Исследование механизмов натрийуретического действия пролактина в модели холестаза беременных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Абрамичева Полина Александровна

• Абрамичева Полина Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Абрамичева Полина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Холестаз беременных

1.1.1. Признаки патологии

1.1.2. Причины возникновения холестаза беременных

1.1.3. Компенсаторная роль почки в детоксикации организма и поддержании водно-солевого баланса в условиях патологии

1.1.4. Вклад гиперпролактинемии в развитие холестаза беременных

1.1.5. Проявление эволюционно древних функций пролактина в условиях холестаза беременных

1.1.6. Роль других гормонов и гормоноподобных веществ в патогенезе холестаза беременных

1. 2. Пролактин: строение, функции

1.2.1. Пролактиновые рецепторы, особенности передачи сигнала (на примере человека и грызунов)

1.2.1.1. Длинная изоформа ПРЛР

1.2.1.2. Средняя изоформа ПРЛР

1.2.1.3. Короткая изоформа ПРЛР

1.2.2. Участники сигналинга ПРЛР и его терминации

1.2.2.1. Трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription)

1.2.2.2. Транскрипционный фактор семейства Forkhead 3 FOXO3 (Forkhead Transcription Factor 3)

1.2.2.3. Галактоза-1-фосфат-уридилтрансфераза GALT

1.2.2.4. Семейство супрессоров цитокинового сигналинга SOCS (Suppressors of Cytokine Signaling)

1.2.2.5. Белковый ингибитор активированного STAT - PIAS (protein inhibitor of activated STAT)

1.2.3. Тканеспецифичная экспрессия рецептора пролактина

1.2.3.1. Яичник

1.2.3.2. Молочная железа

1.2.3.3. Простата

1.2.3.4. Матка

1.2.3.5. Печень

1.2.3.6. Почка

1.2.3.7. Зубы

1.3. Строение и функции почки

1.3.1. Натрий как ключевой электролит, участвующий в поддержании водно-солевого баланса

1.3.2. Топография натриевых транспортеров в нефроне

1.3.3. Прямые регуляторы работы натриевых транспортеров

1.3.3.1. 81К

1.3.3.2. 80К1

1.3.3.3. СА II

1.3.4. Регуляция работы натриевых транспортеров. Ка+/К+ - АТФаза

1.3.5. Ключевые натриевые транспортеры почки и гормональный контроль их экспрессии, трафика и фосфорилирования

1.3.5.1. 1ЧНБ3

1.3.5.2. 1ЧСС

1.3.5.3. 1ЧКСС2

1.3.5.4. БШС

1.3.6. Роль бикарбонатов в поддержании кислотно-щелочного баланса

1.3.6.1. КБСе1

1.3.6.2. Пендрин

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Биологический материал

2.1.1. Экспериментальные группы животных

2.2. Материалы

2.2.1. Реактивы

2.3. Экспериментальные методы

2.3.1. Хирургические методы

2.3.1.1. Перевязка общего желчного протока

2.3.1.2. Трансплантация гипофиза под капсулу почки - модель гиперпролактинемии

2.3.1.3. Анализ концентрации эстрадиола в сыворотке крови при холестазе беременных и в группах сравнения

2.3.1.4. Выделение внешнего мозгового и коркового слоев почки, обоснование выбора зон почки для дальнейшего анализа

2.3.1.5. Препаровка гипофиза

2.3.2. Биохимические методы

2.3.2.1. Дифференциальное центрифугирование и выделение микросомальной фракции из внешнего мозгового слоя и коры почек

2.3.2.2. Метод Лоури

2.3.2.3. Определение активности Na+/K+ - АТФазы (метод Ратбуна и Бетлах)

2.3.2.4. Электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (метод Леммли)

2.3.2.5. Вестерн-блоттинг

2.3.2.6. Определение концентрации натрия в моче и сыворотке крови

2.3.2.7. Определение концентрации бикарбонатов в моче и сыворотке крови

2.3.2.8. Определение концентрации эстрадиола в сыворотке. Иммуноферментный анализ

2.3.3. Молекулярно-биологические методы

2.3.3.1. Выделение РНК из тканей почки

2.3.3.2. Выделение РНК из гипофиза

2.3.3.3. Обработка РНК ДНКазой I

2.3.3.4. Очистка РНК на колонках RNeasy Plus Mini Kit

2.3.3.5. Синтез первой цепи кДНК

2.3.3.6. Полимеразная цепная реакция в «реальном» времени» с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) в присутствии интеркалирующего красителя SYBR Green I

2.3.3.7. Анализ результатов ОТ-ПЦР

2.3.4. Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Пролактиновый сигналинг в почке в модели холестаза беременных

3.1.1. Анализ экспрессии мРНК длинной и короткой изоформ ПРЛР во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.1.2. Анализ экспрессии белка STAT5, его фосфорилированной формы pSTAT5 и экспрессии мРНК STAT5A и STAT5B во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.1.3. Анализ экспрессии мРНК терминаторов пролактинового сигналинга, обладающих STAT-чувствительным элементом, во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.1.4. Анализ экспрессии мРНК ключевых посредников сигналинга короткой изоформы ПРЛР во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.2. Молекулярные мишени пролактина, участвующие в реализации натрийуретического действия пролактина в модели холестаз беременных в почке

3.2.1. Суточный клиренс натрия

3.2.2. Na+/K+ - АТФаза: анализ изменения активности, экспрессии мРНК и белка а1- и ß1-субъединиц в коре и внешнем мозговом слое почки

3.2.3. Анализ экспрессии мРНК натриевых транспортеров NHE3, NCC, ENaC и NKCC2 во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.2.4. Анализ экспрессии мРНК регуляторов работы натриевых транспортеров CAII, Nedd 4-2 и SGK1 во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.3. Молекулярные мишени пролактина в почке, связанные с бикарбонатным обменом в модели холестаза беременных

3.3.1. Суточный клиренс и реабсорбция бикарбонатов

3.3.2. Анализ экспрессии мРНК и белка NBCe1 во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.3.3. Анализ экспрессии мРНК и белка пендрина во внешнем мозговом слое и коре почки при холестазе беременных и в группах сравнения

3.4. Анализ экспрессии генов гипофиза, связанных с пролактиновым сигналингом

3.4.1. Анализ экспрессии гена пролактина, ERß, Sp1 и DRD2 в гипофизе при холестазе беременных и в группах сравнения

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Пролактиновый сигналинг в почке в модели холестаза беременных

4.2. Варианты опосредованного действия пролактина на почку в модели холестаза беременных

4.3. Молекулярные мишени пролактина, участвующие в реализации натрийуретического действия пролактина в модели холестаз беременных в почке

4.4. Молекулярные мишени пролактина в почке, связанные с бикарбонатным обменом в модели холестаза беременных

4.5. Анализ экспрессии генов гипофиза, связанных с пролактиновым сигналингом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов натрийуретического действия пролактина в модели холестаза беременных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности. Холестаз - патология печени, характеризующаяся нарушением оттока или секреции желчи. Существует несколько типов заболеваний печени, связанных с беременностью, одно из которых - внутрипеченочный холестаз беременных (ICP - Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy). Для данной патологии характерен зуд, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз и желчных кислот во втором или третьем триместре беременности и спонтанное облегчение симптомов в течение 2 или 3 недель после родов [Gabzdyl and Schlaeger, 2015; Lee and Brady, 2009]. В последние годы на это заболевание обратили пристальное внимание, так как увеличилась частота встречаемости случаев фетального дистресса, гестационного диабета, преждевременных родов и даже мертворождения, что связано с патогенезом холестаза беременных [Elferink, 2003; Martineau et al., 2014]. Учитывая тенденцию роста патологий беременности, актуальность данного исследования высока. В связи с этим важной задачей является поиск молекулярных мишеней, которые могут лечь в основу тактики лечения холестаза беременных.

Какие гормоны и их метаболиты ответственны за развитие этого заболевания, остается пока неясно. Известно, что уровень пролактина в плазме крови значительно возрастает в течение беременности, что объясняется стимуляцией материнских лактотрофов гипофиза плацентарными эстрогенами [Ranta et al., 1979]. Что касается патологических состояний, связанных с беременностью, то есть данные, полученные в экспериментах на крысах, о том, что конъюгированные метаболиты эстрогена и прогестерон, скорее всего, связаны с развитием холестаза [Elferink, 2003]. Если говорить о пролактине, то в нашей лаборатории было показано, что в модели холестаза беременных на крысах происходит дополнительный рост его концентрации [Александрова и соавт., 2012] - это подтверждается исследованиями других научных групп на беременных женщинах с данной патологией [Narasaka et al., 2000a; Ranta et al., 1979], - а также наблюдаются нарушения водно-солевого обмена. Изменения водно-солевого гомеостаза могут быть объяснены тем, что при холестазе почка берет на себя функции печени, связанные с экскрецией желчных кислот и билирубина. Что касается пролактина, то у млекопитающих его роль в почках остается неясной, но известно, что у рыб пролактин выполняет осморегуляторную функцию [О.В. Смирнова, 2011]. Выявлен ряд эффектов пролактина на клетки почки, связанных с

регуляцией водно-солевого обмена [Crambert et al., 2010; Ibarra et al., 2005; Molinari et al., 2007], но их механизмы остаются до сих пор не исследованными. Несмотря на то, что в почке найден рецептор пролактина (ПРЛР), только одной группой авторов исследовано соотношение изоформ рецептора в норме [Nagano and Kelly, 1994; Ouhtit, Morel, and Kelly, 1993], а изменение уровня экспрессии и соотношения изоформ ПРЛР почки при холестазе и при беременности остается неясным. Кроме того, неизученной является регуляция пролактином экспрессии транспортеров солей в почке.

Целью данной работы было исследование ключевых молекулярных мишеней и посредников действия пролактина на почку в условиях модели холестаза беременных у крыс для проверки гипотезы о смещении действии пролактина в условиях патологии с его репродуктивной функции в сторону натрийуретической как эволюционно древней.

Задачи работы:

1. Проанализировать экспрессию мРНК длинной и короткой изоформ пролактинового рецептора и мРНК и белка ключевых посредников пролактинового сигналинга этих изоформ в разных зонах почки при холестазе беременных и в группах сравнения.

2. Проанализировать экспрессию мРНК и белка ключевых молекулярных мишеней натрийуретического действия пролактина в разных зонах почки в условиях холестаза беременных.

3. Проанализировать экспрессию ключевых транспортеров бикарбонатов в почке при холестазе беременных и в группах сравнения.

Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые показаны особенности изменения пролактинового сигналинга в коре и внешнем мозговом слое почки в условиях холестаза беременных и группах сравнения. Впервые показано, что в условиях данной патологии в реализации эффектов пролактина принимают участие обе изоформы ПРЛР. Произведен поиск молекулярных мишеней натрийуретического действия пролактина в почке в условиях холестаза беременности и группах сравнения и впервые найдены наиболее чувствительные к действию пролактина натриевые и бикарбонатные транспортеры.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты настоящей работы развивают современные представления о пролактиновом сигналинге в условиях холестаза беременных, о динамике изменения соотношения длинной и короткой изоформ ПРЛР в норме и при патологии. Современная терапия холестаза беременных направлена на коррекцию работы печени, но не почек,

несмотря на то, что почки в условиях патологии частично берут на себя детоксикационную ?функцию печени. Проделанная работа открывает перспективы для поиска фармакологических препаратов с целью коррекции работы почки в условиях холестаза беременных, а именно натриевых транспортеров, экспрессирующихся в этом органе.

Методология и методы исследования. Для моделирования патологии холестаз беременных проводили хирургические операции на беспородных половозрелых самках крыс. Для анализа концентрации эстрадиола в крови животных проводили иммуноферментный анализ, для анализа концентрации натрия и бикарбонатов в крови и моче пользовались коммерческими наборами реагентов. Экспрессию интересующих белков исследовали методом вестерн-блоттинга, экспрессию генов - ОТ-ПЦР. Анализ активности Na+/K+-АТФазы проводили методом Ратбуна и Бетлах.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В реализации эффектов пролактина в модели холестаза беременных участвуют и короткая, и длинная изоформы ПРЛР в коре и во внешнем мозговом слое почки.

2. Пролактин осуществляет тонкую настройку работы различных натриевых транспортеров в разных зонах нефрона в условиях такой патологии, как холестаз беременных.

3. Пролактин оказывает влияние на натриевые и бикарбонатные

транспортеры на уровне изменения активности, экспрессии мРНК и белка.

Степень достоверности результатов исследований. Полученные в ходе работы данные статистически достоверны и воспроизводимы. Набор используемых экспериментальных методик оптимален для решения поставленных задач. Обзор литературы написан с использованием ссылок на свежие научные источники.

Апробация материалов диссертации. Результаты данной диссертационной работы были представлены на IV Съезде физиологов СНГ (Дагомыс, Россия, 2014); на XXVII Зимней молодежной школе "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, Россия, 2015); на ISN World Congress of Nephrology (Кейптаун, ЮАР, 2015); на The 18th World Congress International Society of Gynecological Endocrinology (ISGE, Флоренция, Италия, 2018); на The 43rd Federation of European Biochemical Societies Congress (FEBS, Прага, Чехия, 2018); на 56th European Renal Association - European dialysis and transplantation association (ERA-EDTA) Congress (Будапешт, Венгрия, 2019); на XV

Международном Междисциплинарном Конгрессе "Нейронаука для медицины и психологии" (Судак, Крым, Россия, 2019). Диссертационная работа апробирована 7 октября 2019 года на заседании кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ: 6 статей в периодических изданиях, индексируемых аналитическими базами Scopus, Web of Science, RSCI и рекомендованных для защиты в диссертационном совете МГУ.03.06 по специальности 03.03.01 - физиология, и 7 тезисов в сборниках докладов международных и всероссийских научных конференций.

Личный вклад автора. Личный вклад соискателя Абрамичевой П.А. присутствует на каждом этапе выполнения диссертационной работы и заключается в планировании экспериментов, проведении хирургических операций на животных, моделировании патологии холестаз беременных, проведении биохимических и молекулярно-биологических исследований, статистической обработке данных, написании тезисов докладов и статей, представлении результатов работы на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 143 страницах, содержит 27 рисунков и 4 таблицы. Список цитируемой литературы включает 246 источников, из них 238 на иностранном языке.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Данная глава посвящена обзору литературных данных, касающихся холестаза беременных - патологии, связанной с нарушением оттока или секреции желчи, а также с повреждением функции почек. Какие гормоны и их метаболиты ответственны за развитие холестаза беременных, остается пока неясно. Известно, что уровень пролактина в плазме крови значительно возрастает в течение беременности, что объясняется стимуляцией материнских лактотрофов гипофиза плацентарными эстрогенами [Ranta et я1., 1979]. В нашей лаборатории было показано, что в модели холестаза беременных у крыс происходит дополнительный рост концентрации пролактина в крови [Александрова и соавт., 2012] - это подтверждается исследованиями других научных групп на беременных женщинах с данной патологией [Narasaka et al., 2000; Ranta et я1., 1979]. Часть обзора будет посвящена детальному рассмотрению особенностей активации изоформ пролактиновых рецепторов (ПРЛР), их сигнальных путей, а также способов терминации сигналинга.

Как уже было сказано выше, холестаз беременных связан с нарушением функции почек. Изменения водно-солевого обмена могут быть объяснены тем, что при холестазе почка берет на себя функции печени, связанные с экскрецией желчных кислот и билирубина. Что касается пролактина, то у млекопитающих его роль в почках остается неясной, хотя известно, что у рыб пролактин выполняет осморегуляторную функцию [Смирнова, 2011]. В литературе не встречается данных о том, за счет каких механизмов почка компенсирует поврежденную функцию печени в условиях холестаза беременных. Для изучения патофизиологии почки необходимо сначала проанализировать работу этого органа в нормальных условиях. В связи с этим часть обзора будет посвящена нормальной физиологии почки. Так как натрий является одним из важнейших электролитов, особое внимание будет уделено работе, трафику и экспрессии молекулярных натриевых транспортеров. Кроме того, важную роль в поддержании водно-солевого баланса играют бикарбонаты, поэтому в обзоре литературы будут рассмотрены ключевые транспортеры бикарбонатов в почке и гормональный контроль их экспрессии, трафика и фосфорилирования.

1.1. Холестаз беременных

1.1.1. Признаки патологии

Нормальная беременность сопровождается продукцией гормонов плацентой и

ростом секреции гормонов матери, в том числе увеличением концентрации пролактина, а

также изменением функциональной активности различных систем организма, включая системы, регулирующие водно-солевой обмен. При недостаточно скоординированной модификации гормонального фона в ходе беременности развиваются уникальные для беременности заболевания, в частности, холестаз беременных - частое ее осложнение. Холестаз беременных встречается у 10-20% беременных женщин в странах Латинской Америки, а в Европе и США - в 0,5-1,5 % случаев [Pusl, Beuers, 2007; Kondrackiene, Kupcinskas, 2008; Fiorucci et al., 2014]. Он возникает на втором/третьем триместре беременности и сопровождается повышением уровня желчных кислот и печеночных ферментов в крови, гипербилирубинемией, желтухой, кожным зудом и другими проявлениями, характерными для застоя желчи. Холестаз беременных характеризуется неблагоприятным прогнозом для плода, связанным с поступлением к плоду токсических продуктов обмена от матери (повышение риска преждевременных родов, мертворожденности, внезапной внутриматочной смерти, асфиксии, брадикардии, появлении мекония в амниотической жидкости и других). При отсутствии лечения в 10% случаев беременность заканчивается гибелью плода [Geenes, Williamson, 2009; Lee, Brady, 2009; Gabzdyl, Schlaeger, 2015; Lo et al., 2015; Simjak et al., 2015]. Для холестаза беременных характерно спонтанное облегчение симптомов в течение 2-3 недель после родов, что также связано с изменением гормонального фона [Lee and Brady, 2009]. Кроме того, у детей, родившихся от матерей, перенесших холестаз беременных, высок риск развития метаболического синдрома [Papacleovoulou et al., 2013].

1.1.2. Причины возникновения холестаза беременных

Предполагается, что развитие холестаза беременных связано с гормональными сдвигами и некоторыми генетическими мутациями (двуаллельные мутации одного или нескольких бикарбонатных транспортеров, например, насоса солей желчи BSEP (Bile Salt Export Pump) в клетках печени (другое название - АТФ-связывающий кассетный транспортер B11 - ABCB11), аминофосфолипидного транспортера FIC1, единичные нуклеотидные полиморфизмы в рецепторах прегнанов PXR, [Pusl, Beuers, 2007; Geenes, Williamson, 2009; Lee, Brady, 2009; Ozkan et al., 2015; Anzivino et al., 2013; Yeap et al., 2019]). Отдельного внимания заслуживает ген множественной устойчивости к лекарствам 3 MDR3 (другое название - АТФ-связывающий кассетный транспортер B4 - ABCB4), так как обнаружено более 10 типов мутаций этого гена, которые могут быть причиной развития холестаза беременных [Floreani et al., 2006; Wendum, 2010]. Недавно Chen и соавт. показали, что биаллельная мутация гена натрий-таурохолатного котранспортера NTCP вызывает рост концентрации желчных кислот в плазме крови (гиперхоланемия) и

повышает риск развития холестаза беременных [Chen et al., 2019]. Кроме того, есть данные о том, что холестаз беременных ассоциирован с эпигенетическими особенностями, а именно изменением паттерна метилирования промоторов рецепторов фарнезоидов (FXR) и прегнанов (PXR) в белых кровяных тельцах у женщин с холестазом беременных по сравнению с женщинами с нормальным течением беременности [Cabrerizo et al., 2014].

1.1.3. Компенсаторная роль почки в детоксикации организма и поддержании водно -солевого баланса в условиях патологии

Почечные переносчики ксенобиотиков являются важными факторами,

определяющими секрецию мочи и реабсорбцию химических веществ. В дополнение к клубочковой фильтрации эти процессы определяют общий почечный клиренс разнообразных лекарств и токсинов. Изменения в экспрессии и функциях транспортеров ксенобиотиков почек могут влиять на эффективность и токсичность химических веществ. Такие изменения могут происходить в результате действия гормонов и под влиянием различных заболеваний. Было показано, что во время холестаза ретроградный транспорт желчных кислот и билирубина из гепатоцитов в циркулирующую кровь изменяет экспрессию переносчиков в других органах, включая почки. Например, в почках мышей, которые подверглись лигированию желчных протоков, экспрессия мРНК OATP1A1 (Organic Anion Transporting Polypeptides) была снижена, а уровни мРНК OATP1A4 и белков множественной устойчивости к лекарствам Mrp1-5 были увеличены [Yacovino and Aleksunes, 2012].

При беременности также происходят изменения в работе как печеночных, так и почечных транспортеров ксенобиотиков. У беременных мышей в почках экспрессия Mdr1a и Mdr1b снижается в течение гестации, а экспрессия мРНК Mrp3 увеличена во время беременности [Isoherranen and Thummel, 2013]. В литературе не встречается данных о том, какие изменения происходят с почечными транспортерами ксенобиотиков в условиях холестаза беременных. В нашей лаборатории с помощью метода иммуногистохимии было показано, что в почечных канальцах экспрессия белок множественной устойчивости к лекарствам 2 Mrp2 (другое название - АТФ-связывающий кассетный транспортер 2 подсемейства С - ABCC2) в условиях холестаза беременных снижается по сравнению с интактными крысами под прямым, что, по-видимому, ведет к снижению метаболической интоксикации почки. Предполагается, что пролактин оказывает прямые эффекты на экспрессию Mrp2 [Aleksandrova, Sirotina, and Smirnova, 2015a].

1.1.4. Вклад гиперпролактинемии в развитие холестаза беременных

Известно, что уровень пролактина в плазме крови значительно возрастает в течение

беременности, что объясняется стимуляцией материнских лактотрофов гипофиза плацентарными эстрогенами [Ranta et al., 1979]. Установлено, что при холестазе беременных уровень пролактина существенно повышен по сравнению с выявляемым при нормально протекающей беременности [Geenes and Williamson, 2009]. Недавнее исследование показало, что при преэклампсии - еще одной патологии беременности, сходной с холестазом беременных по патогенезу (тоже наблюдается нарушение работы печени и острое повреждение функции почек) - происходит значительное увеличение концентрации пролактина в крови по сравнению с нормальной беременностью, причем уровень пролактина коррелирует со степенью тяжести преэклампсии [Al-Maiahy, Al-Gareeb, and Al-kuraishy, 2019]. Однако роль и молекулярные механизмы участия пролактина в развитии холестаза беременных до сих пор не изучены.

1.1.5. Проявление эволюционно древних функций пролактина в условиях холестаза беременных

Если роль пролактина в регуляции репродуктивной функции хорошо изучена, то исследования его участия в регуляции процессов метаболизма, в частности водно -солевого обмена, только начинают развиваться, хотя эволюционно пролактин выявляется уже у рыб и играет роль основного осморегулятора, управляя адаптацией эвригалинных видов к пресной воде в ходе их миграции из моря, и именно таким образом связан с циклом размножения [Смирнова, 2011]. Существуют данные о регуляции пролактином работы Na+ШСОЗ-котранспортера NBCel у рыб [Ferlazzo et al., 2012; О.В. Смирнова, 2011]: при инкубации тканей кишечника морского леща с пролактином происходит снижение экспрессии NBCe1 в кишечнике по сравнению с интактными рыбами [Ferlazzo et al., 2012]. При инъекции овечьего пролактина рыбам Danio rerio происходит стимуляция экспрессии натриевых каналов, что приводит к увеличению экспрессии гена NCC2b в жабрах в течение 48 часов [Guh, Lin, and Hwang, 2015]. Известно, что в процессе эволюции функции пролактина трансформировались. Если у низших позвоночных осморегуляторная функция пролактина является главной, то у млекопитающих, как показано в предыдущих наших исследованиях, она проявляется только в патологических условиях, сопровождающихся гиперпролактинемией (в частности, в модели холестаза беременных) [Абрамичева и соавт., 2017].

Исследованию роли пролактина в регуляции водно-солевого обмена у высших позвоночных способствует обнаружение высокого уровня экспрессии рецептора пролактина в тканях, регулирующих гомеостаз воды и солей. По некоторым данным,

уровень мРНК рецептора пролактина в почке человека находится на третьем месте после матки и молочной железы [Peirce, Chen, and Chen, 2001]. Высокий уровень рецептора пролактина выявлен в коре и мозговом слое почки ряда видов животных. Показаны половые различия экспрессии рецептора пролактина в почке с преобладанием у особей женского пола и дополнительным ростом его экспрессии при беременности [Gerhold et al., 2007; Александрова, Кушнарева, Смирнова, 2012; Schennink et al., 2014]. В последнее время появились данные о действии пролактина на клетки почки in vitro [Rojas-Vega et al., 2015]. В нашей лаборатории в работе было показано, что уровень рецептора пролактина в разных отделах почки по-разному меняется в модели холестаза беременных: в проксимальных канальцах он не отличается от контрольных групп, в дистальных канальцах уровень рецептора пролактина падает, а в канальцах мозгового слоя растет [Александрова и соавт., 2012]. Подробнее о строении пролактина, его рецепторах и их тканеспецифичной экспрессии речь пойдет позже.

1.1.6. Роль других гормонов и гормоноподобных веществ в патогенезе холестаза беременных

Из литературных данных известно, что холестаз беременных чаще встречается при многоплодных беременностях, вероятно, из-за более высоких уровней эстрогена и прогестерона, чем при обычной беременности. Плацентарные половые гормоны влияют на функции мембранных транспортных белков гепатоцитов и, таким образом, влияет на секрецию липидов желчи [Shi, Liu, and Xiong, 1998; Simják et al., 2015]. Что касается других стероидных гормонов, уровень кортизола и дегидроэпиандростерона сильно повышены при холестазе беременных. У беременных крыс с холестазом беременных, индуцированным эстрогенами, фетальный кортизол имеет тенденцию к увеличению при заболевании средней тяжести, в то время как при тяжелой форме он снижается. Таким образом, можно сделать вывод о том, что фетальная стресс-чувствительная система активируется при холестазе беременных средней тяжести и подавляется при тяжелой форме, это может способствовать внезапной смерти плода [Simják et al., 2015].

В связи с тем, что фетальный дистресс в условиях холестаза беременных является острым процессом, имеет место быть аномальная секреция вазодилатационных факторов. Есть данные о том, что уровень экспрессии мРНК урокортина в плаценте снижен при холестазе беременных по сравнению с нормальной беременностью; также снижается концентрация урокортина в крови в периоде от 34-ой до 37-ой недели гестации, причем при нормальной беременности концентрация урокортина в эти сроки выше [Zhou et al., 2014]. Этой же исследовательской группой было проанализирована экспрессия

кортикотропного рилизинг-гормона (КРГ) в плаценте в те же сроки гестации у здоровых беременных женщин и страдающих холестазом беременных. С помощью иммуногистохимического метода было показано, что у больных женщин экспрессия КРГ и его концентрация в крови снижена по сравнению со здоровыми [Zhou et al., 2013]. Такое падение экспрессии урокортина и КРГ и их концентраций в крови нарушает регуляцию кровотока между плацентой, плодом и маткой и повышает риск фетального дистресса.

Есть данные о том, что уровень иризина в крови при холестазе беременных возрастает по сравнению с нормальной беременностью [Kirbas et al., 2015]. Этот миокин участвует в метаболизме жировой ткани (направляет его по пути термогенеза) и регуляции уровня липидов и глюкозы, тем самым улучшая чувствительность к инсулину. Холестаз беременных связан с повышенным риском развития гестационного диабета [Martineau et al., 2014], поэтому рост иризина в крови выполняет, скорее, компенсаторную роль при холестазе беременных. При холестазе беременных наблюдается снижение концентрации ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (PAPP-A), который является ключевым регулятором биоактивности инсулиноподобного фактора роста (ИФР), высвобождая ИФР из их соответствующих ИФР-связывающих белков [Alr0 B0tkj^r et al., 2019; Martineau et al., 2014].

1. 2. Пролактин: строение, функции

В данной главе предсатвлены материалы, опубликованные в обзоре Абрамичевой и соавт. [Абрамичева и Смирнова, 2019]. Пролактин относится к семейству гормона роста и обладает разнообразными функциями. Помимо стимуляции лактации, контроля родительского поведения и протекания беременности, он играет важную роль в осморегуляции, иммунном ответе, дифференцировке тканей, ангиогенезе, метаболизме и канцерогенезе [Corbacho, Martínez de la Escalera, and Clapp, 2002; Maraño and Ben-jonathan, 2014; Surarit, Krishnamra, and Seriwatanachai, 2016; Абрамичева и соавт., 2017]. У разных видов млекопитающих пролактин экспрессируется не только в лактотрофах гипофиза, но и в других тканях (так называемый экстрапитуитарный пролактин): децидуома, молочная железа, яичники, простата, семенники, эндотелий, лимфоузлы, селезенка, волосяные фолликулы и кожа, жировая ткань, улитка внутреннего уха. Регуляция экспрессии пролактина гипофизарного и экстрапитуитарного происхождения имеет отличия. Важно отметить, что, несмотря на эти различия, это продукт одного гена, и первичная, вторичная

и третичная пространственная структуры обоих пептидов одинаковы, и связываются они с теми же рецепторами [Marano and Ben-jonathan, 2014].

Пролактин подвергается нескольким пострансляционным модификациям, изменяющим его стабильность, связывание с рецепторами и биологическую активность. К таким модификациям относится полимеризация, протеолитическое расщепление, гликозилирование и фосфорилирование. Выделяют следующие типы пролактина, различающиеся по молекулярной массе: пролактин массой 23 кДа (основная форма), макропролактин, содержащийся в сыворотке человека, массой >100 кДа (продукт полимеризации мономеров пролактина с иммуноглобулином IgG, концентрация которого возрастает при гиперпролактинемии), большой пролактин (40-60 кДа) и пролактин массой 16 кДа, считающийся антиангиогенным фактором (так называемый вазоингибин) [BenJonathan, LaPensee, and LaPensee, 2008]. Перечисленные выше типы пролактина связываются с разными изоформами пролактинового рецептора.

1.2.1. Пролактиновые рецепторы, особенности передачи сигнала (на примере человека и грызунов)

Рецепторы пролактина (ПРЛР) принадлежат семейству рецепторов цитокинов,

сопряженных с тирозинкиназой Janus класса 2 (JAK2). Ген рецептора пролактина человека hPRLR локализован в 5 хромосоме, он состоит из 11 экзонов. Экзон 1,2 и часть 3 составляют 5'-нетранслируемую область (5'-UTR), остальные являются кодирующими. У человека в 5'-UTR есть 5 вариантов альтернативных первых экзонов, для которых характерна тканеспецифичная экспрессия, - hE1m-5. Независимо от того, какой из первых экзонов активен, происходит сплайсинг с некодирующим экзоном 2. Экспрессия hPRLR находится под контролем множества промоторов, каждый из которых контролирует свой специфичный первый экзон [Cohen et al., 2014]. Обнаружено 3 промотора, с которых может идти транскрипция альтернативных первых экзонов, - PI, PII, PIII. Промотор PI экспрессируется в гонадах и зависит от активации транскрипционного фактора SF-1 (steroidogenic factor 1) [Hu, Zhuang, and Dufau, 1996]. PII специфичен для печени и активируется под действием HNF4 (hepatocyte nuclear factor 4) [Hu et al., 1999]. PIII экспрессируется во всех тканях, чувствительных к пролактину, инактивируется C/EBP бета (CCAAT/enhancer-bindingprotein beta) и Sp1/Sp3 (specificityprotein 1) [Hu et al., 2002]. Экспрессия транскриптов hPRLR, содержащих экзоны 1 hE13 и hE1m, стимулируется эстрадиолом, что показано на культуре клеток рака молочной железы MCF7, T47D и CDK7 [Leondires et al., 2002]. Кроме того, показано, что рецептор эстрогенов ERa стимулирует экспрессию hPRLR за счет формирования комплекса с C/EBPP/SP1 и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абрамичева Полина Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамичева П. А., Т. А. Балакина, О. А. Булаева, А. А. Гусева, О. Д. Лопина, О. В. Смирнова. Роль № + / К + АТРазы в натрийуретическом действии пролактина в модели холестаза беременных// Биохимия. - 2017. - Т.82. - № 5. - С.841-51.

2. Абрамичева, П. А., Т. А. Балакина, И. А. Морозов, О. В. Смирнова. Сигнальные пути пролактина, детерминирующие его прямые эффекты на почку в модели холестаза беременных// Биохимия. 2019. - Т.84. - № 7. - С.1500-1510.

3. Абрамичева, П. А., Ю. Б. Костенко, Т. А. Балакина, О. В. Смирнова. Молекулярные мишени натрийуретического действия пролактина в модели холестаза беременных у крыс// Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. - 2019. - Т.168. - № 8. -С. 171-75.

4. Абрамичева, П. А. , О. В. Смирнова. Гормоны в регуляции работы транспортеров натрия в почке: модуляция фосфорилирования, трафика и экспрессии// Физиология Человека. - 2017. - Т.43. - № 4. - С.1-16.

5. Абрамичева, П. А., О. В. Смирнова. Изоформы рецептора пролактина как основа тканеспецифического разнообразия его эффектов в норме и патологии// Биохимия. - 2019. - Т.84. - № 4. - С.461-80.

6. Александрова, М. И., Н. С. Кушнарева, О. В. Смирнова. Особенности манифестации рецептора пролактина в ткани почки самок крыс при холестазе: влияние гиперпролактинемии// Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. - 2012. -Т.153. - № 4. - С.434-37.

7. Булаева, О. А., П. А. Абрамичева, Т. А. Балакина, О. В. Смирнова. Роль пролактина в регуляции биодинамики бикарбонатов у самок крыс в модели холестаза беременных// Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. - 2016. - У.162. - № 11. - Р.559-62.

8. Наточин, Ю. В. Физиологическая эволюция животных: натрий - ключ к разрешению противоречий// Вестник Российской Академии Наук. - 2007. - Т.77. - № 11. - С.999-1010.

9. Наточин, Ю. В. Физиология человека: почка// Физиология Человека. - 2010. - Т.36. - № 5. - С.9-18.

10. Наточин, Ю. В. Нефрология и фундаментальная наука// Нефрология. - 2012. - Т.16. -№ 1. - С.9-21.

11. Смирнова, О В. Осморегуляторная функция пролактина у рыб и ее проекция на млекопитающих// Успехи Физиологических Наук. - 2011. - Т.42. - № 4. - С.59-75.

12. Фидченко, Ю. М., Н. С. Кушнарева, О. В. Смирнова. Влияние пролактина на водно-солевой обмен у самок крыс в модели холестаза беременных// Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. - 2013. - Т.156. - № 12. - С.767-70.

13. Adamson, A. D., S. Friedrichsen, S. Semprini, C. V Harper, J. J. Mullins, M. R. H. White, and J. R. E. Davis. Human prolactin gene promoter regulation by estrogen: convergence with tumor necrosis factor-alpha signaling.// Endocrinology. - 2008. - V.149. - № 2. - P.687-94.

14. Adler, Lior, Edna Efrati, and Israel Zelikovic. Molecular mechanisms of epithelial cell-specific expression and regulation of the human anion exchanger (pendrin) gene.// Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2008. - V.294. - № 5. - P.C1261-76.

15. Aksamitienea, E., S. Achantaa, W. Kolch, B. Kholodenko, J. Hoeka, and A. Kiyatkin. Prolactin-Stimulated Activation of ERK1/2 mitogen-activated protein kinases is controlled by PI3-Kinase/Rac/PAK signaling pathway in breast cancer cells// Cell Signal. - 2011. - V.23. - № 11. - P.1794-1805.

16. Al-Maiahy, Thabat J., AliI Al-Gareeb, and Hayder M. Al-kuraishy. Prolactin and risk of preeclampsia: a single institution, cross-sectional study// Asian Pacific J. Reprod. - 2019. - V.8. -№ 3. - P.112.

17. Aleksandrova, M. I., N. S. Sirotina, and O. V. Smirnova. Expression of multidrug resistance protein 2 (Mrp2) in the liver and kidney cells of female rats with modeled cholestasis of pregnancy// Bull. Exp. Biol. Med. - 2015a. - V.158. - № 6. - P.748-52.

18. Aleksandrova, M. I., N. S. Sirotina, and O. V. Smirnova. Possible recovery of manifestation of prolactin receptor and some of its target proteins in the liver and kidney cells of female rats after relief of cholestasis complicated and not complicated by hyperprolactinemia// Bull. Exp. Biol. Med. - 2015b. - V.159. - № 3. - P.361-64.

19. Ali, Raza, Hassane Amlal, Charles E. Burnham, and Soleimani М. Glucocorticoids enhance the expression of the basolateral Na+:HCO3- cotransporter in renal proximal tubules// Kidney Int. - 2000. - V.57. - № 3. - P. 1063-71.

20. Ali, S., I. Pellegrini, and P. A. Kelly. A prolactin-dependent immune cell line (nb2) expresses a mutant form of prolactin receptor// J. Biol. Chem. - 1991. - V.266. - № 30. - P.20110-17.

21. Alr0 B0tkjœr, Jane, Pernille Rimmer Noer, Claus Oxvig, and Claus Yding Andersen. A common variant of the pregnancy-associated plasma protein-a (pappa) gene encodes a protein with reduced proteolytic activity towards IGF-binding proteins// Sci. Rep. - 2019. - V.9. - № 1. -P.13231.

22. Amaral, Vinicius C., Gustavo A. R. Maciel, Kâtia C. Carvalho, Rodrigo R. Marcondes, José Maria Soares, and Edmund C. Baracat. Metoclopramide-induced hyperprolactinemia effects on

the pituitary and uterine prolactin receptor expression// Gen. Comp. Endocrinol. - 2013. - V.189. -P.105-10.

23. Amemiya, Morimasa, Eiji Kusano, Shigeaki Muto, Kaoru Tabei, Yasuhiro Ando, Robert J. Alpern, and Yasushi Asano. Glucagon acutely inhibits but chronically activates Na(+)/H(+) antiporter 3 activity in OKP cells.// Exp. Nephrol. - 2002. - V.10. - № 1. - P.26-33.

24. Anderson, Stephen T., Johanna L. Barclay, Kent J. Fanning, Daphne H. L. Kusters, Michael J. Waters, and Jon D. Curlewis. Mechanisms Underlying the diminished sensitivity to prolactin negative feedback during lactation: reduced STAT5 signaling and up-regulation of cytokine-inducible SH2 domain-containing protein (CIS) expression in tuberoinfundibular dopaminergic neurons// Endocrinology. - 2006. - V.147. - № 3. - P.1195-1202.

25. Anderson, Stephen T., Naajia N. M. Isa, Johanna L. Barclay, Michael J. Waters, and Jon D. Curlewis. Maximal expression of suppressors of cytokine signaling in the rat ovary occurs in late pregnancy// Reproduction. - 2009. - V.138. - № 3. - P.537-44.

26. Anzivino, Claudia, Maria Rosaria Odoardi, Erica Meschiari, Enrica Baldelli, Fabio Facchinetti, Isabella Neri, Giuseppe Ruggiero, Rosa Zampino, Marco Bertolotti, Paola Loria, and Lucia Carulli. ABCB4 and ABCB11 mutations in intrahepatic cholestasis of pregnancy in an italian population// Dig. Liver Dis. - 2013. - V.45. - № 3. - P.226-32.

27. Aperia, Anita. To serve and protect : classic and novel roles for Na + , K + -adenosine triphosphatase// J. Am. Soc. Nephrol. - 2012. - V.23. -P.1283-90.

28. Aperia, Anita, Ulla Holtback, Marie-Louise Syren, Lill-Brit Svensson, Jessica Fryckstedt, and Paul Greengard. Activation / deactivation pathway of renal Na, K-ATPase :a final common pathway for regulation of natriuresis// Res. Commun. - 1994. - P.436-39.

29. Aperia, Anita, Fernando Ibarra, Lill-britt Svensson, Claude Klee, and Paul Greengard. Calcineurin Mediates A-Adrenergic Stimulation of Na+,K+-ATPase activity in renal tubule cells// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - V.89. -P.7394-97.

30. Ascencio-Cedillo, Rafael, Edgar Ivan López-Pulido, José Francisco Muñoz-Valle, Nicolás Villegas-Sepúlveda, Susana Del Toro-Arreola, Ciro Estrada-Chávez, Adrian Daneri-Navarro, Ramón Franco-Topete, Delia Pérez-Montiel, Alejandro García-Carrancá, and Ana Laura Pereira-Suárez. Prolactin and prolactin receptor expression in cervical intraepithelial neoplasia and cancer// Pathol. Oncol. Res. - 2015. - V.21. - № 2. - P.241-46.

31. Bachelot, Anne, Justine Bouilly, Yuchen Liu, Diane Rebourcet, Céline Leux, Frédérique Kuttenn, Philippe Touraine, and Nadine Binart. Sequence variation analysis of the prolactin receptor c-terminal region in women with premature ovarian failure// Fertil. Steril. - 2010. -V.94. - № 7. - P.2772-75.

32. Bazua-Valenti, Silvana, Maria Castaneda-Bueno, and Gerardo Gamba. Physiological role of slc12 family members in the kidney// Am. J. Physiol. - Ren. Physiol. - 2016. - V.311. - № 15. -P.131-44.

33. Beltowski, Jerzy, Grazyna Wojcicka, Dionizy Gorny, and Andrzey Marciniak. Human leptin administered intraperitoneally stimulates natriuresis and decreases renal medullary Na + , K + -ATPase activity in the rat - impaired effect in dietary-induced obesity// Med. Sci. Monit. Basic Res. - 2002. - V.8. - № 6. - P.221-30.

34. Ben-Jonathan, N. and R. Hnasko. Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor.// Endocr. Rev. -2001. - V.22. - № 6. - P.724-63.

35. Ben-Jonathan, Nira, Christopher R. LaPensee, and Elizabeth W. LaPensee. What can we learn from rodents about prolactin in humans?// Endocr. Rev. - 2008. - V.29. - № 1. - P.1-41.

36. Berlanga, Juan Jose, Juan Angel, Fresno Varat, Jorge Martin-pbrez, Josefa P. Garcia-ruiz, and Arturo Dupezier. Prolactin receptor is associated with C-WC kinase in rat liver// Mol. Endocrinol. - 1995. - V.9. - № 11. - P.1461-1467.

37. Bestle, Morten Heiberg, Niels Vidiendal Olsen, Poul Christensen, Benny Vittrup Jensen, and Peter Bie. Cardiovascular, endocrine, and renal effects of urodilatin in normal humans// AJP Regul. Integr. Comp. Physiol. - 1999.

38. Binart, Nadine, Anne Bachelot, and Justine Bouilly. Impact of prolactin receptor isoforms on reproduction// Trends Endocrinol. Metab. - 2010. - V.21. - № 6. - P.362-68.

39. Binart, Nadine, Prune Imbert-bollore, Nathalie Baran, Celine Viglietta, and Paul A. Kelly. A short form of the prolactin ( PRL ) receptor is able to rescue mammopoiesis in heterozygous PRL receptor mice// Mol. Endocrinol. - 2003. - V.17. - № 6. - P.1066-74.

40. Bogorad, R. L., T. Y. Ostroukhova, A. N. Orlova, P. M. Rubtsov, and O. V. Smirnova. Long isoform of prolactin receptor predominates in rat intrahepatic bile ducts and further increases under obstructive cholestasis// J. Endocrinol. - 2006a. - V.188. - № 2. - P.345-54.

41. Bogorad, R. L., T. Y. Ostroukhova, A. N. Orlova, P. M. Rubtsov, and O. V. Smirnova. Prolactin receptors in rat cholangiocytes: regulation of level and isoform ratio is sex independent// Biochem. - 2006b. - V.71. - № 2. - P.178-84.

42. Bogorad, R. L., V. S. Smyslova, A. N. Smirnov, P. M. Rubtsov, and O. V Smirnova. The ratio of prolactin receptor isoforms in rat hepatocytes: the effect of obstructive cholestasis.// Mol. Biol. (Mosk). - 2002. - V.36. - № 1. - P.91-93.

43. Bole-Feysot, C., V. Goffin, M. Edery, N. Binart, and P. A. Kelly. Prolactin (PRL) and Its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice.// Endocr. Rev. - 1998. - V.19. - № 3. - P.225-68.

44. Boron, Walter F. Acid-base transport by the renal proximal tubule.// J. Am. Soc. Nephrol. -2006. - V.17. - № 9. - P.2368-82.

45. Bouilly, Justine, Charlotte Sonigo, Julien Auffret, Geula Gibori, and Nadine Binart. 2012. Prolactin signaling mechanisms in ovary// Mol. Cell. Endocrinol. - V.356. - № 1-2. - P.80-87.

46. Breves, Jason P., Soichi Watanabe, Toyoji Kaneko, Tetsuya Hirano, and E. Gordon Grau. Prolactin restores branchial mitochondrion-rich cells expressing Na+/Cl- cotransporter in hypophysectomized mozambique tilapia.// Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. - V.299. - № 2. - P.702-10.

47. Bridgewater, Rebecca E., Charles H. Streuli, and Patrick T. Caswell. Extracellular matrix promotes clathrin-dependent endocytosis of prolactin and STAT5 activation in differentiating mammary epithelial cells// Sci. Rep. - 2017. - V.7. - № 1. - P.4572.

48. Cabrera-Reyes, Erika Alejandra, Ofelia Limón-Morales, Nadia Alejandra Rivero-Segura, Ignacio Camacho-Arroyo, and Marco Cerbón. Prolactin function and putative expression in the brain// Endocrine. - 2017. - V.57. - № 2. - P.199-213.

49. Cabrerizo, Romina, Gustavo O. Castaño, Adriana L. Burgueño, Tomas Fernández Gianotti, María Mora Gonzalez Lopez Ledesma, Diego Flichman, Carlos J. Pirola, and Silvia Sookoian. Promoter DNA methylation of farnesoid X receptor and pregnane X receptor modulates the intrahepatic cholestasis of pregnancy phenotype// PLoS One. - 2014. - V.9. - № 1. - P.1-8.

50. Caceres, Paulo S., Mariela Mendez, Mohammed Z. Haque, and Pablo A. Ortiz. Vesicle associated membrane protein 3 (VAMP3) mediates constitutive trafficking of the renal co-transporter NKCC2 in thick ascending limbs: role in renal function and blood pressure// J. Biol. Chem. - 2016. - V.3. - № 3. - P.1-26.

51. Chen, Chien Chung, Douglas B. Stairs, Robert B. Boxer, George K. Belka, Nelson D. Horseman, James V. Alvarez, and Lewis A. Chodosh. Autocrine prolactin induced by the Pten-Akt pathway is required for lactation initiation and provides a direct link between the akt and Stat5 pathways// Genes Dev. - 2012. - V.26. - № 19. - P.2154-68.

52. Chen, Rong, Mei Deng, Yaqub-Muhammad Rauf, Gui-Zhi Lin, Jian-Wu Qiu, Shun-Ye Zhu, Xiao-Min Xiao, and Yuan-Zong Song. Intrahepatic cholestasis of pregnancy as a clinical manifestation of sodium-taurocholate cotransporting polypeptide deficiency// Tohoku J. Exp. Med. - 2019. - V.248. - № 1. - P.57-61.

53. Ciano, Luis A. Di, Pablo J. Azurmendi, Jorge E. Toledo, Elisabet M. Oddo, Elsa Zotta, Federico Ochoa, Elvira E. Arrizurieta, Fernando R. Ibarra, and 1Laboratorio. Ovariectomy causes overexpression of renal Na+,K+-ATPase and sodium-sensitive hypertension in adult wistar rats// Clin. Exp. Hypertens. - 2013. - P.1-9.

54. Clevenger, C. V and M. V Medaglia. The protein tyrosine kinase p5gfyn is associated with prolactin (PRL ) receptor and is activated by PRL stimulation of T-lymphocytes// Mol. Endocrinol. - 1994. - V.8. - № 6. - P.674-81.

55. Clevenger, Charles V., Priscilla A. Furth, Susan E. Hankinson, and Linda A. Schuler. The role of prolactin in mammary carcinoma// Endocr. Rev. - 2003. - V.24. - № 1. - P.1-27.

56. Cohen, Irun R., N. S. Abel Lajtha, Rodolfo Paoletti, and John D. Lambris. Recent advances in prolactin research // Springer. - 2014.

57. Copeland, N. G., D. J. Gilbert, C. Schindler, Z. Zhong, Z. Wen, J. E. Darnell, L. Mui, A. Miyajima, F. W. Quelle, and J. N. Ihle. Distribution of the mammalian stat gene family in mouse chromosomes.// Genomics. - 1995. - V.29. - № 1. - P.225-28.

58. Corbacho, A. M., G. Martinez de la Escalera, and C. Clapp. Roles of prolactin and related members of the prolactin/growth hormone/placental lactogen family in angiogenesis// J. Endocrinol. - 2002. - V.173. - № 2. - P.219-38.

59. Crambert, Susanne, Agneta Sjoberg, Ann-Christine Eklof, Fernando Ibarra, and Ulla Holtback. Prolactin and dopamine 1 -like receptor interaction in renal proximal tubular cells // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - V.299. - № 1. - P.F49-54.

60. Creamer, Bradley A., Kazuhito Sakamoto, Jeffrey W. Schmidt, Aleata A. Triplett, Richard Moriggl, and Kay-uwe Wagner. Stat5 promotes survival of mammary epithelial cells through transcriptional activation of a distinct promoter in Akt1 // Mol. Cell. Biol. - 2010. - V.30. - № 12. - P.2957-70.

61. Cui, Ju, Xiuling Li, Zhigang Duan, Wenqian Xue, Zai Wang, and Song Lu. Analysis of Kif5b expression during mouse kidney development// PLoS One. - 2015. - V.17. -P.1-18.

62. Dagvadorj, Ayush, Shyh Han Tan, Zhiyong Liao, Jianwu Xie, Martti Nurmi, Kalle Alanen, Hallgeir Rui, Tuomas Mirtti, and Marja T. Nevalainen. N-Terminal truncation of Stat5a/b circumvents PIAS3-mediated transcriptional inhibition of Stat5 in prostate cancer cells// Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2010. - V.42. - № 12. - P.2037-46.

63. Devi, S. Y. and Julia Halperin. Reproductive actions of prolactin mediated through short and long receptor isoforms// Mol. Cell. Endocrinol. - 2014. - V.382. - № 1. - P.400-410.

64. Devi, Y. Sangeeta, Anita M. Seibold, Aurora Shehu, Evelyn Maizels, Julia Halperin, Jamie Le, Nadine Binart, Lei Bao, and Geula Gibori. Inhibition of MAPK by prolactin signaling through the short form of its receptor in the ovary and decidua: involvement of a novel phosphatase.// J. Biol. Chem. - 2011. - V.286. - № 9. - P.7609-18.

65. Devi, Y. Sangeeta, Aurora Shehu, Carlos Stocco, Julia Halperin, Jamie Le, Anita M. Seibold, Michal Lahav, Nadine Binart, and Geula Gibori. Regulation of transcription factors and

repression of Sp1 by prolactin signaling through the short isoform of its cognate receptor.// Endocrinology. - 2009. - V.150. - № 7. - P.3327-35.

66. Dif, Fariel, Elise Saunier, Barbara Demeneix, Paul A. Kelly, and Marc Edery. Cytokine-inducible SH2-containing protein suppresses PRL signaling by binding the PRL receptor// Endocr. Rev. - 2001. - V.142. - № 12. - P.5286-93.

67. Doherty, P. C., D. E. Wu, and K. S. Matt. Hyperprolactinemia preferentially inhibits erectile function in adrenalectomized male rats.// Life Sci. - 1990. - V.47. - № 2. - P.141-48.

68. Domininguez-Caceres, M. A., Manuel Garcia-Martinez, Annarica Calcabrini, L. Gonzalez, P. Gonzalez, J. Leon, and J. Martin-Perez. Prolactin induces C-Myc expression and cell survival through activation of Src / Akt pathway in lymphoid cells// Oncogene. - 2004. - V.23. -P.7378-90.

69. Downward, Julian. The GRB2 / Sem-5 adaptor protein// FEBS Lett. - 1994. - V.338. -P.113-17.

70. Ekberg, Karin, John Wahren, V. Alexander, Dana Galuska, Sergej Pirkmajer, and Romain Barre. C-peptide increases Na , K-ATPase expression via PKC- and MAP kinase-dependent activation of transcription factor ZEB in human renal tubular cells// PLoS One. - 2011. - V.6. -№ 12. - P.1-8.

71. Elferink, R. Oude. Cholestasis// Gut. - 2003. - V.52. -P.42-48.

72. Endo, Takaho, Atsuo Sasaki, Mayu Minoguchi, Akiko Joo, and Akihiko Yoshimura. CIS1 interacts with the Y532 of the prolactin receptor and supresses prolactin-dependent STAT5 activation// J. Biochem. - 2003. - V.133. -P.109-13.

73. Faron-Gorecka, Agata, Maciej Kusmider, Joanna Solich, Magdalena Kolasa, Kinga Szafr an, Dariusz Zurawek, Paulina Pabian, and Marta Dziedzicka-Wasylewska. Involvement of prolactin and somatostatin in depression and the mechanism of action of antidepressant drugs.// Pharmacol. Rep. - 2013. - V.65. - № 6. - P.1640-46.

74. Fenton, Robert A., Soren B. Poulsen, Samantha De, Mora Chavez, Manoocher Soleimani, Meinrad Busslinger, Jessica A. Dominguez Rieg, Timo Rieg, Fenton Ra, Poulsen Sb, De Mora Chavez S, M Soleimani, M Busslinger, Dominguez Rieg Ja, and Rieg T. Caffeine-induced. caffeine-induced diuresis and natriuresis is independent of renal tubular// Am J Physiol Ren. Physiol. - 2015. - V.308. -P.1409-20.

75. Feraille, Eric and Alain Doucet. Sodium-potassium-adenosinetriphosphatase-dependent sodium transport in the kidney : hormonal control// Physiol. Rev. - 2001. - V.81. - № 1. - P.345-419.

76. Ferlazzo, A., E. S. M. Carvalho, S. F. Gregorio, D. M. Power, A. V. M. Canario, F. Trischitta, and J. Fuentes. Prolactin regulates luminal bicarbonate secretion in the intestine of the sea bream (Sparus aurata L.).// J. Exp. Biol. - 2012. - V.215. - № Pt 21. - P.3836-44.

77. Floreani, A., I. Carderi, D. Paternoster, G. Soardo, F. Azzaroli, W. Esposito, A. Variola, A. M. Tommasi, D. Marchesoni, C. Braghin, and G. Mazzella. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: three novel MDR3 gene mutations// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - V.23. - № 11. - P.1649-53.

78. Forges, T., P. Monnier-Barbarino, B. Leheup, and P. Jouvet. Pathophysiology of impaired ovarian function in galactosaemia// Hum. Reprod. Update - 2006. - V.12. - № 5. - P.573-84.

79. Freeman, Marc E., Bela Kanyicska, Anna Lerant, and Gyorgy Nagy. Prolactin: structure, function, and regulation of secretion// Physiol. Rev. - 2000. - V.80. - № 4. - P.1523-1631.

80. Fuster, Daniel G., I. Alexandru Bobulescu, Jianning Zhang, James Wade, Moe, and Orson W. Characterization of the regulation of renal Na+/H+ exchanger NHE3 by insulin// Am J Physiol Ren. Physiol. - 2007. - V.292. - № 2. - P.577-85.

81. Gabzdyl, Elizabeth M. and Judith M. Schlaeger. Intrahepatic cholestasis of pregnancy// J. Perinat. Neonatal Nurs. - 2015. - V.29. - № 1. - P.41-50.

82. Gailly, P., M. Szutkowska, E. Olinger, H. Debaix, F. Seghers, S. Janas, V. Vallon, and O. Devuyst. P2Y2 Receptor activation inhibits the expression of the sodium-chloride cotransporter NCC in distal convoluted tubule cells// Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. - 2014. - V.466. - № 11.

- P.2035-47.

83. Garcia-Tornadu, Isabel, Maria Ines Perez-Millan, Victoria Recouvreux, Maria Cecilia Ramirez, Guillermina Luque, Gabriela Sofia Risso, Ana Maria Ornstein, Carolina Cristina, Graciela Diaz-Torga, and Damasia Becu-Villalobos. New insights into the endocrine and metabolic roles of dopamine D2 receptors gained from the Drd2-/- mouse// Neuroendocrinology. - 2010. - V.92. - № 4. - P.207-14.

84. Geenes, Victoria and Catherine Williamson. Intrahepatic cholestasis of pregnancy// World J. Gastroenterol. - 2009. - V.15. - № 17. - P.2049.

85. Geering, Kathi. Functional roles of Na,K-ATPase subunits// Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.

- 2008. - V.17. -P.526-532.

86. Gerbino, Andrea, Giorgia Schena, Serena Milano, Luigi Milella, Alan Franco Barbosa, Francesca Armentano, Giuseppe Procino, Maria Svelto, and Monica Carmosino. Spilanthol from Acmella Oleracea lowers the intracellular levels of CAMP impairing NKCC2 phosphorylation and water channel AQP2 membrane expression in mouse kidney// PLoS One. - 2016. - V.11. -№ 5. - P.1-22.

87. Gerhold, David, Ansuman Bagchi, Meiqing Lu, David Figueroa, Kevin Keenan, Dan Holder, Yuhong Wang, Hong Jin, Brett Connolly, Christopher Austin, and Magdalena Alonso-Galicia. Androgens drive divergent responses to salt stress in male versus female rat kidneys// Genomics. - 2007. - V.89. - № 6. - P.731-44.

88. Gertler, Arieh, Jeanne Grosclaude, Christian J. Strasburger, Shlomo Nir, and Jean Djiane. Real-time kinetic measurements of the interactions between lactogenic hormones and prolactin-receptor extracellular domains from several species support the model of hormone-induced transient receptor dimerization // J. Biol. Chem. - 1996. - V.271. - № 40. - P.24482-91.

89. Gill, S., D. Peston, B. K. Vonderhaar, and S. Shousha. Expression of prolactin receptors in normal, benign, and malignant breast tissue: an immunohistological study// J. Clin. Pathol. -2001. - V.54. - № 12. - P.956-60.

90. Goel, Pranay, Jantina A. Manning, and Sharad Kumar. NEDD4-2 (NEDD4L): the ubiquitin ligase for multiple membrane proteins// Gene. - 2015. - V.557. - № 1. - P.1-10.

91. Golembiewska, Edyta and Kazimierz Ciechanowski. Renal tubular acidosis — underrated problem ?// Acta Biochim. Pol. - 2012. - V.59. - № 2. - P.213-17.

92. Gorvin, Caroline M. The prolactin receptor: diverse and emerging roles in pathophysiology// J. Clin. Transl. Endocrinol. - 2015. - V.2. - № 3. - P.85-91.

93. Grattan, David R., Junjie Xu, Michael J. McLachlan, Ilona C. Kokay, Stephen J. Bunn, Russell C. Hovey, and Helen W. Davey. Feedback regulation of PRL secretion is mediated by the transcription factor, signal transducer, and activator of transcription 5b// Endocrinology. -2001. - V.142. - № 9. - P.3935-40.

94. Greenbaum, Dov, Christopher Colangelo, Kenneth Williams, and Mark Gerstein. Comparing protein abundance and mRNA expression levels on a genomic scale// Genome Biol. - 2003. -V.4. - № 9.

95. Greenlee, Megan M., Jeremiah D. Mitzelfelt, Billie Jeanne Duke, Otor Al-Khalili, Hui-Fang Bao, and Douglas C. Eaton. Prolactin stimulates sodium and chloride ion channels in A6 renal epithelial cells.// Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2015. - V.308. - № 7. - P.F697-705.

96. Grosdemouge, Isabelle, Anne Bachelot, Aurelie Lucas, Nathalie Baran, Paul A. Kelly, and Nadine Binart. Effects of deletion of the prolactin receptor on ovarian gene expression// Reprod. Biol. Endocrinol. - 2003. - V.1. - № 1. - P.12.

97. Guh, Ying-Jey, Chia-Hao Lin, and Pung-Pung Hwang. Osmoregulation in Zebrafish: ion transport mechanisms and functional regulation.// EXCLI J. - 2015. - V.14. -P.627-59.

98. Halperin, Julia, Sangeeta Y. Devi, Shai Elizur, Carlos Stocco, Aurora Shehu, Diane Rebourcet, Terry G. Unterman, Nancy D. Leslie, Jamie Le, Nadine Binart, and Geula Gibori. Prolactin signaling through the short form of its receptor represses forkhead transcription factor

FOXO3 and its target gene galt causing a severe ovarian defect.// Mol. Endocrinol. - 2008. -V.22. - № 2. - P.513-22.

99. Harris, Jessica, Prudence M. Stanford, Kate Sutherland, Samantha R. Oakes, Matthew J. Naylor, Fiona G. Robertson, Katrina D. Blazek, Michael Kazlauskas, Heidi N. Hilton, Sergio Wittlin, Warren S. Alexander, Geoffrey J. Lindeman, Jane E. Visvader, and Christopher J. Ormandy. Socs2 and Elf5 mediate prolactin-induced mammary gland development// Mol. Endocrinol. - 2006. - V.20. - № 5. - P. 1177-87.

100. Hartwell, Hadley J., Keiko Y. Petrosky, James G. Fox, Nelson D. Horseman, and Arlin B. Rogers. Prolactin prevents hepatocellular carcinoma by restricting innate immune activation of c-Myc in mice// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2014. - V.111. - № 31. - P.11455-60.

101. Helman, Daniel, Yael Sandowski, Yael Cohen, Akira Matsumoto, Akihiko Yoshimura, Shoshana Merchav, and Arieh Gertler. Cytokine-inducible SH2 protein (CIS3) and JAK2 binding protein (JAB) abolish prolactin receptor-mediated STAT5 signaling// FEBS Lett. - 1998.

- V.441. - № 2. - P.287-91.

102. Hennighausen, Lothar and Gertraud W. Robinson. Interpretation of cytokine signaling through the transcription factors// Genes Dev. - 2008. - V.22. -P.711-21.

103. Hills, Claire, Rosemary Bland, Jeanette Bennett, Pierre Ronco, and Paul Squires. High glucose up-regulates ENaC and SGK1 expression in HCD-cells// Cell. Physiol. Biochem. - 2006.

- V.18. - № 6. - P.337-46.

104. Hoover, Robert S., Viktor Tomilin, Lauren Hanson, Oleh Pochynyuk, and Benjamin Ko. PTH modulation of NCC activity regulates TRPV5 Ca2+ reabsorption.// Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2016. - V.310. - № 2. - P.F144-51.

105. Hosaka, Taisuke, William H. Biggs, David Tieu, Antonia D. Boyer, Nissi M. Varki, Webster K. Cavenee, and Karen C. Arden. Disruption of forkhead transcription factor (FOXO) family members in mice reveals their functional diversification.// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.

- 2004. - V.101. - № 9. - P.2975-80.

106. Howard, Jane K. and Jeffrey S. Flier. 2006. Attenuation of leptin and insulin signaling by SOCS proteins// Trends Endocrinol. Metab. - V.17. - № 9. - P.365-71.

107. Hu, Zhangzhi, Li Zhuang, and Maria L. Dufau. Multiple and tissue-specific promoter control of gonadal and non-gonadal prolactin receptor gene expression// J. Biol. Chem. - 1996. -V.271. - № 17. - P.10242-46.

108. Hu, ZZ, L. Zhuang, J. Meng, CH Tsai-Morris, and ML Dufau. Complex 5' genomic structure of the human prolactin receptor: multiple alternative exons 1 and promoter utilization// Endocrinology. - 2002. - V.143. - № 6. - P.2139-42.

109. Huang, Kuang Tzu, Eric Ueda, YenHao Chen, and Ameae M. Walker. Paradigm-shifters: phosphorylated prolactin and short prolactin receptors// J. Mammary Gland Biol. Neoplasia -2008. - V.13. - № 1. - P.69-79.

110. Hurley, James H. and Harald Stenmark. Molecular mechanisms of ubiquitin-dependent membrane// Annu Rev Biophys - 2012. - V.40. -P.119-42.

111. Ibarra, Fernando, Susanne Crambert, Ann-Christine Eklof, Annika Lundquist, Peter Hansell, and Ulla Holtback. Prolactin, a natriuretic hormone, interacting with the renal dopamine system.// Kidney Int. - 2005. - V.68. - № 4. - P. 1700-1707.

112. Ingelfinger, Julie R., Mark a. Knepper, Tae-Hwan Kwon, and Soren Nielsen. Molecular physiology of water balance// N. Engl. J. Med. - 2015. - V.372. - № 14. - P.1349-58.

113. Isoherranen, N. and K. E. Thummel. Drug metabolism and transport during pregnancy: how does drug disposition change during pregnancy and what are the mechanisms that cause such changes?// Drug Metab. Dispos. - 2013. - V.41. - № 2. - P.256-62.

114. Ivory, C. P. A., L. E. Wallace, D. M. McCafferty, and D. L. Sigalet. Interleukin-10-independent anti-inflammatory actions of glucagon-like peptide 2// AJP Gastrointest. Liver Physiol. - 2008. - V.295. - № 6. - P.G1202-10.

115. Jensik, Philip J. and Lydia A. Arbogast. Regulation of Cytokine-Inducible SH2-containing protein (CIS) by ubiquitination and elongin B/C interaction// Mol Cell Endocrinol. - 2015. - V.5. - № 401. - P.130-41.

116. Johnson, Kevin J., Amy R. Peck, John D. Schaber, and Agnieszka K. Witkiewicz. PTP1B suppresses prolactin activation of stat5 in breast cancer cells// Am. J. Pathol. - 2010. - V.177. -№ 6. - P.2971-83.

117. Jorgensen, P. L. Purification of Na+,K+-ATPase: enzyme sources, preparative problems, and preparation from mammalian kidney// Methods Enzymol. - 1988. - V.156. -P.29-43.

118. Juan, A. and Jorge Martin-Perez. Stimulation of c-Src by prolactin is independent of Jak2// J. Biochem. - 2000. - V.345. -P.17-24.

119. Kau, M. M., M. J. Lo, S. C. Tsai, J. J. Chen, H. F. Pu, E. J. Chien, L. L. Chang, and P. S. Wang. Effects of prolactin on aldosterone secretion in rat zona glomerulosa cells// J. Cell. Biochem. - 1999. - V.72. - № 2. - P.286-93.

120. Kau, Mei-Mei, Ling-Ling Chang, Shu-Fen Kan, Low-Tone Ho, and Paulus S. Wang. Stimulatory effects of hyperprolactinemia on aldosterone secretion in ovariectomized rats// J. Investig. Med. - 2002. - V.50. - № 2. - P.101-9.

121. Kavarthapu, Raghuveer and Maria L. Dufau. Role of EGF / ERBB1 in the transcriptional regulation of the prolactin receptor independent of estrogen and prolactin in breast cancer cells// Oncotarget. - 2016. - V.7. - № 40. - P.65602-65613.

122. Kavarthapu, Raghuveer and Maria L. Dufau. Essential role of endogenous prolactin and CDK7 in estrogen- induced upregulation of the prolactin receptor in breast cancer cells// Oncotarget. - 2017.V.8. - № 16. - P.27353-63.

123. Khundmiri, Syed J., Mohammed Ameen, Nicholas A. Delamere, and Eleanor D. Lederer. PTH-mediated regulation of Na+-K+-ATPase requires Src kinase-dependent ERK phosphorylation// Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2008. - V.40202. -P.426-37.

124. Khundmiri, Syed Jalal, Alejandro M. Bertorello, Nicholas A. Delamere, and Eleanor D. Lederer. Clathrin-mediated endocytosis of Na+,K+-ATPase in response to parathyroid hormone requires ERK-dependent phosphorylation of Ser-11 within the A1 -subunit// J. Biol. Chem. -2004. - V.279. - № 17. - P.17418-27.

125. Kirbas, Ayse, Korkut Daglar, Hakan Timur, Ebru Biberoglu, Hasan Ali Inal, Ozgur Kara, Zehra Yilmaz, Gulenay Turkmen, and Nuri Danisman. Maternal circulating levels of irisin in intrahepatic cholestasis of pregnancy// J. Matern. Neonatal Med. - 2015. - V.29. - № 21. - P.1-21.

126. Kline, J. B., H. Roehrs, and C. V Clevenger. Functional characterization of the intermediate isoform of the human prolactin receptor// J. Biol. Chem. - 1999. - V.274. - № 50. - P.35461-68.

127. Krebs, Danielle L. and Douglas J. Hilton. SOCS proteins: negative regulators of cytokine signaling// Stem Cells. - 2001. - V.19. -P.378-87.

128. Kurtz, Ira and Quansheng Zhu. Proximal renal tubular acidosis mediated by mutations in NBCe1-A: unraveling the transporter's structure-functional properties.// Front. Physiol. - 2013. -V.4. -P.350.

129. Lang, F. and P. Cohen. Regulation and physiological roles of serum- and glucocorticoid-induced protein kinase isoforms// Sci. Signal. - 2001. - V.108. -P.1-12.

130. Laud, K., I. Gourdou, L. Belair, J. P. Peyrat, and J. Djiane. Characterization and modulation of a prolactin receptor mRNA isoform in normal and tumoral human breast tissues.// Int. J. Cancer - 2000. - V.85. - № 6. - P.771-76.

131. Lee, Jong Un, Jeong Hoon Ha, Sunmi Kim, Yoon Wha Oh, and Soo Wan Kim. Caffeine Decreases the Expression of Na+/K+-ATPase and the Type 3 Na+/H+ exchanger in rat kidney// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2002. - V.29. - № 7. - P.559-63.

132. Lee, Noel. M. and Carla W. Brady. Liver disease in pregnancy// World J. Gastroenterol. -2009. - V.15. - № 8. - P.897.

133. Lee, Y. J. and H. J. Han. Regulatory mechanisms of Na+/glucose cotransporters in renal proximal tubule cells// Kidney Int. - 2007. - V.72. -P.27-35.

134. Leondires, Mark P., Zhang-Zhi Hu, Juying Dong, and Maria L. Dufau. Estradiol stimulates expression of two human prolactin receptor isoforms with alternative exons-1 in T47D breast cancer cells// Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2002. - V.82. -P.263-68.

135. Leviel, Françoise, Christian A. Hübner, Pascal Houillier, Luciana Morla, Soumaya El Moghrabi, Gaëlle Brideau, Hassan Hatim, Mark D. Parker, Ingo Kurth, Alexandra Kougioumtzes, Anne Sinning, Vladimir Pech, Kent A. Riemondy, R. Lance Miller, Edith Hummler, Gary E. Shull, Peter S. Aronson, Alain Doucet, Susan M. Wall, Régine Chambrey, Dominique Eladari, De Cordeliers. The Na dependent Cl-bicarbonate exchanger mediates an electroneural Na reabsorption process in the renal cortical colecting duct of mice// J Clin Invest. - 2010. - V.120. - № 5. - P.1627-35.

136. Li, Yi, Colin De Haar, Maikel P. Peppelenbosch, and C. Janneke Van Der Woude. SOCS3 in immune regulation of inflammatory bowel disease and inflammatory bowel disease-related cancer// Cytokine Growth Factor Rev. - 2012. - V.23. -P.127-38.

137. Liao, Shi-Chong, Jin-Xin Li, Li Yu, and Sheng-Rong Sun. Protein tyrosine phosphatase 1B expression contributes to the development of breast cancer // J. Biomed. Biotechnol. - 2017. -V.18. - № 4. - P.334-42.

138. Lin, Chia-Hao, Huei-Jyun Hu, and Pung-Pung Hwang. Cortisol regulates sodium homeostasis by stimulating the transcription of sodium-chloride transporter (NCC) in zebrafish (Danio Rerio)// Mol. Cell. Endocrinol. - 2016 - V.422. - P.93-102.

139. Linke, Andreas, Itamar Goren, Michael R. Bo, Josef Pfeilschifter, and Stefan Frank. Epithelial overexpression of SOCS-3 in transgenic mice exacerbates wound inflammation in the presence of elevated TGF- b 1// J. Invest. Dermatol. - 2010a. - V.130. - № 3. - P.866-75.

140. Linke, Andreas, Itamar Goren, Michael R. Bo, Josef Pfeilschifter, and Stefan Frank. The suppressor of cytokine signaling (SOCS)-3 determines keratinocyte proliferative and migratory potential during skin repair// J. Invest. Dermatol. - 2010b. - V.130. - № 3. - P.876-85.

141. Liu, Xiuwen, Gertraud W. Robinson, Kay Uwe Wagner, Lisa Garrett, Anthony Wynshaw-Boris, and Lothar Hennighausen. Stat5a is mandatory for adult mammary gland development and lactogenesis// Genes Dev. - 1997. - V.11. - № 2. - P.179-86.

142. Llovera, Marta, Caroline Pichard, Sophie Bernichtein, Paul A. Kelly, and Vincent Goffin. Human Prolactin (HPRL) antagonists inhibit HPRL-activated signaling pathways involved in breast cancer cell proliferation// Oncogene. - 2000. - V.19. -P.4695-4705.

143. Lopez-Pulido, Edgar I., José F. Muñoz-Valle, Susana Del Toro-Arreola, Luis F. Jave-Suárez, Miriam R. Bueno-Topete, Ciro Estrada-Chávez, and Ana Laura Pereira-Suárez. High expression of prolactin receptor is associated with cell survival in cervical cancer cells.// Cancer Cell Int. - 2013. - V.13. - № 1. - P.103.

144. Lou, Yiyun, Fan Zhang, Yuqin Luo, Liya Wang, Shisi Huang, and Fan Jin. Serum and glucocorticoid regulated kinase 1 in sodium homeostasis// Int. J. Mol. Sci. - 2016. - V.17. -P.1-27.

145. Lu, Chen, Sandra Pribanic, Anne Debonneville, Chong Jiang, and Daniela Rotin. The PY motif of ENaC, mutated in Liddle syndrome, regulates channel internalization, sorting and mobilization from subapical pool// Traffic. - 2007. - V.8. - № 9. - P.1246-64.

146. Lupicka, M., B. M. Socha, A. A. Szczepanska, and A. J. Korzekwa. Prolactin role in the bovine uterus during adenomyosis// Domest. Anim. Endocrinol. - 2017. - V.58. -P. 1-13.

147. Ma, Jie Qiong, Jie Ding, Zheng Hua Xiao, and Chan Min Liu. Ursolic Acid Ameliorates Carbon Tetrachloride-Induced Oxidative DNA damage and inflammation in mouse kidney by inhibiting the STAT3 and NF-KB activities// Int. Immunopharmacol. - 2014. - V.21. - № 2. -P.389-95.

148. Marano, Robert J. and Nira Ben-Jonathan. extrapituitary prolactin: an update on the distribution , regulation , and functions// Mol. Endocrinol. - 2014. - V.28. - № 5. - P.622-33.

149. Markadieu, Nicolas and Eric Delpire. Physiology and pathophysiology of SLC12A1/2 transporters// Pflugers Arch. - 2014. - V.466. - № 1. - P.1-29.

150. Martineau, Marcus, Christina Raker, Raymond Powrie, and Catherine Williamson. Intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with an increased risk of gestational diabetes// Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2014. - V.176. -P.80-85.

151. Maruoka, Masahiro, Shin Kedashiro, Yuki Ueda, Kiyohito Mizutani, and Yoshimi Takai. Nectin-4 co-stimulates the prolactin receptor by interacting with SOCS1 and inhibiting its activity on the JAK2-STAT5a signaling pathway// J. Biol. Chem. - 2017. - V.292. - № 17. -P.6895-6909.

152. Matsumoto, A., Y. Seki, M. Kubo, S. Ohtsuka, A. Suzuki, I. Hayashi, K. Tsuji, T. Nakahata, M. Okabe, S. Yamada, and A. Yoshimura. Suppression of STAT5 functions in liver, mammary glands, and T cells in cytokine-inducible SH2-containing protein 1 transgenic mice// Mol Cell Biol - 1999. - V.19. - № 9. - P.6396-6407.

153. McDonough, Alicia. Mechanisms of proximal tubule sodium transport regulation that link extracellular fluid volume and blood pressure// Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2010. - V.298. - № 4. - P.R851-61.

154. McHale, Kevin, John E. Tomaszewski, Ragunath Puthiyaveettil, Virginia a Livolsi, and Charles V Clevenger. Altered expression of prolactin receptor-associated signaling proteins in human breast carcinoma// Mod. Pathol. - 2008. - V.21. -P.565-71.

155. Mejia, Salvador, Luz M. Torner, Michael C. Jeziorski, Carmen Gonzalez, Miguel A. Morales, Gonzalo Martin de la Escalera, and Carmen Clapp. Prolactin and 16K prolactin

stimulate release of vasopressin by a direct effect on hypothalamo-neurohypophyseal system// Endocrine. - 2003. - V.20. - № 1-2. - P.155-62.

156. Merino, Alejandra, Gabriela Moreno, Adriana Mercado, Norma A. Bobadilla, and Gerardo Gamba. Na+: K+: ATPase mRNA expression in the kidney during adaptation to sodium intake and furosemide treatment// Arch. Med. Res. - 2001. - V.31. - № 2000. - P.486-92.

157. Molinari, Claudio, Elena Grossini, David A. S. G. Mary, Francesca Uberti, Ezio Ghigo, Flavio Ribichini, Nicola Surico, and Giovanni Vacca. Prolactin induces regional vasoconstriction through the beta2-adrenergic and nitric oxide mechanisms.// Endocrinology. - 2007. - V. 148. - № 8. - P.4080-90.

158. Moorman, Benjamin P., Mayu Inokuchi, Yoko Yamaguchi, Darren T. Lerner, E. Gordon Grau, and Andre P. Seale. The osmoregulatory effects of rearing mozambique tilapia in a tidally changing salinity// Gen. Comp. Endocrinol. - 2014. - V.207. -P.94-102.

159. Morais, Carla P. Carneiro De, Juliano Z. Polidoro, Donna L. Ralph, Thaissa D. Pessoa, Maria Oliveira-souza, Valerio G. Barauna, Nancy A. Rebou9as, Gerhard Malnic, Alicia A. Mcdonough, and Adriana C. C. Girardi. Proximal tubule NHE3 activity is inhibited by beta-arrestin-biased angiotensin II type 1 receptor signaling// Am J Physiol Cell Physiol. - 2015. -V.309. - № 33. - P.541-50.

160. Morammazi, S., Aa Masoudi, R. Vaez Torshizi, and A. Pakdel. Changes in the expression of the prolactin receptor (PRLR) gene in different physiological stages in the mammary gland of the iranian adani goat// Reprod. Domest. Anim. - 2016. - V.51. -P.585-90.

161. Moreno-Carranza, B., M. Goya-Arce, C. Vega, N. Adan, J. Triebel, F. Lopez-Barrera, A. Quintanar-Stephano, N. Binart, G. Martinez de la Escalera, and C. Clapp. Prolactin promotes normal liver growth, survival, and regeneration in rodents: effects on hepatic IL-6, suppressor of cytokine signaling-3, and angiogenesis// AJP Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2013. - V.305. - № 7. - P.R720-26.

162. Morla, Luciana, Gilles Crambert, David Mordasini, Guillaume Favre, Alain Doucet, and Martine Imbert-teboul. Proteinase-activated receptor 2 stimulates Na , K-ATPase and sodium reabsorption in native kidney epithelium // J. Biol. Chem. - 2008. - V.283. - № 42. - P.28020-28.

163. Mount, David B. Renal physiology thick ascending limb of the loop of Henle// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - V.9. -P.1974-86.

164. Mutig, K., T. Saritas, S. Uchida, T. Kahl, T. Borowski, A. Paliege, A. Bohlick, M. Bleich, Q. Shan, S. Bachmann, A. Bohlick, M. Bleich, Q. Shan, and Bachmann S. Short-term stimulation of the thiazide-sensitive Na+-Cl- cotransporter by vasopressin involves phosphorylation and membrane translocation// Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - V.298. -P.502-9.

165. Nagano, M. and P. A. Kelly. Tissue distribution and regulation of rat prolactin receptor gene expression. Quantitative analysis by polymerase chain reaction// J. Biol. Chem. - 1994. -V.269. - № 18. - P.13337-45.

166. Narasaka, T., T. Moriya, M. Endoh, T. Suzuki, S. Shizawa, Y. Mizokami, T. Matsuoka, and H. Sasano. 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 and dehydroepiandrosterone sulfotransferase in the human liver// Endocr. J. - 2000. - V.47. - № 6. - P.697-705.

167. Newey, Paul J., Caroline M. Gorvin, Stephen J. Cleland, Christian B. Willberg, Marcus Bridge, Mohammed Azharuddin, Russell S. Drummond, P. Anton van der Merwe, Paul Klenerman, Chas Bountra, and Rajesh V Thakker. Mutant prolactin receptor and familial hyperprolactinemia// N. Engl. J. Med. - 2013. - P.1-9.

168. Ni, Jun, Yang Shen, Zhen Wang, De Cui Shao, Jia Liu, Lan Jun Fu, Ya Li Kong, Li Zhou, Hong Xue, Yu Huang, Wei Zhang, Chen Yu, and Li Min Lu. Inhibition of STAT3 acetylation is associated with attenuated renal fibrosis in the obstructed kidney// Acta Pharmacol. Sin. - 2014. -V.35. - № 8. - P.1045-54.

169. Oakes, S. R., F. G. Robertson, J. G. Kench, M. Gardiner-Garden, M. P. Wand, J. E. Green, and C. J. Ormandy. Loss of mammary epithelial prolactin receptor delays tumor formation by reducing cell proliferation in low-grade preinvasive lesions// Oncogene. - 2007. - V.26. - № 4. -P.543-53.

170. Oakley, G. G., A. L. Roe, R. A. Blouin, T. P. Twaroski, T. C. Ganguly, M. Vore, H. J. Lehmler, and L. W. Robertson. 2,4,4'-trichlorobiphenyl increases STAT5 transcriptional activity// Mol. Carcinog. - 2001. - V.30. - № 4. - P.199-208.

171. Obradovic, Milan, Predrag Bjelogrlic, Manfredi Rizzo, Niki Katsiki, Mohamed Haidara, Alan J. Stewart, Aleksandra Jovanovic, and Esma R. Isenovic. Effects of obesity and estradiol on Na+/K+-ATPase and their relevance to cardiovascular diseases// J. Endocrinol. - 2013. - V.218. -№ 3. - P.R13-23.

172. Ontomo, Y., S. Ono, E. Zettergren, and B. Sahlgren. Neuropeptide Y regulates rat renal tubular Na, K-ATPase through several signalling pathways// Acta Physiol. Scand. Physiol. Soc. -1996. - V.158. -P.97-105.

173. Orlova, A. N., A. N. Smirnov, and O. V Smirnova. The Role of Prolactin in the Functional Regulation of Liver Cells after the Common Bile Duct Ligation.// Biull. Eksp. Biol. Med. - 1999. - V.127. - № 5. - P.573-75.

174. Ormandy, Christopher J., Anne Camus, Jacqueline Barra, Diane Damotte, Brian Lucas, Hélène Buteau, Marc Edery, Nicole Brousse, Charles Babinet, Nadine Binart, and Paul A. Kelly. Null mutation of the prolactin receptor gene produces multiple reproductive defects in the mouse// Genes Dev. - 1997. - V.11. - № 2. - P.167-78.

175. Ouhtit, A., G. Morel, and P. A. Kelly. Visualization of gene expression of short and long forms of prolactin receptor in the rat// Endocrinology. - 1993. - V.133. - № 1. - P.135-44.

176. Palmer, Lawrence G. and Jürgen Schnermann. Integrated control of Na transport along the nephron.// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - V.10. - № 4. - P.676-87.

177. Pao, Alan C., Aditi Bhargava, Francesca Di Sole, Raymond Quigley, Xinli Shao, Jian Wang, Sheela Thomas, Jianning Zhang, Mingjun Shi, John W. Funder, Orson W. Moe, and David Pearce. Expression and role of serum and glucocorticoid-regulated kinase 2 in the regulation of Na+/H+ exchanger 3 in the mammalian kidney// Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2010. - V.299. - № 6. - P.F1496-506.

178. Papacleovoulou, Georgia, Shadi Abu-Hayyeh, Evanthia Nikolopoulou, Oscar Briz, Bryn M. Owen, Vanya Nikolova, Caroline Ovadia, Xiao Huang, Marja Vaarasmaki, Marc Baumann, Eugene Jansen, Christiane Albrecht, Marjo Riitta Jarvelin, Jose J. G. Marin, A. S. Knisely, and Catherine Williamson. Maternal cholestasis during pregnancy programs metabolic disease in offspring// J. Clin. Invest. - 2013. - V.123. - № 7. - P.3172-81.

179. Pascual-Mathey, Luz I., Fausto Rojas-Duran, Gonzalo E. Aranda-Abreu, Jorge Manzo, Deissy Herrera-Covarrubias, David A. Munoz-Zavaleta, Luis I. Garcia, and Ma Elena Hernandez. Effect of hyperprolactinemia on PRL-receptor expression and activation of Stat and Mapk cell signaling in the prostate of long-term sexually-active rats// Physiol. Behav. - 2016. -V.157. -P.170-77.

180. Peck, Amy R., Agnieszka K. Witkiewicz, Chengbao Liu, Alexander C. Klimowicz, Ginger A. Stringer, Edward Pequignot, Boris Freydin, Ning Yang, Adam Ertel, Thai H. Tran, Melanie A. Girondo, Anne L. Rosenberg, Jeffrey A. Hooke, Albert J. Kovatich, Craig D. Shriver, David L. Rimm, Anthony M. Magliocco, Terry Hyslop, and Hallgeir Rui. Low levels of Stat5a protein in breast cancer are associated with tumor progression and unfavorable clinical outcomes.// Breast Cancer Res. - 2012. - V.14. - № 5. - P.R130.

181. Peirce, S. K., W. Y. Chen, and W. Y. Chen. Quantification of prolactin receptor mrna in multiple human tissues and cancer cell lines by real time RT-PCR// J. Endocrinol. - 2001. -V.171. - № 1. - P.R1-4.

182. Pezet, Alain, Hélène Favre, Paul A. Kelly, and Marc Edery. Inhibition and restoration of prolactin signal transduction by suppressors of cytokine signaling// J. Biol. Chem. - 1999. -V.274. - № 35. - P.24497-502.

183. Quigley, R. Proximal renal tubular acidosis// J. Nephrol. - 2006. - V.19. -P.41-45.

184. Rajasekaran, S. A, L. G. Palmer, S. Y. Moon, Peralta Soler, G. L. Apodaca, J. F. Harper, Y. Zheng, and K. Rajasekaran. Na,K-ATPase activity is required for formation of tight junctions,

desmosomes, and induction of polarity in epithelial cells// Mol. Biol. Cell - 2001. - V.12. - № 12.

- P.3717-32.

185. Ramseyer, Vanesa D., Pablo A. Ortiz, Oscar A. Carretero, and Jeffrey L. Garvin. Angiotensin II-mediated hypertension impairs nitric oxide-induced NKCC2 inhibition in thick ascending limbs// Am J Physiol Ren. Physiol. - 2016. - V.310. -P.748-54.

186. Ranta, T., H. A. Unnérus, J. Rossi, and M. Seppala.. Elevated plasma prolactin concentration in cholestasis of pregnancy// Am. J. Obstet. Gynecol. - 1979. - V.134. - № 1. -P.1-3.

187. Rehman, J., G. Christ, M. Alyskewycz, E. Kerr, and A. Melman. Experimental hyperprolactinemia in a rat model: alteration in centrally mediated neuroerectile mechanisms// Int. J. Impot. Res. - 2000. - V.12. - № 1. - P.23-32.

188. Reich, Nancy C. STATs get their move on// JAK-STAT. - 2013. - V.2. - № 4. - P.1-9.

189. Rillema, James A. and Melissa A. Hill. Prolactin regulation of the pendrin-iodide transporter in the mammary gland// Am. J. Physiol. - Endocrinol. Metab. - 2003. - V.284. - № 1.

- P.E25-28.

190. Roberts, P. J. and C. J. Der. Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer// Oncogene. - 2007. - V.26. -P.3291-3310.

191. Rojas-Durán, Fausto, Luz I. Pascual-Mathey, Karina Serrano, Gonzalo E. Aranda-Abreu, Jorge Manzo, Abraham H. Soto-Cid, and Ma Elena Hernandez. Correlation of prolactin levels and PRL-receptor expression with Stat and Mapk cell signaling in the prostate of long-term sexually active rats.// Physiol. Behav. - 2015. - V.138. -P.188-92.

192. Rojas-Vega, Lorena, Luis a Reyes-Castro, Victoria Ramírez, Rocío Bautista-Pérez, Chloe Rafael, María Castañeda-Bueno, Patricia Meade, Paola de Los Heros, Isidora Arroyo-Garza, Valérie Bernard, Nadine Binart, Norma a Bobadilla, Juliette Hadchouel, Elena Zambrano, and Gerardo Gamba. Ovarian hormones and prolactin increase renal NaCl cotransporter phosphorylation// Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2015. - V.308. - № 8. - P.F799-808.

193. Roos, K. P., V. Bugaj, E. Mironova, J. D. Stockand, N. Ramkumar, S. Rees, and D. E. Kohan. Adenylyl cyclase VI mediates vasopressin-stimulated ENaC activity// J. Am. Soc. Nephrol. - 2013. - V.24. - № 2. - P.218-27.

194. Royaux, I. E., S. M. Wall, L. P. Karniski, L. A. Everett, K. Suzuki, M. A. Knepper, and E. D. Green. Pendrin, encoded by the pendred syndrome gene, resides in the apical region of renal intercalated cells and mediates bicarbonate secretion// Proc. Natl. Acad. Sci. - 2001.

195. Rozenfeld, Julia, Edna Efrati, Lior Adler, Osnat Tal, Stephen L. Carrithers, Seth L. Alper, and Israel Zelikovic. Transcriptional regulation of the pendrin gene// Cell. Physiol. Biochem. -2011. - V.28. - № 3. - P.385-96.

196. Russell, D. L. and J. S. Richards. Differentiation-dependent prolactin responsiveness and Stat (Signal Transducers and Activators of Transcription) signaling in rat ovarian cells// Mol. Endocrinol. - 1999. - V.13. - № 12. - P.2049-64.

197. Rycyzyn, Michael a and Charles V Clevenger. The intranuclear prolactin/cyclophilin B complex as a transcriptional inducer// Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - V.99. - № 10. -P.6790-95.

198. Salyer, Sarah A., Jason Parks, Michelle T. Barati, Eleanor D. Lederer, Barbara J. Clark, Janet D. Klein, and Syed J. Khundmiri. Aldosterone regulates Na+,K+- ATPase activity in human renal proximal tubule cells through mineralocorticoid receptor// BBA - Mol. Cell Res. -2013. - V.1833. - № 10. - P.2143-52.

199. Sampaio, L. S., R. Taveira Da Silvia, D. Lima, C. L. C. Sampaio, F. A. Ianotti, E. Mazzarella, V. Di Marzo, A. Vieyra, R. A. M. Reis, and M. Einicker-Lamas. Na+,K+-ATPase modulated by CB1 in proximal tubule// Br. J. Pharmacol. - 2014. - P.1-27.

200. Schmidt, D. and S. Müller. PIAS/SUMO: New partners in transcriptional regulation// Cell. Mol. Life Sci. - 2003. - V.60. - № 12. - P.2561-74.

201. Sehgal, Pravin B. Non-genomic STAT5-dependent effects at the endoplasmic reticulum and golgi apparatus and STAT6-GFP in mitochondria// JAK-STAT. - 2013. - V.2. - № 4. - P.1-9.

202. Seriwatanachai, Dutmanee, Kanogwun Thongchote, Narattaphol Charoenphandhu, Jantarima Pandaranandaka, Kukiat Tudpor, Jarinthorn Teerapornpuntakit, Tuangporn Suthiphongchai, and Nateetip Krishnamra. Prolactin directly enhances bone turnover by raising osteoblast-expressed receptor activator of nuclear factor KB ligand/osteoprotegerin ratio// Bone. - 2008. - V.42. - № 3. - P.535-46.

203. Shi, Q., S. Liu, and Q. Xiong. The changes of serum estrogen, progesterone and the function of immune system in intrahepatic cholestasis of pregnancy// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 1998. - V.33. - № 12. - P.724-26.

204. Shuai, Ke. Regulation of cytokine signaling pathways by PIAS proteins// Cell Res. - 2006. -V.16. - № 2. - P.196-202.

205. Shuai, Ke and Bin Liu. Regulation of Gene-Activation Pathways by PIAS proteins in the immune system// Nat. Rev. Immunol. - 2005. - V.5. - № 8. - P.593-605.

206. Simjak, Patrik, Antonin Parizek, Libor Vitek, Andrej Cerny, Karolina Adamcova, Michal Koucky, Martin Hill, Michaela Duskova, and L'uboslav Starka. Fetal complications due to intrahepatic cholestasis of pregnancy// J. Perinat. Med. - 2015. - V.43. - № 2. - P.133-39.

207. Smirnov, A. N. Hormonal mechanisms of sex differentiation of the liver: the modern concepts and problems// Ontogenez. - 2009. - V.40. - № 5. - P.334-54.

208. Smirnova, O. V and R. L. Bogorad. Short forms of membrane receptors: generation and role in hormonal signal transduction.// Biochemistry. (Mosc). - 2004. - V.69. - № 4. - P.351-63.

209. Smirnova, O. V, O. M. Petrashchuk, and A. N. Smirnov. Induction of expression of prolactin receptors in cholangiocytes of male and female rats after ligation of the common bile duct// Biull. Eksp. Biol. Med. - 1998. - V.125. - № 1. - P.66-70.

210. Soleimani, Manoocher. The multiple roles of pendrin in the kidney// Nephrol. Dial. Transplant. - 2015. - V.30. - № 8. - P. 1257-66.

211. Sonalker, Prajakta A., Stevan P. Tofovic, Sheldon I. Bastacky, and Edwin K. Jackson. Chronic noradrenaline increases renal expression of NHE-3, NBC-1 , BSC-1 and aquaporin-2// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - V.35. -P.594-600.

212. Starr, R., T. Willson, E. M. Viney, L. J. Murray, J. R. Rayner, B. J. Jenkins, T. J. Gonda, W. S. Alexander, D. Metcalf, N. Nicola, and D. J. Hilton. A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling// Nature. - 1997. - V.387. - № 6636. - P.917-21.

213. Staruschenko, Alexander. Regulation of transport in the connecting tubule and cortical collecting duct// Comprehencive Physiol. - 2012. - V.2. -P.1541-84.

214. Summa, Vanessa, Simone M. R. Camargo, Christian Bauch, and Marija Zecevic. Isoform specificity of human Na+, K+-ATPase localization and aldosterone regulation in mouse kidney cells// J. Physiol. - 2003. - V.555. - № 2. - P.355-64.

215. Surarit, Rudee, Nateetip Krishnamra, and Dutmanee Seriwatanachai. Prolactin receptor and osteogenic induction of prolactin in human periodontal ligament fibroblasts// Cell Biol. Int. -2016. - V.40. - № 4. - P.419-27.

216. Sutherland, Kate D., Geoffrey J. Lindeman, and Jane E. Visvader. Knocking off SOCS genes in the mammary gland// Cell Cycle. - 2007. - V.6. - № 7. - P.799-803.

217. Suzuki, Asuka, Toshikatsu Hanada, Keiichi Mitsuyama, Takafumi Yoshida, Shintaro Kamizono, Tomoaki Hoshino, Masato Kubo, Atsuko Yamashita, Masaru Okabe, Kiyoshi Takeda, Shizuo Akira, Satoshi Matsumoto, Atsushi Toyonaga, Michio Sata, and Akihiko Yoshimura. CIS3/SOCS3/SSI3 plays a negative regulatory role in STAT3 activation and intestinal inflammation// J. Exp. Med. - 2001. - V.193. - № 4. - P.471-82.

218. Tan, Dun-Yong, Si Tan, Jie Zhang, Peizhi Tang, Jianjun Huang, Weihua Zhou, and Shijun Wu. Histone trimethylation of the P53 gene by expression of a constitutively active prolactin receptor in prostate cancer cells// Chin. J. Physiol. - 2013. - V.56. - № 5. - P.282-90.

219. Tan, D. and A. M. Walker. Short form 1b human prolactin receptor down-regulates expression of the long form// J. Mol. Endocrinol. - 2010. - V.44. - № 3. - P.187-94.

220. Tan, Dunyong, Kuan Hui E. Chen, Teresa Khoo, and Ameae M. Walker. Prolactin increases survival and migration of ovarian cancer cells: importance of prolactin receptor type and

therapeutic potential of S179D and G129R receptor antagonists// Cancer Lett. - 2011. - V.310. -№ 1. - P.101-8.

221. Tan, Dunyong, Kuang Tzu Huang, Eric Ueda, and Ameae M. Walker. S2 Deletion variants of human PRL receptors demonstrate that extracellular domain conformation can alter conformation of the intracellular signaling domain// Biochemistry. - 2008. V.47. - № 1. - P.479-89.

222. Tan, Dunyong, David A. Johnson, Wei Wu, Lingfang Zeng, Yen Hao Chen, Wen Y. Chen, Barbara K. Vonderhaar, and Ameae M. Walker. Unmodified prolactin (PRL) and S179D PRL-initiated bioluminescence resonance energy transfer between homo- and hetero-pairs of long and short human PRL receptors in living human cells// Mol. Endocrinol. - 2005. - V.19. - № 5. -P.1291-1303.

223. Tan, Dunyong, Peizhi Tang, Jianjun Huang, Jie Zhang, Weihua Zhou, and Ameae M. Walker. Expression of a constitutively active prolactin receptor causes histone trimethylation of the p53 gene in breast cancer// Chin. Med. J. (Engl). - 2014. - V.127. - № 6. - P.1077-83.

224. Taub, Mary, James E. Springate, and Facundo Cutuli. Targeting of renal proximal tubule Na,K-ATPase by salt- inducible kinase// Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - V.393. - № 3. - P.339-44.

225. Teglund, Stephan, Catriona McKay, Erin Schuetz, Jan M. Van Deursen, Dimitrios Stravopodis, Demin Wang, Michael Brown, Sara Bodner, Gerard Grosveld, and James N. Ihle. Stat5a and Stat5b proteins have essential and nonessential, or redundant, roles in cytokine responses// Cell. - 1998. - V.93. - № 5. - P.841-50.

226. Terris, J., C. A. Ecelbarger, S. Nielsen, and M. A. Knepper. Long-term regulation of four renal aquaporins in rats// Am. J. Physiol. - 1996. - V.271. - № 2 Pt 2. - P.F414-22.

227. Tomic, S., N. Chughtai, and S. Ali. SOCS-1, -2, -3: Selective targets and functions downstream of the prolactin receptor// Mol. Cell. Endocrinol. - 1999. - V.158. - № 1-2. - P.45-54.

228. Tonko-Geymayer, Sibylle, Olivier Goupille, Martin Tonko, Claudia Soratroi, Akihiko Yoshimura, Charles Streuli, Andrew Ziemiecki, Reinhard Kofler, and Wolfgang Doppler. Regulation and function of the cytokine-inducible SH-2 domain proteins, CIS and SOCS3, in mammary epithelial cells// Mol. Endocrinol. - 2002. - V.16. - № 7. - P.1680-95.

229. Touraine, P., J. F. Martini, B. Zafrani, J. C. Durand, F. Labaille, C. Malet, A. Nicolas, C. Trivin, M. C. Postel-Vinay, F. Kuttenn, and P. A. Kelly. Increased expression of prolactin receptor gene assessed by quantitative polymerase chain reaction in human breast tumors versus normal breast tissues// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - V.83. - № 2. - P.667-74.

230. Trott, J. F., K. C. Horigan, J. M. Gloviczki, K. M. Costa, B. A. Freking, C. Farmer, K. Hayashi, T. Spencer, J. E. Morabito, and R. C. Hovey. Tissue-specific regulation of porcine prolactin receptor expression by estrogen, progesterone, and prolactin// J. Endocrinol. - 2009. -V.202. - № 1. - P.153-66.

231. Tsuchida, Yohei, Yoshikatsu Kaneko, Tadashi Otsuka, Kei Goto, Akihiko Saito, Keiko Yamamoto, Tadashi Yamamoto, and Ichiei Narita. Upregulation of prolactin receptor in proximal tubular cells was induced in cardiac dysfunction model mice// Clin. Exp. Nephrol.-2013.

232. Ueda, Eric K., Kuangtzu Huang, Virginia Nguyen, Marco Ferreira, Saudade Andre, and Ameae M. Walker. Distribution of prolactin receptors suggests an intraductal role for prolactin in the mouse and human mammary gland, a finding supported by analysis of signaling in polarized monolayer cultures// Cell Tissue Res. - 2011. - V.346. - № 2. - P.175-89.

233. Vandesompele, Jo, Katleen De Preter, Filip Pattyn, Bruce Poppe, Nadine Van Roy, Anne De Paepe, and Frank Speleman. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes// Genome Biol. - 2002. - V.3. - № 7. -P.1-12.

234. Varela, Marisela, Marcela Herrera, and Jeffrey L. Garvin. Inhibition of Na-K-ATPase in thick ascending limbs by NO depends on O2- and is diminished by a high-salt diet// Am. J. Physiol. Ren. Physiol. - 2004. - V.287. -P.224-30.

235. Vega, Claudia, Bibiana Moreno-Carranza, Miriam Zamorano, Andrés Quintanar-Stéphano, Isabel Méndez, Stéphanie Thebault, Gonzalo Martínez de la Escalera, and Carmen Clapp. Prolactin promotes oxytocin and vasopressin release by activating neuronal nitric oxide synthase in the supraoptic and paraventricular nuclei// Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -

2010. - V.299. - № 6. - P.R1701-8.

236. Wagner, C. A., Karin E. Finberg, Sylvie Breton, Vladimir Marshansky, Dennis Brown, and John P. Geibel. Renal vacuolar H+-ATPase// Physiol. Rev. - 2004. - V.84. - № 4. - P.1263-1314.

237. Wagner, Carsten A., Jana Kovacikova, Paul A. Stehberger, Christian Winter, Chahira Benabbas, and Nilufar Mohebbi. Renal acid-base transport: old and new players// Nephron Physiol. - 2006. - V.103. - № 1. - P.p1-6.

238. Wagner, Carsten A., Nilufar Mohebbi, Giovambattista Capasso, and John P. Geibel. The anion exchanger pendrin (SLC26A4) and renal acid-base homeostasis// Cell. Physiol. Biochem. -

2011. - V.28. - № 3. - P.497-504.

239. Wagner, Kay Uwe and Hallgeir Rui. Jak2/Stat5 signaling in mammogenesis, breast cancer initiation and progression// J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2008. - V.13. - № 1. - P.93-103.

240. Wall, Susan M. and Yoskaly Lazo-Fernandez. The role of pendrin in renal physiology// Annu. Rev. Physiol. - 2015. - V.77. - № 1. - P.363-78.

241. Watkin, Harriet, Monica M. Richer!, Andrew Lewis, Kristina Terrell, James P. Mcmanaman, and Steven M. Anderson. Lactation failure in src knockout mice is due to impaired secretory activation// BMC Dev. Biol. - 2008. - V.8. - № 6. - P.1-22.

242. Wen, Donghai, Yang Yuan, Paige C. Warner, Bangchen Wang, Ryan J. Cornelius, Jun Wang-France, Huaqing Li, Thomas Boettger, and Steven C. Sansom. Increased epithelial sodium channel activity contributes to hypertension caused by Na+-HCO3- cotransporter electrogenic 2 deficiency// Hypertension. - 2015. - V.66. - № 1. - P.68-74.

243. Wendum, Dominique. Liver disease associated with hereditary defects of hepatobiliary transporters// Ann. Pathol. - 2010. - V.30. - № 6. - P.426-31.

244. Yacovino, Lindsay L. and Lauren M. Aleksunes. Endocrine and metabolic regulation of renal drug transporters// J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2012. - V.26. - № 10. - P.407-21.

245. Yagil, Zohar, Hovav Nechushtan, Gillian Kay, Christopher M. Yang, David M. Kemeny, and Ehud Razin. The enigma of the role of protein inhibitor of activated STAT3 (PIAS3) in the immune response// Trends Immunol. - 2010. - V.31. - № 5. - P.199-204.

246. Yang, Xinhai and Andreas Friedl. A positive feedback loop between prolactin and stat5 promotes angiogenesis// Springer Int. Publ. - 2015. - P.265-80.

247. Ye, Tao, Zhi-quan Liu, Chao-feng Sun, Yong Zheng, Ai-qun Ma, and Yuan Fang. Altered expression of renal bumetanide-sensitive sodium-potassium-2 chloride cotransporter and Cl-channel -K2 gene in angiotensin ii-infused hypertensive rats// Chin. Med. J. (Engl). - 2005. -V.118. - № 23. - P.1945-51.

248. Yeap, Sze Pheh, Hugh Harley, Richard Thompson, Kate Diana Williamson, John Bate, Farah Sethna, Geoffrey Farrell, and William Hague. Biliary transporter gene mutations in severe intrahepatic cholestasis of pregnancy: diagnostic and management implications// J. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. - V.34. - № 2. - P.425-35.

249. Yip, S. H., R. Eguchi, D. R. Grattan, and S. J. Bunn. Prolactin signalling in the mouse hypothalamus is primarily mediated by signal transducer and activator of transcription factor 5b but not 5a// J. Neuroendocrinol. - 2012. - V.24. - № 12. - P.1484-91.

250. Yonezawa, Tomohiro, Kuan Hui Chen, Mrinal K. Ghosh, Lorena Rivera, Riva Dill, Lisa Ma, Pedro A. Villa, Mitsumori Kawaminami, and Ameae M. Walker. Anti-metastatic outcome of isoform-specific prolactin receptor targeting in breast cancer// Cancer Lett. - 2015. - V.366. -№ 1. - P. 84-92.

251. Yoshimura, Akihiko, Tetsuji Naka, and Masato Kubo. SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation// Nat. Rev. Immunol. - 2007. - V.7. - № 6. - P.454-65.

252. Yu, Ming, Bernardo Lopez, Elisabete A. Dos Santos, John R. Falck, and Richard J. Roman. Effects of 20-HETE on Na+ transport and Na + -K + -ATPase activity in the thick ascending loop of Henle// Am. J. Physiol. - 2007. - Regul. Integr. Comp. Physiol. - V.292. -P.2400-2405.

253. Zhang, Chi, Mads Nygaard, Gitte W. Haxholm, Florence Boutillon, Marie Bernadet, Sylviane Hoos, Patrick England, Isabelle Broutin, Birthe B. Kragelund, and Vincent Goffin. A residue quartet in the extracellular domain of the prolactin receptor selectively controls mitogen-activated protein kinase signaling// J. Biol. Chem. - 2015. - V.290. - № 19. - P.11890-904.

254. Zhang, Fan, Qimin Zhang, Anders Tengholm, Qimin Zhang, Anders Tengholm, Q Zhang, N. Welsh, A. Hansson, and O. Larsson. Involvement of JAK2 and Src kinase tyrosine phosphorylation in human growth hormone-stimulated increases in cytosolic free Ca 2+ and insulin secretion// Am J Physiol Cell Physiol. - 2006. - V.291. - № 3. - P.466-75.

255. Zhang, Jiandong, Nathan P. Rudemiller, Mehul B. Patel, Norah S. Karlovich, Min Wu, Alicia A. McDonough, Robert Griffiths, Matthew A. Sparks, Alexander D. Jeffs, and Steven D. Crowley. Interleukin-1 receptor activation potentiates salt reabsorption in angiotensin ii-induced hypertension via the NKCC2 co-transporter in the nephron// Cell Metab. - 2016. - V.23. - № 2. -P.360-68.

256. Zhou, F., M. M. He, Z. F. Liu, L. Zhang, B. X. Gao, and X. D. Wang. Expression of corticotrophin-releasing hormone and its receptor in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy// Placenta. - 2013. - V.34. - № 5. - P.401-6.

257. Zhou, F., L. Zhang, Q. Sun, and X. D. Wang. Expression of urocortin and corticotrophin-releasing hormone receptor-2 in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy// Placenta. -2014. - V.35. - № 11. - P.962-68.

258. Zhuo, J. L. and X. C. Li. Proximal nephron// Comprehencive Physiol. - 2013. - V.3. - № 3. -P.1079-1123.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает искреннюю благодарность Ольге Вячеславовне Смирновой за чуткое руководство, ценные советы, помощь и поддержку на всех этапах исследования; Татьяне Анатольевне Щелкуновой за помощь в освоении ОТ-ПЦР и рекомендациям к работе; Татьяне Александровне Балакиной за содействие в освоении методик и психологическую поддержку; Наталье Сергеевне Сиротиной за помощь в освоении хирургических методов работы; Айтсане Алексеевне Маслаковой за помощь в освоении вестерн-блоттинга и ценные технические советы; Наталье Сергеевне Мингалевой и Юлии Дмитриевне Костенко за техническую помощь.

Автор выражает отдельную благодарность Ольге Дмитриевне Лопиной за возможность работать на кафедре биохимии, осваивать интересные методики и за ценные советы по работе; Елене Александровне Дергоусовой за помощь в освоении биохимических методов, моральную и психологическую поддержку. А также хочется поблагодарить Александру Александровну Гусеву за искренний интерес к работе и содействие в анализе результатов.

Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ за положительное отношение, всестороннюю помощь и поддержку.

Автор выражает чрезвычайную благодарность друзьям и родным, а особенно Галине Николаевне и Римме Григорьевне Абрамичевым, Игорю Сергеевичу Голубеву, Алексею Игоревичу Гончарову, Екатерине Кареновне Саакян, Ирине Игоревне Бабкиной, Валерии Валерьевне Клюевой за психологическую поддержку, терпение и понимание.