Исследование механизмов действия митохондриально-направленных антиоксидантов при острой почечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Янкаускас, Станисловас Стасисович

• Янкаускас, Станисловас Стасисович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Янкаускас, Станисловас Стасисович

СОДЕРЖАНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Классификация острой почечной недостаточности (ОПН)

2.1.1 Постренальная ОПН

2.1.2 Преренальная ОПН

2.1.3 Ренальная ОПН

2.2 Экспериментальные модели ОПН

2.3 Патофизиология ишемической ОПН

2.3.1 Патология сосудистого русла

2.3.2 Патология канальцев нефрона

2.3.3 Воспаление

2.3.4 Нарушения цитоскелета

2.3.5 Изменения внутриклеточной концентрации кальция

2.4 Патофизиология аминогликозидной нефротоксичности

2.4.1 Патология канальцев нефрона

2.4.2 Патология гломерулярного аппарата

2.4.3 Патология сосудистого русла

2.4.4 Воспаление

2.5 Роль митохондрии в патогенезе ОПН

2.5.1 Свидетельства митохондриальной дисфункции при ОПН

2.5.2 Окислительный стресс

2.5.3 Нитрозильный стресс

2.5.4 Апоптоз и неспецифическая проницаемость митохондрии

2.6 Митохондрия как мишень новых терапевтических подходов к лечению ОПН

2.6.1 Гипотермия

2.6.2 Ишемическое прекондиционирование

2.6.3 Эритропоэтин и фармакологическое прекондиционирование

2.6.4 Митохондриально-направленные антиоксиданты

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1 Используемые реактивы:

3.2 Моделирование ишемии/реперфузии почки

3.4 Изучение кровотока при помощи высокочастотной допплеровской техники

3.5 Моделирование аминогликоизидной токсичности

3.6 Изучение глубины гипотермии

3.7 Определение продукции активных форм кислорода

3.8 Определение малонового диальдегида (МДА) в ткани почки

3.9 Определение концентрации белка

3.10 Гистологические исследования

3.11 Иммуноблотинг

3.12 Иммуногистохимическое окрашивание срезов почки

3.13 Определение суммарного карбонилирования белков

3.14 Статистическая обработка результатов

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1 Влияние SkQRl на ОПН

4.1.1 Влияние SkQRl и гипотермии на 90-мин ишемию почки

4.1.2 Влияние SkQRl на 40-мин ишемию почки

4.1.3 Влияние SkQRl на гентамициновую токсичность

4.2 Влияние ишемического прекондиционирования на ОПН

4.2.1 SkQRl активирует сигнальные пути ишемического прекондиционирования

4.2.2 Нефропротекторное действие ишемического

прекондиционирования при 40-мин ишемии почки

4.2.3 Нефропротекторное действие фармакологического прекондиционирования при гентамициновой токсичности

4.3 Влияние разобщения дыхания и окислительного фосфорилирования на ишемию/реперфузию почки

4.4 Изменения почечного кровообращения при ишемии/реперфузии почки

5. ОБСУЖДЕНИЕ

5.1 Антиоксидантное действие SkQRl

5.2 Нефропротекторный эффект гипотермии

5.3 Нефропротекторный эффект активации сигнальных путей ишемического прекондиционирования

5.4 Нефропротекторный эффект разобщения дыхания и окислительного фосфорилирования

5.5 Механизмы нефропротекции при аминогликозидной токсичности

5.6 Патология почечного кровообращения

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AIF - апоптоз-индуцирующий фактор GSK - киназа гликогенсинтазы eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота iNOS - индуцибельная синтаза оксида азота nNOS - нейрональная синтаза оксида азота HIF-1 - фактор, индуцируемый гипоксией HSF-1 - фактор-1 теплового шока HSP-70 - белки теплового шока JNKs - Янус-киназы

МРТР - пора, отвечающая за неспецифическую проницаемость митохондрии PARP - поли-(АДФ-рибозо)-полимераза SAPKs - стресс-активируемые киназы

TEMPO - 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 -оксил

XIAP - Х-связанный ингибитор апоптоза

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

в/б - внутрибрюшинно

в/в - внутривенно

в/м - внутримышечно

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДНФ - 2,4-динитрофенол

ДЦ - дыхательная цепь

ИЛ - интерлейкин

ИПК - ишемическое прекондиционирование И/Р - ишемия/реперфузия ИФНу - интерферон у

ЛПС - липополисахарид и/к - подкожно

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОКН - острый канальцевый некроз

ОПН - острая почечная недостаточность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РНК - рибонуклеиновая кислота

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

миРНК - малые интерферирующие РНК

СОД - супероксиддисмутаза

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ФЭСЫа) - фракциональная экскреция натрия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов действия митохондриально-направленных антиоксидантов при острой почечной недостаточности»

1. ВВЕДЕНИЕ

Острая почечная недостаточность (ОПН) - это синдром, характеризующийся быстрым (в течение часов или недель) снижением скорости клубочковой фильтрации, которое сопровождается накоплением продуктов азотного метаболизма, водно-электролитными и кислотно-щелочными нарушениями (Devarajan P. et al., 2005). ОПН представляет собой социально значимую патологию в силу ее широкой распространённости и провоцируемой ею высокой смертности. Данная патология развивается у 5% всех госпитализированных больных и у 30% пациентов отделений интенсивной терапии, а летальность составляет 40-60% (Schrier R.W et al., 2004).

Такая высокая смертность частично объясняется преобладанием больных пожилого и старческого возраста в популяции больных ОПН, а также тем фактом, что в подавляющем большинстве случаев данная патология встречается как осложнение различных тяжёлых состояний (в пост-операционном периоде, при тяжёлых травмах, системных нарушениях гемодинамики, сепсисе, сердечной недостаточности). Однако, главная причина высокого уровня смертности заключается прежде всего в отсутствии эффективной фармакологической терапии ишемической ОПН. Большинство современных подходов направлено на коррекцию осложнений, возникающих в результате нарушения работы почки, и носят симптоматический характер (Мухин Н.А., 2009).

Структура смертности от ОПН определяется ренальной формой этой патологии, когда причиной почечной недостаточности становится повреждение ткани органа. В 55-75% случаев повреждающим агентом является ишемия органа, в 30-40% нефротоксическое действие различных препаратов (аминогликозидные антибиотики, радиоконтрастные вещества, противораковые и иммуносупрессивные препараты) (Thadhani R. et al., 1996; Lameire N., 2005; Ярмагомедов A.A, 2005). Работы последних лет демонстрируют ключевую роль окислительного стресса в патогенезе ишемической и нефротоксической ОПН (Plotnikov E.Y. et al., 2007; Rodriguez F. et al., 2014). В условиях окислительного

6

стресса митохондрия является главным источником образования активных форм кислорода (АФК) и одновременно мишенью их повреждающего действия (Broekemeier К.М. et al., 1992; Zorov D.B. et al, 2000; Rasóla A. et al., 2010). Следствием митохондриальной дисфункции становится глубокий энергетический дефицит, переживаемый клетками нефрона, не позволяющий им эффективно выполнять свои функции, и даже приводящий к их некрозу. Одновременно активируются сигнальные пути апоптотической программы. Таким образом, можно предполагать, что нормализация функционирования митохондрии в условиях окислительного стресса может предотвратить повреждение органа.

Существует две стратегии нефропротекции, рассматривающие как главную мишень митохондриальный ретикулум. Первая основана на использовании антиоксидантов и направлена на уменьшение количества АФК. Несмотря на множество экспериментальных доказательств, эффективность этого подхода оспаривается данными клинических испытаний (Kromhout D., 2001). Причиной этого, по всей видимости, является недостаточная концентрация «классических» антиоксидантов в клеточных компартментах, ответственных за образование и реализацию ключевых эффектов АФК. Различные группы исследователей в настоящее время разрабатывают подходы, позволяющие антиоксидантным молекулам преимущественно накапливаться и осуществлять своё антиоксидантное действие внутри митохондрии (Sheu S.S. et al, 2006; Zabbarova I., Kanai A., 2008; Антоненко Ю.Н. и др., 2009).

Вторая стратегия, получившая название ишемического прекондиционирования (ИПК), использует активацию сигнальных путей, приводящих к увеличению толерантности клетки к уже образовавшимся АФК. Запуск таких сигнальных каскадов может осуществляться при помощи как физиологических, так и фармакологических манипуляций. Ряд исследований показали ключевую роль митохондрии и АФК в реализации защитных механизмов ИПК (Park К.М. et al., 2001; Juhaszova М. et al., 2009).

Целью данной работы было исследование действия митохондриально-направленных соединений семейства БкС) при ОПН через влияние на продукцию АФК и сигнальные пути прекондиционирования органа.

Задачи работы:

1. Исследовать влияние различных митохондриально-направленных соединений семейства БкС? на почечную недостаточность, возникающую при ишемии/реперфузии почки.

2. Изучить роль сигнальных путей ишемического/фармакологического прекондиционирования в реализации эффектов митохондриально-направленных соединений семейства 8к(3.

3. Исследовать изменения почечного кровообращения, вызываемые ишемией/реперфузией почки, и возможность влияния на эти изменения при помощи митохондриально-направленных соединений семейства БкС^.

4. Исследовать влияние митохондриально-направленных соединений семейства 8кС2 и фармакологического прекондиционирования на острую почечную недостаточность, вызываемую аминогликозидным антибиотиком гентамицином.

Научная новизна работы:

Показано нефропротекторное действие митохондриально-направленного антиоксиданта Ю-(б'-пластохинонил) децил-родамина (БкСШ) при ишемии/реперфузии почки, включающее в себя увеличение выживания животных, уменьшение почечной недостаточности, улучшение гистологической картины ткани почки, снижение выраженности окислительного стресса и нормализацию содержания эритропоэтина в почке.

Продемонстрирована ключевая роль активации сигнальных каскадов ИПК в защите почки от ишемического повреждения. Показано, что нефропротекторный эффект 8кСШ.1 сопряжён с ингибированием киназы гликогенсинтазы (вБК-Зр) в ткани почки и увеличением образования эритропоэтина в эпителиоцитах почечных канальцев.

Показано нефропротекторное действие прекондиционирования почки сверхкороткими периодами (15 сек) ишемии и реперфузии, которое наблюдалось у молодых животных и отсутствовало у старых.

Показана возможность защиты почки при ишемии/реперфузии с помощью частичного разобщения дыхания и окислительного фосфорилирования. Продемонстрировано защитное действие классического (2,4-динитрофенол) и митохондриально-направленного (додецил-родамин, С12И1) разобщителей на функцию почки при ишемии/реперфузии.

При помощи ультразвуковой допплеровской техники впервые показано снижение общего почечного кровотока и увеличение почечного сосудистого сопротивления на ранних стадиях реперфузии (до 30 мин) после ишемии почки. Митохондриально-направленный антиоксидант БкСЖЛ обращал эти изменения, увеличивая общий почечный кровоток и снижал почечное сосудистое сопротивление.

Обнаружено защитное действие митохондриально-направленного антиоксиданта БкСЖЛ при развитии гентамициновой нефротоксичности, включающее в себя увеличение выживания животных, уменьшение ОПН и нормализацию содержания эритропоэтина в почке.

Показано, что индукция сигнальных каскадов ИПК агонистом 5-опиоидных рецепторов даларгином или хлоридом лития приводит к уменьшению почечной недостаточности, нормализации гистологической картины ткани, снижению выраженности окислительного стресса при нефротоксическом действии гентамицина.

Научно-практическое значение работы:

Проведённые исследования расширяют представления о механизмах защиты почки при ОПН ишемического и нефротоксического (при использовании аминогликозидных антибиотиков) генеза. Были изучены сигнальные каскады, активация которых увеличивает толерантность почки к ишемическому и токсическому повреждению. Эти данные дают возможность разработки новых нефропротекторных лекарств.

В данной работе показан терапевтический потенциал ряда соединений: митохондриально-направленного антиоксиданта SkQRl, ингибиторов GSK-3ß: даларгина и хлорида лития, разобщителей дыхания и фосфорилирования: 2,4-динитрофенола и C12R1. Проведенные исследования открывают перспективы для проведения доклинических исследований применения данных веществ в терапии ОПН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Митохондриально-направленный антиоксидант SkQRl предотвращает развитие почечной недостаточности после ишемии/реперфузии почки, улучшая

» t v

функцию органа, уменьшая повреждение ткани и снижая выраженность окислительного стресса.

2. Нефропротекторное действие SkQRl сопряжено с увеличением фосфорилированной (цитопротекторной) формы GSK-3ß и содержания эритропоэтина в ткани почки, что указывает на сходство механизмов защитного действия SkQRl с ИПК.

3. Митохондриально-направленный антиоксидант SkQRl снижает выраженность нарушений почечного кровообращения, возникающих после ишемии/реперфузии почки и проявляющихся в уменьшении почечного кровотока и увеличении почечного сосудистого сопротивления.

4. Выраженность нефропатии, вызываемой аминогликозидным антибиотиком гентамицином и сопряженной с развитием окислительного стресса, повреждением ткани почки и снижением её функции, уменьшается при действии SkQRl или индукторов фармакологического прекондиционирования.

Апробация работы и публикации:

Основное содержание работы изложено в 24 работах. Апробация работы была проведена на открытом семинаре отдела биоэнергетики Научно-исследовательского института физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского МГУ (председатель - академик РАН В.П.Скулачев). Результаты исследований докладывались на международных и российских конференциях: EuroNanoMedicine (Словения; Блед 2009 г.), Международная

научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2010» (Москва 2010 г.), 16th European Bioenergetics Conference (Польша, Варшава 2010 г.), 21-й съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга 2010 г.), 5-я Всероссийская с международным участием школа-конференция «Физиология кровообращения» (Москва 2012 г.), 37th FEBS Congress (Испания, Севилья 2012 г), Международная конференция «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино 2013 г.), 50th ERA-EDTA Congress (Турция, Стамбул 2013 г.).

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Классификация острой почечной недостаточности (ОПН)

Острая почечная недостаточность (ОПН) - это синдром, характеризующийся быстрым (в течение часов или недель) снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которое сопровождается накоплением азотистых продуктов метаболизма, водно-электролитными и кислотно-щелочными нарушениями. В зависимости от механизма уменьшения СКФ выделяют три формы ОПН: преренальную, ренальную и постренальную (ТЪасШаш Я. «а а1., 1996; БсМег а1., 2004).

2.1.1 Постренальная ОПН

Постренальная ОПН возникает в случае обструкции мочевыводящих

путей, как лежащих внутри почки, так и внепочечных отделов урогенитального тракта. Причиной обструкции могут явиться камни, опухоли, стриктуры, расстройства тонуса. Увеличенное сопротивление току мочи приводит к увеличению давления в собирательной системе почки, которое затем распространяется выше: происходит рост давления в канальцах нефрона. В конечном итоге, обструкция мочевыводящих путей увеличивает давление в капсуле Боумена, что препятствует фильтрации плазмы и низкомолекулярных веществ и таким образом снижает СКФ. ^

Постренальная ОПН составляет 5-7% случаев ОПН и в случае быстрого разрешения не имеет значительных последствий (Ярмагомедов А.А, 2005).

2.1.2 Преренальная ОПН

На преренальную форму приходится 55% случаев ОПН. О преренальной

ОПН (или преренальной азотемии) говорят в том случае, когда уменьшение СКФ не связано с повреждением канальцев, клубочков или микрососудистого русла почки, при этом не изменена проходимость мочевыводящих путей. Таким образом, СКФ уменьшается из-за падения давления в капиллярах клубочка. Это происходит при гиповолемии. .Причиной этого падения может быть как

, I

истинная гиповолемия, развивающаяся в результате длительной диареи, рвоты, применения диуретиков, кровопотери, так и ложная гиповолемия. Последняя

» - г <

возникает при системной вазодилатации (сепсис, анестетики) или при снижении сердечного выброса. Констрикция сосудов почки (рефлекторная - при операции на аорте и желчных путях; применение иммуносупрессоров циклоспорина и такролимуса) также может приводить к преренальной азотемии.

Благодаря нескольким механизмам ауторегуляции почечного кровотока, почка способна поддерживать СКФ на необходимом для нормальной фильтрации уровне при изменении системного АД в широких пределах (от 7080 мм рт.ст. до 170 мм рт.ст.). Поэтому преренальная ОПН зачастую наблюдается на фоне приёма лекарственных средств, нарушающих работу этих механизмов. К ним относятся ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонисты ангиотензиновых рецепторов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Другим предрасполагающим фактором является атеросклероз. Поэтому часто преренальная азотемия развивается у пожилых людей.

Преренальная ОПН разрешается при удалении провоцирующего её фактора. Затянувшаяся преренальная ОПН, как правило, переходит в ренальную форму (Ярмагомедов A.A., 2005; Thadhani R. et al., 1996; Lameire N., 2005).

2.1.3 Ренальная ОПН

Падение СКФ в случае ренальной азотемии обусловлено повреждением

ткани почки. В связи с этим, в последнее время в научной литературе всё чаще используется термин «острое повреждение почки» («acute renal injury») (Malyszko J., 2010).

Около 85% случаев ренальной ОПН связано с повреждением канальцев и называется острым канальцевым некрозом (ОКН), тогда как 15% случаев ренальной ОПН обусловлено острым интерстициальным нефритом или острым гломерулонефритом (Ярмагомедов A.A., 2005; Thadhani R. et al., 1996).

Термин ОКН происходит от гистопатологической картины ренальной ОПН. При ОКН наблюдаются значительные патологические изменения в

корковом слое и наружной зоне мозгового вещества. Внутренне мозговое вещество, как правило, не подвержено патологическим изменениям. Собственно выраженный некроз канальцев. наблюдается сравнительно редко. Чаще наблюдается гибель отдельных клеток, как в результате некроза, так и по механизму апоптоза (ВопуеЩге 1.У., 1993). К перманентным признакам ренальной ОПН относится потеря щёточкой каёмки, вакуолизация эпителия канальцев, их дилатация. Эпителий становится плоским, базальная мембрана истончается. Эти изменения наблюдаются в проксимальном отделе нефрона. При этом показано, что чувствительность к повреждению разных сегментов проксимального канальца сильно варьирует и зависит от этиологического фактора, вызвавшего ОКН. Например, при ишемии почки больше всех страдает 83-сегмент. Дистальные сегменты нефрона не подвержены таким тяжёлым изменениям, однако, при гистологическом; исследовании в их просвете часто обнаруживают цилиндры, образованные дебрисом, а также живыми и мёртвыми клетками, слущенными в просвет канальца. В наружной зоне мозгового вещества часто наблюдается застой крови и гиперемия, в коре и мозговом веществе почки обнаруживают лейкоцитарную инфильтрацию (БсЬпег К.\¥ е1 а1., 2004; Ьатеке К, 2005; БЫгшги А. Ы а1., 1994; Шейман Дж.А., 1999).

Причиной канальцевого некроза может стать использование нефротоксических препаратов, ишемический инсульт почки или резкое увеличение концентрации гемоглобина или миоглобина в крови (соответственно, нефротоксическая, ишемическая и пигментная формы ренальной ОПН).

Ишемия почки, как причина ОКН наблюдается чаще всего - в 55-75% случаев (Ьашеке К, 2005). Этиология ишемической ОПН, по сути дела, была описана ранее - при обсуждении этиологии преренальной ОПН. Почечная недостаточность возникает при нарушении перфузии органа, прежде всего, потому, что фильтрация в капиллярах клубочка происходит под действием давления крови. Однако, если ишемия была длительной, то после восстановления кровотока. СКФ не нормализуется. Это связано с тем, что

ишемия и реперфузия запускают ряд событий, приводящих к серьезной дисфункции канальцевого аппарата почки и микрососудистого русла органа. Эти процессы будут подробно обсуждаться далее. Реципиенты почечных трансплантатов составляют ещё одну большую популяцию людей, сталкивающихся с ишемической ОПН. Ишемический инсульт почки наблюдается при тромбозе и тромбоэмболии почечной артерии.

Часто ОКН оказывается результатом действия нескольких факторов. Например, при сепсисе, приводящем к мощной системной вазодилатации, и как следствие к ишемии органа, препаратом выбора зачастую становятся аминогликозидные антибиотики, проявляющие мощное нефротоксическое действие. Последние эпидемиологические исследования показывают, что ОКН в большинстве случаев развивается на фоне предсуществующей хронической почечной недостаточности или заболеваниях, нарушающих кровоснабжение почки (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, сердечная недостаточность) (Schrier R.W et al:, 2004; Ярмагомедов А.А., 2005; Thadhani R. et al., 1996; Lameire N., 2005).

2.2 Экспериментальные модели ОПН

В большинстве случаев ренальной ОПН, заболевание развивается на фоне

выраженной гипоперфузии почки, поэтому большинство моделей направлено на воспроизведение именно этого состояния. Наиболее широкое распространение получила модель временной окклюзии почечной артерии (Badenoch A.W. and Darmady Е.М., 1947). В качестве экспериментальных животных, как правило, используют крыс, реже мышей, в некоторых случаях кроликов или собак. Животных вводят в состояние наркоза, доступ к почке осуществляют посредством лапаротомии, окклюзию почечной артерии - или выделенной из сосудистого пучка, или вместе с почечной веной - производят путём наложения лигатуры или атравматического микрососудистого зажима. Для получения классической картины ОПН время ишемии варьируют от 40 до 60 мин (в случае крыс). В некоторых случаях, в зависимости от цели исследования, время ишемии могут увеличивать (для ,получения более сильного повреждения) или

наоборот уменьшать (для изучения повреждения органа, не приводящего к

развитию ОПН или для . изучения феномена ишемического

\ „ * * j. « »

прекондиционирования). После окончания времени ишемии проходимость

f

артерии восстанавливают. Окклюзии могут подвергать как обе почки (билатеральная ишемия/реперфузия), так и одну (унилатеральная ишемия/реперфузия). В последнем случае операция сопровождается контралатеральной нефрэктомией.

Уже через час реперфузии значительно изменяются физиологические показатели, как-то СКФ и фракционная экскреция натрия (Ogawa Т. et ab, 2001). На первые сутки после операции наблюдают ярко выраженную почечную недостаточность, о которой судят по увеличению концентрации мочевины и

" т

креатинина в крови животного (Wilson D.R. et al, 1984). Максимума эти изменения достигают на вторые или третьи сутки эксперимента, после чего функционирование почки начинает восстанавливаться, почти полностью

возвращаясь к норме в течение 7 дней после операции (Noiri Е. et al., 1994;

1

Kramer A.A. et al., 1999). Ряд авторов отмечает наличие смертности в данной модели, однако, её выраженность значительно отличается в разных работах (Nemoto Т., Burne M.J., et al. 2001; Nemoto Т., YokotaN., et al., 2001).

Характер повреждения почки при окклюзии почечной артерии у животных обнаруживает целый ряд сходств с теми патологическими изменениями, которые наблюдают при ренальной ОПН у людей. Они включают в себя потерю щёточной каёмки проксимальных канальцев, большую чувствительность к повреждению проксимальных отделов нефрона, нежели дистальных, образование гиалиновых цилиндров в просвете нефрона, многократное падение СКФ, наличие ремиссии. В то же время у экспериментальной модели и реальной ОПН наблюдаются и различия. Так, степень некроза почечного - эпителия у животных, подвергшихся ишемии/реперфузии гораздо выше, чем у людей с ОКН; при этом некрозу у животных подвержены только проксимальные канальцы. Обоснованные

опасения по поводу адекватности таких моделей вызывает тот факт, что в

1 414 t

' ' i \

клинической практике крайне редко наблюдается полная ишемия почки. К тому же есть основания предполагать, что гемодинамический ответ на ишемию/реперфузию почки может быть принципиально различным у грызунов, собак и человека в силу различий в морфологии органа у разных видов. Однако, несмотря на эти недостатки, модель временной окклюзии почечной артерии в настоящее время является основной в исследовании ОПН (Lieberthal W., Nigam S.K., 2000; Rosen S., Heyman S.N., 2001).

Менее распространённым методом моделирования ишемической ОПН является внутрипочечное введение норадреналина. Данную манипуляцию производят на собаках, реже на крысах. В бедренную артерию наркотизированного животного вводится ангиографический зонд. Затем зонд аккуратно вводят в почечную артерию и располагают так, чтобы избежать её окклюзии. Струйное введение норадреналина в дозе 0,75 мкг/кг/мин длится 40 мин, после чего зонд выводят из сосуда. Ряд исследователей производят предварительную контралатеральную нефрэктомию. Изменение физиологических параметров наблюдают через разные временные отрезки - от

ч

часа до нескольких суток. Динамика и характер почечной недостаточности, наблюдаемой при внутрипочечном введении норадреналина совпадают с изменениями, возникающими вследствие непосредственной окклюзии почечной артерии (Cronin R.E. et al., 1978; Burke T.J. et al., 1984).

Второй наиболее распространённой экспериментальной моделью ОПН является рабдомиолиз, вызываемый в/м инъекцией глицерина (Oken D.E. et al., 1966). Данная модель воспроизводит пигментную ОПН, развивающуюся вследствие массивного разрушения поперечно-полосатой мускулатуры и последующей миоглобинурии. Для индукции рабдомиолиза используют крыс или кроликов. Животных лишают воды на 24 часа, после чего производят в/м инъекцию 50% водного раствора глицерина в дозе 8-10 мл/кг веса животного. Дозу делят поровну между двумя задними лапами. Функциональные параметры почки оценивают на первые или вторые сутки после инъекции. На этих сроках у

5

животных развивается ярко выраженная почечная недостаточность, с

многократным увеличением концентрации маркёров повреждения органа, включая, KIM-1 и NGAL (Korrapati М.С. et al., 2012). Важным преимуществом данного протокола перед другими моделями ОПН является максимальное соответствие клинической практике повреждающего воздействия, а также его комплексное воздействие на организм животного в целом. Однако, не понятно, насколько данные полученные в таких экспериментах могут быть экстраполированы на ОПН ишемического или нефротоксического генеза.

Ещё одним экспериментальным подходом, приближенным к многофакторной этиологии заболевания, является изучение ОПН, возникающей на фоне экспериментального сепсиса у животных. На данный момент существует две общепринятые модели сепсиса: введение эндотоксина и перевязка слепой кишки с её последующей перфорацией. В первом случае грызунам в/б или в/в вводят липополисахарид (ЛПС) - компонент бактериальной стенки грамотрицательных микроорганизмов. Стандартной дозой является 5-15 мг/кг ЛПС. В течение нескольких часов после инъекции у животных развивается выраженная артериальная гипотония (Elmore S.P. et al., 1992; Hoque A.M. et al., 1996), резко возрастает продукция провоспалительных цитокинов. Уже через 6 часов наблюдают признаки почечной недостаточности, достигающей пика к первым стукам после инъекции (Cunningham P.N. et al., 2004; Knotek M. et al., 2001). Для данной модели характерна высокая смертность (Takahashi К. et al., 2012). В случае второй модели, под наркозом вскрывают брюшную полость и накладывают лигатуру на слепую кишку дистальнее илеоцекального клапана. После этого слепая кишка перфорируется хирургической иглой. Количество перфораций и длину лигируемого сегмента кишечника варьируют, что даёт возможность воспроизводить патологический процесс различной тяжести. В результате операции содержимое кишечника выходит в брюшную полость, что приводит к развитию полимикробной бактериемии и сепсиса. Нарастает системное воспаление, резко падает артериальное давление, при этом наблюдают полиорганную недостаточность.

Через 12 часов после операции увеличивается концентрация креатинина в крови

f

&

животных и признаки почечной недостаточности сохраняются в течение 48 часов (Yang Q.H. et al., 2009). В тоже время, целому ряду авторов не удалось получить ОПН при перевязке и перфорации слепой кишки, что говорит о недостаточной воспроизводимости ОПН в данной модели (Pedersen P.V. et al., 1989).

Аллогенная ортотипическая трансплантация почки у крыс используется для изучения механизмов ОПН, возникающей при аналогичной операции у человека (Heberer М. et al., 1991). Крыс-доноров подвергают нефрэктомии, после чего их почки трансплантируют крысам-реципиентам. Одни авторы непосредственно перед трансплантацией проводят у животных-реципиентов билатеральную нефрэктомию, другие, же - только унилатеральную, удаляя вторую почку только через некоторое время после операции. В зависимости от цели исследования и тех клинических условий, которые хотят воспроизвести экспериментаторы, трансплантацию органа начинают сразу после его изъятия у животного-донора, или же после периода ишемии, длящегося от десятков минут до нескольких суток в тёплой или холодной (+4°С) среде хранения (Guan X. et al., 2009; Blydt-Hansen T.D. et al., 2003). Данная модель интересна тем, что защитные манипуляции можно производить на всех этапах эксперимента. Так нефропротекторные вещества можно вводить животным-донорам для индукции в почке механизмов ишемической толерантности, а можно изменять состав среды хранения с целью уменьшения негативных последствий ишемии на трансплантат или можно пытаться предотвратить реперфузионное повреждение, воздействуя на организм животного-реципиента (Li Z. et al., 2009; Mitchell Т. et al., 2011; Heberer M. et al., 1991).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Янкаускас, Станисловас Стасисович, 2014 год

7/ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

3 * F

î '

Антоненко, Ю.Н., Аветисян, A.B., Бакеева, Л.Е., Черняк, Б.В., Чертков, В.А. , и др., Производное пластозхинонаt адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 1. Катионные производные пластохинона: синтез и иследования in vitro. Биохимия, 2008, т.73, с. 1589-1606.

Бердикян АС., Марченко A.B., Интраоперационная гипотермия: причины,

j

патогенетическое значение, профилактика. Вестник интенсивной терапии, 2002, №1, с. 36-44. г

Зоров Д.Б., Банникова СЛО., Белоусов В.В., Высоких М.Ю., Зорова Л.Д., Исаев Н.К.,

* «

Красников Б.Ф. и Плотников, Е.Ю. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота. Биохимия, 2005, т.70, с. 265-272,

4 s

Изюмов Д.С., Домнина Л.В., Непряхина O.K., Аветисян A.B., Голышев С.А., Иванова О.Ю., Коротецкая М.В., Лямзаев К.Г., Плетюшкина О.Ю.; Попова E.H.,

, " Г 4 , f

\ I , '

Митохондрии как источники активных форм кислорода при окислительном

" 1 4 "

^ * Î

стрессе. Исследование с помощью новых митохондриальныо-направленных

антиоксидантов на основе «ионов скуЛачёва». Биохимия, 2010, т. 75, с. 123-129.

- i i -î- * -Казаченко A. В., Дзеранов H. К., Плотников Е. Ю., Голованов С. А., Зоров Д. Б.,

Кирпатовский В. И. Механизм действия и эффективность хлористого лития

при тепловой ишемии почки. Урология, 2009, №4, с. 19-24.

i s

Коган А.Х., Грачёв C.B., Елисеева C.B., Модулирующая роль СО2 в действии

активных форм кислорода. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006, 224 с. Кудряшов Ю.Б., Радиационная биофизика (ионизирующие излучения). М.: Физматлит, 2004, 448 с.

ч * f k !

Мухин H.A., под ред., Нефрология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа,

2009, 720 с ' •

Мушкамбаров H.H., Кузнецов С.Л., Молекулярная биология: учебное пособие для

1 Ч ' I , i ' % i

студентов медицинских вузов. М,: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007, 536 с. , , • Нероев В.В., Архипова М.М., Бакеева Л.Е., Фурсова А.Ж., Григорян А.Ю. и др., Производное пластозхинона', >адресованное, ,в митохонбрии,% как средство,

f • т - 4

, Ч, ' L , - • ' i ' ' I " < '

прерывающее программу старения, 4 Возрастные заболевания. SkQl

t > V •>

возвращает зрение слепым животным. Биозшмия, 2008, т.73, с. 1317-1328. Плотников Е.Ю., Митохондрия как центральное звено повреждающих и защитных путей при развитии почечной недостаточности. Дис. док. биол. наук, М., 2009, 292 с.

Повалий Т.М., Ультраструктурные изменения в нефроне во время ишемии и

«выживание» органа. Бюлл. Эксп. Биол. Мед., 1975, т.79, №3, с. 118-121. Самарцев В.Н., Марчик Е.И., Шамагудова JI.B., Свободные жирные кислоты как индукторы и регуляторы разобщения окислительного фосфорилирования в митохондриях печени при участии ADP/A ТР-Аспартат/глутаматного

антипортеров. Биохимия, 2011, т- 76, с. 217-224.

?

Силбернагл С., Физиология почек. Фундаментальная и клиническая физиология. М.:

Издательский центр «Академия», 2004, с.915-978. Физер Л., Физер. М., Органическая химия. Углубленный курс. М.: Химия, 1996. т.2, гл. 26 Хиноны и ареноны.

1 , , Хряпенкова Т.Г., Межклеточные взаимодействия мезенхимальных мультипотентных

стромальных клеток и дифференцированных клеток сердца и почки. Автореф.

дис. канд. биол. наук, М., 2010, 23 с.

S *

Шейман Дж.А., Патофизиология почки. Перевод с англ., М.: издательство Бином, 1999,206 с.

Ярмагомедов А.А. Острая почечная недостаточность. Диализный альмонах, СПб.:

Элби-СПб, 2005, с. 107-135 Ярилин А.А., Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999, 608 с.

Abdel-Gayoum A. A., Ali В.Н., Ghawarsha К., Bashir А.А., Plasma lipid profile in rats with gentamicin-induced nephrotoxicity. Hum. Exp. Toxicol., 1993, vol. 12, № 5, p. 371375.

<? ! ! Adams P.L., Adams F.F., Bell P.D, and Navar L.G. Impaired renal blood flow

r- •* * т ^ « % t

autoregulation in ischemic acute renal failure. Kidney Int., 1980, vol.18, p.68-76. Adlam V.J., Harrison J.C., Porteous^C.M., James A.M., Smith R.A., Murphy M.P. and

1 V

Sammut I. A., Targeting an antioxidant to mitochondria decreases cardiac ischemia-

1 ; *

reperfusion injury. FASEB'J..'20051 уо1Л9,.№9, p. 1088-1095.;,, . ' ,

Ahmeda A.F. and Johns E.J. The regulation of blood perfusion in the renal cortex and

medulla by reactivewxygen species and nitric oxide in the anaesthetised rat. Acta. Physiol., 2012, vol. 204, p. 443-450.

Ahn C.B., Song СЛ., Kim W.II., Kim Y.K., Effects of Juglans sinensis bode extract and antioxidant on mercury chloride-induced acute renal failure in rabbits. J. Ethnopharmacol., 2002, vol. 82, № I, p. 45-49.

Ajis A., Bagnall N.M., Collis M.G., Johns E. J., Effect of endothelin antagonists on the renal haemodynamic and tubular responses to ischaemia-reperfusion injury in anaesthetised rats. Exp. Physiol., 2003, vol. 88, № 4, p. 483-^90.

Alejandro V.S., Nelson W.J., Huie P., Sibley R.K., Dafoe D., Kuo P., Scandling J.D. Jr, Myers B.D. Postischemic injury; delayed function and Na+/K(+)-ATPase distribution in the fransplanted kidney. Kidney lnt.i 1995, vol.48, №4, p.1308-1315.

Antonenko Y.N., Avetisyan A.V., Cherepanov D.A., Knorre D.A„ Korshunova G.A.,

Markova O.V„ Ojovan S.M., Perevoshchikova I.V., Pustovidko A.V., Rokitskaya T.I., Severina I.I.,- Simonyan R.A., Smirnova E.A., Sobko A.A., Sumbatyan N.V., Severin F.F., Skulachev V.P., Derivatives of rhodamine 19 as mild mitochondria-targeted cationic uncouplers. J. Biol. Chem., 2011, vol. 286, № 20, p. 17831-17840.

Arduini A., Mezzetti A., Porreca E., Lapenna P., DeJulia J., Marzio L., Polidoro G. and Cuccurullo F., Effect of ischemia and reperfusion on antioxidant enzymes and mitochondrial inner. membrane proteins in perfused rat heart. Biochim. Biophys. Acta., 1988, vol 970, №2, p. 113-121.

Arumugam T.V., Shiels I.A., Strachan A.J., Abbenante G., Fairlie D.P., Taylor S.M., A small molecule C5a receptor antagonist protects kidneys from ischemia/reperfusion injury in rats. Kidney Int., 2003, vol.63, p. 134-142.

Assael B.M., Chiabrando C., Gagliardi L., Noseda A., Bamonte F., Salmona M.,

Prostaglandins and aminoglycoside nephrotoxicity. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1985, vol. 78, № 3, p. 386-394.

Aufricht C., Ardito Т., Thulin G., Kashgarian M., Siegel N.J., Van Why S.K., Heat-shock protein 25 induction and redistribution during actin reorganization after renal ischemia. Am. J. Physiol., 1998; vol.274, p.'F215-222.

■■i ■■■ • ; ■ ■ v * ' • 1'. , ■ ■ i. . ;

. ' I ■■■ . ' ' Д -<' ■ i', H&.V-i '-> j -i; -if • ' ■ ■ ■': t' » ■■ ' . i

- ■ ..v.- ■ . ':.''■ A',-. •«■'>'■' '' . '' ■ 1" ' ■■■•■■■

• ' 139

Badenoch A.W., Darmady E.M., The effects of temporary occlusion of the renal artery in

s, I >

rabbits and its relationship to traumatic uraemia. J. Pathol. Bacterid., 1947, vol. 59.,

* "5 xfc J 3

*

№ 1-2., p. 79-94.

Bagnasco S., Good D., Balaban R. and Burg M., Lactate production in isolated segments of

the rat nephron. Am. J. Physiol., 1985, vol.248, p. F522-F526. Baker G.L., Corry R.J. and Autor A.P., Oxygen free radical induced damage in kidneys subjected to warm ischemia and reperfusion. Protective effect of superoxide dismutase Ann. Surg., 1985, vol.202, №5, p. 628-641. Basnakian A.G., Kaushal G.P. and Shah S.V.,. Apoptotic pathways of oxidative damage to

renal tubular epithelial cells Antioxid. Redox. Signal., 2002, vol.4, p. 915-924 Becker, L.B. (2004). New concepts in-reactive oxygen species and cardiovascular

reperfusion physiology. Cardiovasc Res 61, 461-70 Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J., Marshall P.A. and Freeman B.A., Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, vol.87, p. 1620-1624. Beeri R., Symon Z., Brezis M., Ben-Sasson S.A., Baehr P.H., Rosen S. and Zager R.A.,

* * s

Rapid DNA fragmentation from hypoxia along the thick ascending limb of rat kidneys. Kidney Int., 1995, vol.47, №6, p. 1806-1810. Beleslin-Cokic B.B., Cokic V.P., Yu X., Weksler B.B., Schechter A.N. and Noguchi C.T., Erythropoietin and hypoxia stimulate erythropoietin receptor and nitric oxide production by endothelial cells,. Blood., 2004, vol.104, №7, p.2073-2080. Bennett W.M., Mela-Riker L.M., Houghton D.C., Gilbert D.N., Buss W.C., Microsomal

s- /

protein synthesis inhibition: an early manifestation of gentamicin nephrotoxicity. Am. J. Physiol, 1988, vol. 255, № 2 Pt 2, p. F265-F269. Bernardi P., Krauskopf A., Basso E., Petronilli V., Blachly-Dyson E., Di Lisa F. et al. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. FEBS J.,

5 « *> ,

2006, vol.273, p. 2077-2099.

Bledsoe G., Crickman S., Mao J., Xia C.F., Murakami H., Chao L., Chao J., Kallikrein/kinin

i *

protects against gentamicin-induced nephrotoxicity by inhibition of inflammation and apoptosis. Nephrol. Dial. Transplant., 2006, vol. 21, № 3, p. 624-633. Blydt-Hansen T.D., Katori M., Lassman C., Ke B,, Coito A.J., Iyer S., Buelow R., Ettenger R., Busuttil R.W., Kupiec-Weglinski J.W., Gene transfer-induced locql heme

, ' f

oxygenase-1 overexpression protects rat kidney transplants from *

— m f. ^ *

ischemia/reperfusion injury. J. Am.' Soc. Nephrol., 2003, vol. 14, № 3, p. 745-754. Boengler K., Schulz R., Heusch G.,Car(liovasc. Loss of cardioprotection with*ageing. Res.,

2009, vol. 83, № 2, p. 247-261. Bonventre J.V. Mechanisms of ischemic acute renal failure. Kidney Int, 1993, vol.43, p.l 160-78.

Bonventre J.V., Zuk A. Ischemic acute renal failure: an inflammatory disease? Kidney Int.,

2004, vol.66, p.480-485 Brenner C., Cadiou H., Vieira H.L., Zamzami N., Marzo I., Xie Z. et al. Bcl-2 and Bax regulate the channel activity of the mitochondrial adenine nucleotide translocator. Oncogene, 2000, vol.19, p. 329-336.

Broekemeier K.M., Carpenter-Deyo L., Reed D.J. and Pfeiffer D.R., Cyclosporin A protects

\

hepatocytes subjected to high Ca2+ and oxidative stress. FEBS Lett., 1992, vol.304, p. 192-194.

Buchanan J.H., Stevens A., Sidhu J., Aminoglycoside antibiotic treatment of human fibroblasts' intracellular accumulation, molecular changes and the loss of ribosomal accuracy. Eur. J. Cell. Biol., 1987, vol. 43, № 1, p. 141-147. Burke T.J., Cronin R.E., Duchin K.L., Peterson L.N., and Schrier R.W. Ischemia and tubule obstruction during acute renal failure in dogs, mannitol in protection. Am. J. Physiol., 1980, vol.238, p.F305-F314. Burke T.J., Arnold P.E., Gordon J.A., Bulger R.E., Dobyan D.C. and Schrier R.W., Protective effect of intrarenal calcium membrane blockers before or after renal

ischemia. Functional., morphological., and mitochondrial studies. J. Clin. Invest.,

%

1984, vol.74, p. 1830—1841.

i»1 ' i

Burne-Taney M.J., Daniels F., El Ghandour A., Mauiyyedi S., Colvin R.B., O'Donnell M.P. and Rabb H., Identification of the CD4(+) T cell as a major pathogenic factor in ischemic acute renal failure. J. Clin. Invest., 2001, vol.108, p. 1283-1290. Burne-Taney M.J., Ascon D.B„ Daniels F., Racusen L., Baldwin W. and Rabb H., B cell deficiency confers protection from renal ischemia reperfusion injury. J. Immunol., 2003, vol.171, p. 3210-3215. Cadenas E., Boveris Av; Ragan"C.I."and'Sto'ppam *A*.0.", Production 'of siiperoxide radicals

• < < - 'i i J l f - 4

and hydrogen peroxide by .NAD^-ubiquinone reductase and ubiquinol-cytochrome c

t * "V p v 9-

reductase from beef-heart mitochondria. Arch. Biochem. Biophys., 1977, vol.180, p.

248-257. ' 3 \> > r • "

• ^ i ' , . .Cao C.C., Ding X.Q., Ou Z.L., Liu C.F.,Li P., Wang L. and Zhu C.F., In vivo transfection of

NF-kappaB decoy oligodeoxynucleotides attenuate renal ischemia/reperfusion injury

in rats. Kidney Int., 2004, vol.65, p. 834-845.

Carey H.B., Glantz B., Ardito T., Siegel N. and Kasgarian M., Early hypoxia induced loss of Na/K-ATPase polarity in proximal tubules is associated with specific calpain regulatedfodrinprocessing, (abstract) J. Am. Soc. Nephrol., 1995, vol.6, p.975.

Cassina A.M., Hodara R., Souza J.M., Thomson L., Castro L., Ischiropoulos H., Freeman B.A. and Radi R., Cytochrome, c< nitration by peroxynitrite. J. Biol. Chem., 2000, vol.275, №28, p. 21409-21415.

t

Cavdar Koc E., Ranasinghe A., Biirkhart Blackburn K., Koc H., Moseley A. and Spremulli L.L., A new face on apoptosis: death-associated protein 3 and PDCD9 are mitochondrial ribosomalproteins: FEBS Lett., 2001, vol.492, p. 166-1670.

Chance B., Sies H. and Boveris A., Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol. Rev., 1979, vol.59, p. 527-^605.

Chang J., Jung H.H., Yang J.Y., Choi J., Im G.J., Chae S.W., Protective role of antidiabetic drug metformin against gentamicin induced apoptosis in auditory cell line. Hear. Res., 2011, vol. 282, № 1-2, p. 92-96.

Chatauret N., Zwingmann C., Rose C., Leibfritz D., Butterworth R.F., Effects of hypothermia on brain glucose metabolism in acute liver failure: a H/C-nuclear magnetic resonance study. Gastroenterology., 2003, vol.125, №3, p.815-824.

Chatterjee P.K., Cuzzocrea S., Brown P.A., Zacharowski K., Stewart K.N., Mota-Filipe H. and Thiemermann C., Tempol, a membrane-permeable radical scavenger, reduces oxidant stress-mediated renal dysfunction and injury in the rat. Kidney Int., 2000, vol.58, №2, p. 658-673.

Chen Y., Morimoto S., Kitano S., Koh E., Fukuo K., Jiang B., Chen S., Yasuda O., Hirotani A. and Ogihara T., Lysophosphatidycholine causes calcium influx, enhanced DNA synthesis and cytotoxicity in cultured vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis, 1995, vol.112, p. 69—76.

- 1 » » L » ;»•«< «

it - t

i Ml i , y, fl. 11 W • ►> -

» Jk r

I

Cheng C.W., Rifai A., Ka S.M., Shui H.A., Lin Y.F., Lee W.H., Chen A., Calcium-binding

» * ?

f * -t r *

proteins annexin A2 and S100A6 are sensors of tubular injury and recovery in acute renal failure. Kidney Int., 2005,'vol.68,^№6, p. 2694-703. Chiao H., Kohda Y., McLeroy P., Craig L., Housini I., and Star R.A., a-Melanocyte-stimulatmg Hormone Protects Against Renal Injury after Ischemia in Mice and Rats J. Clin. Invest., 1997,vol.99, №6, p. 1165—1172.

Chien C.T., Lee P.H., Chen C.F., Ma M.C., Lai M.K. and Hsu S.M., De novo demonstration

\ i

and co-localization of free-radical production and apoptosis formation in rat kidney subjected to ischemia/reperfusion. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, vol.12, №5, p. 973982.

* a*.

Choi K.H., Edelstein C.L., Gengaro P., Schrier R,W. and Nemenoff R.A., Hypoxia induces changes in phosphotipase A2 in rat proximal tubule.: Evidence for multiple forms. Am. J. Physiol., 1995, vol.269, p.F846—F853. Chong Z.Z., Kang J.Q. and Maiese K. Erythropoietin is a novel vascular protectant through activation of Aktl and mitochondrial modulation of cysteine proteases. Circulation., 2002, vol.106, №23, p. 2973-2979. Christensen E.I., Nielsen S., Moestrup S.K., Borre C., Maunsbach A.B., de Heer E., Ronco P., Hammond T.G., Verroust P., Segmental distribution of the endocytosis receptor gp330 in renal proximal tubules. Eur. J. Cell. Biol., 1995, voL 66, № 4, p. 349-364. Christophe M. and Nicolas S., Mitochondria: a target for neuroprotective interventions in

cerebral ischemia-reperfusion. Curr. Pharm. Des., 2006, vol.12, №6, p.739-757. Chua B.T., Volbracht C., Tan K.O., Li R.f, Yu V.C., Li P. Mitochondrial translocation of cofilin is an early step in apoptosis induction. Nat. Cell Biol., 2003, vol.5, №12, p. 1083-1089.

Chung L., Kaloyanides G., McDaniel R., McLaughlin A., McLaughlin S., Interaction of gentamicin and spermine withbilayer membranes containing negatively charged phospholipids. Biochemistry, 1985, vol. 24, № 2, p. 442-452. Chwieralski C.E., Welte T., Biihling F., Cathepsin7regulated apoptosis. Apoptosis, 2006,

vol. 11, №2, p. 143-149. ' '

i i

i «»v » t

Cohen L., Lapkin R., Kaloyanides G J., Effect ofgentamicin on renal function in the rat. J.

Pharmacol. Exp. Ther., 1975, vol. 193, № 1, p. 264-273.

• , •• ' t * " * rf ^ f } i j * !' ■»-■>» f - 1 », ' i , . » f « ' * 1 i

Cojocel C., Docius N.s MaitaK., Smith J.H., Hook J.B., Renal ultrastructural and

biochemical injuries induced by aminoglycosides. Environ. Health. Perspect., 1984, vol. 57, p. 293-299. .*

Colbay M., Yuksel S., Uslan I., Acarturk G., Karaman O., Bas O., Mollaoglu H., Yagmurca M., Ozen O.A., Novel approach for the prevention of contrast nephropathy. Exp. Toxicol. Pathol., 2010, vol. 62, № l| p. 81-89. Conger, J.D., Robinette, J.B. and Schrier, R.W. Smooth muscle calcium and endothelium-derived relaxing factor in the abnormal vascular responses of acute renal failure. J. Clin. Invest., 1988, vol.82, p.532-537. Cronin R.E., Erickson A.M., de Torrente A., McDonald K.M., Schrier R.W.,

Norepinephrine-induced acute renal failure: a reversible ischemic model of acute renal failure. Kidney Int., 1978* vol. 14, №2, p. 187-190.

t ,

Cunha F.M., Caldeira da Silva C.C., Cerqueira F.M., Kowaltowski A.J., Mild mitochondrial uncoupling as a therapeutic strategy. Curr. Drug Targets., 2011, vol. 12, № 6, p. 783789.

Cunningham P.N., Wang Y., Guo R., He G., Quigg R.J., Role of Toll-like receptor 4 in endotoxin-induced acute renal failure. J. Immunol., 2004, vol. 172, № 4, p. 26292635.

Cuzzocrea S., Mazzon E., Dugo L., Serraino I., Di Paola R., Britti D., De Sarro A., Pierpaoli S., Caputi A., Masini E., Salvemini D., A role for superoxide in gentamicin-mediated nephropathy in rats. Eur. J. Pharmacol., 2002, vol. 450, № 1, p. 67-76.

Daha M.R. and van Kooten C., Is the proximal tubular cell a proinflammatory cell?

i * *

Nephrol. Dial. Transplant., 2000, vol.15, p. 41-43. da Silveira KD1, Pompermayer Bosco KS, Diniz LR, Carmona AK, Cassali GD, Bruna-

Romero O., de Sousa L.P., Teixeira M.M., Santos R.A., Simoes e Silva A.C., Ribeiro

Vieira M.A., ACE2-angiotensin-(l-7)-Mas axis in renal ischaemia/reperfusion injury

«- r 7 1

in rats. Clin. Sci. (Lond)., 2010, vol. 119, № 9, p. 385-394.

v v

Davies K.J. and Delsignore M.E., Protein damage and degradation by oxygen radicals. III.

> >

Modification of secondary and tertiary structure. J. Biol. Chem., 1987, vol.262, №20, p. 9908-9913.

\ •

t

\

*

•• » ►

4 i

Day Y.J., Huang L., Ye H., Linden J., and Qkusa M.D., Renal ischemia-reperfusion injury

¥ *

and adenosine 2A receptor-mediated tissue protection: role of macrophages. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2005, vol.288, p.iF722-F731. de-Barros-e-Silva M.L., Varanda W.A., Lachat J.J., Alves-da-Silva C.G., Coimbra T.M.,

Glomerular permeability to macromolecules in gentamicin-treated rats. Braz. J. Med. Biol. Res., 1992, vol. 25, № 4, p. 409-417. Defraigne J.O., Pincemail J., Detry O., Franssen C., Meurisse M., Limet R., Preservation of cortical microcirculation after kidney ischemia-reperfusion: value of an iron chelator. Ann. Vase. Surg., 1994, vol. 8, № 5, p. 457-467. De Greef K.E., Ysebaert D.K., Dauwe.S., Persy V., Vercauteren S.R., Mey D. and De Broe M.E., Anti-B7-1 blocks mononuclear cell adherence in vasa recta after ischemia. Kidney Int., 2001, vol.60, №4, p. 1415-1427. Dehne N., Rauen U., de Groot H., Lautermann J., Involvement of the mitochondrial

permeability transition in gentamicin ototoxicity. Hear. Res., 2002, vol. 169, № 1-2, p. 47-55.

Delbridge M.S., Shrestha B.M., Raftery A.T., E1 Nahas A.M. and Haylor J.L., The effect of body temperature in a rat model of renal ischemia-reperfusion injury. Transplant. Proc., 2007, vol.39, №10, p. 2983-2985, Deng A., Wead L.M., Blantz R.C., Temporal adaptation of tubuloglomerular feedback:

effects ofCOX-2. Kidney Int., 2004, vol. 66, № 6, p. 2348-2353. Deng J., Kohda Y., Chiao H., Wang Y., Hu X., Hewitt S.M., Miyaji T., McLeroy P., Nibhanupudy B., Li S. and Star R.A., Interleukin-10 inhibits ischemic and cisplatin-

induced acute renal injury. Kidney Int., 2001, vo,60, p. 2118-2128.

^ *

Devarajan P., Cellular and molecular derangements in acute tubular necrosis. Curr. Opin.

Pediatr., 2005, vol.17, №2, p. 193-199. Dikalova A.E., Bikineyeva A.T., Budzyn K., Nazarewicz R.R., McCann L., Lewis W.,

Harrison D.G. and Dikalov S.I., Therapeutic targeting of mitochondrial superoxide in

i *

hypertension. Circ. Res., 2010, vol.107, №1, p. 106-116.

i »

Diwan V., Jaggi A.S., Singh M., Singh N, and Singh D., Possible involvement of erythropoietin in remote renal preconditioning-induced cardioprotection in rats. J.

Cardiovasc. Pharmacol., 2008, vol.51, №2, p. 126-130.

> i Mi (»(!.' I '

>, f» » f, ? '; «

Donnahoo K.K., Meng X., Ayala A, Cain MP, Harken A.H., Meldrum D.R. Early kidney

« - ^ j

TNF-alpha expression mediates ^neutrophil infiltration and injury after renal ischemia-reperfusion. Am. J. Ptiysiöl.,' 1999, "vo.277, p.R922-929. Dos Santos O.F., Boim M.A., Barros E.J., Schor N., Role ofplatelet activating factor in

gentamicin and cisplatin nephrotoxicity, Kidney Int., 1991, vol. 40, № 4, p. 742-747. Du C., Guan Q., Yin Z., Zhong R. and Jevnikar A.M., IL-2-mediated apoptosis of kidney tubular epithelial cells is regulated by the caspase-8 inhibitor c-FLIP. Kidney Int., 2005, vol.67, № 4, p. 1397-1409. Eckardt K.U., Möllmann M., Neumann R, Bronkhorst R., Burger H.U., Lonnemann G., Scholz H., Keusch G., Buchholz B., Frei U., et al. Erythropoietin in polycystic kidneys. J. Clin. Invest., 1989, vol.84, №4, p. 1160-1166. Eckardt K.U., Koury S.T., Tan C.C., Schuster S.J., Kaissling B., Ratcliffe P.J. and Kurtz A., Distribution of erythropoietin producing cells in rat kidneys during hypoxic hypoxia. Kidney Int., 1993, vol.43, №4, p. 815-823 Edelstein C.L., Wieder E.D., Yaqoob M.M., Gengaro P.E., Burke T.J., Nemenoff R.A. and

Schrier R.W., The role of cysteine, proteases in hypoxia-induced rat renal proximal

i 41 * *

tubular injury. PNAS U S A., 1995, vol.92, №17, p. 7662-7666. Edelstein C.L., Ling H., Gengaro P.E., Patrison T., Allki-Unaiz A. and Schrier R.W., Calpain mediated changes in actin and spectrin in hypoxic and ionomycin-induced rat renal proximal tubular injury. t (abstract) J. Am. Soc. Nephrol., 1996, vol.7, p. 1824.

Edelstein C.L., Ling H. and Schrier R.W., The nature of renal cell injury. Kidney Int., 1997,

vol.51, №5, p. 1341-51. Efrati S., Berman S., Hamad R.A., Siman-Tov Y., Ilgiyaev E., Maslyakov L, Weissgarten J., Effect of Captopril treatment on recuperation from ischemiaJreperfusion-induced

acute renal injury. Nephrol. Dial.-Transplant.,,2012, vol. 27, № 1, p. 136-145.

* t t '

Eickelberg O., Seebach F.', Riordan M., Thulin G., Mann A., Reidy K.H., Van Why S.K.,

■u i

Kashgarian M. and Siegel N., Functional activation of heat shock factor and hypoxia-inducible factor in the kidney. J. Am. Soc. Nephrol., 2002, vol.13, p. 2094-2101. Elmore S.P., Watts J. A., Simpson L.M., Oliver J,D., Reversal of hypotension induced by Vibrio vulnificus lipopolysaccharidf in the rat by inhibition of nitric oxide synthase. Microb. Pathog., 1992, vol. 13, № 5, p. 391-397. ■<- ' '

A

El Mouedden M., Laurent G., Mingeot-LeclercqM.P., Tulkens P.M., Gentamicin-induced

i

apoptosis in renal cell lines and embryonic rat fibroblasts. Toxicol, Sci., 2000, vol.

< *

56, № 1, p. 229-239. - 1 *• " El Mouedden M., Laurent G., Mingeot-Leclercq M.P., Taper H.S., Cumps J., Tulkens P.M., Apoptosis in renal proximal tubules of rats treated with low doses of aminoglycosides. Antimicrob. Agents Chemother., 2000, vol. 44, № 3, p. 665-675, -Facundo H.T., de Paula J.G., Kowaltowski A.Jf Mitochondrial ATP-sensitive K+ channels prevent oxidative stress, permeability transition and cell death. J. Bioenerg. Biomembr., 2005, vol. 37, № 2, p. 75-82. Fischer S., Renz D., Wiesnet M., Schaper W. and Karliczek G.F., Hypothermia abolishes

x

hypoxia-induced hyperpermeability in brain microvessel endothelial cells. Brain Res. Mol. Brain Res., 1999, vol.74, p. 135-144,

Forfia P.R., Hintze T.H., Wolin M.S. and Kaley G., Role of nitric oxide in the control of

)

mitochondrial function, Adv. Exp. Med. Biol., 1999, vol.471, p. 381-388. Friedewald J.J. and Rabb H., Inflammatory cells in ischemic acute renal failure. Kidney Int., 2004, vol.66, №2, p. 486-91.

i %

Gamelin L.M. and Zager R.A., Evidence against oxidant injury as a critical mediator of

postischemic acute renal failure. Am. J. Physiol., 1988, vol.255, p. F450-460. Gao L., Laude K. and Cai H., Mitochondrial pathophysiology, reactive oxygen species, and cardiovascular diseases. Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract., 2008, vol.38, №1, p. 137-1355.

Garay M., Gaarde W., Monia P.P., Nero P. and Cioffi C.L., Inhibition of hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis by an antisense oligonucleotide targeted to JNK1 in human kidney cells. Biochem. Pharmacol., 2000, vol.59, p. 1033-1043. Geleilete T.J., Melo G.C., Costa R.S., Voipini R.A., Soares T.J., Coimbra T.M., Role of myofibroblasts, macrophages, transforming growth factor-beta endothelin, ! angiotensin-II, andfibronectin in the progression of tubulointerstitial nephritis

x

induced by gentamicin. J. Nephrol.,'12002, vol. 15, № 6, p. 633-642. Glaumann B., Glaumann H., Berezesky I.K. and Trump B.F., Studies on the pathogenesis of

ischemic cell injury. II. Morphological changes of the pars convoluta (PI and P2) of

.. . *

the proximal tubule of the rat kidney made ischemic in vivo. Virchows Arch. B. Cell. Pathol., 1975, vol.19, №4, p. 303-323. <• , ,, . , , r,

Glaumann B. and Trump B.F., Studies on,{he pathogenesis of ischemic cell injury. III.

, .- , / " \ . * ,t Morphological changes of the proximal pars recta tubules (P3) of the rat kidney made

* i t r. ^

.1. • » > .: . ' • . t

ischemic in vivo. Virchows Arch. B: Cell. Pathol., 1975, vol.19, №4,-p. 303-323. Globus M.Y.-T., Busto R., Lin B., Schnippering H., Ginsberg M.D., Detection of free radical activity during transient global ischemia and recirculation: Effects on intra-ischemic brain temperature modulation. J. Neurochem., 1995, vol.65, p. 1250-1256. Glynnel P.A., Picot J. and Evans T.J., Coexpressed Nitric Oxide Synthase and Apical fil Integrins Influence Tubule Cell Adhesion after Cytokine-Induced Injury. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, vol.12, p. 2370-23831 Goligorsky M.S. and DiBona G.F. Pathogenetic role of Arg-Gly-Asp-recognizing integrins

in acute renal failure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, vol.90, p.5700-5704. Golstein P., Kroemer G., Cell death by necrosis: towards a molecular definition. Trends Biochem. Sci., 2007, vol. 32, № 1, p. 37-43.

Gorren A.C. and Mayer B., The versatile,and complex enzymology of nitric oxide synthase.

* \ • i

Biochemistry (Mosc), 1998, vol.63,' №7, p. 734-743. Gould S.E., Day M., Jones S.S., and Dorai H., BMP-7 regulates chemokine, cytokine, and hemodynamic gene expression in proximal tubule cells. Kidney Int., 2002, vol.61, p. 51-60.

Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander RW., Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res., 1994, vol. 74, №6, p. 1141-1148. Gould T.D. and Manji H.K., Glycogen synthase kinase-3; a putative molecular target for

lithium mimetic drugs. Neuropsychopharmacology., 2005, vol.30, №7, p. 1223-1237. Grimm S. and Brdiczka D., The permeability,transition pore in cell death. Apoptosis., 2007, vol.12, №5, p. 841-855.

Guan X., Dei-Anane G., Bruns H., Chen J., Nickkholgh A., Liang R., Gross M.L., Kern M.,

i - i* ■ ' * .

Ludwig J., Biichler M.W., Schemmer P., Danshen protects kidney grafts from

1

i

ischemiafreperfusion injury after experimental transplantation. Transpl. Int., 2009,

vol. 22, №2, p. 232-241. J ,

. 7 It,..: v, >, * f £ i v t

Gustafsson A.B. and Gottlieb RA., Reart:mitochondria: gates of life and death. Cardiovasc.

** * \ »

Res., 2008, vol.77, Jfe2, p. 334-343; - *

Hannken T., Schroeder R., Stahl R A., Wolf G., Angiotensin II-mediated expression of

p27Kipl and induction of cellularhypertrophy in renal tubularcells, depend on the generation of oxygen radicals'. Kidney, Int., 1998, vol. 54, № 6, p. 1923-1933. Hamar P., Song E., Kokeny G., Chen A.* Ouyang N., Lieberman J., Small interfering RNA targeting Fas protects mice against renal ischemia-reperfusion injury. PNAS USA., 2004, vol.101, №41, p. 14883-14888., Haraldsson G., Sorensen V., Nilsson U., Pettersson S., Rashid M., Schersten T., Akerlund S. and Jonsson O., Effect of pre-treatment with desferoxamine and mannitol on radical production and kidney function after ischaemia-reperfusion. A study on rabbit

kidneys. Acta PhysioLScand., 1995, .-vol.154, №4, p.,461-468,. . . . ----- .

Haq M., Norman J., Saba S.R., Ramirez G. and Rabb H., Role of IL-1 in renal

ischemia/reperfusion injury. J. Am. Soc. Nephrol., 1998, vol.9, p. 614-619. Haworth R.A. and Hunter D.R., The Ca2-induced membrane transition in mitochondria. II.

Nature of the Ca2p trigger site. Arch. Biochem. Biophys., 1979, vol.195, p. 460-467. Heberer M., Jorgensen J., Mihatsch MJ., Marx A., LandmannJ., Protective effect of

allopurinol and superoxide dismutase in renal isografts in cyclosporin A-treated rats. Ren. Fail., 1991, vol. 13, № 4, p. 233-242. Hishida A., Nakajima T., Yamada M,'. Kato A., Honda N., Roles of hemodynamic and

tubular factors in gentamicin-mediated nephropathy. Ren. Fail., 1994, vol. 16, № 1, p. 109-116. ,

Hochegger K., Schatz T., Eller P., Tagwerker A., Heininger D., Mayer G. and Rosenkranz A.R., Role of a/p and y/S T cells in-renal ischemia/reperfusion injury. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2007, vol.293, p. F741-F747. Hoque A.M., Marczin N., Catravas J.D., Fuchs L.C., Anesthesia with sodium pentobarbital enhances lipopolysaccharide-induced cardiovascular dysfunction in rats. Shock.,, 1996, vol. 6, № 5, p. 365-370. , ' /

Horibe T., Matsui H., Tanaka M., Nagai H., Yamaguchi Y., Kato K., Kikuchi M.,

Gentamicin binds to the lectin site of calreticulin and inhibits its chaperone activity. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004,.vol. 323, № 1, p. 281-287. ' Houghton D.C., Hartnett M., Campbell-Boswell M., Porter G., Bennett W., A light and electron microscopic analysis of gentamicin nephrotoxicity in rats: Am. J. Pathol., 1976, vol. 82, № 3; p. 589-612.,^ '»'u .s J . '■¡.•V." : v ^ '

> * /•*1 ''' j v'': '''vVivisi:?'^.-1 .

• ■ ' '' s' ' .< • ' ■. •' ■

' "• ' 149

Humes H.D., Insights into ototoxicity. Analogies to nephrotoxicity. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1999, vol. 884, p. 15-18. ; • v 'j « < / ,

* * C i , * fHv* Hi i ** i '* -it *

Hunter D.R, Haworth R.A. and Southard J.H., Relationship between configuration, function,

5 i * A % »

and permeability in calcium-treated■ mitochondria. J. Biol. Chem., 1976, vol.251, №16, p. 5069-5077.

* ■ i

Hunter D.R and Haworth R.A., The Ca2-induced membrane transition in mitochondria. I.

%

The protective mechanisms'. Arch. Biochem, Btophys., 1979, vol.195, p. 453-459. Hunter D.R. and Haworth RA., The Ca2-induced membrane transition in mitochondria. III.

Transitional Ca2p release. Arch. Biochem. Biophys., 1979, vol.195, p. 468-477. Hussein A.-A.M., BarakatN., Awadalla A., Shokeir A.A., Systemic and renal haemodynamic changes in renal ischemia/reperfusion injury: impact of erythropoietin. Can. J.,Physiol.. Pharmacol., 2012, vol. 90, p. 1535-1543. Ishibashi N., Weisbrot-Lefkowitz M., (Reuhl K., Inouye M. and Mirochnitchenko O.,

i * f A Jr

I * r

Modulation of chemokine expression during ischemia/reperfusion in transgenic mice overproducing human glutathione peroxidases. J. Immunol., 1999, vol.163, №10, p. 5666-5677.

Jang H.R., and Rabb H., The innate immune response in ischemic acute kidney injury Clin

Immunol., 2009, vol.130, №l,p. 41-50. Jassem W., Ciarimboli C., Cerioni P.N., Saba V., Norton S.J. and Principato G., Glyoxalase II and glutathione levels in rat liver, mitochondria during cold storage in Euro-Collins and University of Wisconsin solutions. Transplantation, 1996, vol.61, №9, p. 14161420.

Jassem W. and Heaton N.D., The role of mitochondria in ischemia/reperfusion injury in

\

organ transplantation. Kidney Int., 2004,-vol.66, №2, p. 514-517. Jelkmann W., Pagel H., Hell wig T. and Fandrey J., Effects of antioxidant vitamins on renal

I *

and hepatic erythropoietin production., Kidney Int., 1997, vol.51, p. 497-501. Johnson D.W., Pat B., Vesey D.A.,. Guan Z., Endre .Z. and Gobe G.C., Delayed administration of darbepoetin or erythropoietin protects against ischemic acute renal injury and failure. Kidney Int., 2006, vol.69, №10, p. 1806-1813. Jones D.B. Ultrastructure of human acute renal failure. Lab Invest, 1988, vol.46, p.254— 264.

i

% . •> ••» *r r * / . ,, - •<

\ i s i!', , + i i ' 1 '

, , >> IS'^Sa " \ ,

" (■ U < i

c ■ »

Joza N., Pospisilik J.A., Hangen E., Hahada T., Modjtahedi N., Penninger J.M. and Kroemer

G., AIF: not just an apoptosis-indiicing factor. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2009, vol.1171,

* j . , -.

p.2-11. * -Juhaszova M., Zorov D.B., Kim S.H., Pepe S., Fu Q., Fishbein K.W., Zi'man B.D., Wang S., Ytrehus K., Antos C.L., Olson E.N. and Sollott S.J., Glycogen synthase kinase-3beta mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore. J. Clin. Invest., 2004, vol.113, №11, p.1535-1549. Juhaszova M., Rabuel C., Zorov D.B., Lakatta E.G., Sollott S.J., Protection in the aged

heart: preventing the heart-break of old age? Cardiovasc. Res., 2005, vol. 66, № 2, p. 233-244.

Juhaszova M., Zorov D.B., Yaniv Y., NussH.B., Wang S, and Sollott S.J., Role of glycogen synthase kinase-3beta in cardioprotection. Circ. Res., 2009, vol.104, №11, p. 12401252.

Kalayarasan S., Prabhu P.N., Sriram N., Manikandan R, Arumugam M., Sudhandiran G.,

Diallyl sulfide enhances antioxidants and inhibits inflammation through the activation

* -St

i »

ofNrfl against gentamicin-induced nephrotoxicity in Wistar rats. Eur. J. Pharmacol., 2009, vol. 606, № 1-3, p. 162-171. Katavetin P., Inagi R., Miyata T., Shao J.,* Sassa R, Adler S., Eto N., Kato H., Fujita T. and Nangaku M., Erythropoietin induces heme oxygenase-1 expression and attenuates oxidative stress. Biochem. Biophys, Res. Commun., 2007, vol.359, №4, p. 928-934. Kaushal G.P., Basnakian A.G. and Shah S.V., Apoptotic pathways in ischemic acute renal

failure. Kidney Int., 2004, vol.66, №2,,p. 500-506. Keene M., Hawke M., Barber H.O., Farkashidy J., Histopathologicalfindings in clinical

gentamicin ototoxicity. Arch. Otolaryngol., 1982, vol. 108, № 2, p. 65-70. Kelleher S.P., Robinette J.B. and Conger J.D. Sympathetic nervous system in the loss of

< \ , . s .

f v *

autoregulation in acute renal failure. Am. J. Physiol., 1984, vol.246, p.F379-F386.

Kellerman P.S., Clark R.A.F., Hoilien .C.A., Linas S.L., and Molitoris B.A. Role of

i ?

microfilaments in maintenance ofproximal tubule structural and functional integrity.

, j

Am J Physiol. 1990, vol.259, p.F279-85.

• ' ' t

Kelly K.J., Williams W.W. Jr., Colvin R.B.,,Meehan S.M., Springer T.A., Gutierrez-Ramos

" . * s. * ! ^ i' » ' '

J.C. and Bonventre J.V.,, Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are

i . ■."" - [ protected against ischemic renal injury, J. Clin. Invest., 1996, v'ol,97,p. 1056-1063

Kelly K.J., Plotkin Z., Vulgamott S.L. and Dagher P.C., P53 mediates the apoptotic

» ' - > ' ' < r - . 5 I

response to GTP depletion after, renal, ischemia-reperfusion: protective role of a p53 inhibitor. J. Am. Soc. Nephrol., 2003, vol,14, №1, p. 128-138. Kim J., Jang H.S. and Park K.M., Reactive oxygen species generated by renal ischemia and reperfusion trigger protection against subsequent renal ischemia and reperfusion injury in mice. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2010, vol.298, №1, p. F158-166. Klotman P.E., Yarger W.E., Reduction of renal bloodflow and proximal bicarbonate

reabsorption in rats by gentamicin- Kidney Int., 1983, vol. 24, № 5, p. 638-643. Knotek M., Rogachev B., Wang W., Ecder T., Melnikov V., Gengaro P.E., Esson M.,

Edelstein C.L., Dinarello C.A., Schrier R.W., Endotoxemic renal failure in mice: Role of tumor necrosis factor independent of inducible nitric oxide synthase. Kidney Int., 2001, vol. 59, № 6, p. 2243-2249. Knight S. and Johns E. J., Effect of COX inhibitors and NO on renal hemodynamics

following ischemia-reperfusion injury in normotensive and hypertensive rats Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2005, vol. 289, p. F1Q72-F1077. Kontogiannis J., Burns K.D., Role of ATI angiotensin II receptors in renal ischemic injury.

Am. J. Physiol., 1998, vol. 274, № 1 Pt2, p. F79-F90. Korde A.S., Pettigrew L.C., Craddock S.D., Maragos W.F., The mitochondrial uncoupler

2,4-dinitrophenol attenuates tissue damage and improves mitochondrial homeostasis following transient focal cerebral ischemia. J. Neurochem., 2005, vol. 94, № 6, p. 1676-1684.

Korrapati M.C., Shaner B.E., Schnellmann R.G., Recovery from glycerol-induced acute

^ i s

kidney injury is accelerated by suramin. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2012, vol. 341, №1, p. 126-136.

< &

Kosaka H., Yoneyama H., Zhang L., Fujii S., Yamamoto A. and Igarashi J., Induction of LOX-l and iNOS expressions by ischemia-reperfusion of rat kidney and the opposing

effect ofL-arginine. FASEB J., 2003, vol.17, №6, p. 636-643.

*■

Kouiy S.T., Bondurant M.C. and Koury M.J., Localization of erythropoietin synthesizing

: % > t

cells in murine kidneys by in situ hybridization. Blood., 1988, vol.71, №2, p. 524-527.

/

Kramer A.A., Postler G., Salhab K.F., Mendez C., Carey L.C., Rabb H., Renal

» 1 * .» • v.» . * • • .! > - ,*. I J , (

ischemia/reperfusion leads to macrophage-mediated increase in pulmonary vascular

i. > , , i i- ii * j

permeability. Kidney Int., 1999,-vol 55, №6,-p. 2362-2367. t

'<' i n t"i5 - ,

i « »

Kribben A., Wieder E.D., Wetzels J.F., Yu L„ Gengaro P.E., Burke T.J. and Schrier R.W.,

< - >

Evidence for role of cytosolic free calcium in hypoxia-induced proximal tubule injury. J. Clin. Invest., 1994, vol.93, №5, p. 1922-1929. Kromhout, D. (2001). Diet and cardiovascular diseases. J Nutr Health Aging 5, 144-9.

F

Kuhne W., Besselmann M., Noll T., Muhs A., Watanabe H. and Piper H.M. Disintegration of cytoskeletal structure of actin filaments in energy-depleted endothelial cells. Am. J.

Physiol., 1993, vol.264, p.1599-1608.

i t i *

Kupatt C., Weber C., Wolf D.A., Becker B.F., Smith T.W. and Kelly R.A., Nitric oxide attenuates reoxygenation-induced ICAM-1 expression in coronary microvascular endothelium: Role ofNF-KB. J. Mol, Cell. Cardiol., 1997, vol.29, p. 2599-2609.

a 3

Kwon O., Phillips C.L., Molitoris B.A. Ischemia induces alterations in actin filaments in renal vascular smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2002, vol.282, №6, p.1012-1019.

Laderoute K.R. and Webster K.A., Hypoxia/reoxygenation stimulated Jun kinase activity

through redox signaling in cardiac myocytes. Circ. Res., 1997, vol.80, p. 336—344.

* %

Lameire N. The Pathophysiology of acute renal failure. Crit. Care Clin., 2005, vol.21, p.197-210.

Lee H.T. and Emala C.W., Protective effects of renal ischemic preconditioning and

\ * i

adenosine pretreatment: role of A(l) and A(3) receptors. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2000, vol.278, №3, p. F380-387. Lee J., Kim M., Park C., Kim M.C., Influence of ascorbic acid on BUN, creatinine, resistive index in canine renal ischemia-reperfusion injury. J. Vet. Sci., 2006, vol. 7, № 1, p. 79-81.

Li C. and Jackson RM., Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2002, vol.282, №2, p. C227-241.

Li L., Nevill G., Forge A., Two modes of hair cell loss from the vestibular sensory epithelia

i *

of the guinea pig inner ear. J. Comp. Neurol., 1995, vol. 355, № 3, p. 405-417.

Li Z., Nickkholgh A., Yi X., Bruns H., Gross M.L., Hoffmann K., Mohr E.,» Zorn M.,

i

Biichler M.W., Schemmer P., Melatonin protects kidney grafts from ischemia/reperfusion injury through inhibition ofNF-kB and apoptosis after

experimental kidney transplantation. J. Pineal Res., 2009, vol. 46, № 4, p. 365-372.

; f ' « - '

' • 'hi.. . : v • > , 'i '.

; • - , 4 ,-r, t

%

?

Lieberthal W., Nigarn S.K., Acute renal failure. II. Experimental models of acute renal

failure: imperfect but indispensable^ Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2000, vol. 278, № 1, p. F1-F12. ' ' '

Linas S.L., Shanley P.F., Whittenburg D., Berger E., Repine J.E., Neutrophils accentuate ischemia-reperfusion injury in isolated perfused rat kidneys Am. J. Physiol., 1988, vol. 255, № 4 Pt 2, p. F728-735. Linfert D., Chowdhry T. and Rabb H.,, Lymphocytes and ischemia-reperfusion injury.

Transplant. Rev. (Orlando)., 2009, vol.23, №1, p. 1-10. Liu M., Gu M., Xu D., Lv Q., Zhang W. and Wu Y., Protective effects of Toll-like receptor 4 inhibitor eritoran on renal ischemia-reperfusion injury. Transplant Proc., 2010, vol.42, №5, p. 1539-1544. < , , Lopau K., Kleinert D., Erler J. Schramm L, Heidbreder E, Wanner C., Tacrolimus in acute renal failure: does L-arginine-infusion prevent changes in renal hemodynamics?

Transpl. Int., 2000, vol. 13, № 6, p. 436-442.

* i »'

Lopez-Novoa J.M., Quiros Y., Vicente L., Morales A.I., Lopez-Hernandez F.J., New insights

%

into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity: an integrative point of view. Kidney Int., 2011, vol. 79, № 1, p, 33-45. Ma Q. and Devarajan P., Induction of proapoptotic Daxx following ischemic acute kidney

injury. Kidney Int., 2008, vol.74, №3, p.310-318.

■ * !

Macmillan-Crow L.A., Crow J.P., Kerby J.D., Beckman J.S. and Thompson J.A., Nitration

F

and inactivation of manganese superoxide dismutase in chronic rejection of human

* n i,

renal allografts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, vol.93, p. 11853-11858. Malhotra J.D., Miao H., Zhang K., Wolfson A., Pennathur S., Pipe S.W., Kaufman R.J.,

* s

Antioxidants reduce endoplasmic reticulum stress and improve protein secretion.

• i

Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2008, vol. 105, № 47, p. 18525-18530. Malyszko J. Biomarkers of acute kidney injury in different clinical settings: a time to change

the paradigm? Kidney Blood Press Res., 2010, vol.33, p.368-382 Mandel L.J., Bacallao R., Zampighi G, Uncoupling of the molecular fence' and paracellular 'gate'functions in epithelial tight junctions. Nature, 1993, vol.361 (6412), p.552-555.

i 4. « „ ? 1

Mari, di, J.F., Davis R. and Safirstein R.L., MAPK activation determines renal epithelial cell survival during oxidative injury, Am, J. Physiol., 1999, vol.277, p. F195-203.

** 4' - s *

Martínez-Salgado C.., Rodríguez-Barbero A., Rodríguez-Puyol D., Pérez de Lema G.,

.« * « •• < ' ' •

López-Novoa J.M., Involvement of phospholipase A2 in gentamicin-induced rat mesangial cell activation. Am. J. Physiol., 1997,'vol. 273, № 1 Pt2, p. F60-F66. Martínez-Salgado C., Eleno N., lavares P., Rodríguez-Barbero A., García-Criado J., Bolaños J.P., López-Novoa J.M., Involvement of reactive oxygen species on gentamicin-induced mesangial cell activation Kidney Int., 2002, vol. 62, № 5, p. 1682-1692.

Martínez-Salgado C., Eleno N., Morales A.I., Pérez-Barriocanal F., Arévalo M., López-

Novoa J.M., Gentamicin treatment induces simultaneous mesangial proliferation and apoptosis in rats. Kidney Int., 2004, vol. 65, № 6, p. 2161-2171. Martínez-Salgado C., López-Hernández F.J., López-Novoa J.M., Glomerular nephrotoxicity

of aminoglycosides. Toxicol. Appl. Pharmacol., 2007, vol. 223, № 1, p. 86-98. Massari S. and Azzone G.F., The equivalent pore radius of intact and damaged mitochondria and the mechanism of active shrinkage. Biochim. Biophys. Acta., 1972, p.283, №1, p. 23-29.

Mathews A., Bailie G.R., Clinical pharmacokinetics, toxicity and cost effectiveness analysis of aminoglycosides and aminoglycoside dosing services. J. Clin. Pharm. Ther., 1987, vol. 12, №5, p. 273-291.