancement of type B and A photoreceptor inhibitory synaptic connections in conditioned Hermissenda // J.Neurosci. 1994. - V. 14, N 3.-P. 1245-1250.

110. Gadotti D., Bauce L.G., Lukowiak K., Bulloch A.G.M. Transient depletion of serotonin in the nervous system of Helisoma // J. Neurobiol. 1986. - V. 17, N 5. P. 431-447.

111. Gelperin A. Rapid food-aversion learning by a terrestrial mollusk // Science. -1975.-V. 189.-P. 567-570.

112. Gillette R., Gillette M.U., Davis W.J. Substrates of command ability in a buccal neuron of Pleurobranchaea. I. Mechanisms of action potential broadening // J. Comp. Physiol. 1982. - V. 146. - P. 449-459.

113. Gillette R., Kovac M.P., Davis W.J. Command neurones in Pleurobranchaea receive synaptic feedback from the motor network they excite // Science. 1978. -V.199. - P. 798-801.

114. Glanzman D.L. The cellular basis of classical conditioning in Aplysia californica it's less simple than you think // Trends Neurosci. - 1995. - V. 18, N 1. - P. 3036.

115. Glanzman D. L., Krasne F.B. 5,7-dihydroxytryptamine lesions of crayfish serotonin-containing neurons: effect on the lateral giant escape reaction // J. Neurosci. 1986. - V. 6, N 6. - P. 1560-1569.

116. Goelet P., Castellucci V.F., Schacher S., Kandel E.R. The long and the short of long-term memory a molecular framework //Nature. - 1986. - V. 322, N 31. - P. 419-422.

117. Gospe S.M. Mininreview: Studies of dofamine pharmacology in molluscs // Life Sci. 1983. - V. 33. - P.1945-1957.

118. Green K. A., Harris S.J., Cottrell G.A. Dopamine directly activates a ligandgated channel in snail neurones // Pflug. Arch. 1996. - V. 431, N 4. - P. 639-644.

119. Greenberg S.M., Castellucci V.F., Bayley H., Schwartz J.H. A molecular mechanism for long-term sensitization in Aplysia // Nature. 1987. - V. 329, N 6134.-P. 62-65.

120. Hawkins R.D. A cellular mechanism of classical conditioning in Aplysia // J. Experim. Biol. 1984. - V. 112. - P. 113-128.

121. Hawkins R. D., Kandel E. R., Siegelbaum S. A. Learning to modulate transmitter release: Themes and variations in synaptic plasticity // Annu. Rev. Neurosci. -1993,-V. 16.-P. 625-665.

122. Hawkins R.D., Abrams T.W., Carew T.J., Kandel E.R. A cellular mechanism of classical conditioning in Aplysia: activity dependent amplification of presynaptic facilitation// Science. 1983. - V. 219. - P. 400-405.

123. Hernadi L., Elekes K. Topographic organization of serotonergic and dopaminergic neurons in the cerebral ganglia and their peripheral projection patterns in the head areas of the snail Helix pomatia // J. Comp. Neurol. 1999. -V. 411,N2.-P. 274-287.

124. Hernadi L., Hiripi L., Vehovszky A., Kemenes G., Rozsa K. Ultrastructural, biochemical and electrophysiological changes induced by 5,6-dihydroxytryptamine in the CNS of the snail Helix pomatia L // Br. Res. 1992. -V. 578, N 1-2.-P. 221-234.

125. Hochner B., Klein M., Schacher S., Kandel E.R. Addititional in the cellular mechanism of presynaptic facilitation contributes to behavioral dishabituation in Aplysia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - V. 83. - P. 8794-8798.

126. Jahan-Parwar B., S.-Rozsa K., Salanki J., Evans M.L., Carpenter D.O. In vivo labeling of serotonin-containing neurones by 5,6-dihydroxytryptamine in Aplysia

127. Br. Res. 1987. - V. 426. - P. 173-178.2+

128. Kamiya H., Zucker R.S. Residual Ca and short-term synaptic plasticity // Nature. 1994. - V. 371, N 6498. - P. 603-606.

129. Kandel E.R., Schwartz J.H. Molecular biology of learning: modulation of transmitter release // Science. 1982. - V. 218, N 4571. - P. 433-442.

130. Katz P.S., Frost W.N. Intrinsic neuromodulation in the Tritonia swim CPG: serotonin mediates both neuromodulation and neurotransmission by the dorsal swim interneurons // J. Neurophysiol. 1995. - V. 74, N 6. - P. 2281-94.

131. Kemenes G. In vivo neuropharmacological and in vitro lager ablation techniques as tools in the analysis of neuronal circuits underling behavior in a molluscan model system of Aplysia californica // Gen. Pharmacol. 1997. - V. 29, N 1. - P. 7-15.

132. Klein M., Kandel E.R. Presynaptic modulation of voltage-dependent Ca2+ current: mechanism for behavioral sensitization in Aplysia californica // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978. - V. 75. - P. 3512-3516.

133. Klein M., Shapiro E., Kandel E.R. Synaptic plasticity and the modulation of the Ca2+ current // J. Experim. Biol. 1980. - V. 89. - P. 117-157.

134. Kovac M.P., Matera E.M., Volk P.J., Davis W.J. Food avoidance learning is accompanied by synaptic attenuation in identified interneurons controlling feeding behavior in Pleurobranchaea // J. Neurophysiol. 1986. - V. 56, N 3. - P. 891-905.

135. Kovac M.P., Davis W.J. Matera M., Morielli A., Croll R.P. Learning: neural analysis in the isolated brain of a previously trained molluscs, Pleurobranchaea californica//Br. Res. 1985. -V. 331, N2. - P. 275-284.

136. Krasne F. B., Glanzman D.L. What we can learn from invertebrate learning // Annu. Rev. Psychol. 1995. - V. 46. - P. 585-624.

137. Lent C.M., Dickinson M.N. Retzius cells retain functional membrane properties following "ablation" by toxin 5,6-DHT // Br. Res. 1984. - V. 300. - P. 167-171.

138. Lent C.M., Santamarina L. 6-Hydroxydopamine produces lesions of serotonin-containing Retzius cells in the leech nervous system // Br. Res. 1984. - V. 323, -N2.-P. 335-341.

139. Lin X.Y., Glanzman D.L. Hebbian induction of long-term potentiation of Aplysia sensorimotor synapses: partial requirement for activation of an NMDA-related receptor // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994. - V. 255, N 1344. - P. 215221.

140. Lukowiak K., Colebrook E. Classical conditioning alters the efficacy of identified gill motor neurons in producing gill withdrawal movements in Aplysia // J. Experim. Biol. 1988. - V.140, N 2, 3. - P. 273-285.

141. Lynch M.A. Mechanisms underlying induction and maintenance of long-term potentation in the hippocampus // BioEssays. 1989. - V. 10. - P. 85-90.

142. Mackey S.L., Kandel E.R., Hawkins R.D Identified serotoninergic neurons LCB1 and RCB1 in the cerebral ganglia of Aplysia produce presynaptic facilitation of siphon sensory neurons // J. Neurosci. 1989. - V. 9, N 12. - P. 4227-4235.

143. Matzel L.D., Lederhendler I.I., Alkon D.L. Regulation of short-term associative memory by calcium-dependent protein kinase // J. Neurosci. 1990. - V. 10, N. 7. - P. 2300-2307.

144. Matzel L.D., Talk A.C., Muzzio I.A., Rogers R.F. Ubiquitous molecular substrates for associative learning and activity-dependent neuronal facilitation // Annu. Rev. Neurosci. 1998. - Y.9. - P. 129-167.

145. Mauelshagen J., Parker G.R., Carew T.J. Dynamics of induction and expression of long-term synaptic facilitation in Aplysia // J. Neurosci. 1996. - V.16. - P. 7099-7108.

146. Mauelshagen J., Sherff C.M., Carew T.J. Differential induction of long-term synaptic facilitation by spaced and massed applications of serotonin at sensory neuron synapses of Aplysia californica // Learn. Mem. 1998. - V.5, N 3. - P. 246-256.

147. Montarollo P.G., Kandel E.R., Schacher S. Long-term heterosynaptic inhibition in Aplysia//Nature. -1988. -V.333, N 6169. P. 171-174.

148. Mpitsos G.G., Davis W.L. Learning: classical and avoidance conditioning in the mollusk Pleurobranchaea // Science. 1973. - V. 180. - P. 317-320.

149. Mpitsos G.G., Collins S.D., McClellan A.D. Learning: A model system for physiological studies // Science. 1978. - V.199. - P. 497-506.

150. Muller U., Carew Y.J., Serotonin induces temporally and mechanistically distinct phases of persistent PKA activity in Aplysia sensory neurons // Neuron. 1998. -V. 21, N6.-P. 1423-1434.

151. Murphy G.G., Glanzman D.L. Enhancement of sensorimotor connections by2+conditioning-related stimulation in Aplysia depends upon postsynaptic Ca // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93, N 18. - P. 9931-9936.

152. Muzzio I.A., Talk. A.C., Matzel L.D. Incremental redistribution of protein kinase C underlies the acquisition curve during in vitro associative conditioning in Hermissenda // Behav. Neurosci., 1997. - V. 111, N 4. - P. 739-753.

153. Nelson T.J., Alkon D.L. Specific protein changes during memory acquisition and storage // Bio Essays. 1989. - V. 10, N 2,3. - P. 75-79.

154. Ogren S.O. Central serotonin neurons and learning in the rat. In: Biology of Serotoninergic Transmission. / Ed., N.N. Osborne, J. Wiley. New York. - 1982. -P. 317.

155. O'Leary F.A., Byrne J.H., Cleary L.J. Long-term structural remodeling in Aplysia sensory neurons requires de novo protein synthesis during a critical time period // J. Neurosci. 1995. - V. 15, N 5. - P. 3519-3525.

156. Osborne N.N., Pentreath V.W. Effects of 5,7-dihydroxytryptamine on an identified 5-hydroxytryptamine-containing neurone in the central nervous system of the snail Helix pomatia // Brit. J. Pharmacol. 1976. - V. 56, N 1. - P. 29.

157. Pinsker H.M., Hening W.A., Carew T.J., Kandel E.R. Long-term withdrawal reflex in Aplysia // Science. 1973. - V. 182, N 4116. - P. 1039-1042.

158. Robinson T.E., Becker J.B. Enduring changes in brain and behavior produced by chronic amphetamine administration: a review and evalution of animal models of amphetamine psychosis // Br. Res. Rev. -1986. V.l 1, N 2. - P. 157-198.

159. Robinson T.E., Camp D.M. Long-lasting effects of escalating doses of d-amphetamine on brain monoamines, amphetamine-induced stereotyped behavior and spontaneous nocturnal locomotion. // Pharmacol. Biochem. . Behav. 1987. -Y.26, N 4. - P. 821-827.

160. Rose S.P.R. Cell-adhesion molecules, glucocorticoids and long-term memory formation // Trends in Neurosci. 1995. - V. 18. - P. 502-506.

161. Rozsa K.S., Hernadi L., Kemenes G. Selective in vivo labelling of serotoninergic neurones by 5,6-dihydroxitryptamine in the snail Helix pomatia L // Comp. Biochem. Physiol. 1986. - V. 85C, N 2. - P. 419-425.

162. Rozsa K.S., Salanki J., Sakharov D.A. Long-term effect of 6-hydroxydopamine on identified central neurons involved in control of visceral functions in Hellix pomatia L. // Comp. Biochem. Physiol. 1983. - V. 76C, N 2. - P. 327-333.

163. Sahley C.L. Serotonin depletion impairs but does not eliminate classical conditioning in the leech Hirudo medicinalis // Behav. Neurosci. 1994. - V.108, N6.-P. 1043-1052.

164. Sakharov D.A. Integrative function of serotonin common to distantly releated invertebrate animals // "The early brain. Proceedings of the Symposium "Invertebrate Neurobiology", Abo. 1990. - C. 73-89.

165. Sakharov D.A., Salanki J. Effects of dopamine antogonists on snial locomotion // Experientia. 1982. - V. 38, -N 9. - P. 1090-1091.

166. Schacher S., Castellucci V.F., Kandel E.R. AMP evokes long- term facilitation in Aplysia sensory neurons that requires new protein syntheses // Science. -1988. -V. 240, N 4859. P. 1667-1669.

167. Schacher S., Montarolo P. Kandel E.R. Selective short- and long- term effect of serotonin, small cardiactive peptide, and tetanic stimulation on sensorimotor synapses of Aplysia in culture // J. Neurosci. 1990. - V. 10, N 10. - P. 32863294.

168. Schmalz E. Zur Morphologie des Nervensystems von Helix pomatia // Ztschrift Wissenshaft Zoology. 1914. - V. 3. - P. 506-568.

169. Scholz K.P., Byrne J.H. Long-term sensitization in Aplysia: Biophysical correlates in tail sensory neurons // Science. 1987. - V. 235. - P. 685-687.

170. Scholz K.P., Byrne J.H. Intracellular injection of AMP induces a long-term reduction of neuronal K currents // Science. 1988. - V. 240, N 4859. - P. 16641666.

171. Schwartz J.H., Greenberg S.M. Molecular mechanisms for memory: Second-messenger induced modification of protein kinases in nerve cells // Annu. Rev. Neurosci. 1987. - V. 10. - P. 459-476.

172. Shapiro E., Castellicci V.F., Kandel E.R. Presynaptic inhibition in Aplysia involves a decrease in the Ca2+ current of the presynaptic neuron // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980.-V. 77. - P. 1185-1189.

173. Shuman T.V., Clark G.A. Synaptic facilitation at connection of Hermissenda type B photoreceptors // J. Neurocsi. 1994. - V. 14, N 13. - P. 1613-1622.

174. Sossin W.S. An autonomous kinase generated during long-term facilitation in2+

175. Aplysia is related to the Ca independent protein kinase C Apl II. // Learn. Mem. - 1997. - V. 4, N 3. - P. 389-401.

176. Staras K., Kemenes G., Benjamin P.R. Neurophysiological correlates of unconditioned and conditioned feeding behavior in the pond snail Lymnaea stagnalis // J. Neurophysiol. 1998. - V. 79. - P. 3030-3040.

177. Staras K., Kemenes G., Benjamin P.R. Cellular traces of behavioral classical conditioning can be recorded at several specific sites in a simple nervous system // J. Neurosci. 1999. - V. 19. - P. 347-357.

178. Stopter M, Chen X, Tai Y.T, Huang G.S, Carew T.J. Syte specificity of short-term and long-term habituation in the tailelicited siphon withdrawal reflex of Aplysia // J. Neurosci. 1996. - V. 16, N 16. - P. 4923-4932

179. Sugita S, Baxter D.A, Byrne J.M. Activators of protein kinase C mimic serotonin-induced modulation of a voltage dependent potassium current in pleural sensory neurons of Aplysia // J. Neurophysiol. - 1994. - V. 72, N 3. - P. 1240-1249.

180. Sugita S, Baxter D.A, Byrne J.H. Differential effects of 4-aminopyridine, serotonin, and phorbol esters on facilitation of sensorimotor connections in Aplysia // J. Neurophysiol. 1997. - V.77, N 1. - P. 177-185.

181. Sulzer D, Chen T, Lau Y.Y, Kristensen H, Rayport S, Ewing A. Amphetamine redistributes dopamine from synaptic vesreles to the cytosol and promotes reverse transport. // J. Neurosci. 1995,- V. 15, N 5. - P. 4102- 4108.

182. Sun Z.Y, Schacher S. Binding of serotonin to receptors at multiple sites is required for structural plasticity accompanying long-term facilitation of Aplysia sensorimotor synapses // J. Neurosci. 1998. - V. 18, N 11. - P. 3991-4000.

183. Sweatt J.D, Kandel E.R. Persistent and transcriptionally-dependent increase in protein phosphorylation in long-term facilitation of Aplysia sensory neurons // Nature. 1989. - V. 339. - P. 51-54.

184. Talk A, Matzel L. Calcium influx and release from intracellular stores contribute differentially to activity-dependent neuronal facilitation Hermissenda photoreceptors // Neurobiol. Learn. Mem. 1996. - V. 66, N 2. - P. 183-197.

185. Teyler T.J, DiScenna P. Long-term potentiation // Annu. Rev. Neurosci. 1987. -V. 10.-P. 131-161.

186. Thompson R.F. Activity-dependence of network properties. In: Neural and Molecular Bases of Learning, / Ed. J.-P. Changeux, M. Konishi. - 1987. - P. 473502. John Wiley and Sons.

187. Trudeau L.E, Castellucci V.F. Sensitization of the gill and siphon withdrawal reflex of Aplysia: multiple sites of change in the neuronal network // J. Neurophysiol. 1993. - V. 70, N 3. - P. 1210-1220.

188. Trudeau L.E, Castellucci V.F. Postsynaptic modifications in long-term facilitation in Aplysia: upregulation of excitatory amino acid receptors// J. Neurosci. 1995. - V. 15, N 2. - P. 1275-1284.

189. Walker R.G., Brooks H.L., Holden-Dye L. Evolutionary aspects of transmitter molecules, their receptors and channels // Parasitology. 1991. - V. 102. - P. 729.

190. Walker R.G., Brooks H.L., Holden-Dye L. Evolution and overview of classical transmitter molecules end their receptors // Parasitology. 1996. - V.113. - P. 333.

191. Walters E.T. Multiple sensory neuronal correlates of site-specific sensitization in Aplysia // J. Neurosci. 1987a. - V. 7, N 2. - P. 408-417.

192. Walters E.T. Site-specific sensitization of defensive reflexes in Aplysia: A simple model of long-term hiperalgesia // J. Neurosci. 1987b. - V. 7, N 2. - P. 400-407.

193. Walters E.T., Ambron R.T. Long-term alterations induced by injury and by 5-HT in Aplysia sensory neurons: convergent pathways and common signals? // Trends in Neurosci. 1995,- V. 18,N3.-P. 137-142.

194. Walters E.T., Byrne J.H. Slow depolarization produced by associative2+conditioning of Aplysia sensory neurons may enhance Ca entry // Br. Res. -1983.-V. 280,N1/2.-P. 165-168.

195. Williams G.V., Goldman-Rakic P.S. Modulation of memory fields by dopamine D1 receptors in prefrontal cortex//Nature. 1995. - V. 376, N 17. - P. 572-575.

196. Woody C.D. Understanding the cellular basis of memory and learning // Annu. Rev. Psychol. 1986. - V. 37. - P. 433-493.

197. Yanow S.K., Manseau F., Hislop J., Castellucci V.F., Sossin W.S. Biochemical pathways by which serotonin regulates translation in the nervous system of Aplysia // J. Neurochem. 1998. - V. 70, N 2. - P.572-583.

198. Zakharov I.S., Ierusalimsky V.N., Balaban P.M. Pedal serotonergic neurons modulate the synaptic input of withdrawal interneurons of Helix // Invert. Neurosci. 1995. - V. 1. - P. 41-52.

199. Zucker R.S. Processes underlying one form of synaptic plasticity: facilitation. -In: Conditioning / Ed. Ch.D.Woody. New York: Plenum Press. - 1982. - P. 249264.

200. Zucker R.S., Delaney K.R., Mulkey R., Tank D.W. Presynaptic calcium in transmitter release and posttetanic potentiation // Annu. N. Y. Acad. Sci. 1991. -V.635.-P. 191-207.