Исследование механизмов нейропротекторного действия пролинсодержащих дипептидов: На модели экспериментального паркинсонического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Вуколова, Марина Николаевна

• Вуколова, Марина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Вуколова, Марина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль пролина в работе мозга в норме и при патологии.

1.2. Взаимосвязь пролина и ноотропов.

1.3. Эффекты пролинсодержащих пептидов при нарушениях памяти, ишемических повреждениях мозга и пренатальной патологии.

1.4. Проблемы нейродегенерации и нейропротекции при паркинсонизме.

1.4.1. Влияние ионов кальция на нейрональные структуры.

1.4.2. Нейропротекция при паркинсонизме.

1.5. Синаптонейросомы - как модель исследования в норме и при патологии синаптических процессов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выделение синаптонейросом по методу Akerman et al. (1987 г.).

2.1.2. Определение белка по методу Лоури.

2.1.3. Измерение мембранного потенциала синаптонейросом.

2.2. Эксперименты на культуре клеток

2.2.1. Процедура приготовления культуры клеток.

2.2.2. Измерения внутриклеточных концентраций кальция.

2.2.3. Измерение токов через Са -каналы.

2.3. Создание модели экспериментального паркинсонического синдрома.

2.3.1. Схема введения препаратов животным.

2.3.2. Оценка выраженности паркинсонического синдрома.

2.4. Используемые приборы и реактивы.

2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Изменение мембранного потенциала, вызванного пролинсодержащими соединениями.

3.2. Взаимодействие пролинсодержащих соединений с блокаторами К+-каналов.

3.3. Пролинсодержащий активный участок нейротензина препятствует развитию экспериментального паркинсонического синдрома.

3.3.1.Обоснование и выбор модели для экспериментального паркинсонического синдрома.

3.3.2.Пролинсодержащий активный участок нейротензина препятствует развитию экспериментального паркинсонического синдрома у мышей линии C57BL/6.

3.4. Влияние пролинсодержащих соединений на кальциевый гомеостаз в культуре нейронов стриатума.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов нейропротекторного действия пролинсодержащих дипептидов: На модели экспериментального паркинсонического синдрома»

Актуальность исследования.

Проблема апоптоза - программированной клеточной смерти играет важную роль не только в нейрональном развитии (Oppenheim R.W. et al., 2001), но и в различных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, Гентингтона и Альцгеймера (Stefanis et al., 1997). Несмотря на многочисленные исследования, молекулярные механизмы клеточной смерти требуют более глубокого изучения при этих нейрональных расстройствах.

Из наиболее часто встречающихся форм патологии мозга людей пожилого возраста является болезнь Паркинсона (БП), характеризующаяся повреждением и дегенерацией значительной части пула дофаминергических нигростриатных нейронов, приводящее к дефициту тормозного нейротрансмиттера дофамина (ДА) в стриатуме (Отеллин В.А., Арушанян Э.Б., 1989; Burns R.S. et al., 1983; Birkmayer W., Riederer P., 1983; Heikkila R.H. et al., 1984; Barbeau A., 1986, Hornykiewicz O., Kish S.J., 1986; Wooten G.F., 1987; Jellinger K.A., 1994), структуры которого регулируют моторную активность и мышечный тонус.

При болезни Паркинсона используется только заместительная терапия. Например, предшественник дофамина (ДА) Ь-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА), потому что ДА не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Длительное применение леводопа-содержащих препаратов приводит к возникновению двигательных нарушений и тяжелых побочных эффектов (дискинезий, деменций, и др.). Недостаточность данных о нейрохимических и патофизиологических механизмах, лежащих в основе дегенерации дофаминергических нигростриатных нейронов, препятствует разработке эффективной патогенетической терапии при БП. Это делает актуальным поиск химических соединений, которые бы вмешивались в процесс нейродегенерации.

В настоящее время проблема нарушения памяти становится все более актуальной по мере старения населения планеты и роста различных форм патологии мозга, вызываемых травматическими, токсическими, лекарственными воздействиями, а так же при боли, стрессе, нарушении сна, алкоголизации и т.д. Нарушение когнитивных функций - распространенный симптом различных заболеваний нервной системы, прежде всего нейродегенеративных (болезнь Альцгеймера, Паркинсона и другие) - наиболее общая причина деменции у взрослых. Нарушения памяти имеют место у 65 % больных с ишемических повреждением мозговых структур (Островская Р.У., 1998).

Для терапии указанных заболеваний перспективно использование соединений, сочетающих свойства нейропротекторов и усилителей когнитивных функций. Соединениями с подобными свойствами являются ноотропы. К их числу относятся пирацетам, а также высокоэффективные пролинсодержащие пептиды, синтезированные Т.А. Гудашевой и сотр. (19852002) в ГУ НИИ фармакологии РАМН. Ноотропы усиливают когнитивные процессы, противодействуют амнезии, вызываемой самыми разными формами патогенных воздействий: ишемией, гипоксией, нарушением холинергической передачи, электрошоком, травмой и старением (Гудашева Т.А. и др., 1985; Воронина Т.А. и Серединин С.Б., 1998; Sarter М., 1991; Pizzi М., 1993; Gouliaev А.Н. and Senning А., 1994; Островская Р.У. и др. 1999, 2001). Пролинсодержащие пептиды подобно синтетическим ноотропам обладают нейропротективным действием (Воронина Т.А., 1998; Андреева Н.А. и др., 2000; Островская Р.У., 2002).

В физиологическом и патофизиологическом плане привлекательна гипотеза о существовании собственной ноотропной системы мозга. Эндогенными лигандами которой могли быть пролинсодержащие пептиды, а экзогенными - пирацетам и другие рацетамы. В 1996 г. Т.А. Гудашева и сотр. обнаружили в мозге - циклопролилглицин (ЦПГ), структура и фармакологический спектр действия которого оказались сходными с таковыми, как и у пирацетама. Мембранные и клеточные механизмы действия эндогенного ноотропа не были известны.

Научный интерес представляет исследование клеточных механизмов нейропротекторного и ноотропного действия пролинсодержащих эндогенных соединений и их синтетических производных, имеющих клиническую перспективу.

Цель настоящего исследования состояла в выяснении особенностей изменения мембранного потенциала синаптонейросом и ионного кальциевого гомеостаза в культуре нейронов стриатума при действии пролинсодержащих дипептидов, а также изучение нейропротекторного действия пролинсодержащего дипептида ТГС-79 на модели МФТП - индуцированного экспериментального паркинсонического синдрома.

Для осуществления поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать влияние пролинсодержащих нейропептидов на мембранный потенциал синаптонейросом и изучить ионную основу этих эффектов.

2. На модели МФТП - индуцированного экспериментального паркинсонического синдрома изучить возможное нейропротекторное действие пролил-тирозинового аналога активной последовательности нейротензина.

3. Измерить сдвиги внутриклеточных концентраций кальция - общего конечного пути гибели клеток, при действии пролинсодержащих дипептидов.

Научная новизна исследования определяется её основными результатами. Настоящее исследование является поисковым, и представленные в нём результаты оригинальны.

Впервые показано, что эндогенный ноотроп циклопролилглицин (ЦПГ), пролин, и другие исследуемые пролинсодержащие соединения (ГВС-111 (ноопепт), ТГС-20, ТГС-79) вызывают изменения мембранного потенциала синаптонейросом (СНС). ЦПГ И ГВС-111 вызывают деполяризацию и гиперполяризацию мембраны СНС. Оба ответа подавляются блокаторами калиевых каналов, обуславливая участие ионов К+ в генерации обнаруженных сдвигов мембранного потенциала СНС.

Впервые показано нейропротекторное действие пролин-содержащего дипептида ТГС-79 на модели МФТП-индуцированного экспериментального паркинсонического синдрома у мышей линии C57BL/6.

Впервые показано, что нейропротекторные эффекты ГВС-111 и ТГС-79 обусловлены нормализацией кальциевого гомеостаза в нейронах стриатума. Предложен вариант метода получения первичной культуры нейронов стриатума.

Теоретическое значение. Описание электрогенных свойств некоторых пролинсодержащих дипептидов наводит на мысль о существовании эндогенной ноотропной системы. Она может быть мишенью действия коротких фрагментов регуляторных пептидов - ЦПГ, пироглутаминовой кислоты и экзогенных синтетических ноотропов. Нейропротекторные и мнестические эффекты пролинсодержащих ноотропов обусловлены модуляцией активности ионных каналов. Пролилтирозиновый дипептид соответствующей активной последовательности нейротензина может предотвращать развитие МФТП-индуцированного экспериментального паркинсонического синдрома у мышей. Результаты дают основание предполагать, что пролилтирозиновый дипептид вероятно вмешивается в процесс нейродегенерации при экспериментальном паркинсоническом синдроме.

Практическое значение настоящей работы состоит в том, что в ней изучены возможные механизмы действия ГВС-111 (ноопепт) на нейроны теплокровного животного, который синтезирован в ГУ НИИ фармакологии РАМН. Недавно успешно завершилась первая и частично вторая фаза клинических испытаний ноопепта, как ноотропного препарата. Выявленные в нашей работе особенности влияния ноопепта на нейрональную мембрану СНС и взаимодействия с эндогенным пролинсодержащим ноотропом, могут оказаться полезными для дальнейшего совершенствования препарата. Обнаруженная нами способность активной последовательности нейротензина препятствовать развитию экспериментального паркинсонического синдрома может оказаться принципиально новым подходом для разработки нового подхода в терапии паркинсонизма, направленного на предотвращение гибели нейронов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Впервые исследованы клеточные механизмы дипептидного ноотропа ЦПГ. Описаны сдвиги мембранного потенциала синаптонейросом, дозовая зависимость и показано участие калиевых каналов в наблюдаемых мембранных эффектах.

2. ГВС-111 - мощный нейропротектор вызывает качественно сходное с ЦПГ изменение мембранного потенциала синаптонейросом. Нейропротекторное действие ГВС-111 может быть объяснено, как изменением мембранного потенциала синаптонейросом, так и блокадой входа кальция в нейроны стриатума через потенциал-управляемые кальциевые каналы.

3. Описаны клеточные механизмы действия пролина (амнестическое вещество и эксайтотоксин) и ТГС-20 (производное пироглутаминовой кислоты).

4. Показана способность пролинсодержащего активного участка нейротензина защищать нейроны от гибели и предотвращать развитие МФТП-индуцированного экспериментального паркинсонического синдрома у мышей линии C57BL/6. Защитное действие обусловлено способностью ТГС-79 предотвращать кальциевую перегрузку. Данные с ТГС-79 являются экспериментальным обоснованием принципиально нового подхода для терапии паркинсонизма.

Апробация работы.

Основные результаты проведенных исследований были доложены на:

2-ом Российском конгрессе по патофизиологии "Экспериментальные и клинические аспекты" (Москва, 2000); 4-ой конференции Чешского нейронаучного общества с международным участием (Прага, Чехия, 2001); совместном митинге физиологического общества Великобритании с физиологическим обществом Италии, Университет Ливерпуля (Ливерпуль, Великобритания, 2002); 2-ом съезде Российского научного общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии" (Москва, 2003); 3-м конгрессе федерации европейских физиологических обществ (Ницца, Франция, 2003).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Вуколова, Марина Николаевна

выводы

1. Дипептидный эндогенный ноотроп ЦПГ и синтетические пептидные ноотропы (ГВС-111, ТГС-20 и ТГС-79) вызывают изменения мембранного потенциала при непосредственном действии на синаптонейросомы, выделенные из коры головного мозга крыс.

2. Действие ЦПГ на мембранный электрогенез дозозависимо и насыщаемо. ЦПГ ослабляет мембранные эффекты ноопепта при их совместном применении в концентрации 10"6 М.

3. Обнаружены два типа ответов при воздействии ЦПГ и ГВС-111 (ноопепта) на синаптонейросомы и исследована их ионная зависимость. Гиперполяризация зарегистрирована преимущественно в Са2+-содержащей среде. Для возникновения деполяризационного ответа присутствие в среде ионов Са2+ необязательно.

2+

4. Блокаторы калиевых каналов (ионы Ва и тетраэтиламмоний) подавляют как гиперполяризационные, так и деполяризационные ответы пролинсодержащих соединений, что указывает на участие калиевых каналов в их генерации.

5. Внутриклеточная концентрация кальция в культуре нейронов стриатума не изменяется при действии ноопепта, но вызванное калиевой деполяризацией усиление входа Са2+ в нейроны значительно подавляется ноопептом.

6. Хроническое введение мышам линии C57BL/6 пролинсодержащего пептида ТГС-79 — активного участка нейротензина (эндогенного регулятора дофаминергических процессов в мозге) предупреждает гибель животных и препятствует развитию МФТП-индуцированного экспериментального паркинсонического синдрома.

7. Суперфузия нейронов стриатума средой, содержащей нейротоксин МФГТ (действующее начало МФТП), приводит к кальциевой перегрузке и гибели нейронов, которые устраняются присутствием ТГС-79.

8. Методом фиксации напряжения на целой клетке показано, что нормализация кальциевого гомеостаза в присутствии ТГС-79 не связана с блокадой поступления Са2+ в нейроны из внешней среды через потенциал-управляемые кальциевые каналы.

9. Результаты проведенного исследования механизмов действия пролинсодержащих дипептидов позволяют предположить, что нейропротекторное действие препаратов обусловлено гиперполяризацией нейронов и нормализацией кальциевого гомеостаза, тогда как усиление когнитивных функций обусловлено блокадой калиевых каналов.

БЛАГОДАРНОСТИ

Хочу выразить глубокую благодарность моим научным руководителям д.м.н., профессору, академику РАМН Г.Н. Крыжановскому и д.б.н. В.К. Луценко, оказавшим неоценимую помощь в ходе работе; Т.А. Гудашевой за предоставленные пролинсодержащие дипептиды; д.м.н., вед. науч. сотр. лаборатории общей патологии нервной системы НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН В.Г. Кучеряну за руководство и помощь в проведении экспериментов по экспериментальному паркинсоническому синдрому и за предоставленный прибор Hitachi-320 (Япония); д.б.н. вед. науч. сотр. лаборатории патофизиологии сердца НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН Т.А. Сазонтовой за предоставленный прибор Hitachi-557 (Япония).

Особую благодарность хочу выразить руководителю лаборатории фармакологии Университетского Колледжа Лондона (Лондон, Великобритания) профессору D.A.Brown, FRS (Laboratory Head) и всем сотрудникам этой лаборатории за помощь в проведении экспериментов на культуре нейронов стриатума, за предоставленные приборы и реактивы.

Работа выполнена при поддержке грантов Российского Фонда Фундаментальных исследований (проект № 02-04-06617), the Wellcome Trust, the FEBS Fellowship.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Вуколова, Марина Николаевна, 2003 год

1. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Ляпина Л.А., Самонина Г.Е. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP, GPGG и возможные источники их биосинтеза. // Биохимия.-1998.-Т.63.-Вып.2.-С.149-155.

2. Богданов М.Г. Изучение взаимодействия дофаминергической и серотонинергической систем стриатума в механизмах действия нейролептиков. // Автореф.дисс.канд.мед.наук.-1991.-19 с.

3. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропных агентов: положение и перспективы будущего. // Фармакол. Токсикол.-1991 .-Т.54.-№2.-С.6-11.

4. Воронина Т.А., Серединин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998.-Т.61.- №4.-С.3-9.

5. Глебов Р.Н., Дмитриева Н.М., Луценко В.К., Крыжановский Г.Н. Изменение активности АХЭ и

6. Са К -АТФ -азы при электростимуляции изолированных нервных окончаний головного мозга крыс. // ДАН СССР.-1974.-№215.-С.1247.

7. Гудашева Т.А. и др. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов. // Хим.-фарм. журнал.-1985.-№11.-С. 1322-1329.

8. Гудашева Т.А., Бойко С.С., Акпаров В.Х., Островская Р.У., Розанцев Г.Г., Воронина Т.А., Жердев В.П., Серединин С.Б. Идентификация в мозге крыс цикло-пролилглицина нового эндогенного пептида с ноотропной активностью. // ДАН СССР.-1996.-Т.350.-С.834-836.

9. Гудашева Т.А. Новая стратегия пептидного дизайна на примере создания оригинальных ноотропов и нейролептиков. // Автореф. дисс. канд. биол. наук.-М.-1998.-71с.

10. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., Воронина Т.А., Сколдинов А.П., Серединин С.Б. Новый эндогенный дипептид цикло-пролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1999.-Т.128.-С.411-413.

11. Гуляева Н.В., Ерин А.Н. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера). // Нейрохимия.-1995.-№2.-С.З-15.

12. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // М.: Медицина. 2001.

13. Карабань И.Н. Возрастные особенности экстрапирамидной недостаточности при старении и паркинсонизме. // Автореф. дисс. докт. мед. наук.-Киев.-1990.-38 с.

14. Комиссаров И.В., Абрамец И.И., Самойлович И.М. Аспартат/НМДА-сенсибилизирующий эффект пирацетама. // ДАН СССР.-1991.-Т.316.-№2.-С.501-503.

15. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Карабань Н.В. Компенсаторные и восстановительные процессы при паркинсонизме. // Киев: Здоровье.-1995.-186 с.

16. Крыжановский Г.Н., Луценко В.К. // Успехи современной биологии.-1995.-Т. 115.-Вып. 1 ,-С.31 -49.

17. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. // М.: Медицина.-1997.-350 с.

18. Крыжановский Г.Н. Введение в общую патофизиологию. // М.: РГМУ, 2000.-71 с.

19. Кучеряну В.Г., Крыжановский Г.Н., Кудрин B.C. и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1999.-Т. 127.-№5.-С.502-505.

20. Луценко В.К., Вуколова М.Н., Гудашева Т.А. Циклопролилглицин и пролинсодержащий препарат ноопепт вызывают два вида ответов мембранного потенциала синаптонейросом. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2003.-Т.135.-№6.-С.656-659.

21. Островская Р.У., Трофимов С.С., Цыбина Н.М., Гудашева Т.А., Сколдинов А.П., Закусов В.В. Антагонизм пирацетама с пролином по мнестическому эффекту. // Фармакология.-1985.-Т. 121.-№2.-С.311-313.

22. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Трофимов С.С., Бойко С.С., Жердев В.П., Середенин С.Б. ГВС-111 новый замещенный ацилпролил-дипептид с ноотропными свойствами. // В сб. «Лекарства-Человеку».-М.-1997.-Т.4.-С.295-304.

23. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт. // Эксперим. и клин. фармакол.-2002.-Т.65.-№5.-С.66-72.

24. Отеллин В.А., Арушанян Э.Б. Нигро-стриатонигральная система. // М.: Наука.-1989.-272 с.

25. Прихожан А.В., Ковалёв Г.И. Противоположное влияние пирацетама и пролина на высвобождение 3Н-<1-аспарагиновой кислоты из синаптосом коры мозга крыс. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1986.- №10.-С.440-442.

26. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А., Островская Р.У, Розанцев Г.Г., Бондаренко Н.А. Замещенные пролилтирозины, обладающие психотропной активностью. // Российский патент № 2091390 от 28.02.95.

27. Солнцева Е.М., Буканова Ю.В., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Скребицкий В.Г. Эффекты ноотропов пирацетама и ГВС-111 на потенциал зависимые ионные каналы нейрональной мембраны. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1996.-Т.121.-№2.-С.151-155.

28. Abele А.Е., Miller R.J. Potassium channel activators abolish excitotoxicity in cultured hippocampal pyramidal neurons. // Neurosci. Lett.-1990.-V.l 15.-P.195-200.

29. Agid Y., Javoy-Agid F. Peptides and Parkinson's disease. // Trends in neuroscience.-1985.-V8.-P.30-35.

30. Aguayo L.G., Peoples R.W., Yeh H.H., Yevenes G.E. GABA(A) receptors as molecular sites of ethanol action. Direct or indirect actions? // Curr. Top. Med. Chem.-2002.-V.2.-№8.-P.869-85.

31. Akerman K.E.O., Scott I.G., Heikkila J.E., Heinonen E. Ionic dependence of membrane potentials and glutamate receptor-linked responses in synaptoneurosomes as measured with a cyanine die, DiS-C2-(5). // J. Neurochem.-l 987.-V.48.-P.552-559.

32. Akerman K.E.O., Enkvist M.O., Holopainen I. Activators of protein kinase С and phenylephrine depolarize the astrocyte membrane by reducing by the K+ permeability. //Neurosci. Lett.-1988.-V.92.-P.265-269.

33. Arai A., Lynch G. Factors regulating the magnitude of long-term potentiation induced by theta pattern stimulation. II Brain Res.-l 992.-V.598.-P. 173-174.

34. Arai N., Misugi K., Goshima Y., Misu Y. Evaluation of a 1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) treated C57 black mouse model for parkinsonism. // Brain Res.-1990.-V.515.-P.57-63.

35. Balcar V.J., Johnston G.A.R. and Stephanson A.L.Transport of L-proline by rat brain slices. // Brain Res.-1976.-V. 102.-P. 143-151.

36. Barbeau A. Parkinson's disease: clinical features and etiopathology. // Handbook of Clinical Neurology. Extrapyramidal Disorders-Amsterdam: Elsevier.-1986.-P.85-152.

37. Beal M.F. Does impairment of energy metabolism result in excitotoxic neuronal death in neurodegenerative illness? // Ann. Neulol.-1992.-V.31.-P.l 19-130.

38. Beal M.F. Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinsons disease pathogenesis // Ann. Neurol.-1998.-V.44.-№3.-Supl. l.-S.l0-14.

39. Berridge M.J., Bootman M.D. and Lipp P. Calcium- a life and death signal. // Nature.-1998.-V.395.-P.645-648.

40. Birkmayer W., Riederer P. Parkinson's Disease. // Wien. New York: Springer-Verlag.-1983.-320 p.

41. Bito H., Nakamura M., Honda Z. et al. Platelet-activating factor (PAF) receptor in rat brain: PAF mobilizes intracellular Ca in hippocampal neurons. // Neuron.-1992.-V.9.-P.285-294.

42. Bortner C.D., Hughes F.M. and Cidlowski J.A. A primary role for K+ and Na+ efflux in the activation of apoptosis. // J. Biol. Chem.-1997-V.272.-P.32436-32442.

43. Boudin H., Pelaprat D., Rostene W., Beaudet A. Cellular distribution of neurotensin receptors in rat brain: Immunohistochemical study using an antipeptide antibody against the cloned high affinity receptor. // J. Сотр. Neurol.-1996.-V.373.-P.76-89.

44. Bowling A.C., Beal M.F. Bioenergetic and oxidative stress in neurodegenerative diseases. // Life Sci.-1995,-V.56.-№ 14.-P. 1151-1171.

45. Burbach J.P.H., Kovach G.L., de Wied D., Nispen J.W., Greven H.M. A major metabolic of arginine-vasopressin in the brain is highly potent neuropeptide. // Science.-1983.-V.221.-P.1310-1312.

46. Castagnoli J.N., Chiba K. and Trevor A.J. Potential bioactivationpathways for the neurotoxin l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). // Life Sci.-1985.-V.36.-P.225-230.

47. Cadet J.L., Brannock С. Free radicals and the pathobiology of brain dopamine systems. //Neurochem. Intern.-1998.-V.32.-№2.-P.l 17-131.

48. Chapman A.G., Zubaidu Z., Meldrum D.S. Aniracetam reverses the anticonvulsant action of NBOX and GYKI 52466 in DBA/2 mice. // Eur. J. Pharmacol.-1993 .-V.231 .-P.301-303.

49. Chiba K., Trevor A.J. and Castagnoli Jr.N. Metabolism of the neurotoxic tertiary amine, MPTP, by brain monoamine oxidase. // Biochem.Biophys.Res.Commun.-1984.-V.120.-P.574-578.

50. Clark G.D., Happel L.T., Zorumski C.F., Bazan N.G. Enhancement of hippocampal excitatory synaptic transmission by platelet-activating factor. // Neuron.-1992.-V.9.-P. 1211-1216.

51. Cohen S.M. and Nadler J.V. Proline-induced potentiation of glutamate transmission. // Brain Res.-1997a.-V.761.-P.271-282.

52. Cohen S.M. and Nadler J.V. Proline-induced inhibition of glutamate release in hippocampal area CA1. // Brain Res.-1997b.-V.769.-№2.-P.333-339.

53. Creveling C.R., McNeal E.T., Daly J.W. and Brown G.B. Batrachotoxin-induced depolarization and 3H.batrachotoxinin-a 20 alpha- benzoate binding in a vesicular preparation from guinea pig cerebral cortex. // Mol. Pharmacol.-1983,-V.23.-P.350-358.

54. Davis J.L., Cherkin A. Retrograde amnesia in chicks and mice induced by 3,4-dehydro-DL-proline, a proline analog. // Pharmacol. Biochem. Behav.-1979.-V.10.-№5.-P.643-645.

55. Delanoy R.L., Kramarcy N.R., Dunn A.J. ACTH 1-24 and lysine vasopressin selectively activate dopamine synthesis in frontal cortex. // Brain Res.-1982.-V.231.-№1.-P. 117-129.

56. De Robertis E., De Gores Arnaiz G., Salganikoff L., De Ineldi A.P. Isolation of synaptic vesicles and structural organization of acetylcholine system within brain nerve endings. // J. Neurochem.-V.10.-P.225-235.

57. De Wied D., Versteeg D.H. Neurohypophyseal principles and memory. // Fed. Proc.-1979.-V.38.-№9.-P.2348-2354.

58. De Wied D., Gaffori O., Van Ree J.M., De Long W. Central target for the behaviural effects of vasopressin neuropeptides. // Nature.-1984.-V.308.-P.276-278.

59. De Wied D. The neuropeptide concept. // Progr. in Brain Res.-1987.-V.72.-P.93-108.

60. Dipasquale В., Marini M., Youle R.J. Apoptosis and DNA degradation by 1-methyl-4-phenylpyridinium in neurons. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1991 .-V. 181 .-P. 1442-1448.

61. Dobner P.R., Deutch A.Y., Fadel J. Neurotensin: dual roles in psychostimulant and antipsychotic drug responses. // Life Sci.-2003.-V.73.-№6.-P.801-811.

62. Dong E., Caruncho H., Liu W.S., Smalheiser N.R., Grayson D.R., Costa E., Guidotti A. A reelin-integrin receptor interaction regulates Arc mRNA translation in synaptoneurosomes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2003.-V.100.-№9.-P.5479-5484.

63. Du Y.C., Wu J.H., Jiang X.M., Gu Y.J. Characterization of Binding Sites of a Memory-Enhancing Peptide AVP (4-8) in Rat Cortical Synaptosomal Membranes. // Peptides.-1994.-V. 15.-No.7.-P. 1273-1279.

64. Durkin J.P., Tremblay R., Chakraventhy B. Evidence that the early loss of membrane protein kinase С is a necessary step in their excitatory amino-acid induced death of primary cortical neurons. // J. Neurochem.-1997.-V.68.-P.1400-1412.

65. Faggin B.M., Zubieta J.K., Rezvani A.H., Cubeddu L.X. Neurotensin-induced dopamine release in vivo and in vitro from substantia nigra and nucleus caudate. // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1990.-V.252.-№2.-P.817-825.

66. Fall C.P., Bennett J.P. Characterization and time course of MPP+-induced apoptosis in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. // J. Neurosci. Res.-1999.-V.55.-№5.-P.620-628.

67. Fallon J., Moore R.Y. Catecholamine innervation of the basal forebrain. IV. Topography of the dopamine projection to the basal forebrain and neostriatum. // J. Сотр. Neurol.-1978.-V. 180.-P.545-580.

68. Felix D. and Kunzle H. Ionophoretic and autoradiographic studies on the role of proline in nervous transmission. // Pfliigers Arch.-1974.-V.350.-P. 135-144.

69. Foley P., Riederer P. Influence of neurotoxins and oxidative stress on the onset and progression of Parkinson's disease. // J. Neurol.-2000.-V.247.-Supl.2.-P.II/82-II/94.

70. Gerlach M. and Riederer P. Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man. // J. Neural. Transm. 1996.-V. 103 .-P.987-1041.

71. German D.C., Dubach M., Askari S., Speciale S.G., Bowden D.M. l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced parkinsonian syndrome in Macaca Fascicularis: Which midbrain dopaminergic neurons are lost? // Neurosci.-1988.-V.24.-P.161-174.

72. German D.C., Manaye K.F., Smith W.K., Woodward D.J., Saper C.B. Midbrain dopaminergic cell loss in Parkinson's disease: Computer visualization. // Ann. Neurol.-1989.-V.26.-P.507-514.

73. German D.C. and Manaye K.F. Midbrain dopaminergic neurons (nuclei A8, A9 and A10): Three-dimensional reconstruction in the rat. // J. Сотр. Neurol.-1993.-V.331.-P.297-309.

74. German D.C., Nelson E.L., Liang C.L., Speciale S.G., Sinton C.M. and Sonsalla P.K. The Neurotoxin MPTP Causes Degeneration of Specific Nucleus A8, A9 and A10 Dopaminergic Neurons in the Mouse. // Neurodegeneration.-1996.-V.5.-P.299-312.

75. Giambalvo C.T. Differential effects of amphetamine transport vs. dopamine reverse transport on particulate PKC activity in striatal synaptoneurosomes. // Synapse.-2003.-V.49.-№2.-P. 125-133.

76. Giambalvo C.T., Price L.H. Effects of fenfluramine and antidepressants on protein kinase С activity in rat cortical synaptoneurosomes. // Synapse.-2003.-V.50.-№3.-P.212-222.

77. Giurgea C.E., Moyersoons F.E. On the pharmacology of cortical evoked potentials. //Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.-1972.-V.199.-№l.-P.67-78.

78. Giurgea C.E. // Drugs Dev. Res.-1982.-V.2.-P.441 -446.

79. Godridge H., Reynolds G.A., Czudek C., Calcutt N.A. // J. Neurol. Neurosurg. & Psychiatry.-1987.-V.50.-№6.-P.775-778.

80. Gomes-Lagunes F. Barium inhibition of the collapse of the shake K+ conductance in zero K+. // Biophysical J.-1999.-V.77.-P.2988-2998.

81. Gouliaev A.H., Senning A. Pyracetam and other structurally related nootropics. // Brain Res. Reviews.-1994.-V.19.-P. 180-222.

82. Greene W.M., Wang A., Nadler J.V. Sodium-independent binding of L-3H. proline to hippocampal synaptic membranes. // Eur. J. Pharmacol.-1986.-V.130.-№3.-P.333-336.

83. Green J.G., Greenamyre J.T. Manipulation of membrane potential modulates malonate-induced striatal excitotixicity in vivo. //J. Neurochem.-1996.-V.66.-P.637-643.

84. Gu M., Cooper J.M., Taanman J.W., Schapira A.H.V. Mitochondrial DNA transmission of the mitochondrial defect in Parkinson's disease. // Ann. Neurol.-1998.-V.44.-P.177-186.

85. Gusovsky F., Padgett W.L., Creveling C.R., Daly J.W. Interaction of pumiliotoxin В with an "alkaloid-binding domain" on the voltage-dependent sodium channel. // Mol. Pharmacol.-1992.-V.42.-№6.-P.l 104-1108.

86. Hatton G.I., Bicknell R.J., Houland J., Bunting R., Mason W.T. Arginine-vasopressin mobilizes calcium via Vj-receptor activation in astrocytes (pituicytes) cultural from adult neural lobes. // Brain Res.-1992.-V.588.-P.75-83.

87. Hattori A.H.V., Tanaka M., Ozawa T. Immunohistochemical studies on complex I, II, III and IV of mitochondria in Parkinson's disease. // Ann. Neurol-1991.-V.30.-P.563-571.

88. Hauser R.A. and Zesiewicz T.A. Sertaline for the treatment of depression in Parkinson s disease // J. Neural. Transm.-1997.-V.104.-P.451-459.

89. Heikkila R.H., Hess A., Duvoisin R.C. Dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in mice. // Science.-1984.-V.224.-P. 14511453.

90. Henzi V., Reichling D.B., Helm S.W., Mac Dermott A.B. L-proline activates glutamate and glycine receptors in cultured rat dorsal horn neurones. // Mol. Pharmacol.-1992.-V.41 .-№4.-P.793-801.

91. Higashida H., Brown D.A. Two polyphosphatidylinositide metabolites control two K+ currents in neuronal cells. // Nature.-1986.-V.323.-P.333-335.

92. Hokfelt Т., Everitt B.J., Theodorsson-Norheim E., Goldstein M. Occurrence of neurotensin-like immunoreactivity in subpopulations of hypothalamic, mesencephalic and medullary catecholamine neurons. // J. Сотр. Neurol.-1984.-V.222.-P.543-559.

93. Hornykiewicz O. Brain dopamine in Parkinson's disease and other neurological disturbances. //New York. Academic Press.-1979.-P.633-654.

94. Hornykiewicz O., Kish S.J. Biochemical pathophysiology of Parkinson's disease. // Advances in Neurology.-New York: Raven Press.-1986.-V.45.-P. 19-34.

95. Hughes F.M., Bortner C.D., Purdy G.D., and Cidlowski J.A. Intracellular K1 suppresses the activation of apoptosis in lymphocytes. // J. Biol. Chem.-1997.-V.272.-P.30567-30576.

96. Irwin I., Delanney L.E., Langston J.W. MPTP and aging studies in the C57BL/6 mouse. // Adv. Neurol-1993.-V.60.-P. 197-206.

97. Ito H., Goto S., Sakamoto S., Hirano A. Calbindin D 28K in the basal ganglia of patients with Parkinsonism. // Ann. Neurol.-1992.-V.323.-P.543-555.

98. Jellinger K.A. The morphological basis of different clinical subtypes of Parkinson's disease. // Book Abstracts of the Symposium on Extrapyramidal Disorders with the 10th Dr. Janez Faganel Memorial Lectures.-Ljubljana:LEK.-1994.-P.9-10.

99. Jellinger К.A. The role of Iron in neurodegeneration. Prospects for pharmacotherapy of Parkinson's disease. // Drug & Aging.-1999.-V.14.-№2.-P.l 15-140.

100. Jenner P., Rose. S., Boyce S. Induction of Parkinsonism in the common marmoset by administration of MPTP. // Recent Developments in Parkinson's Disease.-N.Y.-1986.-V.-P. 137-146.

101. Jenner P., Olanov C.W. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson's disease. // Neurology.-1996.-V.47.-Suppl.3.-S. 161 -170.

102. Kalda A. and Zharkovsky A. Metabotropic glutamate-receptor agonist protect from oxygen-glucose deprivation and colchicines-induced apoptosis in primary cultures of cerebellar granule cells. // Neuroscience.-1999.-V.92.-№l .-P.7-14.

103. Kasckow J., Nemeroff C.B. The neurobiology of neurotensin: focus on neurotensin-dopamine interactions. // Regul. Peptides.-1991.-V.36.-№2.-P.153-164.

104. Kitabgi P. Neurotensin modulate dopamine neurotransmission at several levels along brain dopaminergic pathways. // J. Neurochem. Int.-1989.-V.14.-P.l 11119.

105. Koike H., Saito H., Matsuki N. Inhibitory effect of aniracetam on N-type calcium current in acutely isolated rat neuronal cells. // J. Pharmacol.-1993.-V.61.-P.277-281.

106. Koller W.C. Neuroprotective Therapy for Parkinson's Disease. // Experim. Neurology.-1997.-V. 144.-P.24-28.

107. Kruse H., van Greidanus W., de Wied D. Barrel rotation induced by vasopressin and related peptides in rats. // Pharmacol. Biochem. Behav.-1977.-V.7.-P.311-313.

108. Langston J.W., Ballard P.A., Tetrud J.W., and Irwin I. Chronic parkinsonism in humans is due to a product of meperidine analog synthesis. // Science.-1983.-V.219.-P.979-980.

109. Langston J.W. and Ballard P.A. Parkinsonism induced by 1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): Implications for treatment and the pathogenesis of Parkinson's disease. // Can J. Neurol. Sci.-1984.-V.l 1.-P.160-165.

110. Langston J.W., Irwin I., Langston E.B. and Forno L.S. Pargyline prevent MPTP-induced Parkinsonism in primates. // Science.-1984.-V.225.-P. 1480-1482.

111. Langston J.W., Forno L.S., Rebert C.S., Irwin I. Selective nigral toxicity after systemic administration of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the squirrel monkey. // Brain Res.-1984.-V.292.-P.390-394.

112. Langston J.W. Etiology. // Handbook of Parkinson's Disease / Ed. W.C. Koller.-Basel & New York.-1987.-P.297-307.

113. La Voie В., Parent A., Bodard P.J. Effects of dopamine denervation on striatal peptide expression in parkinsonian monkeys. // Can. J. Neurol. Sci.-1991.-V.18.-Suppl.-P.373-375.

114. Lauritzen I., De Weille J.R., Lazdunski M. The potassium channel opener (-)-cromakalim prevents glutamate-induced cell death in hippocampal neurons. // Neurochem.-1997.-V.69.-№4.-P. 1570-1579.

115. Leist M., Volbracht C., Fava E., Nicotera P. 1 -Methyl-4-phenylpyridinium induced autocrine excitotoxicity, protease activation, and neuronal apoptosis. // Mol. Pharm.-1998.-V.54.-P.789-801.

116. Lorang D., Amara S.G., Simerly R.B. Cell-type-specific expression of catecholamine transporters in the rat brain. // J. Neurosci.-1994.-V.14.-P.4903-4914.

117. Loullis C.C. // Pharm. Biochem. Behav.-1983.-V.18.-P.601-604.

118. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., and Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol.Chem.-1951.-V.193.-P.265-275.

119. Matthews R.T. Neurotensin depolarizes cholinergic and a subset of non-cholinergic septal/diagonal band neurons by stimulating neurotensin-1 receptors. // Neuroscience.-1999.-V.94.-№3.-P.775-783.

120. McRitchie D.A., Hardman C.D. Halliday G.M. Cytoarchitectural distribution of calcium binding proteins in midbrain dopaminergic regions of rats and humans. //J. Сотр. Neurol.-1996.-V.364.-№ 1 .-P. 121-150.

121. Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. Dopamine receptors: from structure to function. // Physiol. Rev.-1998.-V.78.-№1.-P.189-225.

122. Mizuno Y., Saitoh T. Sone N. Inhibition of mitochondrial NADH-ubiquinone oxidoreductase activity by l-methyl-4-phenilpyridinium ion. //Biochem. Biophys. Res. Commun.-1987.-V.143.-P.294-299.

123. Mizuno Y., Matuda S., Yoshino H. et al. An immunohistochemical study an a-ketoglutarate dehydrogenase complex in Parkinson's disease. // Ann. Neurol.-1994.-V.35 .-P.204-210.

124. Mochizuki H., Nakamura N., Nishi K., Mizuno Y. Apoptosis is induced by 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+) in ventral mesencephalic-striatal co-culture in rat. //Neurosci. Lett.-1994.-V.170.-№1.-P.191-194.

125. Mouatt Prigenta A., Agid Y., Hirsch E.C. Does the calcium binding protein calretinin protect dopaminergic neurons against degeneration in Parkinson's disease? // Brain Res.-1994.-V.668.-№l-2.-P.62-70.

126. Muffiethaler M., Dreyfuss J., Gahwiler B.H. Vasopressin excites hippocampal neurons. // Nature.-1982.-V.296.-P.749-751.

127. Mulder A.H. and Shyder S.H. Pottassium-induced release of amino acids from cerebral cortex and spinal cord slices of the rat. // Brain Res.-1974.-V.76.-P.297-308.

128. Nadler J.V. Sodium-dependent proline uptake in the rat hippocampal formation: association with ipsilateral-commissural projections of CA3 pyramidal cells. // J. Neurochem.-1987.-V.49.-№4.-P.l 155-1160.

129. Nicholson R.A., Zheng J., Ganellin C.R., Verdon В., Lees G. Anesthetic-like interaction of the sleep-inducing lipid oleamide with voltage-gated sodium channels in mammalian brain. // Anesthesiology.-2001.-V.94.-№1.-P. 120-128.

130. Nicholson R.A., Li G.H., Buenaventura E., Graham D. A rapid and sensitive assay for paralytic shellfish poison (PSP) toxins using mouse brain synaptoneurosomes. // Toxicon.-2002.-V.40.-№6.-P.831-838.

131. Nicholson R.A., Liao C., Zheng J., David L.S., Coyne L., Errington A.C., Singh G., Lees G. Sodium channel inhibition by anandamide and synthetic cannabimimetics in brain. // Brain Res.-2003.-V.978.-№l-2.-P.194-204.

132. Nicklas W.J., Berl S. Effects cytochalasin В on uptake and release of puta-five transmitters by synaptosomes and on brain actomyosin-like protein. // Nature. Lond.-1974.-V.247.-№5 .-P.441 -443.

133. Nicklas W.J., Vyas I., Heikkila R.S. Inhibition of NADH -linked oxidation in brain mitochondria by 1-methyl-4-phenylpyridine, a metabolite of theneurotoxin l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine. // Life Sci.-1985.-V.36.-P.2503-2508.

134. Nicoletti F., Casabona G., Cenazzani A.A. et al. Excitatory amino acids and neuronal plasticity: modulation of AMPA receptors as a novel substrate for the action of nootropic drugs. // Func. Neurol.-1992.-V.7.-P.413-422.

135. Olanov C.W. A rationale for monamine oxydase inhibition as neuroprotective therapy for Parkinson s disease. // Mov. Disod.-1993.-V.8.-Suppl.-S.l-7.

136. Oppenheim R.W., Li L., Milligan C.E. Characterization of the execution pathway of developing motoneurons deprived of trophic support. // J. Neurobiol.-2001.-V.46.-P.249-264.

137. Orrenius S., McConkey D.J., Nicotera F. Role of calcium in toxic and programmed cell death. // Adv. Exp. Med. Biol.-1991.-V.283.-P.419-425.

138. Osborne N.N. Stimulatory and inhibitory actions of excitatory amino acids on inositol phospholipid metabolism in rabbit retina. Evidence for a specific quisqualate receptor subtype associated with neurons. // Exp Eye Res.-1990.-V.50.-№4.-P.397-405.

139. Pepeu G. and Spignoli G. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.-1989.-Suppl.l3.-P.77-88.

140. Peter J., Burbach H., Adan R.A., Lolait S.J., van Leeuwen F.W., Mezey E., Palkovits M., Barberis C. Molecular neurobiology and pharmacology of the vasopressin/oxytocin receptor family. // Cell. Mol. Neurobiol.-1995.-V.15.-№5.-P.573-95.

141. Petroske E., Meredith G.E., Callen S., Totterdell S. and Lau Y.-S. Mouse model of Parkinsonism a comparison between subacute MPTP and chronic MPTP/Probenecid treatment. // Neuroscience.-2001 .-V. 106.-№3.-P.589-601

142. Pike D.R. and Hanin R.J. // Pharm. Biochem. Behav.-1997.-V.57.-P.785-791.

143. Quirion R. Interactions between neurotensin and dopamine in the brain: an overview. // Peptides.-1983.-V.4.-№5.-P.609-614.

144. Raitery M., Costa R., Marchi M. Effects of oxiracetam on neurotransmitter release from rat hippocampal slices and synaptosomes. // Neurosci.Lett.-1992.-V.145.-P.109-113.

145. Ramsay R.R., Singer T.P. Energy-dependent uptake of N-methyl-4-phenylpyridinium, the neurotoxic metabolite of 1-methyl-4-phenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridine, by mitochondria. // J. Biol. Chem.-1986.-V.261.-№17.-P.7585-7587.

146. Rasmussen H. and Rasmussen J.E. Calcium as intracellular messenger: from simplicity to complexity. // Curr. Top. Cell. Regul.-1990.-V.31.-P.l-109.

147. Rasting N.W., Veale W.L., Cooper K.E. Convulsive and hypothermic effects of vasopressin in the brain of the rat. // Can. J. Physiol Pharmacol.-1980.-V. 5 8.-P.316-319.

148. Reichmann H., Janetzky B. Mitochondrial dysfunction a pathogenetic factor in Parkinson's disease. // J. Neurol.-2000.-V.247.-Suppl.2.-P.II/63-II/68.

149. Riachi N.J., Arora P.K., Sayre L.M. and Harik S.I. Potent neurotoxic fluorinated l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine analogs as potential probes in models of Parkinson's Disease. //J. Neurochem.-1988.-V.50.-P. 1319-1321.

150. Roberts P.J., Keen P., Mitchell J.F. The distribution and axonal transport of free amino acids and related compounds in dorsal sensory neuron of the rat, as determined by the dansyl reaction. // J. Neurochem.-1973.-V.21 .-P. 199-210.

151. Rong X.W., Chen X., Du Y. Potentiation of synaptic transmission by AVP (4-8) (ZNC(C)PR) in rat hippocampal slices. // Neuroreport.-1993.-P.l 135-1138.

152. Sahgal A. Critique of the vasopressin-memory hypothesis. // Psychopharmacology.-1984.-V.83 .-P.215-228.

153. Saitoh Т., Nijima K., Mizuno Y. Long-term effect of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) on striatal dopamine content in young and mature mice. // J. Neurol. Sci.-1987.-V.77.-P.229-235.

154. Salinska E.J., Bourne R.C., Rose S.P. Long-term memory formation in the chick requires mobilization of ryanodine-sensitive intracellular calcium stores. // Neurobiol. Learn Mem.-2001.-V.75.-№3.-P.293-302.

155. Sanghera M.K., Manaye K.F., Liang C.-L., Iacopino A.M., Bannon M.J., German D.C. Low dopamine transporter mRNA levels in midbrain regions containing calbindin. // Neuro.Rep.-1994.-V.5.-P.1641-1644.

156. Sarter M. Taking stock of cognition enhancers. // TIPS Rev.-1991.-V.12.-P.456-461.

157. Scatton В., Javoy-Agid F., Rouquier L., Dubois В., Agid Y. Reduction of cortical dopamine, noradrenaline, serotonin and their metabolites in Parkinson's disease. // Brain Res.-1983.-V.275-P.321-328.

158. Schapira A.H., Mann V.M., Cooper J.M., Krige D., Jenner P.J., Marsden C.D. Mitochondria function in Parkinson's disease. // Ann. Neurol.-1992. V.32.-Suppl.iS. 116-124.

159. Schapira A.H.V., Gu M., Taanman J.W. Tabrizi S.J., Seaton Т., Cleeter M., Cooper J.M. Mitochondria in etiology and pathogenesis of Parkinson's disease. // Ann. Neurol.- 1998.-V.44.- Suppl.:S.89-98.

160. Schapira A.H.V. Clinical review.-Science, medicine, and the future Parkinson's disease. // BMJ.-1999.-V.318.-P.311-314.

161. Schneider J.S., Markham C.H. Neurotoxic effects of N-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the cat: Tyrosinehydroxylase immunohistochemistry. // Brain Res.-1986.-V.373.-P.258-267.

162. Schotte A., Rostene W., Laduron P.M. Different subcellular localization of neurotensin-receptor and neurotensin-acceptor sites in the rat brain dopaminergic system. //J. Neurochem.-1988.-V.50.-№4.-P. 1026-1031.

163. Schulz J.B., Matthews R.T., Klockgether T. The role of mitochondrial dysfunction and neuronal nitric oxide in animal models of neurodegenerative diseases //Mol. Cell. Biochem.-1997.-V.174.-P. 193-197.

164. Schulz J.B., Gerhardt E. Apoptosis: its relevance to Parkinson's disease. // Clin. Neurosci. Res.-2001 .-V.l .-P.427-433.

165. Schwartz R.D., Skolnick P., Hollingsworth E.B. and Paul S.M. Barbiturate and picrotoxin-sensitive chloride efflux in rat cerebral cortical synaptoneurosomes. // FEBS Letters.-1984.-V. 175 .-№ 1 .-P .193-196.

166. Shewey L.M., Brot M.D., Szot P., Dorsa D.M. Enhanced phosphoinositol hydrolysis in response to vasopressin in septum of the homozygous Brattleboro rat. // Brain Res.-1988.-V.478.-P.95-102.

167. Shimada S., Kitayama S., Walther D., Uhl G. Dopamine transporter mRNA: Dense expression in ventral midbrain neurons. // Mol. Brain Res.-1992.-V.13.-P.359-362.

168. Shoulson I. Experimental therapeutics of neurodegenerative disorders: unmet needs. // Science.-1998.-V. 282.-P. 1072-1074.

169. Singer T.P., Salach J.L., Castagnoli Jr.N. and Trevor A.J. Interactions of the neurotoxic amine l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine with monoamine oxidases. //J. Biochem.-1986.-V.235.-P.785-789.

170. Sonsalla P.K., Heikkila R.E. The influence of dose and dosing interval on MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity in mice. // European J. Pharmacol.-1986.-V. 129.-P.339-345.

171. Spignoli G., Magnani M., Giovannini and Pepeu G. Effect of pyroglutamic acid stereoisomers on ECS and scopolamine-induced memory disruption and brain acetylcholine levels in the rat. // Pharm. Res. Commun.-1987.-V.19.-№12.-P.901-912.

172. Starr M.S. Influence of peptides on 3H-dopamine release from superfused rat striatal slices //Neurochem. Int.-1982.-V.4.-P.233-240.

173. Sundstrom E., Luthman J., Goldstein M., Johnson G. Time course of MPTP-induced degeneration of the nigrostriatal dopamine system in C57BL/6 mice. // Brain. Res. Bull.-1988.-V.21.-P.257-263.

174. Tatton N.A., Maclean-Fraser A., Tatton W.G., Perl D.P., Olanow C.W. The fluorescent double-labelling method to detect and confirm apoptotic nuclei in Parkinson's disease. // Ann. Neurol.-1998.-V.44.-P. 142-148.

175. Tetrud J.W. and Langston J.W. Tremor in MPTP-induced parkinsonism. // Neurology. 1992.-V.42.-P.407-410.

176. Thornberry N.A. and Lazebnik Y. Caspases: enemies within. // Science.-1998.-V.281.-P.1312-1316.

177. Tipton K.F., Singer T.P. Advances in our understanding of the mechanisms of neurotoxicity of MPTP and compounds. // J. Neurochem.-1993.-V.6 l.-P.l 1911206.

178. Tzuzuki K., Takeuchi Т., Ozawa S. Agonist- and subunit-dependent potentiation of glutamate receptors by nootropic drug aniracetam. // Mol. Brain Research.-1992.-V.16.-P.105-110.

179. Vincent J. H. Neurotensin receptors: binding properties, transduction pathways, and structure. //Cell. Moll. Neurobiol.-1995.-V.l5.-№5.-P.50l-512.

180. Voneulerg V. and Fuxe K. Neurotensin reduces the affinity of D-2 dopamine receptors in rat striatal membranes. // Acta Physiol.-1987.-V. 131 .-P.378-388.

181. Walev I., Reske K., Palmer M., Valeva A., and Bhakdi S. Potassium-inhibited processing of IL-lb in human monocytes. // EMBO J.-1995.-V. 14.-P. 16071614.

182. Wang S., Sun H., Huang Y., Zhang S, Zhang J. Observation on apoptosis during bone growth in mice and osteogenesis in human embryo. // Zhongguo. Yi. Xue. Ke. Xue. Yuan. Xue. Bao.-1997.-V.19.-№6.-P.474-475.

183. Washburn D.L., Beedle A.M., Ferguson A.L. Inhibition of subfornical organ neuronal potassium channels by vasopressin. // Neuroscience.-1999.-V.l .-P.349-359.

184. Wooten G.F. Neurochemistry. // Handbook of Parkinson's Disease.-N.Y.: Marcel Dekker.-1987.-P.237-251.

185. Woulfe J., Beaudet A. Neurotensin terminals form synapses primarily with neurons lacking detectable tyrosine hydroxylase immunoreactivity in the rat substantia nigra and ventral tegmental area. // J. Сотр. Neurol.-1992.-V.321.-P.163-176.

186. Xiao J., Zhou Z.H., Ye F., Deng H.W., Li Y.J. On the mechanism of the protective effects of nitroglycerin and nicorandil in cardiac anaphylaxis. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol.-2001.-V.363.-№4.-P.407-413.

187. Yoneda Y. and Roberts E. A new synaptosomal biosynthetic pathway of proline from ornithine and its negative feedback inhibition by proline. // Brain Res.-1982.-V.239.-P.479-488.

188. Youdim M.B.H., Ben-Shachar D., Riederer P. The possible role of iron in the etiopatology of Parkinson's disease. // Mov. Disord.-1993.-V.8.-P.l-12.

189. Zamzami N., Hirsch Т., Dallaporta В., Petit P.X., Kroemer G. Mitochondrial implication in accidental and programmed cell death: apoptosis and necrosis. // J. Bioenerg. Biomembr.-1997.-V.29.-P.185-193.

190. Zarzecki P.P., Blum P.S., Cordingley G.E. and Somjen G.G. Microiontophoretic studies of the effects of L-proline on neurons in the mammalian central nervous system. // Brain Res.-1975.