Исследование иммуно-эндокринных реакций при силиконовом протезировании молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Золотых Валерий Геннадьевич

• Золотых Валерий Геннадьевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Золотых Валерий Геннадьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ИММУНО-ЭНДОКРИННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ

ПРИ ПРОТЕЗИРОВАНИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ СИЛИКОНОВЫМ

ИМПЛАНТАТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Имплантаты молочной железы: эволюция взглядов на силикон

как иммуноген, антиген и адъювант

1.2 Современные представления об иммуно -эндокринных и межгормональных взаимодействиях,

регулирующих аутоиммунитет

1.3 Заключение по анализу литературы

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациенток

2.2 Характеристика методов исследования

2.2.1 Методы обследования пациенток

2.2.2 Статистическая обработка данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ИММУНО-ЭНДОКРИННЫХ ПАРАМЕТРОВ

3.1 Результаты исследования параметров эндокринной регуляции

3.2 Результаты исследования параметров аутоиммунитета

Глава 4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ ИММУНО -ЭНДОКРИННЫХ И КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

Глава 5 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки

Таблицы

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное). Опросник Шенфельда русская версия

БЛАГОДАРНОСТИ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование иммуно-эндокринных реакций при силиконовом протезировании молочной железы»

Актуальность темы исследования

Силиконовое протезирование молочной железы является одной из самых частых операций в пластической хирургии. По данным Международного общества эстетической пластической хирургии (ISAPS), в среднем за один год в мире проводится около 1,8 миллиона подобных оперативных вмешательств. По популярности эта операция прочно удерживает первое место среди всех эстетических оперативных вмешательств [221].

Количество эстетических пластических операций (ПО) на молочной железе превосходит количество «лечебных» операций в маммологии и онкомаммологии [28]. В доступной литературе данных об учете эстетических операций на молочной железе (МЖ) в РФ найдено не было. Тем не менее, представление о ежегодном минимальном числе эстетических ПО с использованием силиконового имплантата в России может дать статистика заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), который неизменно удерживает в РФ первое место среди всех форм онкологической патологии у женщин - 20,9% или около 71 000 новых случаев ежегодно [15]. Таким образом, учитывая данные Слюсарева и соавторов [28], можно говорить о минимиум 70 000 силиконовых имплантаций по эстетическим показаниям в РФ ежегодно.

Изучение отдаленных результатов пластических операций на молочных железах (МЖ), а именно, влияния силиконовых имплантатов на организм реципиентов, остается противоречивым междисциплинарным вопросом.

В то время как хирургические результаты пластических операций, их осложнения, равно как и степень удовлетворенности ими пациенток изучены хорошо [27, 87, 167, 191, 213, 227, 247, 249], вопросы аутоиммунных реакций после силиконовой имплантации продолжают быть открытыми [139, 242]. Анализ многочисленных публикаций свидетельствует о постоянном прикладном и

фундаментальном интересе к данной проблеме [11, 79, 81, 87, 128, 184, 195, 226, 241].

Научные данные последних лет неоднократно меняли отношение медицинского сообщества к ПО с силиконовыми имплантатами - от трактовки такой операции как безобидной [158], до отношения к ней как к небезопасной [125, 144, 236]. В связи с этим менялись и регламентирующие акты, например, издаваемые Федеральным управлением США по надзору за лекарствами и продуктами питания (FDA): на подведомственной этой организации территории те или иные имплантаты то подпадали под запрет, то разрешались вновь [ 195].

Проблема безопасности имплантатов МЖ особенно актуальна в наше время в связи с появлением наблюдений об ассоциации с ними (как правило -текстурированными имплантатами) анапластической крупноклеточной лимфомы, довольно редкой вне применения этих имплантатов [95, 109, 122, 159, 185, 230]. Так, производитель Allergan полностью изъял ввиду этого линейку своих имплантатов [14]. Медицинская география лимфомы у реципиенток силиконовых имплантатов МЖ вовлекает все новые страны [175, 248]. В нашей стране также были зарегистрированы 3 случая данного заболевания [17, 35].

В последнее время была замечена еще одна тревожная взаимосвязь; она касается некротизирующего гистиоцитарного лимфаденита (болезни Кикучи -Фудзимото), который ранее ассоциировался, главным образом, с аутоиммунной системной красной волчанкой. В ряде случаев он был отмечен именно у реципиенток силиконовых имплантатов МЖ, имевших серомы или разрывы капсулы имплантатов [136, 200].

Многочисленные исследования взаимодействия силиконовых имплантатов и организма реципиенток можно разделить на две диаметрально противоположные группы: одни авторы отмечают развитие системных реакций и аутоиммунных заболеваний у части пациенток после операции [67, 80, 93, 205, 212, 253], а другие отрицают такие последствия [105, 139, 158, 199].

В 1994 году, при изучении состояния здоровья пациенток с длительным анамнезом использования силиконовых имплантатов, американские

исследователи отметили группу схожих симптомов, выделив так называемую «адъювантную болезнь груди» [205]. Среди ее признаков были отмечены явления хронической усталости и вегетативные нарушения, причем приводились данные, что удаление имплантатов приводило к улучшению клинической картины [125, 204]. Некоторые исследователи трактовали эту нозологическую форму как разновидность «ASIA-синдрома» - аутоиммуно-аутовоспалительного синдрома, вызванного адъювантами (ASIA) [43, 79, 80, 212]. В то же время, ранее, наблюдая за теми или иными когортами реципиенток силиконовых импланатов, ряд авторов не отмечали у них значимых отклонений в исследуемых показателях иммунитета [58].

Авторы объемных обзоров литературы, опубликованных в последнее время, констатировали несовпадение взглядов об отклонениях в показателях аутоиммунитета пациенток после имплантации силикона. Одни из них признавали существование силикон-ассоциированной болезни МЖ и возможную ее связь с ASIA, отмечая, впрочем, необходимость дополнительных исследований, как это следует из недавней работы мексиканских авторов [69]. Другие отрицали правомочность самого термина «болезнь грудных имплантатов», поскольку их источники выявили связь лишь между силиконовыми имплантатами и крупноклеточной лимфомой, а также некоторыми ревматологическими заболеваниями, выявленную, к тому же, только в некоторых группах больных или в отдельных наблюдениях и не всегда больших выборках [139]. Большинство пластических хирургов и других специалистов уверены в эффективности и безопасности силиконовых имплантатов [65, 81, 128, 129].

Однако ряд масштабных эпидемиологических исследований и вновь описанных клинических случаев указывали на повышенный риск некоторых аутоиммунных или аутовоспалительных заболеваний у женщин-носительниц силиконовых импланататов [84, 236]. Подобные данные были получены в отношении синдрома Шёгрена, ревматоидного артрита, саркоидоза, склеродермии, аутоиммунных миопатий [84, 92, 94, 95, 116, 149, 236].

Таким образом, до сих пор, возможные аутоиммунные реакции на силиконовое протезирование молочной железы не только не признаны большинством исследователей, но и не имеют общепринятой терминологии среди тех ученых, которые не отрицают возможность таких реакций. При этом абсолютные и относительные противопоказания к установке силиконовых имплантатов по настоящее время не имеют четко обозначенных критериев [12, 13, 25, 44, 100, 161].

Ранее, рассматривая возможные механизмы влияния силикона на иммунореактивность, авторы обсуждали его предполагаемые свойства как гаптена, его адъювантоподобное действие, возможный антигенный перекрест силикона с некоторыми компонентами основного вещества соединительной ткани, либо эффект инородного тела как провокатора гранулематоза [67, 69, 93, 102, 121, 167, 184, 212, 220, 236, 253].

В 2019 году Л.П. Чурилов и соавторы высказали новую гипотезу о роли пролактина и тиреоидных гормонов в развитии аутоиммунных реакций при маммопластике и аутоиммунопатиях в целом [76].

Известно, что пролактин регулирует не только продукцию молока в МЖ, но и служит действенным паракринным и эндокринным стимулятором иммунитета, в том числе и аутоиммунных реакций [202]. Ранее было доказано, что пролактин и тиреоидные гормоны сложно взаиморегулируются, гипоталамический тиреолиберин служит одновременно и пролактолиберином [60, 208]. В то же время, гиперпролактинемия может сопровождать гипотиреоз и, в свою очередь, способствовать различным аутоиммунным процессам [76]. Самым распространенным аутоиммунным заболеванием у женщин является хронический аутоиммунный тиреоидит Хасимото. При этом, без лечения он регулярно осложняется гипотиреозом и гиперпролактинемией [33]. Более того, по данным Е.А. Смирновой и соавторов, наличие тиреоидита Хасимото является причиной формирования контрактуры капсулы имплантата при силиконовой маммопластике [30]. В недавней публикации итало-израильская группа авторов описала 56 случаев разных форм тиреоидита после воздействия адъювантов [ 61].

Таким образом, влияние силиконовых имплантатов на организм реципиентов изучено недостаточно, что не позволяет прийти к окончательному выводу о степени безопасности таких вмешательств в отношении проявлений аутоиммунитета. Поэтому исследование иммуно-эндокринных реакций у пациенток при силиконовом протезировании молочной железы является актуальной и практически значимой научной задачей.

Тем более, что опубликованные до сих пор эпидемиологические исследования не содержали данных о реальном спектре и напряженности аутоиммунитета и параметров его гормональной регуляции, либо такие данные касались лишь небольшого числа аутоантител. Все изложенное и определило замысел настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить исходы операций на МЖ с использованием силиконовых имплантатов путем уточнения роли иммуно-эндокринных реакций организма на силикон при динамическом наблюдении за оперированными пациентками.

Задачи исследования

1. Определить уровни некоторых гормональных и аутоиммунных показателей и изучить клинико-анамнестические характеристики (опросник ASIA) у пациенток до и в разные сроки после операций на МЖ.

2. Исследовать статистические корреляции между иммуноэдокринными и клинико-анамнестическими параметрами пациенток в процессе их длительного динамического наблюдения.

3. Уточнить иммуногенные/адъювантные свойства силикона и его роль в аутоиммунной патологии после эндопротезирования МЖ.

4. Разработать противопоказания к имплантации силиконовых протезов и рекомендации по отбору пациенток на операцию.

Научная новизна исследования

Впервые в мире выявлена стимуляция аутоиммунитета к рецептору ТТГ после установки силиконовых имплантатов примерно у 4/5 практически здоровых на момент операции пациенток.

Подтверждена роль силикона как адъюванта после пластических операций на молочных железах у пациенток с неотягощенным анамнезом.

При этом впервые установлено, что силиконовые имплантаты не участвуют в стимуляции продукции пролактина и ТТГ, хотя предоперационная гиперпролактинемия закономерно присутствует перед операциями на МЖ.

Личный вклад соискателя

Автором проведен анализ отечественной и иностранной литературы, разработан дизайн исследования, выполнены сбор и систематизация всех клинических наблюдений, их анализ, выбор методов исследования и интерпретация полученных данных. Автором лично выполнены 73,6% всех оперативных вмешательств. Кроме того, у остальных 26,4% пациенток автор ассистировал на операциях, принимая непосредственное участие в подготовке к ним и в послеоперационном ведении пациенток. Автор, совместно со специалистами, проводил подготовку биоматериала и его лабораторные исследования, а также статистическую обработку полученных данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Силиконовый имплантат, у ряда пациенток после его установки, способствует продукции аутоантител к рецептору тиреотропного гормона.

2. Примерно у половины пациенток до любой операции на молочных железах развивается временный подъем уровней пролактина и ТТГ, что не должно связываться с силиконом, и, вероятнее всего, является следствием ряда психофизиологических реакций.

3. Маммопластику с использованием силиконового имплантата следует ограничить у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом Хасимото (АИТ) и болезнью Базедова - Грейвса ввиду адъювантного действия силикона.

4. Силиконовый имплантат является фактором риска развития АИТ и болезни Базедова - Грейвса.

Практическая значимость и научная ценность

Полученные данные позволяют улучшить результаты силиконовой маммопластики, так как уточняют не только противопоказания к использованию силиконового имплантата при хирургической коррекции МЖ у пациенток, страдающих РМЖ, и пациенток с эстетическими показаниями, но и параметры динамического наблюдения за такими пациентками в послеоперационном периоде.

Полученные данные дополняют представления об этиологии и патогенезе иммуно-эндокринных реакций на силикон, позволяют выделить новый фактор риска аутоиммунных тиреопатий, а также уточняют взаимоотношения тиреоидной и пролактиновой составляющих эндокринной регуляции.

Полученные новые знания внедрены в учебный процесс и используются в преподавании на медицинском факультете СПбГУ и факультете стоматологии и медицинских технологий СПбГУ - в курсах патофизиологии, общей иммунологии эндокринно-обменной патологии (2-3 курс), в элективном курсе «Аутоиммунология» и курсе клинической патологии (5 курс), в том числе в ходе занятий, проведенных в порядке педагогической практики в аспирантуре - лично соискателем.

Реализация и апробация работы

Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на 11 Международном конгрессе по аутоиммунитету "The 11th International Congress on Autoimmunity" (Лиссабон, Португалия, 2018);

3-й Академии аутоиммунитета и 5-м Международном конгрессе по противоречивым аспектам ревматологиии и аутоиммунитета "3 rd Academy of Autoimmunity; 5th International Congress on Controversies in Rheumatology & Autoimmunity" (Флоренция, Италия, 2019); 4-й Международной академии аутоиммунитета «SPBAA2019» (Санкт-Петербург, Россия, 2019); 23-й Международной научной конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, Россия, 2019); 17-й Международной on-line-телеконференции цикла "Shoenfeld's Fridays" (Международная телеконференция цикла «Шенфельдовские пятницы») Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases (Tel-Hashomer, Israel, 2020) и on-line-международном съезде патофизиологов «30th Anniversary of the ISP» (Братислава, Словакия, 2021). Опубликованы следующие статьи (* отмечены публикации в изданиях, рекомендованных ВАК и/или входящих в библиографические базы SCOPUS либо Web of Science):

1. Золотых, В.Г. Влияет ли силиконовое протезирование на иммунную систему реципиентов? / В.Г. Золотых, О.А. Акимов, А.О. Петрачков, Е.Ю. Хлебникова, Л.П.Чурилов, П.К. Яблонский // Клиническая патофизиология. - 2018. - № 2. - С. 16-21.

2. *Золотых, В.Г. Силиконовое протезирование и иммунная реактивность / В.Г. Золотых, Е.М. Цыпилева, Е.Ю. Хлебникова, Д.А. Красножон, Т.Т.Агишев, А.Б. Вац, Д.В. Романовский, К.А. Федоров, Л.П. Чурилов, П.К. Яблонский // Медицинский альянс. - 2018. - № 4. - С. 62-69.

3. *Золотых, В.Г. Влияние силиконовой маммопластики на иммуноэндокринный статус женщин-реципиенток / В.Г. Золотых, А.Н. Гвоздецкий, А.Я. Ким, С.В. Лапин, Л.Р. Михайлова, Е.М. Старовойтова, Т.В. Федоткина, Л.П. Чурилов, И. Шенфельд, П.К. Яблонский // Медицинская иммунология. - 2020. - Т. 22, № 5. - С. 957-968.

4. *Золотых, В.Г. Влияние силиконовых имплантатов молочной железы на аутоиммунные процессы и их гормональную регуляцию: итоги годового наблюдения / В.Г. Золотых, А.Н. Гвоздецкий, С.В. Лапин, Л.Р. Михайлова,

А.О. Петрачков, А.В. Побережная, В.А. Рябкова, П.А. Соболевская, Ю.И. Строев, Н.А. Сюткина, В.И. Утехин, Т.В. Федоткина, Л.П. Чурилов, И. Шенфельд, П.К. Яблонский // Медицинский альянс. - 2020. - Т. S, № 3. - С. 73-S6.

5. Золотых, В.Г. «После» не значит - «вследствие»? ASIA-синдром в течение годового наблюдения пациенток с операциями на молочных железах. От Иегуды Шенфельда - к Роману Баевскому / В.Г. Золотых, А.Н. Гвоздецкий, А.Я. Ким, Е.М. Цыпилева, Л.П.Чурилов, П.К. Яблонский // Russian Biomedical Research. - 2021. - Т. б, № 2. - С. 3-14.

6. *Zolotykh, V. Galactorrhea Following Silicone Breast Implant Placement / V. Zolotykh, A. Kim, Y. Shoenfeld, L. Churilov // Israel Medical Association Journal. -2019. - Vol. 21, № 8. - Р. 523.

7. *Zolotykh, V.G. Prolactin and autoimmunity in silicone mammoplasty / V.G. Zolotykh, S.V. Lapin, A.N. Gvozdetsky, A.Y. Kim, Т.А. Dzhumatov, SA. Shaabani, E.M. Starovoitova, L.R. Mikhailova, М^. Vishnepol'skaya, L.P. Churilov, P.K. Yablonskiy // Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. -2019. - № 4. - P. 204-211.

Полученные результаты внедрены и используются в лечебной практике ряда клиник и отделений: ООО «Хирургическая клиника», Санкт-Петербург; клиника пластической хирургии «БИОС», Москва; отделение пластической хирургии клиники современной хирургии «Здрава», Краснодар.

Работа выполнена в рамках гранта Правительства Российской Федерации для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых в российских образовательных учреждениях высшего образования, научных учреждениях государственных академий наук и государственных научных центрах Российской Федерации, соглашение № 14.W03.31.0009 от 13.02.2017.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования иммуно-эдокринных параметров, статистических корреляций иммуно-эндокринных и клинико-анамнестических параметров, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Результаты исследования изложены на 126 страницах, содержат 20 таблиц, иллюстрированы 16 рисунками, имеют 1 приложение. Список литературы включает 41 источник на русском и 214 - на иностранных языках.

Глава 1

ИММУНО-ЭНДОКРИННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ ПРОТЕЗИРОВАНИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СИЛИКОНОВЫМ ИМПЛАНТАТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Имплантаты молочной железы: эволюция взглядов на силикон как иммуноген, антиген и адъювант

Количество пластических операций на молочных железах увеличивается с каждым годом. По данным Международного общества эстетической пластической хирургии (ISAPS), в 2018 году было выполнено 1 862 506 операций, направленных на увеличение молочных желез имплантатами, и прирост их количества по сравнению с 2014 годом составил 27,6% [221]. Дж. Каплан и Р. Рёлих сообщили о средней хирургической активности в 400 000 таких операций за год в США, причем 75% были выполнены по эстетическим показаниям [139].

При этом операции по аугментационной маммопластике силиконовыми имплантатами занимают первое место по частоте в практике эстетической хирургии, а по данным И.Ю. Слюсарева и соавторов и J. Kaplan et al., количество эстетических ПО на молочной железе превосходит таковое для операций, проводимых с лечебной целью [28, 139].

В 2018 году в России было впервые выявлено 70 682 случая злокачественных новообразований МЖ, в 2016 году - 68 205 случаев. Это, в сравнении, дает прирост на 3,5% в год. Данное заболевание - ведущая онкологическая форма патологии у женщин РФ - 20,9% [15]. Таким образом, статистика говорит об актуальности как эстетических, так и реконструктивных ПО на молочной железе с использованием силиконовых имплантатов.

Большинство эндопротезов МЖ изготавливается из медицинского силикона. Силикон (полимер диметилсилоксана) - кремнийсодержащий каучук,

силоксан. Сегодня это - самый используемый в медицине небиогенный материал [90], пригодный, наряду с эндопротезами МЖ, для изготовления широкого спектра медицинских изделий - сердечных клапанов, вентрикуло-перитонеальных шунтов, интраокулярных линз, суставов, имплантатов молочной железы, эндопротезов яичек, пениса и сосок для детских бутылочек [150]. Впервые имплантат из силикона был применен в 1950 году для замещения дефекта уретры [62].

Имплантаты молочной железы состоят из двух компонентов. Оболочка (наружный слой) сделана из высокополимеризованного эластомера с укрепляющими добавками - содержащими кварц сложными молекулами, которые получают при помощи последовательной полимеризации природного кремния. Внутренняя часть может быть выполнена химически неструктурированными силиконовыми маслами в матриксе из свободно расположенных эластомеров, и тогда речь идет о силиконовых имплантатах, наполненных силиконом (собственно силиконовые имплантаты). Если же внутренняя часть заполнена физиологическим раствором, то говорят о силиконовых имплантатах, наполненных изотоническим раствором (салиновые имплантаты) [ 90].

Поначалу силикон считался биологически инертным материалом, крайне малотоксичным в эксперименте [192], но позже безопасность химических соединений, используемых при производстве имплантатов, была подвергнута сомнению; это касалось, в том числе, возможных местных и системных побочных реакций [195, 226, 236].

Отдельные работы о возможной токсичности силиконов появлялись в медицинской литературе еще в 1950-е годы [89, 113]. В 1952 и 1961 гг. были впервые описаны местные аллергические реакции на компоненты силикона у человека [111, 190], а также силиконовая эмболия [152]. Силиконовые имплантаты МЖ были впервые применены в пластической хирургии в 1962 году техасскими хирургами Фрэнком Дж. Героу и Томасом Д. Крониным. По предложению Героу вначале были проведены эксперименты на собаках, а в марте 1962 г. первой пациентке - Тимми Джин Линдси имплантировали

изготовленный компанией «Доу Кемикл» первый в мире силиконовый эндопротез МЖ. Отдаленный результат у этой пациентки через 10 лет расценивался как отличный [62, 86, 120].

Но о возможном возникновении системных иммунопатологических последствий при использовании силиконовых имплантатов впервые было сообщено уже в 1964 году, когда появилась статья о развитии системного поражения соединительной ткани у двух пациенток спустя около двух лет после имплантации [164]. Должное внимание эта информация привлекла лишь в 1979 году, когда был описан случай острой тяжелой, почти смертельной системной иммунопатологической реакции после установки силиконового имплантата [224]. В течение более чем четверти века внимания специалистов удостаивались, в основном, местные осложнения силиконовой маммопластики, причем они не считались распространенной или критичной проблемой [99, 120]. Но ряд научных исследований системной патологии при силиконовой маммопластике [104] и реакция на них общественности [120] привели к запрету FDA на подобные грудные имплантаты [144]. Лишь спустя 14 лет FDA отменила запрет, так как проведенные исследования безопасности демонстрировали лишь очень незначительный статистически достоверный относительный риск [ 129].

Тем не менее, около трех лет назад компания Allergan объявила о полном отзыве текстурированных имплантатов и эспандеров молочной железы линейки Biocell. Был доказан риск развития анапластической крупноклеточной лимфомы, ассоциированной с текстурированными имплантатами этой фирмы [159, 185].

Сообщения о случаях лимфом у реципиенток силиконовых имплантатов в последние годы приходили из все новых регионов мира, имели место такие случаи и в отечественной практике [17, 35, 117].

Британские авторы к 2015 г. выявили 83 опубликованных случая лимфом при силиконовых имплантатах, в большинстве - анапластических крупноклеточных Т-лимфом, причем, как правило, - киназа-отрицательных [194].

Были описаны спонтанные лимфомы МЖ и у лиц без силиконовых имплантатов - как правило, В-типа [218].

Не только силиконовые имплантаты МЖ, но и других локализаций, например, глютеальные [160] ассоциировались с лимфомами.

Известно при силиконовых имплантатах и возникновение В-лимфом, лимфоплазмацитарной лимфомы, фолликулярной лимфомы, В-лимфомы краевой зоны. Правда, такие наблюдения единичны - так, к 2020 г. было описано всего 6 случаев ассоциированных с силиконовыми имплантатами МЖ В-лимфом [72, 137, 147, 194].

В то же время, имплантат-ассоциированная анапластическая крупноклеточная Т-лимфома (Б1-ЛЬСЬ) эксклюзивно редка вне применения силикона, а у реципиентов именно силиконовых протезов описана неоднократно. Изучая литературу о лимфомах у носителей имплантатов из других абиогенных материалов, помимо силикона, американские авторы обнаружили всего один подобный случай Б1-ЛЬСЬ у реципиента стальных пластин, в то время как диффузные В-клеточные лимфомы описываются при разных имплантатах, особенно если те сопровождались длительным хроническим воспалением [ 142]. Развивается Б1-ЛЬСЬ крайне редко, обычно на фоне хронической серомы и инфицированной периимплантатной полости. На сегодня в мире описано 674 случая такой лимфомы, из них 3 - в России [17, 35, 77, 159].

Лечением на ранних стадиях является удаление имплантата с периимплантатной капсулой, на продвинутых стадиях - лечение, комбинированное с полихимиотерапией (ПХТ) и, по показаниям, лучевой терапией.

Важно, что специфическим фактором риска при Б1-ЛЬСЬ признали именно имплантацию силикона, причем такой связи не отрицали даже наиболее лояльно настроенные в отношении безопасности силикона авторы [139].

Отметим, что многие хронические аутоиммунные процессы с лимфоцитарной инфильтрацией желез (щитовидной, экзокринных желез лица -при тиреоидите Хасимото, синдроме Шёгрена, аутоиммунной патологии желудочно-кишечного тракта) значительно повышают риск развития лимфом из лимфоцитов, участвующих в хроническом клеточном аутоиммунном процессе

[24, 57]. В данном случае воспроизводится общеонкологическая закономерность -от гиперплазии, через дисплазию - к неоплазии, в условиях хронического воспаления. Лимфоциты по природе своей функции - соматически гипермутабельны, без этого они не смогут достигать клонального разнообразия и осуществлять финальные стадии дифференцировки в ходе иммунных ответов [39]. В подобных случаях, при хронической стимуляции адъювантоподобным инородным материалом, инфильтрация клонально пролиферирующими и соматически мутирующими в ходе иммунного ответа лимфоцитами в онкологическом смысле служит эквивалентом диспластической стадии развития нарушения клеточного роста, а случайные события, индуцирующие онкогенные мутации в диспластическом клоне (например, вирусные инфекции), могут делать его неопластическим. Аналогично развиваются многошаговым путем через стадию дисплазии раковые опухоли из эпителиоцитов [ 26].

В последнее десятилетие интерес к вопросу о патогенном действии силиконовых имплантатов вновь усилился - причем разные авторы предоставляют противоречивую информацию о возможной связи между внедрением имплантатов и возникновением тех или иных воспалительных и иммунопатологических реакций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Золотых Валерий Геннадьевич, 2022 год

Ю - —

g з 50

i о

s £5

H <

25 -

1 ▲

Имплантаты

♦ да А нет

До операции 12 месяцев

после операции

Время наблюдения

Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.

Рисунок 5f - Динамика уровня аутоантител к тиреоглобулину у исследуемых пациенток

Уровни АТ к модифицированному цитруллинированному виментину наросли к 12 месяцам исследования у пациенток с имплантатами, но не превысили нормального значения. У пациенток без имплантатов значимой динамики АТ не наблюдалось (рисунок

Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.

Рисунок - Динамика уровня аутоантител к цитрулинизированному виментину

у исследуемых пациенток

Таким образом, тенденции колебаний титров АТ к разным аутоантигенам подтвердили как статистически значимое увеличение абсолютного числа серопозитивных пациенток, перенесших ПО с силиконовыми имплантатами, для аутоантител к рецептору ТТГ (таблицы 12, 13), так и превышение нормы по абсолютным концентрациям данных аутоантител более чем в 2 раза (таблица 11, рисунок 4).

Глава 4

СТАТИСТИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ ИММУНО-ЭНДОКРИННЫХ И КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

В процессе исследования и формулирования возможных причинно-следственных связей нами была выполнена попытка поделить пациенток на две группы - с ПО, выполненными по эстетическим показаниям, и ПО для лечения РМЖ и/или реконструкции МЖ. Такое решение принималось исходя из данных литературы, которые указывали на более частое развитие капсулярной контрактуры у женщин, перенесших именно восстановительные операции на молочной железе [81, 87, 124, 128]. Существует множество онкологических заболеваний, при которых формируются паранеопластические АТ и антитела к неоантигенам, имитирующие аутоиммунитет [119]. После удаления опухоли и лечения онкологического больного меняется состояние его иммунной системы [39]. Поэтому мы предполагали более значимую аутоиммунную реакцию во второй группе пациенток. Однако после статистической обработки полученных данных мы не обнаружили какой-либо зависимости исследуемых иммунно-эндокринных реакций от принадлежности пациенток к выделенным группам (таблица 14). Поэтому при оценке напряженности аутоиммунитета, концентраций его эндокринных биорегуляторов, анамнеза пациенток и корреляций между собой всех этих параметров на упомянутые группы когорту мы не разделяли. Очевидно, когда удаляют опухоль МЖ, устраняется ее иммуносупрессорное влияние, но, с другой стороны, факторы химиотерапии, в свою очередь, подавляют потенциально растормаживаемые при этом аутоиммунные процессы. Видимо, поэтому в итоге существенных сдвигов спектра и напряженности аутоиммунитета у пациенток реконструктивной маммопластики, в сравнении с получавшими ее по эстетическим показаниям, и не наблюдалось.

Таблица 14 - Статистический анализ влияния диагноза (онкология/эстетика), курения и осложнений на уровни аутоантител и гормонов пациенток (п=79)

Параметр Уровень значимости для коэффициента онкология да/нет Ь^е), р Уровень значимости для коэффициента курение да/нет Ь(Бе), р Уровень значимости для коэффициента осложнение да/нет b(se), р

Т3 -0,69 (0,22), р=0,002 -0,56 (0,23), р=0,014 0,14 (0,16), р=0,377

ТТГ 0,05 (0,17), р=0,780 -0,09 (0,17), р=0,602 0,00 (0,01), р=0,550

Э 0,20 (0,17), р=0,236 0,09 (0,17), р=0,617 0,00 (0,00), р=0,936

ТС 0,05 (0,17), р=0,767 0,50 (0,18), р=0,005 0,05 (0,12), р=0,680

ПЛ 0,31 (0,18), р=0,094 0,12 (0,18), р=0,503 -0,00 (0,00), р=0,277

ТБИЯ-ЛЬ 0,19 (0,20), р=0,350 0,31 (0,21), р=0,137 -0,32 (0,39), р=0,422

те-ль -0,06 (0,17), р=0,744 -0,06 (0,18), р=0,750 -0,01 (0,01), р=0,326

аЛпУ ДО 0,02 (0,20), р=0,935 -0,05 (0,20), р=0,782 0,18 (0,19), р=0,337

аЛпУ 1§М 0,27 (0,21), р=0,208 0,00 (0,20), р=0,995 -0,02 (0,15), р=0,895

МСУ-ЛЬ 0,02 (0,16), р=0,916 0,05 (0,17), р=0,768 0,05 (0,04), р=0,191

ЛпИ-Р2-ОР1 0,08 (0,20), р=0,708 -0,20 (0,20), р=0,311 -0,06 (0,08), р=0,460

ЛСЬЛ до -0,17 (0,17), р=0,339 -0,06 (0,17), р=0,714 0,01 (0,16), р=0,950

ЛСЬЛ !§М 0,26 (0,27), р=0,342 0,15 (0,26), р=0,551 -0,03 (0,06), р=0,591

Примечание - сокращения как в тексте.

Как видно из таблицы 14, уровень Т3 был статистически значимо зависим от характера показаний к операции (был выше у пациенток, оперированных по онкологическим показаниям, как до операции, так и через год после нее) и от курения (был выше у курящих пациенток как до операции, так и через год после нее). А уровень тестостерона - зависел от курения (у курящих пациенток был ниже, чем у некурящих как до операции, так и через год после нее). Однако как уровень Т3, так и уровень тестостерона колебались при этом в физиологических пределах у всех пациенток во всех точках исследования.

Таким образом, в нашей выборке уровни аутоантител и гормонов не коррелировали достоверно ни с осложнениями, ни с курением, ни с характером показаний к операции у пациенток, а значит - и выполненными им операциями,

их количеством и сопутствующим необходимым лечением (химиотерапия/гормонотерапия и лучевая терапия).

Кроме того, мы учитывали данные литературы о возможном наличии синдрома ASIA у пациенток с имплантатами молочной железы и иными адъювантами [59, 80]. Поэтому нами были изучены корреляции между динамикой иммуно-эндокринного статуса, наличием онкологического диагноза, адъювантов - имплантатов, татуировок, пирсинга и данным синдромом.

Мы установили статистически достоверную разницу между количеством пациенток с ASIA-синдромом до операции и через 1 год после нее, что наглядно иллюстрирует рисунок 6.

Рисунок 6 - Доля пациенток, имевших критерии ASIA-синдрома до и через 1 год после операции, п=79 (100%), p=0,001

Однако, как следует из таблицы 15, в нашем исследовании наличие такого синдрома не было связано с наличием собственно силиконового протеза молочной железы, при р везде больше 0,05.

Таблица 15 - Соотношение пациенток с ASIA-синдромом и без и наличия силиконовых имплантатов молочных желез до и через 1 год после операции

Точка контроля Имплантаты ASIA да, n (%) ASIA нет, n (%) n всего (%) p

До опер. да 2 (2,5%) 15 (19%) 79 (100%) 0,609

нет 5 (6,3%) 57 (72,2%)

12 мес. да 16 (20,3%) 48 (60,7%) 79 (100%) 0,733

нет 3 (3,8%) 12 (15,2%)

Примечание - опер. - операции, мес. - месяц.

Кроме того, по частоте проявлений ASIA-синдрома нами не было обнаружено статистически достоверной разницы между пациентками реконструктивной маммопластики и получавшими ее по эстетическим показаниям; между курящими и некурящими; имеющими пирсинг и/или татуировки и не имеющими их; имеющими осложнения и без таковых (таблица 16).

Таблица 16 - Динамика пациенток с ASIA-синдромом до и через 12 месяцев после операции по изучаемым параметрам

Точка контроля Параметр n, (%) всего, (%) p

До опер. онкология 2, (28,6%) 7, (100%) 0,634

эстетика 5, (71,4%)

12 мес. онкология 9, (47,4%) 19, (100%) 0,272

эстетика 10, (52,6%)

До опер. курение 3, (42,9%) 7, (100%) 0,447

нет 4, (57,1%)

12 мес. курение 4, (21,1%) 19, (100%) 0,547

нет 15, (78,9%)

До опер. пирсинг 7, (100,0%) 7, (100%) 0,574

12 мес. пирсинг 17, (89,5%) 19, (100%) 0,089

нет 2, (10,5%)

Продолжение таблицы 16

Точка контроля Параметр n, (%) всего, (%) Р

До опер. татуировка 4, (57,1%) 7, (100%) 0,355

нет 3, (42,9%)

12 мес. татуировка 6, (31,6%) 19, (100%) 0,346

нет 13, (68,4%)

До опер. осложнения 1, (14,3%) 7, (100%) 0,140

нет 6, (85,7%)

12 мес. осложнения 1, (5,3%) 19, (100%) 0,734

нет 18, (94,7%)

Примечание - опер. - операции, мес. - месяцы, n - пациенты с ASIA.

Проверяя возможную связь ЛБ1Л-синдрома с патологическими титрами аутоантител к рецептору ТТГ, мы не установили статистически достоверных корреляций между данными показателями как до операции, так и через 1 год после нее (таблица 17).

Таблица 17 - Медиана уровней TSHR-Ab у пациенток с синдромом ASIA и без (n=79)

Точка контроля ASIA med (TSHR-Ab) Р

До опер. да 0,3 [0,3; 0,4] 0,666

нет 0,4 [0,3; 0,4]

12 мес. да 2,4 [2,1; 2,8] 0,610

нет 2,4 [0,5; 3,0]

Примечание - мес. - месяцы, другие аббревиатуры - как в тексте.

Однако нами были установлены статистически значимые корреляции между уровнями аутоантител к тиреоглобулину, модифицированному цитрулинизированному виментину и кардиолипину IgM и наличием ЛБ1Л-синдрома у пациенток через 1 год после операции на МЖ (таблица 18). Обращает

внимание отсутствие таковых корреляций до операции. Характерно, что титры данных аутоантител находились в пределах нормы во всех точках наблюдения.

Таблица 18 - Медиана уровней некоторых аутоантител у пациенток с синдромом ASIA и без (n=79)

Точка контроля Параметр ASIA med p

До опер. TG-Ab да 13,7 [9,8; 16,1] 0,928

нет 9,6 [6,9; 22,7]

12 мес. да 22,8 [13,6; 80,6] 0,016

нет 10,8 [7,2; 20,8]

До опер. MCV-Ab да 1,7 [1,6; 3,4] 0,384

нет 1,8 [1,2; 2,7]

12 мес. да 9,9 [6,8; 14,0] 0,015

нет 6,2 [2,1; 10,5]

До опер. ACLA IgM да 3,7 [1,1; 8,6] 0,141

нет 1,4 [1,0; 2,1]

12 мес. да 4,9 [1,9; 8,0] 0,049

нет 2,7 [1,3; 4,3]

Примечание - мес. - месяцы, другие аббревиатуры - как в тексте.

Кроме того, были выявлены корреляции между уровнем тестостерона, титрами аутоантител к ß2-гликопротеиду и кардиолипину IgM и наличием у пациенток ASIA-синдрома (таблицы 19, 20).

Как следует из таблицы 19, уровень тестостерона был ниже во всех точках исследования у пациенток с ASIA-синдромом. При этом в начале исследования у пациенток с синдромом ASIA титры аутоантител к ß2-гликопротеиду были выше, но через 1 год после операции опустились ниже, чем у пациенток без этого синдрома. Титры аутоантител к кардиолипину IgM во всех точках исследования были выше у пациенток с ASIA-синдромом.

Таблица 19 - Статистический анализ влияния синдрома ASIA на уровни аутоантител и гормонов пациенток (n=79)

Параметр Коэффициент p

ТС ASIAнет 0,01

Anti-P2-GP1 ASIAнет <0,001

Anti-P2-GP1 Динамика времени+ASIAнет <0,001

ACLA IgM ASIAнет <0,001

ACLA IgM Динамика времени+ASIAнет <0,001

Примечание - сокращения как в тексте.

Таблица 20 отображает временные зависимости этих показателей. У пациенток с критериями ASIA-синдрома титры аутоантител к кардиолипину G и М, к р2-гликопротеиду выросли в динамике выше, чем у пациенток, таких критериев не имевших. В то же время уровень тестостерона, имея тенденцию к снижению в динамике в обеих группах, был выше у паценток без данного синдрома в начале исследования и опустился ниже у пациенток с данным синдромом.

Таблица 20 - Статистически достоверные временные корреляции между синдромом ASIA и уровнями аутоантител и гормонов пациенток (n=79)

Параметр Точки контроля ASIA p

ACLA IgG До опер. 12 мес. да да 0,01

Anti-P2-GP1 До опер. 12 мес. да да <0,001

Anti-P2-GP1 До опер. До опер. да нет <0,001

ACLA IgM До опер. 12 мес. да да 0,002

ACLA IgM До опер. До опер. да нет <0,001

ACLA IgM До опер. 12 мес. нет нет 0,002

ТС До опер. 12 мес. да да 0,009

ТС До опер. До опер. да нет 0,014

ТС До опер. 12 мес. нет нет 0,014

Примечание - сокращения как в тексте.

Глава 5

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Подводя итоги проведенного исследования, следует обратить внимание, что мы получили удовлетворительные хирургические результаты, а структура осложнений и отдаленные исходы в нашей серии полностью сопоставимы с опубликованными данными других авторов [18, 42, 49, 81, 87, 126, 171, 213, 227, 247].

При этом были получены новые интересные данные. В ходе исследования не подтвердилась гипотеза о том, что силиконовый имплантат может индуцировать гиперпролактинемию, которая, в свою очередь, способна разрегулировать аутоиммунитет. К аналогичному заключению мы приходили и ранее, в ходе пробного анализа данных небольшой группы пациенток на протяжении полугодового наблюдения [9]. В то же время полученные данные продемонстрировали изначально не прогнозировавшийся результат: предоперационную гиперпролактинемию у половины пациенток независимо от характера показаний к операции на МЖ (таблица 8). Далее уровень пролактина у них нормализовался без дополнительной пролактин-подавляющей терапии (таблица 7). Исключение составили 2 случая галакторреи после этой операции, когда предоперационный подъем пролактина не купировался самостоятельно и потребовал медикаментозной терапии дофаминергическими пролактостатиками. Мы соотносим эти данные с известным феноменом стрессорной гиперпролактинемии у здоровых женщин [45].

N.D. El-Hassan [103] и Е.А. Смирнова [29, 30] в похожих исследованиях показали концентрацию сывороточного пролактина после операции, в основном, в пределах половозрастной нормы, что подтверждает наши результаты. В то же время, наши данные по предоперационному содержанию пролактина противоречат данным этих же авторов, а также J. Brooks et al. [66], которые регистрировали нормальные концентрации ПЛ сыворотки крови перед операцией.

Однако феномен психогенной (стрессорной) гиперпролактинемии был неоднократно описан ранее как у людей [49], так и у подопытных животных [209, 210]. Кроме того, ранее R. Roth et al. на большой группе пациенток продемонстрировали, что психофизиологическое состояние женщин перед одномоментной реконструктивной маммопластикой имело признаки выраженного стресса и даже дистресс-ассоциированных поведенческих нарушений [191]. Это подтверждает вышеуказанную трактовку обнаруженного явления как стрессорной, психогенной гиперпролактинемии.

В нашем исследовании гиперпролактинемия развивалась не в результате операции на МЖ, а предшествовала ей, независимо от вида вмешательства. Это означает, что «нулевая» гипотеза о возможной стимуляции секреции пролактина силиконовым имплантатом или операционной травмой не подтвердилась, что, однако, не отменяет значимости самого явления гиперпролактинемии у лиц, готовящихся к вмешательствам на МЖ. Такая гиперпролактинемия может иметь значение для динамики иммунных показателей в ранние сроки после операции, но, видимо, не в отдаленные.

Сочетание гиперпролактинемии и повышения уровня ТТГ (таблица 9 и графики рисунков 3а, 3b), согласно старым классическим данным, наблюдается в начальных стадиях гипотиреоза [214]. Однако у обследованных пациенток не было ни клинических его признаков, ни дефицита тироидных гормонов. Но уровень ТТГ в крови определяется не только функционированием тиростата и реакцией на состояние тироидной функции. По новейшим данным, не менее существенное значение имеют связанные со стрессом, особенно психогенным, факторы. Так, J.W. Dietrich et al. недавно опубликовали метаанализ, показывающий, что гипертиреотропинемия возможна и без гипотиреоза, под влиянием психосоматического стресса [98]. Именно в таком ключе мы и трактуем наблюдавшиеся перед операциями особенности тиреотропиновой регуляции.

В нашем исследовании явные сдвиги концентраций пролактина в сторону понижения после операций сопровождались тенденцией к снижению уровня ТТГ, что отражают таблица 9 и графики рисунков 3а-3К Известно, что

пролакто/тиролиберин - хотя и не единственный, но существенный стимулятор секреции ТТГ [118], так что оба эти изменения могли зависеть от однонаправленных сдвигов гипоталамической регуляции обмена этих гормонов.

При этом многочисленные данные подтверждают роль пролактина не только как биорегулятора жизнедеятельности молочных желез, но и как паракринного и эндокринного стимулятора аутоиммунитета [202].

Тем не менее, несмотря на снижение уровня пролактина, уровень Т$НК-АЬ у носительниц силиконовых имплантатов возрастал, по-видимому, вследствие негормональных причин, связанных с адъювантными свойствами силикона. Вместе с тем, прирост концентрации антирецепторных аутоантител не приводил у пациенток к приросту уровней тироидных гормонов. Следовательно, TSHR-АЬ, продуцируемые у пациенток, не обязательно влияли на функцию рецепторов ТТГ и могли, таким образом, не быть патогенными [47].

Динамика уровней ТТГ и Т3 в обычных условиях по закону обратной связи, как правило, реципрокна. Но при наличии силиконовых имплантатов эта динамика нарушалась (графики рисунков 3 Ь, 3 с). Такое нарушение предполагает вмешательство внегипофизарных регуляторов тироидной функции, свободных от влияний трансгипофизарного сервомеханизма. Объяснением может быть возможное не только стимулирующее, но и блокирующее действие зарегистрированных нами аутоантител к рецептору ТТГ. Иммуноконкурентный метод, которым мы зарегистировали их наличие и рост их концентрации при применении силиконовых имплантатов МЖ, ничего не говорит об их агонистическом или антагонистическом действии на эти рецепторы. Но ранее было доказано, что часть аутоантител к рецепторам тиреотропина как в клинике, так и в экспериментальных моделях являются не стимуляторами, а блокаторами ТТГ-рецепторов, причем аутоантитела-агонисты и антагонисты могут генерироваться при аутоиммунном заболевании щитовидной железы параллельно, а их соотношение - варьироваться, что известно в тиреоидологии как маятниковый эффект [97, 155, 157]. В таком случае блокирующие антирецепторные аутоантитела могли бы обеспечить отсутствие прироста Т3

в ответ на повышенный уровень ТТГ, а стимулирующие антирецепторные аутоантитела - обеспечить в обход действия ТТГ достаточный уровень тироидной функции.

Уровень Т3 в нашем исследовании оказался несколько выше у курящих пациенток и у оперированных по онкологическим показаниям, что совпадает с данными других авторов о влиянии курения [239] и РМЖ [145] на этот показатель. Уровень ТС у курящих женщин, прибегающих к маммопластике, был несколько ниже, чем у некурящих, хотя в общей женской популяции фиксировалась противоположная тенденция [135]. Возможно, конституциональные психосоматические особенности женщин, решающих выполнить увеличение груди, обусловили это отличие. Так или иначе, вышеназванные колебания уровня гормонов в пределах нормальных интервалов не отражались на состоянии аутоиммунитета.

Комментируя динамику уровней половых гормонов у исследуемых пациенток (графики рисунков 3d, 3е), стоит упомянуть, что андрогены надпочечникового происхождения присущи здоровому женскому организму, а их уровень, по литературным данным, у женщин растет в состоянии стресса [143, 201]. Доказано и повышение надпочечникового андростероидогенеза при гиперпролактинемии [130], так что при исчезновении этих факторов в отдаленные сроки после операции такая динамика уровней тестостерона выглядит закономерно.

При этом мы не обнаружили статистически достоверных связей между курением, наличием онкологического диагноза, количеством операций, химиотерапии/гормонотерапии, лучевой терапии в анамнезе, уровнями гормонов и аутоантител, с одной стороны, и исходами операций, а также развившимися осложнениями с другой, что отражено в таблице 14. По таким параметрам, как вид операции, уровни некоторых из исследуемых гормонов и антител это противоречит данным других авторов [29, 30].

Кроме того, как видно из диаграмм рисунка 6, мы обнаружили статистически достоверное увеличение количества пациенток с ASIA-синдромом

после операции. Эти данные в целом соответствуют данным других авторов о том, что у пациенток после установки силиконовых имплантатов может развиваться данный синдром [82]. Однако, как следует из таблицы 15, это увеличение все-таки не было связано именно с имплантацией силикона. Возможно, это обусловлено тем, что цитируемые авторы не учитывали в своих исследованиях наличие других адъювантов, с которыми могли сталкиваться пациентки, чей образ жизни и поведение могли модифицироваться маммопластикой, и не исследовали своих пациенток «прицельно» на соответствие критериям данного синдрома как до, так и после операции.

При этом в нашем исследовании не было статистически достоверных связей между осложнениями после маммопластики и развившимся ASIA-синдромом, что отражено в таблице 16. Наши данные подтверждаются данными авторов из Нидерландов [163]. Кроме того, частота клинико-анамнестических проявлений ASIA-синдрома в нашем исследовании не имела статистически достоверной разницы между пациентками реконструктивной маммопластики и получавшими ее по эстетическим показаниям; между курящими и некурящими; имеющими и не имеющими пирсинг и/или татуировки (таблица 16).

В целом, как выявленные корреляции ряда параметров с наличием синдрома ASIA, так и отсутствие корреляций между ним и другими параметрами укладываются в концепцию ASIA-синдрома именно как преднозологического состояния, а не болезни. В самом деле, уровень ряда аутоантител после операции положительно и значимо коррелировал с наличием ASIA-синдрома. Но при этом уровни аутоантител не выходили за границы нормальных референсных интервалов, применяемых в диагностике аутоиммунных болезней. То есть напряжение иммунной системы и механизмов аутоиммунитета происходило, но на протяжении годичного срока наблюдений еще не достигало порога болезни (см. выше таблицы 17-20 главы «Статистические корреляции...»).

По Р.М. Баевскому, достигнет ли преморбидное состояние уровня болезни, определяется продолжением патогенного воздействия, а также генетическими и эпигенетическими индивидуальными особенностями организма [1]. В этой связи

обращает на себя внимание таблица 19, где отражен факт того, что проявления ASIA-синдрома после операций коррелировали с более низкими уровнями ТС. Известно понижаюшее регуляторное влияние андрогенов на аутоиммунные процессы [46]. Следовательно, при большем андрогенном фоне у пациенток было меньше шансов на прогрессирование преднозологических изменений аутоиммунитета. Любое изменение формы и размера МЖ сопряжено с психологическими эффектами и модификацией поведения и жизненных привычек женщины. Так как у ASIA-синдрома множество провокаторов помимо силикона, то на наш взгляд неудивительно, что учащение клинико-анамнестических признаков ASIA происходило среди всех женщин, перенесших операцию на МЖ, а не только у тех, кто получил силиконовые имплантаты. Кроме того, это подтверждает необходимость введения более строгих критериев ASIA и их объективизации, что и было сделано в версии 2015 г. [43].

Формирование аутоантител к антигенам ткани щитовидной железы у пациенток с силиконовыми имплантатами было описано ранее [231]. Известно, что рецептор ТТГ экспрессируется в молочной железе [203]. Поэтому его аутопрезентация в условиях послеоперационного воспалительного процесса этой локализации может явиться объектом усиливающего действия силикона как адъюванта. Высокие уровни TSHR-Ab - маркер болезни Базедова - Грейвса, что используется в ее диагностике, а их действие - главное звено патогенеза данного заболевания [47]. После силиконовой маммопластики ранее описывались единичные случаи развития аутоиммунных тиропатий, причем как болезни Базедова - Грейвса [55], так и АИТ [228]. Надо отметить, что эти две формы аутоиммунного заболевания щитовидной железы нередко сочетаются («хаситоксикоз») [32, 47]. Вопрос о наличии и уровне аутоантител к рецептору ТТГ особенно актуален для пациенток онкологической маммопластики ввиду эпидемиологических данных о связи между этими аутоантителами и риском рака МЖ [217].

Мы отметили двукратное повышение уровня аутоантител к рецептору ТТГ у 78,1% пациенток, оперированных с применением силиконового имплантата,

в точке наблюдения 12 месяцев после операции [10]. Статистически значимы были различия между пациентками, прооперированными с применением силиконовых имплантатов и без таковых, как по уровню аутоантител к данному рецептору, так и по числу серопозитивных по этим аутоантителам пациенток. Наблюдавшиеся нами изменения (таблицы 11, 12 и рисунок 4) согласуются с данными А. Vojdani et а1. [231] и С.А. Бгиппег е1 а1. [67]. Последние наблюдали 236 пациенток после силиконовых эстетических и реконструктивных маммопластик, и установили, что у 28% пациенток были выше нормы концентрации аутоантител к тиреоглобулину, а у 14,2% наблюдались антимикросомальные аутоантитела (в современной трактовке - аутоантитела к тиреопероксидазе). Усиление аутоиммунитета к антигенам щитовидной железы после силиконовой маммопластики - то общее, что объединяет все эти данные. Похожие результаты были получены и в других исследованиях [ 140, 253].

Таким образом, по данным литературы и по результатам нашего исследования, динамика титров аутоантител до и после ПО силиконовыми имплантатами говорит об усилении аутоиммунных процессов при наличии в организме силикона, причем механизм этого, очевидно, не связан с гиперпролактинемией, а носит иной характер.

С другой стороны, у С.А. Вгиппег е1 а1. сроки наблюдения составили, в подавляющем большинстве, более года; а все пациентки, включенные в исследование, имели осложнение - фиброзную контрактуру периимплантатной капсулы разной степени тяжести [67]. Наши же пациентки наблюдались в течение года и не имели этого осложнения. В описанных в литературе случаях аутоиммунных тиреопатий после силиконовой маммопластики от операции до установления диагнозов проходило 6 лет и более 10 лет [ 55, 228]. В нашем исследовании концентрация аутоантител к этому антигену уже к году превысила верхнюю границу нормы.

Известно, что аутоантитела в патологических титрах при большинстве аутоиммунопатий появляются задолго до дебюта первых клинических признаков заболеваний и служат их предикторами [173]. Наши данные, в целом,

укладываются в эту концепцию: у тех пациенток, которые (неприменительно к наличию имплантата) соответствовали критериям ASIA-синдрома через 1 год после операции, в среднем были выше титры таких аутоантител, как антитела к кардиолипинам G и M, b2-гликопротеиду (таблица 20). Повышение титров этих аутоантител коррелировало с развитием симптоматики ASIA, но сами уровни аутоантител не достигали верхней границы референсных интервалов, позволяющих установить диагноз той или иной аутоиммунопатии. То есть в пределах сроков наблюдения пациентки оставались в рамках донозологической адаптации, хотя первые субъективные жалобы начинали предъявлять, что и отражала позитивность по критериям ASIA.

С другой стороны, сами авторы концепции ASIA в последнее время говорят об ASIA-синдроме как о донозологическом состоянии, а не как о синдроме и, значит, о болезни [26, 234]. Этот факт отсылает нас к разработкам видного отечественного ученого Р.М. Баевского о состояниях организма человека, предшествующих заболеванию [2, 3]. Состояние иммунной системы при ее гиперстимуляции может быть преднозологическим и преморбидным, точно так же, как это было показано Р.М. Баевским для состояния сердечно-сосудистой системы при форсированной стрессорной адаптации.

Неслучайным кажется и то, что силиконовая маммопластика приводила не только к нарастанию исходного уровня тех или иных аутоантител, но в некоторых случаях, напротив, имелась тенденция к его снижению, хотя и не значимая статистически, как это следует из таблицы 11 и графика рисунка 5с. В последнее время появились работы, зафиксировавшие у носительниц силиконовых имплантатов МЖ именно значимое понижение концентраций аутоантител к некоторым рецепторам медиаторов вегетативной нервной системы [ 125].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании полученных данных было установлено, что силиконовые имплантаты молочных желез не стимулировали у пациенток выработку пролактина. Ряд факторов, в том числе состояние тиреоидной регуляции и стаж курения, могли отражаться на изменениях иммунореактивности после ПО. Кроме того, примерно у половины пациенток перед операцией на МЖ, вне зависимости от ее вида, имелись предоперационные транзиторная гиперпролактинемия и повышение уровня ТТГ, вероятно, психогенного происхождения, которые компенсировались самостоятельно в сроки 3-6 мес. после операции.

В нашем исследовании 78,1% пациенток после установки силиконовых имплантатов продемонстрировали статистически значимый прирост одного из показателей аутоиммунитета до патологического уровня, не имея на то иных причин в анамнезе. Это может объясняться общим, не антигенспецифическим адъювантным действием силикона, в сроки наблюдения до года, по крайней мере, в отношении аутоиммунитета к рецептору ТТГ.

Наблюдая пациенток в течение года после операций, мы получили статистически достоверное увеличение количества женщин с ASIA-сидромом, однако оно не было связано с силиконовыми имплантатами, хотя и коррелировало с нарастанием концентраций ряда аутоантител, не достигающим диагностических порогов.

ВЫВОДЫ

1. Силиконовая маммопластика является одной из самых распространенных пластических операций, однако, обладая хорошим косметическим эффектом, в ряде случаев сопровождается адъювантным действием силикона, что проявляется у 78,1% подобных пациенток превышением более чем в 2 раза нормального уровня аутоантител к рецептору тиреотропного гормона (TSHR-Ab) к году наблюдения.

2. Временный подъем уровней пролактина и ТТГ перед имплантацией силикона не должны рассматриваться как проявление иммуно -эндокринных реакций на силикон, и являются, скорее всего, следствием психофизиологических стрессорных явлений.

3. Использование силиконовых имплантатов у пациенток с АИТ и болезнью Базедова - Грейвса противопоказано, так как имплантаты проявляют адъювантный эффект в отношении аутоиммунитета к щитовидной железе.

4. Критерии для оценки во время динамического наблюдения пациенток после силиконовой маммопластики должны включать не только эстетический результат операции и наличие хирургических осложнений, но и контроль уровней АТ к рецептору ТТГ и наличие признаков АБ1А-синдрома, что послужит коррекции ведения таких пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всех пациенток, планируемых на операцию с использованием силиконовых имплантатов, необходимо обследовать на наличие в сыворотке крови АТ к рецептору ТТГ как маркеру АИТ и болезни Базедова - Грейвса, и при подтверждении у них одного из перечисленных диагнозов в выполнении подобной операции им следует отказать.

2. Всем пациенткам, перенесшим эндопротезирование МЖ, необходимо длительное динамическое наблюдение с обязательным контролем уровня АТ к рецептору ТТГ начиная с 6 месяцев после операции.

3. Наличие силиконового имплантата должно учитываться эндокринологами как фактор риска развития АИТ и болезни Базедова - Грейвса.

Уведомление: работа поддержана грантом Правительства РФ (для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых в российских образовательных учреждениях высшего образования, научных учреждениях государственных академий наук и государственных научных центрах Российской Федерации), договор № 14.W03.31.0009 от 13.02.2017.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИТ - аутоиммунный тиреоидит (тироидит)

АТ - аутоантитела

БГМ - большая грудная мышца

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛТ - лучевая терапия

МЖ - молочная железа/молочные железы

МРТ - магнитнорезонансная томография

ПЛ - пролактин

ПО - пластическая операция

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

Т3 - трийодтиронин

ТГ - тиреоглобулин

ТТГ - тиреотропный гормон

ТС - тестостерон

Э - эстрадиол

aAnV IgG - аутоантитела к аннексину V IgG

aAnV IgM - аутоантитела к аннексину V IgM

ACLA IgG - аутоантитела к кардиолипину IgG

ACLA IgM - аутоантитела к кардиолипину IgM

Anti-p2-GP1 - аутоантитела к бета2-гликопротеину 1

ASIA, - аутоиммуно-аутовоспалительный синдром,

ASIA-синдром вызванный адъювантами

BI-ALCL - имплантат-ассоциированная анапластическая

крупноклеточная лимфома

FDA - Управление по надзору за качеством пищевых продуктов

и медикаментов США

ISAPS

MCV

MCV-Ab

PDMS-гель

TG-Ab

TSHR-Ab

TSH

Международное общество пластической хирургии модифицированный цитруллинированный виментин антитела к модифицированному цитруллинированному виментину

полидиметилсиликоновый гель-наполнитель силиконового имплантата

аутоантитела к тиреоглобулину

аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона

тиреотропный гормон

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Кириллические

1. Баевский P.M. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии / Р.М. Баевский. - М.: Медицина, 1979. - 295 с.: ил.

2. Баевский Р.М. Актовая речь «Теоретические и прикладные аспекты оценки и прогнозирования функционального состояния организма при действии факторов длительного космического полета» [Электронный ресурс] // Российская Академия наук; Государственный научный центр РФ - Институт медико-биологических проблем. - Октябрь 2005 г. - Режим доступа: http://www.imbp.ru/WebPages/win1251/ScienceN/UchSov/Docl/2005/Baevski_sp each.html.

3. Баевский Р.М. Введение в донозологическую диагностику / Р.М. Баевский, А.П. Берсенева; Гос. науч. центр Российской Федерации - Ин -т мед.-биол. проблем Российской акад. наук. - М. : Слово, 2008. - 176 с. -ISBN 9785900228778.

4. Баранов Д.З., Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза у больных аутоиммунным тироидитом с гипотирозом // Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2015. -Т. 10. - № 2. - С. 542-551.

5. Белоусов А.Е. Пластическая реконструктивная и эстетическая хирургия / А.Е. Белоусов. - СПб. : ГИППОКРАТ, 1998. - 744 с. : ил. - ISBN 5-82320196-6.

6. Ермилова Е.В. Роль клеточного и гуморального звеньев иммунитета после эндопротезирования молочных желез / Е.В. Ермилова, Е.В. Зиновьев, Е.Н. Ямпольская // Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования : сб. ст. по материалам XXXVIII Международной научно-практической конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования». - № 7(34). - М. : Интернаука, 2020.

7. Ермилова Е.В. Современный взгляд на состояние иммунной системы женщин после увеличения молочных желез / Е.В. Ермилова, Е.В. Зиновьев, Е.Н. Ямпольская // Инновационные подходы в современной науке : сб. ст. по материалам LXXIII Международной научно-практической конференции «Инновационные подходы в современной науке». - № 13(73). - М. : Интернаука, 2020.

8. Зайчик А.М., Полетаев А.Б., Чурилов Л.П. Распознавание «своего» и взаимодействие со «своим» как основная форма активности адаптивной иммунной системы // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина. - 2013. - № 1. - C. 7-16.

9. Золотых В.Г., Е.М. Цыпилева, Е.Ю. Хлебникова, Д.А. Красножон, Т.Т.Агишев, А.Б. Вац, Д.В. Романовский, К.А. Федоров, Л.П. Чурилов, П.К. Яблонский / Силиконовое протезирование и иммунная реактивность // Медицинский альянс. 2018. № 4. С. 62-69.

10. Золотых В.Г., Гвоздецкий А.Н., Ким А.Я, Лапин С.В., Михайлова Л.Р., Старовойтова Е.М., Федоткина Т.В., Чурилов Л.П., Шенфельд И., Яблонский П.К. / Влияние силиконовой маммопластики на иммуноэндокринный статус женщин-реципиенток // Медицинская иммунология. 2020. Т. 22. № 5. С. 957968.

11. В.Г. Золотых, А.Н. Гвоздецкий, С.В. Лапин, Л.Р. Михайлова, А.О. Петрачков, А.В. Побережная, В.А. Рябкова, П.А. Соболевская, Ю.И. Строев, Н.А. Сюткина, В.И. Утехин, Т.В. Федоткина, Л.П. Чурилов, И. Шенфельд, П.К. Яблонский / Влияние силиконовых имплантатов молочной железы на аутоиммунные процессы и их гормональную регуляцию: итоги годового наблюдения // Медицинский альянс. 2020. Т. 8. № 3. С. 73 -86.

12. Инструкции по использованию/Информация о продукте, дата пересмотра 13.07.2020, SILIMED - INDÚSTRIA DE IMPLANTES LTDA. Rua Figueiredo Rocha, 374. - CEP 21240-660 - Rio de Janeiro - Brasil CNPJ 29.503.802/0001-04 - Insc. Estadual 83.900.342 AUTORIZ / MS 101021-8.

13. Инструкция по использованию имплантатов Polytech [Электронный ресурс]. Polytech Health&Aesthetics GmbH, Altheimer Str. 32, 64807 Dieburg, Germany.

- Режим доступа: www.polytech-health-aesthetics.com. - 139 c.

14. Информация для специалистов здравоохранения об отзыве имплантатов Biocell [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://allergan-web-cdn-prod.azureedge.net/allergan/allerganrussia/media/allerganrussia/news/ru-brt-1950012-allergan-информация-для-специалистов-здравоохранения-об-отзыве-имплантатов-biocell-7-30-19-ru-final.pdf.

15. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова.

- М. : МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2019. - 250 с.

16. Кондратьева Л.В., Попкова Т.В. Аутоиммунные заболевания и дисфункция щитовидной железы при ревматоидном артрите / Л.В.Кондратьева, Т.В. Попкова // Научно-практическая ревматология. - 2017. - Т. 55. - № 2. -С. 211-217.

17. Мантурова Н.Е., Абдулаев Р.Т., Устюгов А.Ю. Ассоциированная с грудным имплантом анапластическая крупноклеточная лимфома [Электронный ресурс] / Н.Е. Мантурова, Р.Т. Абдулаев, А.Ю. Устюгов // Пластическая хирургия и эстетическая медицина. - 2020. - № (2). - С. 5-14. - Режим доступа: https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia20200215.

18. Матрай З. Основы и принципы онкопластической хирургии при раке молочной железы / Под ред. З. Матрая, Г. Гуляша, Т. Ковача, М. Каслера; пер. с англ. К.С. Николаева, А.В. Комяхова, Р.С. Песоцкого, Ш.А. Джалиловой; под ред. А.А. Бессонова, А.С. Емельянова, М.А. Джеляловой, В.С. Аполлоновой. - СПб. : МедЛит, 2021. - 767 с.

19. Опросник ASIA. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.breastimplantillness.com/wp-content/uploads/2017/02/ASIA-cover-letter-and-questionnaire_USA-1. pdf.

20. Патент 2586041 Российской Федерации, МПК A61B 17/00 A61M 31/00. Способ оценки адаптационного риска в донозологической диагностике // Р. Баевский, О. Усс, А. Черникова. Заявитель и патентообладатель ФГБУН ГНЦ РФ - ИМБП РАН. № 2014101643/14; заявл. 21.01.2014; опубл. 27.07.2015, Бюл. № 16.

21. Принципы организации периоперационной антибиотикопрофилактики в учреждениях здравоохранения. Федеральные клинические рекомендации -М., 2014. - 42 с.

22. Программа СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Российские клинические рекомендации / Под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко, Д.Н. Проценко. - М. : АМАПРЕСС, 2018. - 156 с.

23. Профессиональная патология: национальное руководство // Под ред. И.Ф. Измерова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 784 с. - Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970419472.html.

24. Руководство по аутоиммунным заболеваниям для врачей общей практики // Под. ред. Шенфельда И., Мерони П.Л., Чурилова Л.П. - СПб. : ЭЛБИ-Медкнига, 2017. - 416 с.

25. Руководство по медицинским приспособлениям Laboratoires Sebbin, Groupe Sebbin SAS 39 [Parc d'Activites des Quatre Vents 95650 Boissy I'Aillerie, France] [Электронный ресурс]. - 76 c. - Режим доступа: www.sebbin.com.

26. Рябкова В.А., Чурилов Л.П., Шенфельд И. Гиперстимуляция иммунной системы как причина аутоиммунных заболеваний / В.А. Рябкова, Л.П.Чурилов, И. Шенфельд // Вестник РАМН. - 2020. - Т. 75. - № 3. -С. 204-213.

27. Сергеев И.В., Файзуллин Т.Р. Отдаленные косметические результаты увеличивающей маммопластики силиконовыми имплантатами молочных желез / И.В. Сергеев, Т.Р. Файзуллин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2015. - Т. 10 - № 5. - С. 50-53.

28. Слюсарев И.Ю. Значение особенностей морфологического строения молочных желез для эстетической маммопластики / И.Ю. Слюсарев // Эстетическая и практическая хирургия. - 2014. - № 4. - С. 109-111.

29. Смирнова Е.А. Оптимизация лечения пациенток, перенесших протезирование и маммопластику после хирургических вмешательств на молочной железе по поводу удаления очаговых образований / Е.А. Смирнова, А.В. Дорофеев // Актуальные вопросы современной медицины : сб. научных трудов по итогам межвузовской ежегодной заочной научно-практической конф. с международным участием. - Екатеринбург, 2014. - 311 с. -С. 165-166.

30. Смирнова Е.А., Дорофеев А.В., Голубков Н.А., Нудельман С.В. Алгоритм обследования пациенток перед маммопластикой // Уральский медицинский журнал. - 2012. - Т. 96. - № 4. - С. 74-77.

31. Строев Ю.И. Эндокринология подростков / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов; под ред. А.Ш. Зайчика. - СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2004. - 384 с. : ил.

32. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. О диагностическом значении определения тиреотропного гормона: всегда ли уровень тиреотропного гормона служит объективным критерием функции щитовидной железы? / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов // Медицина. XXI век. - 2006. - № 5. - С. 58-66.

33. Строев Ю.И., Чурилов Л.П. Случай бесплодного брака, связанный с аутоиммунным тироидитом и клинически бессимптомной макроаденомой гипофиза (пролактиномой) / Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов // Клиническая патофизиология. - 2016. - T. 22. - № 1. - C.72-79.

34. Хижняк О.О., Микитюк М.Р., Гогитидзе Т.Г. Возрастные нормы содержания пролактина в сыворотке крови здоровых добровольцев / О.О. Хижняк, М.Р. Микитюк, Т.Г. Гогитидзе // Проблеми ендокринно! патологи. - 2015. -№ 2. - С. 76-84.

35. Чернова Н.Г., Звонков Е.Е., Ковригина А.М., Судариков А.В. [и др.]. Анапластическая имплантат ассоциированная крупноклеточная лимфома:

Клинический случай и обзор литературы // Терап. архив. - 2017. - Т. 89. -№ 7. - С. 93-98. - doi: 10.17116/terarkh201789793-98.

36. Чурилов Л.П. Гипоталамус и его роль при стрессе / Л.П. Чурилов // Общая патофизиология с основами иммунопатологии. 5 -е изд. - СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2015. - С. 531-537.

37. Чурилов Л.П. Иммунология здоровья и болезни. Простые ответы на сложные вопросы / Л.П. Чурилов, А.Б. Полетаев. - СПб. : Фолиант, 2021. - 264 с.

38. Чурилов Л.П. История и распространенность аллергии: роль экологических и ятрогенных факторов / Л.П. Чурилов // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2014. - Т. 9. - № 2. - С. 803-807.

39. Чурилов Л.П. Патофизиология иммунной системы / Л.П. Чурилов, А.Г. Васильев. - СПб. : Фолиант, 2014. - 664 с.

40. Чурилов Л.П. Толковый словарь избранных медицинских терминов: (эпонимы и образные выражения) / Л.П. Чурилов, А.В. Колобов, Ю.И. Строев. - СПб. : Медкнига «ЭЛБИ», 2010. - 332 с. -ISBN 9785939792417.

41. Чурилов Л.П., Строев Ю.И., Каледина Е.А., Петяева А.В. [и др.]. Гиперпролактинемия и аутоиммунитет // Клиническая патофизиология. -2018. - T. 24. - № 3. - С. 27-39.

Латинические

42. Adams W. The Process of Breast Augmentation: Four Sequential Steps for Optimizing Outcomes for Patients // Plast Reconstr. Surg. - 2008. - Vol. 122. -№ 6. - P. 1892-1900. - doi:10.1097/prs.0b013e31818d20ec.

43. Alijotas-Reig J. Human adjuvant-related syndrome or autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants. Where have we come from? Where are we going? A proposal for new diagnostic criteria // Lupus. - 2015. - Vol. 24. - № 10. -Р. 1012-1018. - URL: https://doi.org/10.1177/0961203315579092.

44. Allergan, грудные имплантаты и тканевые экспандеры Natrelle®, 3341-01 (13441 Rev.03) 08/2015, Allergan Marlow International, Parkway, Marlow, Bucks, SL7 1YL, Unaited Kingdom. - www.allergan.com. - © 2015 Allergan. All rights reserved. - 148 c.

45. Alpañés M., Sanchón R., Martínez-García M.Á., Martínez-Bermejo E. et al. Prevalence of hyperprolactinaemia in female premenopausal blood donors // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2013. - Vol. 79. - № 4. - Р. 545-9. - doi:10.1111/cen.12182.

46. Ansar Ahmed S., Penhale W.J., Talal N. Sex hormones, immune responses, and autoimmune diseases. Mechanisms of sex hormone action // Am J Pathol. - 1985 Dec. - № 121(3). - Р. 531-51.

47. Antonelli A., Fallahi P., Elia G. et al. Graves' disease: Clinical manifestations, immune pathogenesis (cytokines and chemokines) and therapy // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2020. - № 34(1). - Р. 101388. - doi:10.1016/j.beem.2020.101388.

48. Asplund O. Capsular contracture in silicone gel and saline-fille breast implants after reconstruction // Plast. Reconstr. Surg. - 1984. - Vol. 73. - Р. 270-5.

49. Assies J., Vingerhoets A.J.J.M., Poppelaars K. Psychosocial aspects of hyperprolactinemia // Psychoneuroendocrinology. - 1992. - Vol. 17. - № 6. -Р. 673-679.

50. Bar-Meir E., Eherenfeld M., Shoenfeld Y. Silicone gel breast implants and connective tissue disease - a comprehensive review // Autoimmunity. - 2003. -Vol. 36. - Р. 193-197.

51. Bar-Meir E., Teuber S.S., Lin H.C., Alosacie I. et al. Multiple autoantibodies in patients with silicone breast implants // J. Autoimmun. - 1995. - Vol. 8. - № 2. -Р. 267-77.

52. Bejarano A., Bautista D.F., Sua L.F., Pérez B. et al. Acute pneumonitis and diffuse alveolar hemorrhage secondary to silicone embolism: A case report // Medicine (Baltimore). - 2020. - № 99(24). - Р. e20578. -doi: 10.1097/MD.0000000000020578.

53. Bekerecioglu M., Onat A.M., Tercan M., Buyukhatipoglu H. et al. The association between silicone implants and both antibodies and autoimmune diseases // Clin. Rheumatol. - 2008. - Vol. 27. - P. 147-50.

54. Bernard V., Young J., Binart N. Prolactin - a pleiotropic factor in health and disease // Nature Reviews | Endocrinology. - Published online 21 Mart 2019. -doi: 10.1038/s41574-019-0194-6.

55. Bernet V.J., Finger D.R. Graves' disease following silicone breast implantation // J Rheumatol. - 1994. № 21(11). - P. 2169.

56. Bindoli S., Dagan A., Torres-Ruiz J.J., Perricone C. et al. Sarcoidosis and Autoimmunity: From Genetic Background to Environmental Factors // Isr Med Assoc J. - 2016. - № 18(3-4). - P. 197-202.

57. Bizjak M., Selmi C., Praprotnik S., Bruck O. et al. Silicone implants and lymphoma: The role of inflammation // J Autoimmun. - 2015. - № 65. - P. 64-73. - doi:10.1016/j.jaut.2015.08.009.

58. Bondurant S., Ernster V.L., Herdman R. Safety of silicone breast implants. Committee on the safety of silicone breast implants, division of health promotion and disease prevention, institute of medicine. - Washington, DC, National Academy Press, 2000. - P. 179-232.

59. Borba V., Malkova A., Basantsova N., Halpert G. et al. Classical Examples of the Concept of the ASIA Syndrome // Biomolecules. - 2020 Oct 12. - № 10(10). -P. 1436. - doi:10.3390/biom10101436.

60. Bowers C.Y., Friesen H.G., Hwang P., Guyda H.J. et al. Prolactin and thyrotropin release in man by synthetic pyroglutamyl-histidyl-prolinamide // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1971. - Vol. 45. - № 4. - P. 1033-1041.

61. Bragazzi N.L., Hejly A., Watad A., Adawi M. et al. ASIA syndrome and endocrine autoimmune disorders // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2020 Jan. -№ 34(1). - P. 101412. - doi:10.1016/j.beem.2020.10141

62. Braley S.A. The use of silicones in plastic and reconstructive surgery, a retrospective view // Plast Reconstr Surg. - 1973. № 51. - P. 280-8.

63. Breiting V.B., Holmich L.R., Brandt B., Fryzek J.P. et al. Long-term health status of Danish women with silicone breast implants // Plast. Reconstr. Surg. - 2004. -Vol. 114. - P. 217-26. - discussion 227-8.

64. Bridges A.J., Anderson J.D., Burns D.E., Kemple K., Kaplan J.D., Lorden T. Autoantibodies in patients with silicone implants // Curr Top Microbiol Immunol. - 1996. - № 210. - P. 277-82. - doi:10.1007/978-3-642-85226-82-8.

65. Brinton L.A. The relationship of silicone breast implants and cancer at other sites // Plast. Reconstr. Surg. - 2007. - Vol. 120. - № 7 (Suppl 1). - P. 94S-102S.

66. Brooks J.E., Herbert M., Walder C.P., Selby C. et al. Prolactin and stress: some endocrine correlates of pre-operative anxiety // Clinical Endocrinology. - 1986. -Vol. 24. - P. 653-656. - doi:10.1111/j.1365-2265.1986.tb01661.x.

67. Brunner C.A., Feller A., Groner R., Dees E. et al. Increase of immunologically revalent parametrs in correlation with baker classification in breast implant recipients // Annals of Plastic Surgery. - 1996. - Vol. 36. - № 5. - P. 512-521. -doi: 10.1097/00000637-199605000-00014.

68. Burkhardt B.R. Capsular contracture: hard breasts, soft data // Clin. Plast. Surg. -1988. - Vol. 15. - P. 521-532.

69. Caravantes-Cortes M.I., Roldan-Valadez E., Zwojewski-Martinez R.D., Salazar-Ruiz S.Y., Carballo-Zarate A.A. Breast Prosthesis Syndrome: Pathophysiology and Management Algorithm // Aesthetic Plast Surg. - 2020 Oct. - № 44(5). -P. 1423-1437. - doi:10.1007/s00266-020-01663-9.

70. Carvalho J.F., Barros S.M. ASIA or Shoenfeld's syndrome: a novel autoimmune syndrome? // Rev Bras Reumatol. - 2010. - № 50(5). - P. 487-8.

71. Carvalho J.F., Barros S.M., Branci J.C., Fonseca J.E. ASIA or Shoenfeld's syndrome: highlighting different perspective for diffuse chronic pain // Acta Rheumatol. Port. - 2011. - Vol. 36. - № 1. - P. 10-12.

72. Chen V.W., Hoang D., Clancy S. Breast Implant-Associated Bilateral B-Cell Lymphoma // Aesthet Surg J. - 2020. - № 40(2). - NP52-NP58. -doi: 10.1093/asj/sjy093.

73. Chisholm C., Nguyen B., Soucie K., Torres R. et al. In vivo analysis of the potency of silicone oil microdroplets as immunological adjuvants in p otein formulations // J. Pharm. Sci. - 2015. - Vol. 104. - № 11. - Р. 3681-3690.

74. Chisholm C.F., Baker A.E., Soucie K.R., Torres R.M. et al. Silicone oil microdroplets can induce antibody responses against recombinant murine growth hormone in mice // Journal of pharmaceutical sciences. - 2016. - Vol. 105. - № 5.

- Р. 1623-1632.

75. Christensen R.H.B. Ordinal - Regression Models for Ordinal Data. - R package version 2019.12.10. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: URL https://github. com/runehaubo/ordinal.

76. Churilov L.P, Sobolevskaia P.A., Stroev Y.I. Thyroid gland and brain: Enigma of Hashimoto's encephalopathy. Best Practice and Research Clin // Endocrinol. and Metab. - 2019. - Vol. 33. - № 6. - doi:10.1016/j.beem.2019.101364.

77. Clemens M.W., De Coster R.C., Fairchild B., Bessonov A.A. et al. Finding consensus after two decades of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma // Semin. Plast. Surg. - 2019. - Vol. 33. - Р. 270-278.

78. Cohen Tervaert J.W. Autoinflammatory/autoimmunity syndrome induced by adjuvants (Shoenfeld's syndrome) in patients after a polypropylene mesh implantation // Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2018. - № 32(4). - Р. 511-520. -doi:10.1016/j.berh.2019.01.003.

79. Cohen Tervaert J.W., Kappel R.M. Silicone implant incompatibility syndrome (SIIS): a frequent cause of ASIA (Shoenfeld's syndrome) // Immunol. Res. - 2013.

- Vol. 56. - Р. 293-298.

80. Colaris M.J.L., de Boer M., van der Hulst R.R., Cohen Tervaert J.W. Two hundred cases of ASIA syndrome following silicone implants: a comparative study of 30 years and a review of current literature // Immunol. Res. - 2017. - Vol. 65. - № 1.

- Р. 120-128. - doi :10.1007/s12026-016-8821 -y.

81. Coombs D.M., Grover R., Prassinos A., Gurunluoglu R. Breast augmentation surgery: Clinical considerations // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 2019. -Vol. 86. - № 2. - Р. 111-122. - doi:10.1016/j.smim.2007.11.004.

82. Cordel E., Reix N., Mathelin C. Le syndrome ASIA associé aux implants mammaires : lien de causalité ou association fortuite? // Gynecol Obstet Fertil Senol. - 2020. - № 48(10). - P. 754-762. - doi:10.1016/j.gofs.2020.06.004.

83. Corenblum B., Taylor P.J. Mechanisms of Control of Prolactin Release in Response to Apprehension Stress and Anesthesia-Surgery Stress // Fertility and Sterility. - 1981. - Vol. 36. - № 6. - P. 712-715. - doi:10.1016/s0015-0282(16)45912-1.

84. Coroneos C.J., Selber J.C., Offodile A.C., Butler C.E. et al. US FDA Breast Implant Postapproval Studies. Long-term Outcomes in 99,993 Patients // Annals of Surgery. - 2019. - Vol. 269. - № 1. - P. 30-36.

85. Cribari-Neto F., Zeileis A. Beta Regression in R // Journal of Statistical Software. - 2010. - Vol. 34. - № 2. - P. 1-24.

86. Cronin T.D., Gerow F.G. Augmentation mammaplasty: a new "natural feel" prostheses. In: Transactions of the 3rd International congress of Plastic Surgery // Experta Medical Foundation, Amsterdam, 1963. - P. 41-49.

87. Cunningham B., McCue J. Safety and effectiveness of Mentor's MemoryGel implants at 6 years // Aesthetic Plast. Surg. - 2009. - Vol. 33. - P. 440-444.

88. Cunningham B.L., Lokeh A., Gutowski K.A. Saline-filled breast implant safety and efficacy: a multicenter retrospective review // Plast. Reconstr. Surg. - 2000. -Vol. 105. - P. 2143-2149. - discussion 2150-2151.

89. Cutting W. Toxicity of silicones. - Stanford Med Bull. - 1952. - № 10(1). -P. 23-6.

90. Daniels A. Silicone breast implant materials // Swiss. Med. Wkly. - 2012. -№ 142. - P. w13614.

91. Dargan D., McGoldrick C., Khan K. Type IV hypersensitivity to a textured silicone breast implant // J Plast Reconstr Aesthet Surg. - 2012. - № 65(7). -P. 969-72. - doi: 10.1016/j.bjps.2011.11.051. - Epub 2012 Jan 10. PMID: 22236477.

92. De Angelis R., Di Battista J., Smerilli G., Cipolletta E., Di Carlo M., Salaffi F. Association of Silicone Breast Implants, Breast Cancer and Anti-RNA Polymerase

III Autoantibodies in Systemic Sclerosis: Case-Based Review // Open Access Rheumatol. - 2020. - № 12. - P. 207-213. - doi:10.2147/OARRR.S262428.

93. De Boer M., Colaris M., van der Hulst R.R.W.J., Cohen Tervaert J.W. Is explantation of silicone breast implants useful in patients with complaints? // Immunol. Res. - 2017. - Vol. 65. - № 1. - P. 25-36.

94. De Carvalho J.F., Shoenfeld Y. Systemic Sclerosis Sine Scleroderma After Silicone Breast Implants // J Clin Rheumatol. - 2020; Publish Ahead of Print. -doi: 10.1097/RHU. 0000000000001687.

95. De Faria Castro Fleury E. Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma (BIA-ALCL): An Open Wound. Aesthetic Plast Surg. 2020; 44(2):627-629. doi:10.1007/s00266-019-01602-3

96. De Stefano L., Volpi N., De Stefano P., Ginanneschi F. et al. Sporadic late-onset nemaline myopathy in a patient with silicone breast implants // Clin Neurol Neurosurg. - 2020. - № 196. - P. 105999. - doi:10.1016/j.clineuro.2020.105999.

97. Decallonne B., Martens P.J., Van den Bruel A., Vanhole C., Kahaly G.J. Graves Disease With Thyroid-Stimulating Hormone Receptor-Blocking Autoantibodies During Pregnancy // Ann Intern Med. - 2020. - № 172(11). - P. 767-769. -doi: 10.7326/L19-0818.

98. Dietrich J.W., Hoermann R., Midgley J.E.M., Bergen F., Müller P. The Two Faces of Janus: Why Thyrotropin as a Cardiovascular Risk Factor May Be an Ambiguous Target // Front Endocrinol (Lausanne). - 2020. - № 11. - P.542710. -doi: 10.3389/fendo.2020.542710.

99. Dillerud E. Brystforst0rring med implantat. Tidsskr // Nor. Laegeforen. - 1991. -№ 111(24). - P. 2952-6.

100. Directions for use Esteblishment Labs sterile silicone breast implants Motiva implant Matrix®, D0C-002 Rev. 13 P/N; 130-BIS-0003/ - Date: 02.2013. -Copyright 2020 Esteblishment Labs S.A. - URL: www.esteblishmentlabs.com. -239 c. - doi:10.1016/0306-4530(92)90026-4.

101. Egeberg A., S0rensen J.A. The Impact of Breast Implant Location on the Risk of Capsular Contraction // Ann Plast Surg. - 2016 Aug. - № 77(2). - P. 255-9. -doi: 10.1097/SAP.0000000000000227. PMID: 25003431.

102. Elberg J.J., Kj0ller K.H., Krag C. Silicone mammary implants and connective tissue disease // Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. - 1993 Dec. - № 27(4). -P. 243-8. - PMID: 8159936.

103. El-Hassan N.D., Zaworski R.E., Castro A., LeMarie W.J. Serum prolactin lavels following augmentation mammoplasty // Plastic and Reconstructive Surgery. -1981. - Vol. 68. - № 2. - P. 215-217. - doi:10.1097/00006534-198108000-00015.

104. Endo L.P., Edwards N.L., Longley S., Corman L.C. et al. Silicon and rheumatic diseases // Semin. Arthritis. Rheum. - 1987. - Vol. 17. - P. 112-118.

105. Englert H., Joyner E., Thompson M., Garcia H. et al. Augmentation mammoplasty and ''silicone-osis'' // Intern. Med. J. - 2004. - Vol. 34. - № 12. - P. 668-676.

106. Evans G.R., Slezak S., Rieters M., Bercowy G.M. Silicon tissue assays in nonaugmented cadaveric patients: is there a baseline level? // Plast. Reconstr. Surg.

- 1994. - Vol. 93. - P. 1117-1122.

107. Flassbeck D., Pfleiderer B., Grümping R., Hirner A.V. Determination of low molecular weight silicones in plasma and blood of women after exposure to silicone breast implants by GC/MS // Annal Chem. - 2001. - Vol. 73. - № 3. -P. 606-611.

108. Flassbeck D., Pfleiderer B., Klemens P., Heumann K.G. et al. Determination of siloxanes, silicon, and platinum in tissues of women with silicone gel-filled implants // Anal Bioanal Chem. - 2003 Feb. - № 375(3). - P. 356-62.

109. Fleury E.F.C. Synchronous breast implant associated anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) and silicone induced granuloma of breast implant capsule (SIGBIC): What to learn // Radiol Case Rep. - 2020. - № 15(10). - P. 1736-1742.

- doi:10.1016/j.radcr.2020.07.017.

110. Freeman M., Kanyicska B., Lerant A. et al. Prolactin: structure, function, and Regulation of Secretion // Physiological rewiews. - 2000. - Vol. 80. - № 4. -P. 1523-1631.

111. Fregert S, Rorsman H. Allergy to a carbon-functional organic silicon compound, dimethyldi-(4-hydroxyphenyl)-silane. Nature. 1961; 192: 989-90. doi: 10.1038/192989b0

112. Freitas-Junior R., Faria S., Paulinelli R., Martins E. Trends in oncoplastic breast surgery and breast reconstruction over the past 35 years // Breast J. - 2017. -№ 24(3). - P. 432-434. - doi: 10.1111/tbj. 12922.

113. Freour P., Magimel R., Plantie J., Serise M. Note sur la toxicologie des silicones // J Med Bord. - 1956. - № 133(11). - P. 1196-7.

114. Fryzek J.P., Signorello L.B., Hakelius L., Feltelius N. et al. Self-reported symptoms among women after cosmetic breast implant and breast reduction surgery // Plast. Reconstr. Surg. - 2001. - Vol. 107. - P. 206-13.

115. Gabriel S.E., O'Fallon W.M., Kurland L.T., Beard C.M. et al. 3rd. Risk of connective-tissue diseases and other disorders after breast implantation // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 1697-1702.

116. Gadarowski M.B., Pukhalskaya T., Farah R., Smoller B.R. Acquired anhidrosis in a patient with Sjogren syndrome and silicone breast implants // JAAD Case Rep. -2020 Apr 29. - № 6(5). - P. 414-416. - doi:10.1016/j.jdcr.2020.02.037;

117. Gardani M., Bellini E., Villani G., Orsi N., Palli D. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma: A rare case report of lymphoma in the form of a pericapsular solid formation // Breast J. - 2020 Feb. - № 26(2). - P. 247-251.

118. Gautvik K.M., Weintraub B.D., Graeber C.T., Maloof F. et al. Serum Prolactin and TSH: Effects of Nursing and pyroGlu-His-ProNH2 Administration in Postpartum Women // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1973. -Vol. 37. - Issue 1. - P. 135-139. - URL: https://doi.org/10.1210/jcem-37-1-135.

119. Geng G., Yu X., Jiang J., Yu X. Aetiology and pathogenesis of paraneoplastic autoimmune disorders // Autoimmunity Reviews. - 2020. - Vol. 19. - № 1. -P. 102422.

120. Glicenstein J. Histoire de l'augmentation mammaire // Ann Chir Plast Esthet. -2005. - № 50(5). - P. 337-49. - doi:10.1016/j.anplas.2005.07.003.

121. Goldblum R.M., Pelley R.P., O'Donell A.A., Pyron D. et al. Antibodies to silicone elastomers and reactions to ventriculoperitoneal shunts // Lancet. - 1992. -Vol. 340. - P. 510-513.

122. Groth A., Graf R. Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma (BIA-ALCL) and the Textured Breast Implant Crisis // Aesthetic Plast Surg. -2020 Feb. - № 44(1). M P. 1-12. - doi:10.1007/s00266-019-01521-3.

123. Gustafson H.H., Holt-Casper D., Grainger D.W., Ghandehari H. Nanoparticle uptake: The phagocyte problem // Nano Today. - 2015. - Vol. 10. - № 4. -P. 487-510.

124. Gylbert L., Asplund O., Jurell G. Capsular contracture after breast reconstruction with silicone-gel and saline-filled implants: a 6-year follow-up // Plast. Reconstr. Surg. - 1990. - Vol. 85. - P. 373-377.

125. Halpert G., Amital H., Shoenfeld Y. [Silicone breast implants - historical medical error] // Harefuah. - 2020. - № 159(9). - P. 697-702 (in Hebrew).

126. Hammond D. Athlas of the aesthetic breast surgery. - Saunders Elsevier, 2009. -221 p.

127. Headon H., Kasem A., Mokbel K. Capsular Contracture after Breast Augmentation: An Update for Clinical Practice // Arch Plast Surg. - 2015 Sep. -№ 42(5). - № 532-43. - doi:10.5999/aps.2015.42.5.532.

128. Heden P., Bronz G., Elberg J.J., Deraemaecker R. et al. Long-term safety and effectiveness of style 410 highly cohesive silicone breast implants // Aesthetic Plast. Surg. - 2009. - Vol. 33. - P. 430-436. - Discussion 437-438.

129. Hennekens C.H., Lee I.M., Cook N.R., Hebert P.R. et al. Self-reported breast implants and connective-tissue diseases in female health professionals. A retrospective cohort study // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 616-21.

130. Higuchi K., Nawata H., Maki T., Higashizima M., Kato K., Ibayashi H. Prolactin has a direct effect on adrenal androgen secretion // J Clin Endocrinol Metab. -1984. - № 59(4). - P. 714-8.

131. Holmich L.R., Kj0ller K., Fryzek J.P., H0ier-Madsen M. et al. Self-reported diseases and symptoms by rupture status among unselected Danish women with

cosmetic silicone breast implants // Plast. Reconstr. Surg. - 2003. - Vol. 111. -P. 723-732. - Discussion 733-734.

132. Holmich L.R., Lipworth L., McLaughlin J.K., Friis S. Breast implant rupture and connective tissue disease: a review of the literature // Plast. Reconstr. Surg. - 2007.

- № 7 (Suppl 1). - P. 62S-69S.

133. Hyjek E., Isaacson P.G. Primary B cell lymphoma of the thyroid and its relationship to Hashimoto's thyroiditis // Hum. Pathol. - 1988. - Vol. 19. - № 11. -P. 1315-1326.

134. Itoh K., Maruchi N. Breast cancer in patients with Hashimoto's thyroiditis // Lancet. - 1975. - Vol. 306. - № 7945. - P. 1119-1121.

135. Jandíková H., Dusková M., Stárka L. The Influence of Smoking and Cessation on the Human Reproductive Hormonal Balance // Physiol Res. - 2017. -P. S323-S331. - doi:10.33549/physiolres.933724.

136. Jiménez-Heffernan J.A., Muñoz-Hernández P., Bárcena C. Kikuchi-Fujimoto Disease-Like Inflammatory Reaction in a Silicone Breast Implant Seroma // Acta Cytol. - 2020. - № 64(4). - P. 386-389. - doi:10.1159/000505253.

137. Jones J.C., Chokshi S., Pistenmaa D., Naina H.V. Primary cutaneous follicle center lymphoma arising adjacent to silicone breast implant // Clin Breast Cancer. - 2014.

- № 14(2). - P. e65-7. - doi: 10.1016/j.clbc.2013.10.006.

138. Kala S.V., Lykissa E.D., Neely M.W., Lieberman M.W. Low molecular weight silicones are widely distributed after a single subcutaneous injection in mice // Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 152. - № 3. - P. 645-649.

139. Kaplan J., Rohrich R. Breast implant illness: a topic in review // Gland Surg. -2021. - № 10(1). - P. 430-443. - doi:10.21037/gs-20-231.

140. Karlson E.W., Hankinson S.E., Liang M.H., Sanchez-Guerrero J. et al. Association of silicone breast implants with immunologic abnormalities: a prospective study // Am. J. Med. - 1999. - Vol. 106. - P. 11-9.

141. Karlson E.W., Lee I.M., Cook N.R., Buring J.E. et al. Serologic evaluations of women exposed to breast implants // J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 28. -P. 1523-30.

142. Kellogg B.C., Hiro M.E., Payne W.G. Implant-associated anaplastic large cell lymphoma: beyond breast prostheses // Ann Plast Surg. - 2014 Oct. - № 73(4). -P. 461-4. - doi: 10.1097/SAP.0b013e31827faff2.

143. Kemeter P., Feichtinger W. Prednisolone supplementation to Clomid and/or gonadotrophin stimulation for in-vitro fertilization-- a prospective randomized trial // Hum Reprod. - 1986. - № 1(7). - P. 441-4. -doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a136451.

144. Kessler D.A. The basis of the FDA's decision on breast implants // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 1713-1715.

145. Kim E., Chang Y., Lee K. et al. Serum concentration of thyroid hormones in abnormal and euthyroid ranges and breast cancer risk: A cohort study // Int J Cancer. - 2019. - № 145(12). - P. 3257-3266. - doi:10.1002/ijc.32283.

146. Kj0ller K., Hölmich L.R., Fryzek J.P., Jacobsen P.H. et al. Characteristics of women with cosmetic breast implants compared with women with other types of cosmetic surgery and population-based controls in Denmark // Ann Plast Surg. -2003. - № 50(1). - P. 6-12. - doi:10.1097/00000637-200301000-00002.

147. Kraemer D.M., Tony H.P., Gattenlöhner S., Müller J.G. Lymphoplasmacytic lymphoma in a patient with leaking silicone implant // Haematologica. - 2004. -№ 89(4). - P. ELT01.

148. Labadie J.G., Korta D.Z., Barton N., Mesinkovska N.A. Cutaneous Hypersensitivity-Like Reactions Associated With Breast Implants: A Review // Dermatol Surg. - 2018 - № 44(3). - P. 323-329. - doi:10.1097/ DSS.0000000000001448. PMID: 29293108.

149. Lazzaroni M.G., Campochiaro C., Bertoldo E., De Luca G. et al. Association of anti-RNA polymerase III antibody with silicone breast implants rupture in a multicentre series of Italian patients with systemic sclerosis // Clin Exp Rheumatol. - 2020 Dec 2. - Epub ahead of print. PMID: 33337991.

150. Levy Y., Rotman-Pikielny P., Ehrenfeld M., Shoenfeld Y. Silicone breast implantation-induced scleroderma: description of four patients and a critical review of the literature // Lupus. - 2009. - Vol. 18. - P. 1226-1232.

151. Lewy R.I., Ezrailson E. Laboratory studies in breast implant patients: ANA positivity, gammaglobulin levels, and other autoantibodies // Curr Top Microbiol Immunol. - 1996. - № 210. - P. 337-53. - doi:10.1007/978-3-642-85226-8_36.

152. Lindberg D. Silicone embolization // South Med J. - 1961. - № 54. - P. 654-7. -doi: 10.1097/00007611-196106000-00013.

153. Lykissa E.D., Kala S.V., Hurley J.B., Lebovitz R.M. Release of low molecular weight silicones and platinum from silicone breast implants // Anal. Chem. - 1997. - Vol. 69. - № 23. - P. 4912-4916.

154. Marcusson J.A., Bjarnason B. Unusual skin reaction to silicone content in breast implants. Acta Derm // Venereol. - 1999. - Vol. 79. - P. 136-138.

155. Marques P., Chikh K., Charrié A., Pina R. et al. Hipotiroidismo Associado a Anticorpos Anti-Receptor da Hormona TSH com Açâo Bloqueadora Determinada In Vitro // Acta Med Port. - 2015. - № 28(5). - P. 663-6.

156. Mastruserio D.N., Pesqueira M.J., Cobb M.W. Severe granulomatous reaction and facial ulceration occurring after subcutaneous silicone injection // J Am Acad Dermatol. - 1996. - № 34 (5 Pt 1). - P. 849-52.

157. McLachlan S.M., Rapoport B. Thyrotropin-blocking autoantibodies and thyroid-stimulating autoantibodies: potential mechanisms involved in the pendulum swinging from hypothyroidism to hyperthyroidism or vice versa // Thyroid. -2013. - № 23(1). - P. 14-24. - doi:10.1089/thy.2012.0374.

158. McLaughlin J.K., Lipworth L., Murphy D.K., Walker P.S. The safety of silicone gel-filled breast implants: a review of the epidemiologic evidence // Ann Plast Surg. - 2007 Nov. - № 59(5). - P. 569-80. - doi:10.1097/SAP.0b013e318066f0bd.

159. Medical device reports of breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma. Content current as of: 01/05/2020. - URL: https://www.fda.gov/medical-devices/breast-implants/medical-device-reports-breast-implant-associated-anaplastic-large-cell-lymphoma.

160. Mendes J. Jr., Mendes Maykeh V.A., Frascino L.F., Zacchi F.F.S. Gluteal Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma // Plast Reconstr Surg. - 2019 Sep. -№ 144(3). - P. 610-613. - doi:10.1097/PRS.0000000000005910.

161. Mentor. Листок-вкладыш с инструкциями. Гелевые грудные имплантаты. -Ноябрь 2017 г., 156001-03 LAB 100069598v6, Mentor Medical Systems B.V. -Zernikedreef 2 2333 CL Leiden The Netherlands, © Mentor Worldwide, LLC 2013. - 131 c.

162. Mihara S., Suzuki N., Wakisaka S., Suzuki S. et al. Effects of thyroid hormones on apoptotic cell death of human lymphocytes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. -Vol. 84. - Р. 1378-1385.

163. Misere R.M.L., Colaris M.J.L., van der Hulst R.R.W.J. The Prevalence of Self-Reported Health Complaints and Health-Related Quality of Life in Women With Breast Implants // Aesthet Surg J. - 2020 Jul 17. - Р. sjaa207. -doi: 10.1093/asj/sjaa207.

164. Miyoshi K., Miyamura T., Kobayashi Y., Itakura T., Nishijo K. Hypergammaglobulinemia by prolonged adjuvanticity in man: disorders developed after augmentation mamaplasty // Jpn. Med. J. - 1964. - Vol. 2122. - Р. 9-14.

165. Molitch M. Medication-Induced Hyperprolactinemia // Review. Mayo Clin. Proc. - 2005. - Vol. 80. - № 8. - Р. 1050-1057.

166. Mosca M., Tani C., Talarico R., Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD): Simplified systemic autoimmune diseases // Autoimmun. Rev. -2011. - № 10. - Р. 256-258. - URL: https://doi.org/10.1016Zj.autrev.2010.09.013.

167. Moyer H., Ghazi B., Losken A.. The Effect of Silicone Gel Bleed on Capsular Contracture: A Generational Study // Journal of Plastic and Reconstructive Surgery. - October 2012. - P. 793-800.

168. Munt P.W., Marshall R.N., Underwood L.E. Hyperprolactinemia in sarcoidosis: incidence and utility in predicting hypothalamic involvement // Am Rev Respir Dis. - 1975. - № 112(2). - Р. 269-72. - doi:10.1164/arrd.1975.112.2.269.

169. Naim J., Lanzafame R.J., van Oss C.J. The adjuvant effect of silicone-gel on antibody formation in rats // Immunol. Invest. - 1993. - Vol. 22. - № 2. -Р. 151-61.

170. Naim J.O., Satoh M., Buehner N.A. et al. Induction of Hypergammaglobulinemia and Macrophage Activation by Silicone Gels and Oils in Female A.SW Mice //