Исследование механизмов острых токсических эффектов ацилкарнитинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Бережнов, Алексей Валерьевич

• Бережнов, Алексей Валерьевич
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бережнов, Алексей Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 8 1.1 Патологические состояния, связанные с нарушениями метаболизма жирных кислот

1.1.1 Хронические патологические состояния, связанные с избыточным накоплением жирных кислот

1.1.1.1 Инсулиновая резистентность

1.1.1.2 Диабет 2-го типа

1.1.1.3 Ожирение

1.1.1.4 Метаболический синдром

1.1.2 Острые патологические состояния, связанные с избыточным накоплением жирных кислот

1.1.2.1 Печеночные энцефалопатии. Синдром Рейе

1.1.2.2 Ишемия - реперфузия 15 1.2. Механизмы транспорта жирных кислот в клетки и митохондрии

1.2.1 Транспорт жирных кислот в плазме крови

1.2.2 Транспорт жирных кислот через плазмалемму 17 1.2.2.1 Пассивная диффузия 17 1.2.2.1 Транспорт с участием белков

1.2.3 Транспорт жирных кислот в митохондрии

1.2.4 Белки, связывающие жирные кислоты

1.2.5 Концентрации ацил-КоА и ацилкарнитинов в клетках

1.3 Мишени жирных кислот и их производных

1.3.1 Свободные жирные кислоты как естественные разобщители

1.3.2 Ацилирование белков '

1.3.3 Регуляция каналов и рецепторов жирными кислотами и их активированными производными

1.3.4 Регуляция (3-окисления активированными жирными кислотами

1.3.5 Ингибирование цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) активированными жирными кислотами

1.3.6 Рецепторы жирных кислот

1.3.7 Взаимодействие активированных жирных кислот с мембранами. Детергентные свойства

1.4 Избыток жирных кислот и активация фосфолипаз

1.4.1 Арахидоновая кислота и нарушения клеточного гомеостаза

1.4.2 Избыток активированных жирных кислот и активация фосфолипаз

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Выделение и культивирование клеток

2.2 Выделение митохондрий сердца

2.3 Флуоресцентная микроскопия

2.4 Конфокальная микроскопия

2.5 Обработка цифровых изображений и графические построения

2.6 Регистрация кальциевых токов

2.7 Измерения в суспензии митохондрий

2.8 Использованные реактивы

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Токсические эффекты ацилкарнитинов.

Общая характеристика клеточного ответа

3.2 Участие АФК в токсическом действии ацилкарнитинов

3.3 Детергентные свойства ацилкарнитинов в развитии токсического эффекта

3.4 Токсические эффекты ацилкарнитинов.

Источники увеличения [Са2+], в клетках

3.4.1 Вклад входа кальция снаружи клеток

3.4.2 Вклад мобилизации Са2+ из внутриклеточных запасов

3.4.3 Участие каналов входа кальция в клетки

3.4.4 Участие потенциал-зависимых кальциевых каналов (VDCC)

3.5 Вклад систем удаления Са2+ из цитозоля в поддержание лаг-фазы

3.5.1 Вклад митохондрий в поддержание лаг-фазы

3.5.2 Зависимость продолжительности лаг-фазы от

Са2+-буферной емкости митохондрий

3.5.3 Вклад SERCA в поддержание лаг-фазы

3.5.4 Вклад Na /Са -обменника ПМ в поддержание лаг-фазы.

Увеличение проницаемости для Na+

3.6 Токсические эффекты ацилкарнитинов.

Влияние на энергетику митохондрий

3.6.1 Исследования на изолированных митохондриях.

3.6.2 Исследования ДЧ'щ на уровне клеток

3.7 Токсические эффекты ацилкарнитинов.

Влияние на локальные кальциевые сигналы и активность фосфолипаз

3.7.1 Влияние ацилкарнитинов на локальные

Са2+ сигналы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов острых токсических эффектов ацилкарнитинов»

Актуальность проблемы. Хроническое увеличение уровня циркулирующих в крови липидов и свободных жирных кислот (ЖК) является одним из основных факторов риска развития ожирения, диабета 2 типа и ряда сердечно-сосудистых заболеваний (Desvergne et al., 2004; McGavock et al., 2006). При микровезикулярном стеатозе в печени срочная мобилизация ЖК может быть причиной гибели клеток мозга (печеночные энцефалопатии, синдром Рейе и Рейе-подобные заболевания). В остром варианте при переходе от ишемии пораженного участка к его реперфузии при инфаркте или инсульте, резкое накопление ЖК и их производных - ацил-КоА и ацилкарнитинов — рассматривается как один из главных механизмов поражения клеток сердца и мозга (Katz, 1982; Corr et al., 1984; Liedtke, 1988; Weiss et al., 2003; Phillis et al., 2002).

К числу наиболее токсичных жирных кислот относятся насыщенные — миристиновая (С14:0), пальмитиновая (С16:0) и ненасыщенные - олеиновая (С18:1), арахидоновая (С20:4) кислоты.

Хорошо известны протонофорные эффекты насыщенных ЖК, а также способность ЖК стимулировать формирование митохондриальной поры (mPTP) {Wojtczak et al., 1998; Bernardi et al., 2002). Также имеются данные, что апоптоз клеток, вызванный длинноцепочечными ЖК, опосредован действием их активированных производных (Е1-Assaad et al., 2003; Hardy et al., 2003).

Накопление Ca в митохондриях (MX), в присутствии избытка ЖК, с последующей деполяризацией MX, возникновением шРТР и выбросом Са2+, НАДН и цитохрома С, рассматривается как основной механизм дисфункции MX, обуславливающий гибель клеток вследствие некроза или апоптоза (Bernardi, 2002; Trost and Lemasters, 1996; Trost and Lemasters 1997; Penzo et al, 2002). Другие авторы (Abdnl-Ghani, et al., 2008; Tominaga et al., 2008) постулируют первичную роль дисфункции митохондрий при избытке не только свободных ЖК, но и длинноцепочечных ацилкарниитинов и ацил-КоА.

Регуляция системы Р-окисления ЖК устроена таким образом, что при избыточной мобилизации ЖК в системе может возникать феномен автоингибирования (Dynnik et al., 1984). В результате ингибирования ключевых реакций производными лекарственных препаратов может усиливаться феномен автоингибирования Р-окисления ЖК с накоплением КоА-производных, с последующим каскадом ингибирования и других метаболических и сигнальных систем печени, сердца и мозга (Дынник и др., 2005). Помимо митохондриальных ферментов мишенью производных длинноцепочечных ЖК являются почти все Са -транспортирующие системы клетки. Показано, что ацилкарнитины длинноцепочечных ЖК могут ингибировать или непосредственно активировать Са2+-каналы плазмалеммы (Spedding and Mir, 1987; Wu and Corr, 1992). Ацил-КоА или их комплексы с буферным белком АСВР, а также ацилкарнитины способны активировать Са2+-каналы саркоэндоплазматического (СР/ЭР) ретикулума: рианодиновые каналы (RyR) {Fulceri et ah, 1994; Dumonteil et al., 1994; el-Hayek et ah, 1993; Yamada et ah, 1994) и 1Рз-чувствительные каналы (IP3R) (Fulceri et ah, 1993). В зависимости от концентрации, ацилкарнитины могут стимулировать или подавлять активность Са2+-транспортирующих АТФаз {Adams et ah, 1979; Dumonteil et ah, 1994). В некоторых работах показано, что длинноцепочечные ацилкарнитины способны вызывать кальциевую перегрузку клеток (Netticadan et ah, 1999).

Таким образом, в литературе имеются данные, указывающие на потенциальные мишени действия ЖК и их производных при накоплении в клетках. Но сведения о временной организации этих процессов, и о том, какие из них являются первостепенными и критическими, фрагментарны. Отчасти это может быть связано с широким использованием модельных систем (исследования на микросомах, суспензиях митохондрий, пермеабилизованных клетках). По нашим представлениям, такой упрощенный подход накладывает ограничения на возможность перенесения результатов исследований на уровень целой клетки.

Цель исследования. Целью данной работы является выяснение механизмов токсического действия патофизиологических доз длинноцепочечных ацилкарнитинов на культуры клеток различных типов.

Основные задачи исследования.

1. Выявление причин увеличения концентрации ионов кальция в цитозоле клеток при действии патофизиологических доз ацилкарнитинов.

2. Установление роли митохондрий в процессе развития токсического эффекта длинноцепочечных ацилкарнитинов.

3. Определение механизмов возникновения неспецифической проницаемости плазмалеммы клеток при действии токсичных доз ацилкарниитнов.

Научная новизна работы. В настоящей работе показано, что длинноцепочечные ацилкарнитины - пальмитоилкарнитин (PC) и миристоилкарнитин (МС) в концентрациях 10-50мкМ приводят к дестабилизации кальциевого гомеостаза возбудимых и невозбудимых клеток за счет активации кальциевых каналов саркоэндоплазматического ретикулума (СР/ЭР) с последующим нарушением целостности плазмалеммы. В кардиомиоцитах ацилкарнитины вызывают рост [Ca2+]j после лаг-фазы, сопровождающийся развитием гиперконтрактуры и последующим возникновением неспецифической проницаемости плазмалеммы для ионов

Са , Na' и молекул флуоресцентного зонда. В невозбудимых клетках (АКЭ, НЕр-2, астроциты) увеличение [Са ]i происходит без лаг-фазы и опосредовано входом Са из внеклеточной среды через SOC-каналы. Наиболее резистентными к воздействию ацилкарнитинов являются гепатоциты. Наблюдаемый токсический эффект специфичен для PC и МС и не возникает при действии соответствующих ЖК, а также ацилкарнитинов с меньшей длиной углеродной цепи.

При действии ацилкарнитинов не происходит гиперпродукции АФК в клетках. Роль потенциал-зависимых Са2+-каналов, а также реверсии №+/Са2+-обменника сарколеммы

2+ кардиомиоцитов и нейронов в увеличении [Са ]; является минорной.

Впервые показано перераспределение Са2+ из CP в MX сразу после добавления ацилкарнитинов во время лаг-фазы в кардиомиоцитах. При этом MX ограничивают рост [Ca2+]i, а истощение Са2+-буферной емкости MX приводит к увеличению [Ca2+]j.

На суспензиях MX показано, что ацилкарнитины оказывают бифазный эффект на энергетику MX - малые дозы ацилкарнитинов оказывают стимулирующий субстратный эффект, а большие дозы PC или МС приводят к деэнергизации MX. Эффекты воспроизводятся на целых клетках.

Показано, что формирование митохондриальной поры (шРТР) не имеет решающего значения в развитии некроза клеток при действии патофизиологических доз PC или МС: присутствие циклоспорина А не влияет на эффект, a MX сохраняют высокие значения мембранного потенциала (МП), по крайней мере, до нарушения целостности плазмалеммы

Впервые показано, что длинноцепочечные ацилкарнитины стимулируют образование микродоменов с высоким содержанием Са2+ в кардиомиоцитах, которые

2+ могут способствовать возникновению автокаталитического цикла активации Са -зависимых фосфолипаз (сРЬАг, PLC, PLD), с последующим истощением структурных фосфолипидов мембран, возможным накоплением токсичных продуктов фосфолипаз и развитием неспецифической проницаемости плазмалеммы.

Впервые показано, что подавление активности фосфолипаз сРЬАг и PLC предотвращает нарушения целостности плазматической мембраны клеток, вызванные ацилкарнитинами.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМФ - аденозин-монофосфорная кислота

АДФ - аденозин-дифосфорная кислота

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АКЭ — асцитная карцинома Эрлиха

АФК - актиные формы кислорода

ЖК - жирные кислоты

КоА - коэнзим А (Со А)

MB С - микровезикулярный стетоз

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

ОПЭ - острые печеночные энцефалопатии

ГЩГ - пируват дегидрогеназа

ПМ - плазматическая мембрана

ПЭ - печеночные энцефалопатии

CP - саркоплазматический ретикулум

ФАД - флавинадениндинуклеотид

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

ЭГТА — этиленгликоль-тетраацетат

ЭР - эндоплазматический ретикулум

АА - арахидоновая кислота (Arachidonic acid)

Akt (РКВ) - протеинкиназа В

АСВР - белок, связывающий АцилСоА производные жирных кислот (AcylCoA binding protein)

BSA - бычий сывороточный альбумин (Bovine serum albumin) СаМ — кальмодулин

САМКИ — кальмодулин-зависимая протеин киназа II

СК - церамид киназа

CsA - циклоспорин А

С1Р - церамид-1-фосфат

СРТ - карнитин-пальмитоилтрансфераза

D AG — диацилглицерол

DK- диацилглицеролкиназа

FABP — белок, связывающий жирные кислоты (fatty acids binding protein) FABPpm - белок, связывающий жирные кислоты плазматической мембраны

FAT - транслоказа жирных кислот (fatty acid translocase)

FATP - белок, транспортирующих жирные кислоты (fatty-acid transport protein) FCCP - carbonyl cyanide p-trifluoromethoxyphenyl hydrazone IP3 — инозитол-1,4,5-трифосфат IP3R —рецептор IP3

MC - миристоил карнитин (Myristoyl-DL-carnitine) mPTP - неспецифическая митохондриальная пора (mitochondrial permeability transition pore)

PA — фосфатидная кислота

PAP - фосфатидилфосфатаза

PC - пальмитоил карнитин (Palmitoyl-L-carnitine)

PCh - фосфатидилхолин

PDK - фосфоинозитид-зависимая киназа

Pi - неорганический фосфат

PIP2 (Р1Р4,5) - фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат Р1Рз - фосфатидилинозитол-1,4,5-трифосфат РКС - протеинкиназа С cPLA2 — цитозольная изоформа фосфолипазы Аг PLC - фосфолипаза С PLD - фосфолипаза D

РМСА — кальциевая АТФаза плазматической мембраны RR - рутениевый красный (Ruthenium Red) RyR - рианодиновый рецептор

SERCA — кальциевая АТФаза сарко- и эндоплазматического ретикулума SOC - запас-управляемые каналы (store-operated channels) SOCE — депо-управляемый вход Са2+ TG - тапсигаргин (Thapsigargin)

TMRM - метиловый эфир тетраметилродамина (Tetramethylrhodamine methyl ester) VDCC — потенциал-зависимые Са2+-каналы (voltage-dependent Ca2+-channels) ДЧ'т - митохондриальный потенциал [Ca2+]i — концентрация ионов кальция в цитозоле

Ca2+]sR - концентрация ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме 2+

Са ]щ — концентрация ионов кальция в митохондриях

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Бережнов, Алексей Валерьевич

выводы

1. Длинноцепочечные ацилкарнитины — пальмитоилкарнитин (PC) и миристоилкарнитин (МС) — в концентрациях 10-50мкМ активируют выброс Са из внутриклеточных депо, что приводит к избыточному накоплению [Ca2+]j и возникновению неспецифической проницаемости плазмалеммы. Этот эффект специфичен для длинноцепочечных ацилкарнитинов и не наблюдается при действии соответствующих жирных кислот или ацилкарнитинов с меньшей длиной углеродной цепи.

О+

2. В клетках, где главным каналом выброса Са из внутриклеточных запасов является IP3R — первичная активация выброса Са2+ из депо при действии ацилкарнитинов приводит к активации входа Са2+ в клетки и дополнительному увеличению [Ca2+]i через SOC-каналы.

3. В кардиомиоцитах увеличению [Са2+]; при действии PC или МС предшествует лаг-период, в течение которого происходит перераспределение Са2+ из саркоплазматического ретикулума (CP) в митохондрии (MX). Са2+-буферная емкость MX определяет длительность лаг-периода. Низкий уровень [Ca2+]i в течение лаг-периода также поддерживается за счет работы Са2+-АТФазы СР.

4. PC и МС оказывают бифазное действие на энергетику MX — малые дозы ацилкарнитинов оказывают стимулирующий субстратный эффект, а большие дозы PC или МС приводят к деэнергизации MX. Эти эффекты наблюдаются как в суспензиях митохондрий, так и на уровне целых клеток. Тем не менее, деэнергизация MX, а также возможное образование тРТР, не являются первопричиной токсических эффектов ацилкарнитинов на интактные клетки.

5. Нарушение проницаемости плазматической мембраны не связано с образованием АФК. При действии ацилкарнитинов не происходит увеличения продукции АФК, присутствие антиоксидантов не влияет на развитие токсического эффекта.

6. Развитие неспецифической проницаемости плазматической мембраны в присутствии длинноцепочечных ацилкарнитинов обусловлено возникновением устойчивых во времени локальных микродоменов с высоким содержанием Са2+, приводящих к возникновению автокаталитического цикла активации фосфолипаз.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Большинство исследований в области выяснения повреждающих механизмов при ишсмии/реперфузии, а также при острых расстройствах метаболизма липидов, сосредоточено на рассмотрении формирования тРТР, как ключевого механизма, приводящего к гибели клеток. При этом считается, что образование поры происходит вследствие кальциевой перегрузки митохондрий и цитозоля клеток. Однако вопрос о механизмах возникновения этой перегрузки во многих случаях остается без ответа. Литературные данные свидетельствуют о возможности дестабилизации ионного и энергетического гомеостаза клеток в присутствии накапливающихся длинноцепочечных ЖК и их метаболитов в таких патологических условиях. Это накопление может быть связано, как с увеличением ЖК и их производных, циркулирующих в плазме крови, так и эндогенно - в клетках (за счет экстренной активации липолиза). Результаты данной работы показывают, что многие из обнаруженных ранее эффектов на уровне клеток (кальциевая перегрузка митохондрий, гиперсокращение кардиомиоцитов, коллапс митохондриальной энергетики) могут быть воспроизведены добавлением к клеткам патофизиологических доз ацилкарнитинов длинноцепочечных ЖК. Проникая в клетки, эти соединения могут легко транформироваться в ацил-КоА. Ацил-КоА и ацилкарнитины являются активными метаболитами, способными вызывать множество различных эффектов на уровне клеток. В данной работе показано, что подавление энергетики митохондрий в присутствии ацилкарнитинов, хотя и имеет место, не является первичным и ключевым механизмом токсического действия активированных производных ЖК на клетки. Главным механизмом, запускающим необратимые изменения в клетках, является дестабилизация кальциевого гомеостаза клеток, вызванная активацией выброса ионов кальция из внутриклеточных запасов.

В заключении приведем основные достигнутые в работе результаты в виде предполагаемой схемы процессов, приводящих к гибели клеток при действии ацилкарнитинов длинноцепочечных ЖК.

В условиях резкого накопления токсических метаболитов ЖК и свободных длинноцепочечных ЖК в плазме крови и внутри клеток происходит гибель кардиомиоцитов, клеток мозга и др. клеток. По-видимому, ключевую роль в этом процессе играют активированные производные ЖК и ацил-КоА и ацилкарнитины, способные вызывать высвобождение Са2+ из запасов СР/ЭР. Мобилизация Са2+ из внутриклеточных пулов приводит к кальциевой перегрузке митохондрий, а в большинстве типов клеток (невозбудимых) также и к запуску входа Са2+ из внеклеточной среды

Л I посредством активации SOC-каиалов. Избыточное накопление Са в матриксе MX с одновременным подавлением энергетики MX в присутствии избытка активированных ЖК приводит росту [Са2+], по механизму, не связанному с формированием CsA-зависимой митохондриальной поры, либо к перераспределению Са из CP в цитозоль непосредственно, без поступления в MX. Одновременная активация Са -чувствительных фосфолипаз при неконтролируемом накоплении [Са2+];, при локальном образовании Са2+-микродоменов, способствует истощению запаса мембранных фосфолипидов, что может приводить к возникновению неспецифической проницаемости плазмалеммы для катионов (Са2+, Na2+) и для молекул флуоресцентных зондов.

Таким образом, прогрессирующая дестабилизация ионного и энергетического гомеостаза вызывает необратимые нарушения в клетках и их гибель. Защиты клеток от такого токсического эффекта можно достичь подавлением образования арахидоновой кислоты (и, возможно, ее метаболитов), а также путем предотвращения избыточного накопления ионов кальция в клетках. Полученные результаты позволят глубже понять процессы, связанные с возникновением острых токсических эффектов ЖК и их производных при синдроме Рейе и Рейе-подобных заболеваниях, а также при инфаркте или инсульте. Результаты данной работы могут расширить круг мишеней действия фармакологических препаратов при указанных расстройствах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бережнов, Алексей Валерьевич, 2009 год

1.Е., Jovanovic A., Lopez J.R. and Terzic A. Adenosine slows the rate of K+-induced membrane depolarization in ventricular cardiomyocytes: possible implication in hyperkalemic cardioplegia. J. Mol. Cell. Cardiol., 1996. 28: 1193-1202.

2. Armoni M., Harel C., Bar-Yoseph F., Milo S., Karnieli E. Free fatty acids repress the GLUT4 gene expression in cardiac muscle via novel response elements. J. Biol. Chem., 2005. 280 (41): 34786-34795

3. Asch A.S., Barnwell J., Silverstein R.L., Nachman R.L. Isolation of the thrombospondin membrane receptor. J. Clin. Invest., 1987. 79, 1054-1061.

4. Banhegyi G., Csala M., Mandl J., Burchell A., Burchell В., Marcolongo P., Fulceri R., Benedetti A. Fatty acyl-CoA esters and the permeability of rat liver microsomal vesicles. Biochem. J., 1996. 320 (1): 343-344.

5. Barbour R.L., Chan S.H. Regulation of palmitoyl-CoA inhibition of mitochondrial adenine nucleotide transport by cytosolic fatty acid binding protein. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1979. 89 (4): 1168-1177.

6. Berger J., Truppe C., Neumann H., Forss-Petter S. cDNA cloning and mRNA distribution of a mouse very long-chain acyl-CoA synthetase. FEBS Lett., 1998. 425: 305-309.

7. Bernardi P., Penzo D., Wojtczak L. Mitochondrial energy dissipation by fatty acids. Mechanisms and implications for cell death. Vitam. Horm., 2002. 65: 97-126.

8. Berthiaume L., Tolan D.R., Sygusch J. Differential usage of the carboxyl-terminal region among aldolase isozymes. J. Biol. Chem., 1993. 268 (15): 10826-10835.

9. Bjorntorp P., Bergman H., Varnauskas E. Plasma free fatty acid turnover in obesity. Acta Med. Scand., 1969.185 (4): 351-356.

10. Black P.N., DiRusso C.C. Transmembrane movement of exogenous long-chain fatty acids: proteins, enzymes, and vectorial esterification. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2003. 67 (3): 454-472.

11. Boden G. Obesity and free fatty acids. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2008. 37 (3): 635-646.

12. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes, 1997. 46 (1): 3-10.

13. Boden G., Chen X., Ruiz J., White J.V., Rossetti L. Mechanisms of fatty acid-induced inhibition of glucose uptake. J. Clin. Invest., 1994. 93 (6): 2438-2446.

14. Boden G., Cheung P., Stein T.P., Kresge K., Mozzoli M. FFA cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2002. 283 (1): E12-19.

15. Boden G., Jadali F., White J., Liang Y., Mozzoli M., Chen X., Coleman E., Smith C. Effects of fat on insulin-stimulated carbohydrate metabolism in normal men. J. Clin. Invest., 1991. 88 (3): 960-966.

16. Boden G., Lebed В., Schatz M., Homko C., Lemieux S. Effects of acute changes of plasma free fatty acids on intramyocellular fat content and insulin resistance in healthy subjects. Diabetes, 2001. 50 (7): 1612-1617.

17. Boden G., She P., Mozzoli M., Cheung P., Gumireddy K., Reddy P., Xiang X., Luo Z., Ruderman N. Free fatty acids produce insulin resistance and activate the proinflammatory nuclear factor-kappaB pathway in rat liver. Diabetes, 2005. 54 (12): 34583465.

18. Bonz A., Siegmund В., Ladilov Y., Vahl C.F., Piper H.M. Metabolic recovery of isolated adult rat cardiomyocytes after energy depletion: existence of an ATP threshold? J. Mol. Cell Cardiol., 1998. 30 (10): 2111-2119.

19. Bordewick U., Heese M., Borchers Т., Robenek H., Spener F. Compartmentation of hepatic fatty-acid-binding protein in liver cells and its effect on microsomal phosphatidic acid biosynthesis. Biol.Chem. Hoppe-Seyler, 1985. 370 (3): 229-238.

20. Bortz W.M., Lynen F. The inhibition of acetyl CoA carboxylase by long chain acyl CoA derivates. Biochem. Z., 1963. 337: 505-509.

21. Boss O., Hagen Т., Lowell B.B. Uncoupling proteins 2 and 3: potential regulators of mitochondrial energy metabolism. Diabetes, 2000. 49 (2): 143-156.

22. Bovolin P., Schlichting J., Miyata M., Ferrarese C., Guidotti A., Alho H. Distribution and characterization of diazepam binding inhibitor (DBI) in peripheral tissues of rat. Regul. Peptides, 1990. 29 (2-3): 267-281.

23. Boylan J.G., Hamilton J A. Interactions of acyl-coenzyme A with phosphatidylcholine bilayers and serum albumin. Biochemistry, 1992. 31 (2): 557-567.

24. Brady P.S., Ramsay R.R., Brady L.J. Regulation of the long-chain carnitine acyltransferases. FASEB J., 1993. 7 (11): 1039-1044.

25. Brooks S.L., Rothwell N.J., Stock M.J., Goodbody A.E., Trayhurn P. Increased proton conductance pathway in brown adipose tissue mitochondria of rats exhibiting diet-induced thermogenesis. Nature, 1980. 286 (5770): 274-276.

26. Brunetti A., Manfioletti G., Chiefari E., Goldfine I.D., Foti D. Transcriptional regulation of human insulin receptor gene by the high-mobility group protein HMGI(Y). FASEB J., 2001. 15 (2): 492-500.

27. Burnett D.A., Lysenko N., Manning J.A., Ockner R.K. Utilization of long chain fatty acids by rat liver: studies of the role of fatty acid binding protein. Gastroenterology, 1979. 77 (2): 241-249.

28. Burner R.E., Mansson C.R., Brecher P. Biochim. Binding of acyl-CoA to liver fatty acid binding protein: effect on acyl-CoA synthesis. Biophys. Acta, 1987. 919 (3): 221-230.

29. Chalmers S., Nicholls D.G. The relationship between free and total calcium concentrations in matrix of liver and brain mitochondria J. Biol. Chem., 2003. 278: 1906219070.

30. Chavez J.A., Summers S.A. Characterizing the effects of saturated fatty acids on insulin signaling and ceramide and diacylglycerol accumulation in 3T3-L1 adipocytes and C2C12 myotubes. Arch. Biochem. Biophys., 2003. 419 (2): 101-109.

31. Chien K.R., Abrams J., Serroni A., Martin J.T., Farber J.L. Accelerated phospholipid degradation and associated membrane dysfunction in irreversible, ischemic liver cell injury. J. Biol. Chem., 1978. 253 (13): 4809-4817.

32. Chien K.R., Sherman S.C., Mittnacht SJr., Farber J.L. Microsomal membrane structure and function subsequent to calcium activation of an endogenous phospholipase. Arch. Biochem. Biophys., 1980. 205 (2):614-622.

33. Chinopoulos C., Staxkov A.A., Grigoriev S., Dejean L.M., Kinnally K.W., Liu X., Ambudkar I.S., Fiskum G. Diacylglycerols activate mitochondrial cationic channel(s) and release sequestered Ca(2+). J. Bioenerg. Biomembr., 2005. 37 (4): 237-247.

34. Chitturi S., Farrell G.C. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Semin. Liver Dis., 2000. 21 (1): 27-41.

35. Choi H.S., Eisner D.A. The role of sarcolemmal Ca2+-ATPase in the regulation of resting calcium concentration in rat ventricular myocytes. J. Physiol., 1999. 515 (Pt 1): 109118.

36. Clarke A.L., Petrou S., Walsh J.V. Jr., Singer J.J. Site of action of fatty acids and other charged lipids on BKCa channels from arterial smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003. 284 (3): 607-619.

37. Cocco Т., Di Paola M., Papa S., Lorusso M. Arachidonic acid interaction with the mitochondrial electron transport chain promotes reactive oxygen species generation. Free Radic Biol. Med., 1999. 27 (1-2): 51-59.

38. Cockcroft S. Signalling roles of mammalian phospholipase Dl and D2. Cell Mol. Life Sci., 2001. 58 (11): 1674-1687.

39. Constantinides P.P., Stein J.M. Physical properties of acyl-CoA critical micellar concentration and micellar size and shape. J. Biol. Chem., 1985. 260: 7573-7580.

40. Corr P.B., Gross R.W., Sobel B.E. Amphipathic metabolites and membrane dysfunction in ischemic myocardium. Circ. Res., 1984. 55 (2): 135-154.

41. Corr P.B., Saffitz J.E., Sobel B.E. Lysophospholipids, long chain acylcarnitines and membrane dysfunction in the ischaemic heart. Basic Res. Cardiol., 1987. 82 (Suppl 1): 199208.

42. Das S„ Rafter J.D., Kim K.P., Gygi S.P., Cho W. Mechanism of group IVA cytosolic phospholipase A(2) activation by phosphorylation J. Biol. Chem., 2003. 278 (42): 41431-41442.

43. Deeney J.T., Tornheim K., Korchak H.M., Prentki M., Corkey B.E. Acyl-CoA esters modulate intracellular Ca2+ handling by permeabilized clonal pancreatic beta-cells. J. Biol. Chem., 1992. 267 (28): 19840-19845.

44. Desvergne В., Michalik L., Wahli W. Be fit or be sick: peroxisome proliferator-activated receptors are down the road. Mol. Endocrinol., 2004. 18 (6): 1321-1332.

45. Dirusso C.C., Connell E.J., Faergeman N.J., Knudsen J., Hansen J.K. Black P.N. Murine FATP alleviates growth and biochemical deficiencies of yeast fatlDelta strains. Eur. J. Biochem., 2000. 267:4422-4433.

46. Dumonteil E., Barre H., Meissner G. Effects of palmitoyl carnitine and related metabolites on the avian Ca2+-ATPase and Ca2+ release channel. J. Physiol., 1994. 479 (1): 2939.

47. Dynnik V.V., Djafarov R.H. Regulation of the tricarboxylic acid cycle and beta~ oxidation by excess substrates. Biochem. Int., 1986. 12 (6): 795-805.

48. Dynnik V.V., Maevskii E.I., Grigorenko E.V., Kim Iu.V. Substrate inhibition in the tricarboxylic acid cycle. Biofizika, 1984. 29 (6): 954-958.

49. Eaton S., Bartlett K., Pourfarzam M. Mammalian mitochondrial beta-oxidation. Biochem. J., 1996. 320 (Pt 2): 345-357.

50. Echabe I., Requero M.A., Goni F.M., Arrondo J.L., Alonso A. An infrared investigation of palmitoyl-coenzyme A and palmitoylcarnitine interaction with perdeuterated-chain phospholipid bilayers. Eur. J. Biochem., 1995. 231 (1): 199-203.

51. Emaus R.K., Grunwald R., Lemasters J.J. Rhodamine 123 as a probe of transmembrane potential in isolated rat-liver mitochondria: spectral and metabolic properties. В В A, 1986. 850: 436-448.

52. Eroglu Y., Byrne W.J. Hepatic encephalopathy. Emerg. Med. Clin. North. Am., 2009. 27 (3): 401-414.

53. Faergeman N.J., Knudsen J. Role of long-chain fatty acyl-CoA esters in the regulation of metabolism and in cell signalling. Biochem. J., 1997. 323 (1): 1-12.

54. Faergeman N.J., Sigurskjold B.W., Kragelund B.B., Andersen K.V. Knudsen J. Thermodynamics of ligand binding to acyl-coenzyme A binding protein studied by titration calorimetry. Biochemistry, 1996. 35 (45): 14118-14126.

55. Fang K.M., Chang W.L., Wang S.M., Su M.J., Wu M.L. Arachidonic acid induces both Na+ and Ca2+ entry resulting in apoptosis. J. Neurochem., 2008a. 104 (5): 1177-1189.

56. Fang K.M., Lee A.S., Su M.J., Lin C.L., Chien C.L., Wu M.L. Free fatty acids act as endogenous ionophores, resulting in Na+ and Ca2+ influx and myocyte apoptosis. Cardiovasc. Res., 2008b. 78 (3): 533-545.

57. Farooqu A.A., Horrocks L.A. Signaling and interplay mediated by phospholipases A2, C, and D in LA-N-1 cell nuclei. Reprod. Nutr. Dev., 2005. 45 (5): 613-631.

58. Fleury C., Sanchis D. The mitochondrial uncoupling protein-2: current status. Int. J. Biochem. Cell Biol., 1999. 31 (11): 1261-1278.

59. Frohnert B.I., Bernlohr D.A. Regulation of fatty acid transporters in mammalian cells. Prog. Lipid Res., 2000. 39 (1): 83-107.

60. Fulceri R., Gamberucci A., Bellomo G., Giunti R., Benedetti A. CoA and fatty acyl-CoA derivatives mobilize calcium from a liver reticular pool. Biochem J., 1993. 295 (3): 663-669.

61. Fulceri R., Knudsen J., Giunti R., Yolpe P., Nori A., Benedetti A. Fatty acyl-CoA-acyl-CoA-binding protein complexes activate the Ca2+ realese channel of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. Biochem. J., 1997. 325: 423-428.

62. Fulceri R., Nori A., Gamberucci A., Volpe P., Giunti R., Benedetti A. Fatty acyl-CoA esters induce calcium release from terminal cisternae of skeletal muscle. Cell Calcium, 1994. 15 (2): 109-116.

63. Furuno Т., Kanno Т., Arita К., Asami M., Utsumi Т., Doi Y., Inoue M., Utsumi K. Roles of long chain fatty acids and carnitine in mitochondrial membrane permeability transition. Biochem. Pharmacol., 2001. 62 (8): 1037-1046.

64. Garlid K.D., Orosz D.E., Modriansky M., Vassanelli S., Jezek P. On the mechanism of fatty acid-induced proton transport by mitochondrial uncoupling protein. J. Biol. Chem., 1996. 271 (5): 2615-2620.

65. Gill R.Q., Sterling R.K. Acute liver failure. J. Clin. Gastroenterol., 2001. 33 (3): 191-198.

66. Goni F.M., Requero M.A., Alonso A. Palmitoylcarnitine, a surface-active metabolite. FEBS Lett., 1996. 390 (1): 1-5.

67. Greenwalt D.E., Scheck S.H., Rhinehart-Jones T. Heart CD36 expression is increased in murine models of diabetes and in mice fed a high fat diet. J. Clin. Invest., 1995. 96: 1382-1388.

68. Grinstead G.F., Trzakos J.M., Billheimer J.T., Gaylor J.L. Cytosolic modulators of activities of microsomal enzymes of cholesterol biosynthesis. Effects of Acyl-CoA inhibition and cytosolic Z-protein. Biochim. Biophys. Acta, 1983. 751 (1): 41-51.

69. Grundy S.M. Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004. 89 (6): 2595-2600.

70. Hailing D.B., Aracena-Parks P., Hamilton S.L. Regulation of voltage-gated Ca2+ channels by calmodulin. Sci. STKE, 2006. 2006 (318): erl.

71. Hamilton J.A. Fatty acid transport: difficult or easy? J. Lipid Res., 1998. 39 (3): 467-481.

72. Haq R.U., Tsao F., Shrago E. J. Relation of lung fatty acid binding protein to the biosynthesis of pulmonary phosphatidic acid and phosphatidylcholine. Lipid Res., 1987. 28 (2): 216-220.

73. Hardy S., El-Assaad W., Przybytkowski E., Joly E., Prentki M., Langelier Y. Saturated fatty acid-induced apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cells. A role for cardiolipin. J. Biol. Chem., 2003. 278 (34): 31861-31870.

74. Harmon C.M., Abumrad N.A. Binding of sulfosuccinimidyl fatty acids to adipocyte membrane proteins: isolation and amino-terminal sequence of an 88-kD protein implicated in transport of long-chain fatty acids. J. Membr. Biol., 1993. 133: 43-49.

75. Hickson-Bick D.L., Sparagna G.C., Buja L.M., McMillin J.B. Palmitate-induced apoptosis in neonatal cardiomyocytes is not dependent on the generation of ROS. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2002. 282 (2): H656-664.

76. Hirasawa А., Нага Т., Katsuma S., Adachi Т., Tsujimoto G. Free fatty acid receptors and drug discovery. Biol. Pharm. Bull., 2008. 31 (10): 1847-1851.

77. Hirsch D., Stahl A., Lodish H.F. A family of fatty acid transporters conserved from mycobacterium to man. Proc. Natl. Acad. Sci., 1998. 95: 8625-8629.

78. Hotamisligil G.S. Role of endoplasmic reticulum stress and c-Jun NH2-terminal kinase pathways in inflammation and origin of obesity and diabetes. Diabetes, 2005. 54 (2): S73-78.

79. Hu D.D., Eftink M.R. Thermodynamic studies of the interaction of trp aporepressor with tryptophan analogs. Biophys. Chem., 1994. 49 (3): 233-239.

80. Huang H.W., Goldberg E.M., Zidovetzki R. Ceramides perturb the structure of phosphatidylcholine bilayers and modulate the activity of phospholipase A2. Eur. Biophys. J., 1998. 27 (4): 361-366.

81. Idell-Wenger J.A., Grotyohann L.W., Neely J.R. Coenzyme A and carnitine distribution in normal and ischemic hearts. J. Biol. Chem., 1978. 253 (12): 4310-4318.

82. Iritani N., Fukuda E., Inoguchi K. A possible role of Z protein in dietary control of hepatic triacylglycerol synthesis. J. Nutr. Sci. Vitaminol., 1980. 26 (3): 271-277.

83. Itani S.I., Ruderman N.B., Schmieder F., Boden G. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes, 2002. 51 (7): 2005-2011.

84. Jensen M.D., Haymond M.W., Rizza R.A., Cryer P.E., Miles J.M. Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity. J. Clin. Invest., 1989. 83 (4): 11681173.

85. Katz A.M. Membrane-derived lipids and the pathogenesis of ischemic myocardial damage. J. Mol. Cell Cardiol., 1982. 14 (11): 627-632.

86. Kiens В., Kristiansen S., Jensen P., Richter E.A., Turcotte L.P. Membrane associated fatty acid binding protein (FABPpm) in human skeletal muscle is increased by endurance training. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997. 231: 463-465.

87. Klingenberg M. Uncoupling protein-a useful energy dissipator. J. Bioenerg. Biomembr., 1999. 31 (5): 419-430.

88. Knight M.M., Roberts S.R., Lee D.A., Bader D.L. Live cell imaging using confocal microscopy induces intracellular calcium transients and cell death. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2003. 284 (4): C1083-1089.

89. Kobayashi A., Fujisawa S. Effect of L-carnitine on mitochondrial acyl CoA esters in the ischemic dog heart. J. Mol. Cell Cardiol., 1994. 26 (4): 499-508.

90. Kobayashi A., Watanabe H., Fujisawa S., Yamamoto Т., Yamazaki N. Effects of L-carnitine and palmitoylcarnitine on membrane fluidity of human erythrocytes. Biochim. Biophys. Acta, 1989. 986 (1): 83-88.

91. Kolmer M., Roos C., Tirronen M., Myohanen S., Alho H. Tissue-specific expression of the diazepam-binding inhibitor in Drosophila melanogaster: cloning, structure, and localization of the gene. Mol. Cell. Biol., 1994. 14 (10): 6983-6995.

92. Korge P., Goldhaber J.I., Weiss J.N. Phenylarsine oxide induces mitochondrial permeability transition, hypercontracture, and cardiac cell death. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2001. 280: H2203-H2213.

93. Kragelund B.B., Hujrup P., Jensen M.S., Schjerling C.K., Juul E., Knudsen J., Poulsen F.M. Fast and one-step folding of closely and distantly related homologous proteins of a four-helix bundle family. J. Mol. Biol., 1996. 256 (1): 187-200.

94. Kwon K.J., Jung Y.S., Lee S.H., Moon C.H., Baik E.J. Arachidonic acid induces neuronal death through lipoxygenase and cytochrome P450 rather than cyclooxygenase. J. Neurosci. Res., 2005. 81 (1): 73-84.

95. Lai J.C., Liang B.B., Jarvi E.J., Cooper A.J., Lu D.R. Differential effects of fatty acyl coenzyme A derivatives on citrate synthase and glutamate dehydrogenase. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 1993. 82 (3): 331-338.

96. Lamour N.F., Chalfant C.E. Ceramide-1 -phosphate: the "missing" link in eicosanoid biosynthesis and inflammation. Mol. Interv., 2005. 5 (6): 358-367.

97. Leaf A., Xiao Y.F., Kang J.X. Interactions of n-3 fatty acids with ion channels in excitable tissues. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2002. 67 (2-3): 113-120.

98. Lemasters J J., Theruvath T.P., Zhong Z., Nieminen A.L. Mitochondrial calcium and the permeability transition in cell death. Biochim. Biophys. Acta, 2009. 1787 (11): 13951401.

99. Levitsky D.O., Skulachev V.P. Carnitine: the carrier transporting fatty acyls into mitochondria by means of an electrochemical gradient of H+. Biochim. Biophys. Acta, 1972. 275 (1): 33-50.

100. Lewis S.E., Listenberger L.L., Ory D.S., Schaffer J.E. Membrane topology of the murine fatty acid transport protein 1. J. Biol. Chem., 2001. 276: 37042-37050.

101. Liedtke A.J. Lipid burden in ischemic myocardium. J. Mol. Cell Cardiol., 1988. 20 (Suppl 2): 65-74.

102. Linnemann C.C.Jr., Shea L., Kauffinan C.A., Schiff G.M., Partin J.C., Schubert W.K. Association of Reye's syndrome with viral infection. Lancet., 1974. 2 (7874): 179-182.

103. Litosch I. Novel mechanisms for feedback regulation of phospholipase C-beta activity. IUBMB Life, 2002. 54 (5): 253-260.

104. Long S.D., Pekala P.H. Regulation of GLUT4 gene expression by arachidonic acid. Evidence for multiple pathways, one of which requires oxidation to prostaglandin E2. J. Biol. Chem., 1996.271 (2): 1138-1144.

105. Luiken J.J., Arumugam Y., Dyck D.J., Bell R.C., Pelsers M.M., Turcotte L.P., Tandon N.N., Glatz, J.F., Bonen A. Increased rates of fatty acid uptake and plasmalemmal fatty acid transporters in obese Zucker rats. J. Biol. Chem., 2001. 276: 40567-40573.

106. Luiken J.J., Turcotte L.P., Bonen A. Protein-mediated palmitate uptake and expression of fatty acid transport proteins in heart giant vesicles. J. Lipid. Res., 1999. 40, 10071016.

107. Lunzer M.A., Manning J.A., Ockner R.K. Inhibition of rat liver acetyl coenzyme A carboxylase by long chain acyl coenzyme A and fatty acid. Modulation by fatty acid-binding protein. J. Biol. Chem., 1977. 252 (15): 5483-5487.

108. Man M.Z., Hui T.Y., Schaffer J.E., Lodish H.F., Bernlohr D.A. Regulation of the murine adipocyte fatty acid transporter gene by insulin. Mol. Endocrinol., 1996. 10: 1021-1028.

109. Martin G., Schoonjans K., Lefebvre A.M., Staels В., Auwerx J. Coordinate regulation of the expression of the fatty acid transport protein and acyl-CoA synthetase genes by PPARa and PPARc activators. J. Biol. Chem., 1997. 272: 28210-28217.

110. Martin S., Millar C.A., Lyttle C.T., Meerloo Т., Marsh B.J., Gould G.W., James D.E. Effects of insulin on intracellular GLUT4 vesicles in adipocytes: evidence for a secretory mode of regulation. J. Cell Sci., 2000.113 (Pt 19): 3427-3438.

111. McGavock J.M., Victor R.G., Unger R.H., Szczepaniak L.S. Adiposity of the heart, revisited. Ann. Intern. Med., 2006. 144 (7): 517-524.

112. McHowat J., Yamada K.A., Saffitz J.E., Corr P.B. Subcellular distribution of endogenous long chain acylcarnitines during hypoxia in adult canine myocytes. Cardiovasc. Res., 1993. 27 (7): 1237-1243.

113. Mitsutake S., Igarashi Y. Calmodulin is involved in the Ca2+-dependent activation of ceramide kinase as a calcium sensor. J. Biol. Chem., 2005. 280 (49): 40436-40441.

114. Mogensen I.B., Schulenberg H., Hansen H.O., Spener F., Knudsen J. A novel acyl-CoA-binding protein from bovine liver. Effect on fatty acid synthesis. Biochem. J., 1987. 241 (1): 189-192.

115. Moore K.H., Dandurand D.M., Kiechle F.L. Fasting induced alterations in mitochondrial palmitoyl-CoA metabolism may inhibit adipocyte pyruvate dehydrogenase activity. Int. J. Biochem., 1992. 24 (5): 809-814.

116. Muralikrishna Adibhatla R., Hatcher J.F. Phospholipase A2, reactive oxygen species, and lipid peroxidation in cerebral ischemia. Free Radic. Biol. Med., 2006. 40 (3): 376387.

117. Negre-Salvayre A., Hirtz C., Carrera G., Cazenave R., Troly M., Salvayre R., Penicaud L., Casteilla L. A role for uncoupling protein-2 as a regulator of mitochondrial hydrogen peroxide generation. FASEB J., 1997. 11 (10): 809-815.

118. Nelson D.B., Hurwitz E.S., Sullivan-Bolyai J.Z., Morens D.M., Schonberger L.B. Reye's syndrome in the United States in 1977-1978, a non-influenza В virus year. J. Infect. Dis., 1979. 140 (3): 436-439.

119. Netticadan Т., Yu L., Dhalla N.S., Panagia V. Palmitoyl carnitine increases intracellular calcium in adult rat cardiomyocytes. Mol. Cell Cardiol., 1999. 31: 1357-1367.-Ill

120. Nicholls D.G., Chalmers S. The integration of mitochondrial calcium transport and storage. J. Bioenerg. Biomembr., 2004. 36 (4): 277-281.

121. Nicholls D.G., Locke R.M. Thermogenic mechanisms in brown fat. Physiol. Rev., 1984. 64(1): 1-64.

122. Novgorodov S.A., Gudz T.I., Obeid L.M. Long-chain ceramide is a potent inhibitor of the mitochondrial permeability transition pore. J. Biol. Chem., 2008. 283 (36): 24707-24717.

123. Oceandy D., Stanley P.J., Cartwright E.J., Neyses L. The regulatory function of plasma-membrane Ca(2+)-ATPase (PMCA) in the heart. Biochem. Soc. Trans., 2007. 35 (Pt 5): 927-930.

124. Ochocka A.M., Pawelczyk T. Isozymes delta of phosphoinositide-specific phospholipase С and their role in signal transduction in the cell. Acta Biochim. Pol., 2003. 50 (4): 1097-1110.

125. O'Doherty P.J., Kuksis A. Stimulation of triacylglycerol synthesis by Z protein in rat liver and intestinal mucosa. FEBS Lett., 1975. 60 (2): 256-258.

126. Ogata Т., Yamasaki Y. High-resolution scanning electron-microscopic studies on the three-dimensional structure of mitochondria and sarcoplasmic reticulum in the different twitch muscle fibers of the frog. Cell Tissue Res., 1987. 250 (3): 489-497.

127. Olofsson C.S., Salehi A., Holm C., Rorsman P. Palmitate increases L-type Ca2+ currents and the size of the readily releasable granule pool in mouse pancreatic beta-cells. J. Physiol., 2004. 557 (Pt 3): 935-948.

128. Ordway R.W., Singer J.J., Walsh J.V.Jr. Direct regulation of ion channels by fatty acids. Trends Neurosci., 1991. 14 (3): 96-100.

129. Overduin M., Cheever M.L., Kutateladze T.G. Signaling with phosphoinositides: better than binary. Mol. Interv., 2001. 1 (3): 150-159.

130. Pande S.V. Reversal by CoA of palmityl-CoA inhibition of long chain acyl-CoA synthetase activity. Biochim. Biophys. Acta., 1973. 306 (1): 15-20.

131. Pande S.V. Uneven distribution of palmitoyl carnitine in solutions because of migration to air/water interphase. Biochim. Biophys. Acta, 1981. 663 (3): 669-673.

132. Paulson D.J., Shug A.L. Inhibition of the adenine nucleotide translocator by matrix-localized palmityl-CoA in rat heart mitochondria. Biochim. Biophys. Acta., 1984. 766 (1): 70-76.

133. Paulussen R.J., van der Logt C.P., Veerkamp J.H. Characterization and binding properties of fatty acid-binding proteins from human, pig, and rat heart. Arch. Biochem. Biophys., 1988. 264 (2): 533-545.

134. Paulussen R.J., Veerkamp J.H. Intracellular fatty-acid-binding proteins. Characteristics and function. Subcell. Biochem., 1990. 16:175-226.

135. Peitzsch R.M., McLaughlin S. Binding of acylated peptides and fatty acids to phospholipid vesicles: pertinence to myristoylated proteins. Biochemistry, 1993. 32 (39): 1043610443.

136. Penzo D., Tagliapietra C., Colonna R., Petronilli V., Bernardi P. Effects of fatty acids on mitochondria: implications for cell death. Biochim. Biophys. Acta., 2002. 1555 (1-3): 160-165.

137. Pessayre D., Berson A., Fromenty В., Mansouri A. Mitochondria in steatohepatitis. Semin. Liver Dis., 2001. 21 (1): 57-69.

138. Pessin J.E., Saltiel A.R. Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J. Clin. Invest. 2000. 106 (2): 165-169.

139. Pessin J.E., Thurmond D.C., Elmendorf J.S., Coker K.J., Okada S. Molecular basis of insulin-stimulated GLUT4 vesicle trafficking. Location! Location! Location! J. Biol. Chem., 1999. 274 (5): 2593-2596.

140. Powell G.L., Grothusen J.R., Zimmerman J.K., Evans C.A., Fish W.W. A reexamination of some properties of fatty acyl-CoA micelles. J. Biol. Chem., 1981. 256 (24): 12740-12747.

141. Putney J.W., Thomas A.P. Calcium Signaling: Double Duty for Calcium at the Mitochondrial Uniporter. Curr. Biol., 2006. 16 (18): R812-815.

142. Qiu Z.H., Gijon M.A., de Carvalho M.S., Spencer D.M., Leslie C.C. The role of calcium and phosphorylation of cytosolic phospholipase A2 in regulating arachidonic acid release in macrophages. J. Biol. Chem., 1998. 273 (14): 8203-8211.

143. Rangel-Guerra R.A., Martinez H.R., Marfil A., Bosques Padilla F., Cavazos R. Reye's syndrome in an adult. Review of pathogenic mechanisms. Rev. Invest. Clin., 1994. 46 (5): 417-420.

144. Rasmussen J.T., Faergeman N.J., Kristiansen K., Knudsen J. Acyl-CoA-binding protein (ACBP) can mediate intermembrane acyl-CoA transport and donate acyl-CoA for beta-oxidation and glycerolipid synthesis. Biochem. J., 1994. 299 (1): 165-170.

145. Rasmussen J.T., Rosendal J., Knudsen J. Interaction of acyl-CoA binding protein (ACBP) on processes for which acyl-CoA is a substrate, product or inhibitor. Biochem. J., 1993. 292 (3): 907-913.

146. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes,1988. 37 (12): 1595-1607.

147. Reed K.C., Bygrave F.L. The inhibition of mitochondrial calcium transport by lanthanides and ruthenium red. Biochem. J., 1974. 140 (2): 143-155.

148. Requero M.A., Goni F.M., Alonso A. The membrane-perturbing properties of palmitoyl-coenzyme A and palmitoylcarnitine. A comparative study. Biochemistry, 1995a. 34 (33): 10400-10405.

149. Requero M.A., Gonzalez M., Goni F.M., Alonso A., Fidelio G. Differential penetration of fatty acyl-coenzyme A and fatty acylcarnitines into phospholipid monolayers. FEBS Lett., 1995b. 357 (1): 75-78.

150. Resh M.D. Myristylation and palmitylation of Src family members: the fats of the matter. Cell, 1994. 76 (3): 411-413.

151. Ricquier D., Bouillaud F. The uncoupling protein homologues: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP and AtUCP. Biochem. J., 2000. 345 (Pt 2): 161-179.

152. Riedel M.J., Baczko I., Searle G.J., Webster N., Fercho M., Jones L., Lang J., Lytton J., Dyck J.R., Light P.E. Metabolic regulation of sodium-calcium exchange by intracellular acyl CoAs. EMBO J., 2006. 25 (19): 4605-4614.

153. Rizzuto R., Bernardi P., Pozzan Т. Mitochondria as all-round players of the calcium game. J. Physiol., 2000. 529 (Pt 1): 37-47.

154. Rizzuto R., Duchen M.R., Pozzan T. Flirting in little space: the ER/mitochondria Ca2+ liaison. Sci STKE, 2004. 2004 (215):rel.

155. Rolf В., Oudenampsen-Kruger E., Borchers Т., Faergeman N.J., Knudsen J., Lezius A., Spener F. Analysis of the ligand binding properties of recombinant bovine liver-type fatty acid binding protein. Biochim. Biophys. Acta, 1995. 1259 (3): 245-253.

156. Rosen O.M. After insulin binds. Science, 1987. 237 (4821): 1452-1458.

157. Rosendal J., Ertberg P., Knudsen J. Characterization of ligand binding to acyl-CoA-binding protein. Biochem. J., 1993. 290 (2): 321-326.

158. Rustenbeck I., Lenzen S. Effects of lysophosphatidylcholine and arachidonic acid on the regulation of intracellular Ca2+ transport. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1989b. 339 (1-2): 37-41.

159. Rustenbeck I., Lenzen S. Regulation of transmembrane ion transport by reaction products of phospholipase A2. II. Effects of arachidonic acid and other fatty acids on mitochondrial Ca2+ transport. Biochim. Biophys. Acta, 1989a. 982 (1): 147-155.

160. Rustenbeck I., Munster W., Lenzen S. Relation between accumulation of phospholipase A2 reaction products and Ca2+ release in isolated liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 1996. 1304 (2): 129-138.

161. Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature, 2001. 414 (6865): 799-806.

162. Samartsev V.N. Fatty acids as uncouplers of oxidative phosphorylation. Biochemistry (Mosc), 2000. 65 (9): 991-1005.

163. Scallen T.J., Noland B.J., Gavey K.L., Bass N.M., Ockner R.K., Chanderbhan R., Vahouny G.V. Sterol carrier protein 2 and fatty acid-binding protein. Separate and distinct physiological functions. Biol. Chem., 1985. 260 (8): 4733-4739.

164. Schaap F.G., Hamers L., van der Vusse G.J., Glatz J.F. Molecular cloning of fatty acid-transport protein cDNA from rat. Biochim. Biophys. Acta, 1997. 1354: 29-34.

165. Schmidt M.F. Fatty acylation of proteins. Biochim. Biophys. Acta, 1989. 988 (3): 411-426.

166. Sethi J.K., Vidal-Puig A J. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. J. Lipid Res., 2007. 48 (6): 12531262.

167. Sharma V.K., Ramesh V., Franzini-Armstrong C., Sheu S.S. Transport of Ca2+ from sarcoplasmic reticulum to mitochondria in rat ventricular myocytes. J. Bioenerg. Biomembr., 2000. 32 (1): 97-104.

168. Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K., Tzameli I., Yin H., Flier J.S. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J. Clin. Invest., 2006. 116 (11): 3015-3025.

169. Shkryl V.M., Shirokova N. Transfer and tunneling of Ca2+ from sarcoplasmic reticulum to mitochondria in skeletal muscle. J. Biol. Chem., 2006.281 (3): 1547-1554.

170. Sigurskjold B.W., Berland C.R., Svensson B. Thermodynamics of inhibitor binding to the catalytic site of glucoamylase from Aspergillus niger determined by displacement titration calorimetry. Biochemistry, 1994. 33 (33): 10191-10199.

171. Skulachev V.P. Fatty acid circuit as a physiological mechanism of uncoupling of oxidative phosphorylation. FEBS Lett., 1991. 294 (3): 158-162.

172. Skulachev V.P. Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergetics. Biochim. Biophys. Acta., 1998. 1363 (2): 100-124.

173. Soboll S., Stucki J. Regulation of the degree of coupling of oxidative phosphorylation in intact rat liver. Biochim. Biophys. Acta. 1985. 807 (3): 245-254.

174. Soupene E., Kuypers F.A. Mammalian long-chain acyl-CoA synthetases. Exp. Biol. Med., 2008. 233 (5): 507-521.

175. Spedding M., Mir A.K. Direct activation of Ca2+ channels by palmitoyl carnitine, a putative endogenous ligand. Br. J. Pharmacol., 1987. 92 (2): 457-468.

176. Stahl A., Evans J.G., Pattel S., Hirsch D., Lodish H.F. Insulin causes fatty acid transport protein translocation and enhanced fatty acid uptake in adipocytes. Dev. Cell, 2002. 2: 477-488.

177. Steinberg H.O., Tarshoby M., Monestel R., Hook G., Cronin J., Johnson A., Bayazeed В., Baron A.D. Elevated circulating free fatty acid levels impair endothelium-dependent vasodilation. J. Clin. Invest., 1997. 100 (5): 1230-1239.

178. Stremmel W., Strohmeyer G., Borchard F., Kochwa S., Berk P.D. Isolation and partial characterization of a fatty acid binding protein in rat liver plasma membranes. Proc. Natl. Acad. Sci., 1985. 82: 4-8.

179. Stuhlsatz-Krouper S.M., Bennett N.E. Schaffer J.E. Molecular aspects of fatty acid transport : mutations in the IYTSGTTGXPK motif impair fatty acid transport protein function. Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids, 1999. 60: 285-289.

180. Stuhlsatz-Krouper S.M., Bennett N.E., Schaffer J.E. Substitution of alanine for serine 250 in the murine fatty acid transport protein inhibits long chain fatty acid transport. J. Biol. Chem., 1998. 273: 28642-28650.

181. Stump D.D., Zhou S.L., Berk P.D. Comparison of plasma membrane FABP and mitochondrial isoform of aspartate aminotransferase from rat liver. Am. J. Physiol., 1993. 265: G894-902.

182. Takahashi A., Camacho P., Lechleiter J.D., Herman B. Measurement of intracellular calcium. Physiol. Rev. 1999. 79(4): 1089-125.

183. Targos B, Baranska J, Pomorski P. Store-operated calcium entry in physiology and pathology of mammalian cells. Acta Biochim Pol., 2005. 52 (2): 397-409.

184. Trollinger D.R., Cascio W.E., Lemasters J.J. Mitochondrial calcium transients in adult rabbit cardiac myocytes: inhibition by ruthenium red and artifacts caused by lysosomal loading of Ca(2+)-indicating fluorophores. Biophys. J., 2000. 79 (1): 39-50.

185. Trost L.C., Lemasters J.J. Role of the mitochondrial permeability transition in salicylate toxicity to cultured rat hepatocytes: implications for the pathogenesis of Reye's syndrome. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1997. 147 (2): 431-441.

186. Trost L.C., Lemasters J.J. The mitochondrial permeability transition: A new pathophysiological mechanism for Reye's syndrome and toxic liver injury. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996. 278: 1000-1005.

187. Turcotte L.P., Srivastava A.K., Chiasson J.L. Fasting increases plasma membrane fatty acid-binding protein FABP(PM). in red skeletal muscle. Mol. Cell. Biochem., 1997. 166: 153-158.

188. Uchiyama A., Aoyama Т., Kamijo K., Uchida Y., Kondo N., Orii Т., Hashimoto T. Molecular cloning of cDNA encoding rat very long-chain acyl-CoA synthetase. J. Biol. Chem., 1996. 271: 30360-30365.

189. Utsunomiya A., Owada Y., Yoshimoto Т., Kondo H. Localization of mRNA for fatty acid transport protein in developing and mature brain of rats. Brain Res. Mol. Brain Res., 1997. 46: 217-222.

190. Van Bilsen M., Engels W., van der Yusse G.J., Reneman R.S. Significance of myocardial eicosanoid production. Mol. Cell Biochem., 1989. 88 (1-2): 113-121.

191. Van der Yusse G.J., Cornelussen R.N., Roemen Т.Н., Snoeckx L.H. Heat stress pretreatment mitigates postischemic arachidonic acid accumulation in rat heart. Mol. Cell Biochem., 1998. 185 (1-2): 205-211.

192. Van der Yusse G.J., Glatz J.F., Stam H.C., Reneman R.S. Fatty acid homeostasis in the normoxic and ischemic heart. Physiol. Rev., 1992. 72 (4): 881-940.

193. Vergun O., Keelan J., Khodorov B.I. and Duchen M.R. Glutamate-induced mitochondrial depolarisation and perturbation of calcium homeostasis in cultured rat hippocampal neurones. J. Physiology, 1999. 519.2.: 451-466.

194. Virally M., Blickle J.F., Girard J., Halimi S., Simon D., Guillausseau P.J. Type 2 diabetes mellitus: epidemiology, pathophysiology, unmet needs and therapeutical perspectives. Diabetes Metab., 2007. 33 (4): 231-244.

195. Virally M., Blickle J.F., Girard J., Halimi S., Simon D., Guillausseau P.J. Type 2 diabetes mellitus: epidemiology, pathophysiology, unmet needs and therapeutical perspectives. Diabetes Metab., 2007. 33 (4): 231-244.

196. Vork M.M., Glatz J.F., van der Vusse G.J. Release of fatty acid-binding protein and long chain fatty acids from isolated rat heart after ischemia and subsequent calcium paradox. Mol. Cell Biochem., 1993. 123 (1-2): 175-184.

197. Ward M.R. Reye's syndrome: an update. Nurse Pract., 1997. 22 (12): 45-46, 4950,52-53.

198. Watanabe H., Kobayashi A., Hayashi H., Yamazaki N. Effects of long-chain acyl carnitine on membrane fluidity of human erythrocytes. Biochim Biophys. Acta, 1989. 980 (3): 315-318.

199. Weiss J.N., Korge P., Honda H.M., Ping P. Role of the mitochondrial permeability transition in myocardial disease. Circ. Res., 2003. 93 (4): 292-301.

200. White M.F. The IRS-signalling system: a network of docking proteins that mediate insulin action. Mol. Cell Biochem., 1998. 182 (1-2): 3-11.

201. Whitmer J.T., Idell-Wenger J.A., Rovetto MJ., Neely J.R. Control of fatty acid metabolism in ischemic and hypoxic hearts. J. Biol. Chem., 1978. 253 (12): 4305-4309.

202. Wojtczak L. Effect of long-chain fatty acids and acyl-CoA on mitochondrial permeability, transport, and energy-coupling processes. J. Bioenerg. Biomembr., 1976. 8 (6): 293-311.

203. Wojtczak L., Schonfeld P. Effect of fatty acids on energy coupling processes in mitochondria. Biochim. Biophys. Acta., 1993. 1183 (1): 41-57.

204. Wojtczak L., Wieckowski M.R. The mechanisms of fatty acid-induced proton permeability of the inner mitochondrial membrane. J. Bioenerg. Biomembr., 1999. 31 (5): 447455.

205. Wojtczak L., Wieckowski M.R., Schonfeld P. Protonophoric activity of fatty acid analogs and derivatives in the inner mitochondrial membrane: a further argument for the fatty acid cycling model. Arch Biochem. Biophys., 1998. 357 (1): 76-84.

206. Wu J., Corr P.B. Influence of long-chain acylcarnitines on voltage-dependent calcium current in adult ventricular myocytes. Am. J. Physiol., 1992. 263 (2 Pt 2): H410-417.

207. Yamada J., Furihata Т., Tamura H., Watanabe Т., Suga T. Long-chain acyl-CoA hydrolase from rat brain cytosol: purification, characterization, and immunohistochemical localization. Arch. Biochem. Biophys., 1996. 326 (1): 106-114.

208. Yamada K.A., Kanter E.M., Newatia A. Long-chain acylcarnitine induces Ca2+ efflux from the sarcoplasmic reticulum. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2000. 36 (1): 14-21.

209. Yamada K.A., McHowat J., Yan G.X., Donahue K., Peirick J., Kleber A.G., Corr P.В. Cellular uncoupling induced by accumulation of long-chain acylcarnitine during ischemia. С ire Res., 1994. 74 (1): 83-95.

210. Yamagishi S., Okamoto Т., Amano S., Inagaki Y., Koga K., Koga M,. Choei H., Sasaki N., Kikuchi S., Takeuchi M., Makita Z. Palmitate-induced apoptosis of microvascular endothelial cells and pericytes. Mol. Med., 2002. 8 (4): 179-184.

211. Yang S.Y., He X.Y., Schulz H. Fatty acid oxidation in rat brain is limited by the low activity of 3-ketoacyl-coenzyme A thiolase. J. Biol. Chem., 1987. 262 (27): 13027-13032.

212. Yenush L., Zanella C., Uchida Т., Bernal D., White M.F. The pleckstrin homology and phosphotyrosine binding domains of insulin receptor substrate 1 mediate inhibition of apoptosis by insulin. Mol. Cell Biol., 1998. 18 (11): 6784-6794.

213. Zhou S.L., Stump D., Isola L., Berk P.D. Constitutive expression of a saturable transport system for non-esterified fatty acids in Xenopus laevis oocytes. Biochem. J., 1994. 297: 315-319.

214. Zhou S.L., Stump D., Sorrentino D., Potter B.J., Berk P.D. Adipocyte differentiation of 3T3-L1 cells involves augmented expression of a 43-kDa plasma membrane fatty acid-binding protein. J. Biol. Chem., 1992. 267: 14456-14461.

215. Zou Y., Kim D.H., Jung K.J., Heo H.S., Kim C.H., Baik H.S., Yu B.P., Yokozawa Т., Chung H.Y. Lysophosphatidylcholine enhances oxidative stress via the 5-lipoxygenase pathway in rat aorta during aging. Rejuvenation Res., 2009. 12 (1): 15-24.

216. Бережное A.B., Федотова Е.И., Ненов M.H., Зинченко В.П., Дынник В.В. Кальциевая перезагрузка и гибель кардиомиоцитов в присутствии активированных производных жирных кислот. Биофизика,2010. 27 (1): 1-9.

217. Гришина Е.В., Касымов В.А., Ненов М.Н., Бережнов А.В., Федотова Е.И., Грушин К.С., Долгачева Л.П., Кокоз Ю.М., Зинченко В.П., Дынник В.В. Материалы междунар. конф. «Рецепция и внутриклеточная сигнализация». Пущино, 2007. с.215-218.

218. Джафаров Р.Х. Теоретическое исследование механизмов ингибирования цикла трикарбоновых кислот избытком субстратов. Кандид.диссерт., Пущино, 1988.

219. Каган В.Е., Азизова О.А., Архипенко Ю.В. и соавт. Взаимосвязь структурных и функциональных перестроек в мембранах саркоплазматического ретикулума при перекисном окислении липидов. Биофизика, 1977. 22 (4): 625-630.

220. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е. Модуляция активности ионных каналов клеток арахидоновой кислотой, продуктами ее метаболизма и другими жирными кислотами. Цитология, 1995. 37 (1/2): 5-65.

221. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е. Структурно-функциональная организация сигнальных систем в клетках. Цитология, 2000. 42 (9): 844-874.

222. Холмухамедов Э.Л., Зинченко В.П., Евтодиенко Ю.В. Автоколебания потоков ионов и редокс состояния дыхательной цепи в митохондриях. Биофизика, 1980. 25: 124-128.

223. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ1. Статьи в журналах

224. А.В. Бережное. Е.И. Федотова, М.Н. Ненов, Ю.М. Кокоз, В.П. Зинченко, В.В. Дынник. Дестабилизация уровня цитозольного кальция и гибель кардиомиоцитов в присутствии производных длинноцепочечных Жирных кислот. Биофизика, 2008 Т. 53(6):1025-32.

225. Бережное А.В. Федотова Е.И, Ненов М.Н., Зинченко В.П., Дынник В.В. Токсические эффекты жирных кислот. Роль фосфолипаз. Международная конференция «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», Пущино 2009. (2-4 июня) 1, стр. 15-19.

226. Дынник В.В., Бережное А.В. Федотова Е.И, Ненов М.Н. Каталитические матрицы фосфоинозитидов. Возможные механизмы регуляции. Международная конференция «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», Пущино 2009. (2-4 июня) 1, стр.36-42.

227. Бережное А.В., Зинченко В.П., Федотова Е.И, Яшин В.А. Применение флуоресцентной микросокпии в исследованиях динамики Са в клетках. Учебно-методическое пособие. Пущино 2009. изд. ИРДПО, Москва. 76 стр.1. Тезисы докладов2+

228. А.В, Бережное, Е.И Федотова. Механизмы дестабилизации Са -гомеостаза возбудимых и невозбудимых клеток жирными кислотами. Материалы конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина», Санкт-Петербург 2008. стр. 35-36.

229. Е.И. Федотова, А.В. Бережное. Дестабилизация уровня цитозольного кальция в присутствии жирных кислот и их производных. 12-я международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология наука XXI века», Пущино 2008. (12-15 октября), стр .188.

230. А.V. Berezhnov. E.I. Fedotova, M.N. Nenov, V.P. Zinchenko, Yu.M. Kokoz, V.V. Dynnik. Destabilization of cells Ca2+ homeostasis by fatty acids derivatives. Materials of the of the Symposium "Biological Motility", Pushchino 2008. 1, pp. 142-144.

231. V.V. Dynnik, A.V. Berezhnov. M.N. Nenov, E.I. Fedotova, K.S. Grushin, V.P. Zinchenko, Yu.M. Kokoz. Accute and chonic toxic effects of fatty acids. Materials of the of the Symposium "Biological Motility", Pushchino 2008. 2, pp. 299-301.

232. A.B. Бережное, Е.И. Федотова, M.H. Ненов, Ю.М. Кокоз, В.П. Зинченко, В.В. Дынник Острые токсические эффекты жирных кислот. Научные труды II съезда физиологов СНГ. Физиология и здоровье человека, Кишинэу, Молдова 2008. (29-31 октября), стр. 35-36.

233. Федотова Е.И., Бережное А.В., Зинченко В.П., Дынник В.В. Токсические эффекты жирных кислот. Роль фосфолипаз. 13-я международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология наука XXI века», Пущино 2009. (28 сентября-2 октября), стр. 149-150.