Исследование и разработка комплексного метода анализа содержания глюкозы в крови на базе спектроскопического подхода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.11.17, кандидат наук Загорский Игорь Григорьевич

• Загорский Игорь Григорьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Загорский Игорь Григорьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ГЛЮКОМЕТРОВ

1.1. Виды глюкометров

1.1.1. Инвазивные глюкометры

1.1.1.1. Фотометрический глюкометр

1.1.1.2. Электрохимический глюкометр

1.1.1.3. Лазерный глюкометр (глюкометр с лазерным прокалывателем)

1.1.1.4. Сравнительная характеристика неинвазивных глюкометров

1.1.2. Неинвазивные глюкометры

1.1.2.1. Неинвазивный глюкометр на основе анализа состава пота

1.1.2.2. Неинвазивный глюкометр на основе анализа слезной жидкости

1.1.2.3. Неинвазивный глюкометр на основе анализа состава межклеточной жидкости

1.1.2.4. Неинвазивный глюклметр на основе анализа электрического сопротивления кожного покрова

1.1.2.5. Неинвазивный глюкометр на основе анализа дыхания (количества ацетона в выдыхаемом воздухе)

1.1.2.6. Неинвазивный глюкометр на основе ультразвукового анализа, с учетом электромагнитного поля, датчика температуры

1.1.2.7. Неинвазивный глюкометр на основе анализа артериального давления и пульса

1.1.2.8. Неинвазивный глюкометр на основе оптического метода

1.2. Сравнительная характеристика инвазивных и неивазивных глюкометров

1.2.1. Преимущества и недостатки инвазивных глюкометров

1.2.2. Преимущества и недостатки неинвазивных глюкометров

1.2.3. Сравнение инвазивного и ненвазивного метода определения концентрации глюкозы в крови человека

1.3. Отличительные особенности неинвазивного глюкометра, основанного на базе спектроскопического подхода

1.4. Выводы по главе

ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ОПТИЧЕСКОГО НЕИНВАЗИВНОГО МЕТОДА АНАЛИЗА КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

2.1. Принцип формирования математической модели

2.2. Библиотека исходных данных для математической модели и ее формирование

2.3. Процедуры математических вычислений при определении концентрации глюкозы в крови. Методы решения систем линейных уравнений

2.4. Метод Гаусса как лучший метод решения систем линейных уравнений при определении концентрации глюкозы в крови

2.5. Конечная полоса пропускания пучка излучения источника света и ее влияние на сходимость решения при вычислениях по данной математической модели

2.6. Преобразование вычисленных данных в концентрацию глюкозы в крови

2.7. Аналогичные методы. Сравнительный анализ

2.8. Выводы по главе

ГЛАВА 3. АЛГОРИТМИЧЕСКОЕ, МАТЕМАТИЧЕСКОЕ И ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

3.1. Выбор методов расчета

3.2. Описание алгоритма расчета

3.3. Пример расчета

3.4. Программное обеспечение

3.5. Выводы по главе

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ДЛЯ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ВЕРНОСТИ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ОПТИЧЕСКОГО НЕИНВАЗИВНОГО МЕТОДА АНАЛИЗА КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

4.1. Процедуры подтверждения верности математической модели

4.2. Точностные характеристики математической модели

4.3. Необходимые исходные данные для подтверждения верности математической модели и их выбор

4.4. Процедура измерений. Выбор оборудования и условий эксперимента

4.5. Проведение модельных экспериментов

4.6. Проведение исследовательских испытаний

4.7. Методика оценки корреляции

4.8. Выводы по главе

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА МАКЕТА АППАРАТНО-ПРОГРАММНОГО МОДУЛЯ

5.1. Требования к разрабатываемому макету аппаратно-программного

модуля

5.2. Разработка конструкции макета аппаратно-программного модуля

5.3. Изготовление макетов

5.4. Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИЕТРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование и разработка комплексного метода анализа содержания глюкозы в крови на базе спектроскопического подхода»

Актуальность работы.

Регулирование концентрации глюкозы в крови относится к одним из самых важных жизненных процессов саморегулирования организма человека. Это связано с тем, что для клеток глюкоза является источником жизненной энергии, а также представляет собой исходный материал для многих биохимических синтезов. Нахождение уровня глюкозы в пределах от 60 до 100 мг/дл (от 3,3 до 5,5 ммоль/л) является нормой, так как именно при этих значениях обеспечивается оптимальная жизнедеятельность клеток и органов, в частности, нервных клеток и мозга человека.

Как показывает статистика, в настоящее время в мире таким заболеванием, как сахарный диабет, страдает 371 миллион человек, что составляет 7 процентов от всего населения Земли [1]. Прогнозы на будущее также неутешительны: по мнению аналитиков, в ближайшие 10-15 лет болезнь будет прогрессировать и количество людей, страдающих сахарным диабетом, вырастет в разы.

К сожалению, на сегодняшний день данная болезнь считается практически неизлечимой, поэтому сопровождает человека всю жизнь. Кроме того, следует отметить, что сахарный диабет крайне опасен своими осложнениями, например, данное заболевание может вызвать кетоацидоз, гипогликемияю, гиперосмолярную кому, лактацидотическую кому [2], а также развить хронические осложнения, в частности, ретинопатию, нефропатию, энцефалопатию, полинейропатию, поражения кожи, микроангиопатию, диабетические стопы [3].

На протяжении многих десятилетий люди, болеющие сахарным диабетом, вынуждены придерживаться специального режима питания и режима дня, а также через определенные промежутки времени брать пробы своей крови «на сахар», чтобы преодолеть возможные плачевные последствия заболеваний, многие из которых могут привести к смертельному исходу.

Однако такой инвазивный химический метод определения концентрации глюкозы в крови, как взятие проб крови «на сахар» - это метод, имеющий ряд весомых недостатков. Отметим некоторые из них:

1) Невозможно использование метода в нелабораторных условиях;

2) Метод требует наличия специализированного персонала;

3) Метод имеет малое быстродействие из-за необходимости взятия и подготовки проб, подготовки реагентов и т.д.

Однако уже во второй половине ХХ века (в 70-х годах), когда стало очевидно, что сахарный диабет - опасное массовое заболевание людей, начали интенсивно разрабатывать неинвазивные методы измерения концентрации глюкозы в крови, результатом которых в перспективе должно было стать избавление людей от необходимости частого травмирования тела. Поэтому данное исследование (разработка неинвазивного метода определения уровня глюкозы в крови, основанного на оптическом методе) имеет большую актуальность.

Актуальность данного проекта имеет и другой аспект. Следует отметить, что по данным министерства здравоохранения, в структуре неинфекционных заболеваний в России сахарный диабет занимает 32%, что приводит к значительному экономическому ущербу (в районе 500 млн руб./год). По этой причине, поиск и разработка новых, более эффективных и относительно дешевых, технологий в этой области является одной из ключевых государственных задач, что также определяет высокую значимость данной темы.

Хотя сам по себе неинвазивный спектроскопический метод определения концентрации глюкозы в крови не является новшеством в научных исследовательских работах, разработанный по итогам данного исследования алгоритм определения указанной величины имеет следующее преимущество: так как кровь человека до конца не изучена (не известны некоторые компоненты и их свойства), то вполне вероятно, что в диапазоне поглощения света, являющимся глюкозозависимым, существуют также компоненты, помимо глюкозы, которые активно поглощают свет, что приводит к некоторой ошибке в определении

концентрации глюкозы в крови. Разработанный алгоритм учитывает названный факт и рассматривает весь диапазон поглощения света, что повышает точность получаемых результатов.

Объектом исследования является принцип действия, конструкция и алгоритмическое обеспечение аппаратно-программного модуля диагностики уровня сахара в крови без забора крови, работающий на принципе измерения интенсивности поглощенного света различными компонентами как крови, так и тканей человека.

Предметом исследования является усовершенствованный алгоритм вычисления концентрации глюкозы в крови, основанный на спектроскопическом методе.

Целью работы является разработка математическо-алгоритмического вычисления концентрации глюкозы в крови, основанного на спектроскопическом методе.

Для достижения поставленной цели в работе решаются следующие задачи:

1) Разработка математической методики оптического неинвазивного метода анализа концентрации глюкозы в крови.

2) Разработка программы и метода проверки корректности разработанной математической методики.

3) Исследование поглощения света различными компонентами крови в диапазоне длин волн от 200 нм до 1100 нм и выбора участков для вычисления концентрации глюкозы в крови.

4) Разработка алгоритмического, математического и программного обеспечения макета аппаратно-программного модуля для определения концентрации глюкозы в крови неивазивным методом.

Методы исследования.

В данном диссертационном исследовании используются как теоретические [4], так и практические методы [5], а именно:

1) Экспериментальный метод.

2) Теоретические методы физико-математического моделирования.

3) Инженерные методы проектирования и создания медицинских оптико-электронных приборов.

4) Методы цифровой обработки сигнала.

5) Методы объектно-ориентированного компьютерного программирования.

6) Статистические методы анализа и обработки результатов исследований.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1. В ходе исследования была выявлена эффективность построения математическо-алгоритмического обеспечения определения концентрации глюкозы в крови неинвазивным методом на базе формирования системы линейных уравнений (СЛАУ), каждое из которых описывает поглощение излучения различными компонентами, включая глюкозу, на значительном количестве длин волн, для повышения достоверности результатов используется избыточное количество уравнений, нежели требуется для получения результатов;

2. В процессе исследования крови спектроскопическим методом для формирования СЛАУ в рамках разрабатываемого метода были выявлены спектральные характеристики некоторых компонентов, которые отсутствовали в научно-технической литературе;

3. Используемая методика аппроксимации линейными уравнениями в комплексе с применением метода Гаусса для решения СЛАУ показывает эффективность, упрощает достижение результатов и повышает их достоверность;

4. Используемый метод и алгоритм определения концентрации глюкозы в крови неинвазивным методом показали себя эффективными для решения данной задачи и выдали результаты с высокой точностью достоверности, требуемой ВОЗ.

Научные положения, выносимые на защиту.

1. Построение математическо-алгоритмического обеспечения определения концентрации глюкозы в крови неинвазивным методом эффективно при его формировании на базе СЛАУ, каждое из которых описывает поглощение излучения различными компонентами, включая глюкозу, на количестве длин волн, не меньшем, чем число поглощающих компонентов, принимаемых во внимание;

2. Методика аппроксимации линейными уравнениями наиболее эффективна, проста в достижении результатов и достоверна при ее использовании в совокупности с методом Гаусса для решения СЛАУ;

3. Повышение числа длин волн, на которых осуществляются измерения компонентов крови, обеспечивает рост вероятности сходимости решения СЛАУ в математической модели, а, следовательно, обеспечивает повышение точности определения концентрации глюкозы в крови;

4. Предложенные метод и алгоритм неинвазивного определения концентрации глюкозы в крови позволяют обеспечить точность, удовлетворяющую требованиям ВОЗ.

Теоретическая и практическая значимость работы состоит в том, что в результате ее выполнения в теоретическом плане были предложены:

- спектральные характеристики поглощения некоторых компонентов крови;

- преимущества использования метода Гаусса для решения СЛАУ по сравнению с другими методами, например, методом сингулярного разложения.

В практическом плане были получены следующие значимые результаты:

- На основе предложенного алгоритма был разработан аппаратно-программный модуль для вычисления концентрации глюкозы в крови спектроскопическим методом;

- Предложенный метод позволяет определить концентрацию глюкозы в крови в пределах одного кардиоцикла;

- Данный алгоритм позволяет вести непрерывное наблюдение за изменением уровня глюкозы в крови человека.

Личный вклад автора заключается в анализе текущего состояния проблемы, планировании и проведении экспериментальных исследований по получению спектральных характеристик поглощения некоторых компонентов крови, разработке математической модели, разработке аппаратных и программных средств экспериментального макета, проведении технических, медико-биологических испытаний и апробации.

Степень достоверности.

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждена использованием апробированных и подтвержденных методов обработки результатов измерений, сравнением результатов экспериментальных исследований с результатами математического моделирования.

Апробация результатов работы.

Результаты работы были представлены и обсуждены на следующий международных конференциях:

1) IEEE Northwest Russia Conference on Mathematical Methods in Engineering and Technology: MMET NW 2018. Санкт-Петербург, 10-14 сентября 2018 г.

2) XXII International Conference on Soft Computing and Measurements SCM'19. Санкт-Петербург, 23-25 мая 2019 г.

3) European Conferences on Biomedical Optics. Munich, Germany, June 23-27

2019.

4) XIV Russian-German Conference on Biomedical Engineering, Санкт-Петербург, 3-6 июля 2019 г.

Публикации.

По итогам диссертационной работы было опубликовано 13 научных работ, среди которых 3 научные статьи в рецензируемых изданиях, входящих в перечень рекомендованных ВАК РФ, 6 статей были опубликованы в зарубежных изданиях, индексируемых в базе Scopus, 1 статья была опубликована в базе РИНЦ, 3 -статьи, опубликованные в других изданиях и материалах конференций.

Структура и объём диссертационной работы.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, списка литературы и приложения. Общий объём диссертации составляет 134 страницы, включая 68 рисунков, 6 таблиц, список цитируемой литератур из 116 наименований.

Краткое содержание работы.

Во введении обоснована актуальность проведённого исследования, изложены цель и задачи работы, объект и предмет исследования, обозначены методы исследования, сформулированы положения, выносимые на защиту, представлена информация по поводу апробации работы, а также описаны новизна и практически значимость полученных результатов.

Первая глава - литературный обзор по теме исследования. Представляет собой рассмотрение видов современных глюкометром. В главе приводится классификация глюметров, а именно разделение глюкометров по методам их работы на неинвазивные и инвазивные. Подробно представлено обозрение видов глюкометров, основанных на каждом из методов, приведено их сравнение и подчеркнуты отличительные свойства каждого вида. Отдельно рассмотрен неинвазивный глюкометр, основанный на оптическом методе, его отличительные характеристики, плюсы и минусы, обоснован выбор данного глюкометра для разработки и воплощения.

Вторая глава посвящена разработке математической модели оптического неинвазивного метода анализа концентрации глюкозы в крови. В ней рассматривается построение математической модели неинвазивного метода анализа концентрации глюкозы в крови на базе формирования СЛАУ, каждое из которых описывает поглощение излучения различными компонентами, включая глюкозу, на определенной длине волны.

Указываются источники данных, предоставляющие информацию о коэффициентах поглощения всех компонентов на всех длинах волн, на которых осуществляются измерения. По причине недостатка данных в научно-технической литературе для обеспечения решения систем, проводится комплекс модельных экспериментов, позволяющих определить спектральные характеристики поглощения некоторых компонентов.

Выполняется сравнительный анализ разработанной модели с аналогичными математическими моделями, рассматриваются достоинства и недостатки

существующих моделей. На основе этого было выделяются преимущества разработанной модели.

В рамках выполнения исследований подробно рассматриваются два метода решения СЛАУ - метод Гаусса и метод сингулярного разложения.

Также в главе находит отражение описание конечной полосы пропускания пучка излучения источника света и ее влияния на сходимость решения при вычислениях по данной математической модели.

В результате предлагаются два метода для перевода полученной относительной концентрации глюкозы в крови в абсолютную - расчетный и калибровочный.

В третьей главе представлен алгоритм для решения задачи определения концентрации глюкозы в крови и его связь с разработанной математической моделью. Также в главе находит отражение описание созданного с использованием языков программирования C++ и JavaScript и библиотеки Qt программного обеспечения. Кроме того, дается представление о пользовательском интерфейсе.

Четвертая глава описывает разработанную программу и методики исследовательских испытаний для верификации математической модели оптического неинвазивного метода анализа концентрации глюкозы в крови. В ней отражаются точностные характеристики математической модели. А также подробно рассмотриваются проведённые модельные эксперименты и исследовательские испытания. Кроме того, дается информация по методике оценки корреляции.

Пятая глава посвящена описанию двух изготовленных макетов аппаратно-программного модуля для диагностики уровня сахара в крови без забора крови.

В заключении сформулированы основные результаты работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ГЛЮКОМЕТРОВ

1.1. Виды глюкометров

Глюкометр - это устройство, предназначенное для определения уровня глюкозы в органических жидкостях (например, в крови) [6]. На настоящий момент доподлинно известно, что первый в мире глюкометр был разработан в 1970 году и запатентован в 1971 году [7] компанией «ARKRAY», изначально называвшейся «Первая Киотская химическая компания», или Kyoto Daiichi Kagaku [8]. Глюкометр был предназначен для врачей и использовал тест-полоски, которые назывались Dextrostix (Декстростикс) [9]. Измерение осуществлялось следующим образом: сначала проводилось нанесение капли крови на тест-полоску, затем (через одну минуту) ее аккуратное удаление с поверхности полоски. После этого тест-полоска вставлялась в глюкометр и реализовывалось измерение концентрации глюкозы в крови.

В настоящее время данный прибор (глюкометр) так же, как и ранее используется для диагностики и отслеживания текущего состояния углеводного метаболизма у людей, страдающих сахарным диабетом [10]. На основании данных, полученных с помощью глюкометра, больные могут принимать разнообразные меры, призванные компенсировать нарушения углеводного обмена.

Существует несколько разновидностей данного прибора и, соответственно, несколько методик измерения сахарного уровня в крови. Главным критерием классификации глюкометров является механика диагностики: лежит ли в основе работы прибора прием забора материала (в данном случае, крови) или нет. Говоря языком терминов, является ли глюкометр инвавзивным [11] или неинвазивным [12]. Рассмотрим подвиды каждого из данных видов глюкометров.

1.1.1. Инвазивные глюкометры

Инвазивный глюкометр измеряет уровень сахара на основе взятой пробы крови [13]. На данный момент наиболее известными являются такие виды

инвазивных глюкометров, как фотометрический, электрохимический, лазерный и одноразовый глюкометры. Рассмотрим подробнее каждый из перечисленных видов приборов.

1.1.1.1. Фотометрический глюкометр

Данные глюкометры были первыми мини-лабораториями для диабетиков

[14]. Несмотря на то, что данный вид начинает вытесняться более продвинутыми моделями, фотометрические глюкометры все так же актуальны среди пациентов.

Фотометрический глюкометр работает на основе анализа крови. При его использовании больной делает прокол на пальце, наносит капельку пробы на тест-полоску. Тест-полоска покрыта специальным составом реагентов, что позволяет ей менять цвет в зависимости от содержания глюкозы в пробе. Глюкометр распознает изменение оттенка тест-полоски и сравнивает его со стандартной цветовой шкалой, расшифровывая результат и переводя его в числовой формат

[15]. Проблема диабетиков состоит в том, что развитие заболевания часто приводит к проблемам со зрением и как минимум ухудшает цветовосприятие, т.е. пациент не может сам сравнить цвет реагента с таблицей.

Наиболее качественными фотометрическими глюкометрами считаются [16]: 1) AccuTrend Plus [17] (рисунок 1.1)

Рисунок 1.1 - Фотометрический глюкометр AccuTrend Plus

2) Accu-Chek Mobile [ 18] (рисунок 1.2)

Рисунок 1.2 - Фотометрический глюкометр Accu-Chek Mobile

3) Accu-Chek Active с авто матическим кодированием [19] (рисунок 1.3)

Рисунок 1.3 - Фотометрический глюкометр Accu-Chek Active с автоматическим кодированием

1.1.1.2. Электрохимический глюкометр

Данный вид инвазивных глюкометров является на сегодняшний момент самым распространенным и наиболее точным видом прибора.

Так же, как и для использования фотометрического глюкометра больной делает прокол на пальце, наносит капельку пробы на тест-полоску. Принцип измерения данного прибора основан на том, что на чувствительное поле тест-полоски нанесен специальный реагент. При взаимодействии глюкозы, содержащейся в капле крови, с этим реагентом, происходит реакция, приводящая к накоплению электрического потенциала. Именно по силе этого потенциала глюкометр и определяет уровень глюкозы, содержащейся в крови на момент измерения.

Наиболее недорогим электрохимическими глюкометрами считаются [16]: 1) Accu-Chek Performa [20] (рисунок 1.4)

Рисунок 1.4 - Электрохимический глюкометр Accu-Chek Performa

2) OneTouch Select® Plus [21] (рисунок 1.5)

Рисунок 1.5 - Электрохимический глюкометр OneTouch Select® Plus

3) Сателлит ЭЛТА (ПКГ-02) [22] (рисунок 1.6)

Рисунок 1.6 - Электрохимический глюкометр Сателлит ЭЛТА (ПКГ-02)

4) Bayer Contour Plus [23] (рисунок 1.7)

Рисунок 1.7 - Электрохимический глюкометр Bayer Contour Plus 5) iCheck iCheck [24] (рисунок 1.8)

Рисунок 1.8 - Электрохимический глюкометр iCheck iCheck

Глюкометрами, наиболее соответствующими критерию «цена-качество» электрохимическими глюкометрами считаются [16]:

1) EasyTouch GCU [25] (рисунок 1.9)

Рисунок l.9 - Электрохимический глюкометр EasyTouch GCU

2) EasyTouch GC [26] (рисунок 1.10)

Рисунок 10 - Электрохимический глюкометр EasyTouch GC

3) OneTouch Verio®IQ [27] (рисунок 1.11)

Рисунок l.ll - Электрохимический глюкометр OneTouch Verio®IQ

4) iHealth Smart [2S] (рисунок 1.12)

Рисунок l.l2 - Электрохимический глюкометр iHealth Smart

5) Сателлит Экспресс (ПКГ-03) [29] (рисунок 1.13)

Рисунок 1.13 - Электрохимический глюкометр Сателлит Экспресс (ПКГ-03)

1.1.1.3. Лазерный глюкометр (глюкометр с лазерным прокалывателем)

Глюкометр данного вида относится к более совершенным технологиям, нежели названные выше виды.

Технологичность лазерного глюкометра заключается в том, что больному не нужно делать прокол пальца, т.к. за него это сделает прибор. В нем установлен так называемый лазерный прокалыватель [30]. Работа прибора осуществляется следующим образом: кожа прожигается под действием светового импульса, происходит отбор крови, течение крови останавливается запеканием микроскопической зоны пробития.

Недавно изобретенный глюкометр с лазерной перфорацией представлен ниже:

1) Laser Doc Plus [30] (рисунок 1.14)

( ^^

ISO««h

LGM701B MENU ^

V _

' Щ-"

Рисунок 1.14 - Лазерный глюкометр Laser Doc Plus

1.1.1.4. Сравнительная характеристика неинвазивных глюкометров

Проведем сравнение некоторых характеристик у разных видов инвазивных глюкометров. Результаты представлены в таблице 1.1. Таблица 1.1. Сравнительная характеристика неинвазивных глюкометров

Критерий сравнения Вид глюкометра

Фотометрический Электрохимический Лазерный

Точность Невысокая Высокая Высокая

Скорость измерения Средняя Высокая Высокая

Наличие кодировки Нет Да Нет

Тр авмир ование Да Да Практически нет

Цена Невысокая Невысокая Высокая

Рассмотрим некоторые другие особенности данных видов глюкометров. Результаты представлены в таблице 1.2.

Таблица 1.2. Особенности каждого из видов неинвазивных глюкометров

Фотометрические Эле ктрохимиче ские Лазерные

Плюсы Минусы Плюсы Минусы Плюсы Минусы

1. Просты в

использовании; 2. Возможность взаимодействия с ПК; 3. Измерения сохраняются в памяти устройства; 4. Комплектуется собственными иглами, ланцетом, тестовыми 1. Не пользуются большим спросом, исчезают из продажи; 2. Хрупкие. 1. Доступность тестовых полосок; 2. Длительный срок службы; 3. Большой выбор разнообразных моделей для разных категорий людей. 1. Небольшой срок активности прореагировавших полосок. 1. Новейшее ПО; 2. Взаимодействие с ПК. 1. Конечный срок службы элементов лазерного прокалывания.

полосками.

В результате исследования характеристик трех основных видов инвазивных глюкометров, были сделаны следующие выводы:

1) Для лазерного и электрохимического глюкометра характерно получение точных результатов.

2) Для лазерного и электрохимического глюкометра характерно быстрое получение результатов.

3) Для лазерного и фотометрического глюкометров характерна максимальная читаемость результатов, удобство в использовании.

4) Для лазерного глюкометра характерно наименьшее травмирование тела при заборе крови для проведения измерения.

5) Для электрохимического и фотометрического глюкометра характерна приемлемая цена.

Таким образом, наиболее качественным глюкометром можно считать лазерный глюкометр. Для него характерна высокая точность получаемых результатов, быстрое проведение измерений. Также следует отметить, что данный вид глюкометров удобен в использовании, предоставляет легко читаемые результаты. Однако лазерный глюкометр обладает таким существенным недостатком, как высокая цена.

1.1.2. Неинвазивные глюкометры

Неинвазивный глюкометр - это прибор, который определяет концентрацию глюкозы в крови без забора крови у пациента [32]. То есть данный вид глюкометров освобождает человека от необходимости постоянно покупать новые тест-полоски и прокалывать палец для проведения исследования [33].

В настоящее время неинвазивный глюкометр еще не вошел в массовое потребление. Однако уже разработаны различные методы неинвазивного исследования и отдельные модели тестируются в больницах, совершенствуются, проходят клинические испытания.

Для названных приборов характерно измерение глюкозы на основе следующих методов [34]:

1) Анализ состава пота;

2) Анализ слезной жидкости;

3) Анализ состава межклеточной жидкости;

4) Анализ электрического сопротивления кожного покрова;

5) Анализ дыхания (количества ацетона в выдыхаемом воздухе);

6) Ультразвуковой анализ с учетом электромагнитного поля, датчика температуры;

7) Анализ артериального давления и пульса;

8) Оптический метод.

1.1.2.1. Неинвазивный глюкометр на основе анализа состава пота

Для данного вида неинвазивных глюкометров датчиком служит браслет или пластырь, которые по минимальному количеству пота способны определить уровень глюкозы.

Примеры неинвазивных глюкометров, измеряющих уровень глюкозы в крови на основе анализа состава пота:

1) sugarBEAT [35] (рисунок 1.15) Глюкометр разработан британской компанией Nemaura Medical. Прибор приклеивается на плечо, как пластырь (толщина аппарата - 1 мм). Результат анализа передается на смарт-часы или смартфон с интервалом в 5 минут.

Рисунок 1.15 - Неинвазивный глюкометр sugarBEAT

2) Прибор-пластырь от компании М10 [36] (рисунок 1.16) Глюкометр крепится на живот, как пластырь. Он анализирует и передает информацию в интернет, где ее может прочитать лечащий врач или сам пациент.

Рисунок 1.16 - Неинвазивный глюкометр от компании М10

1.1.2.2. Неинвазивный глюкометр на основе анализа слезной жидкости

Прибор данного вида может представлять собой гибкий сенсор, находящийся под нижним веком и передающий информацию о составе слезы на смартфон.

Пример неинвазивного глюкометра, измеряющего уровень глюкозы в крови на основе анализа слезной жидкости:

1) Неинвазивный глюкометр от компании NovioSense [37] (рисунок 1.17) Глюкометр представляет собой маленький сенсор, который помещается под нижнее веко. Он имеет размеры 2 см на 1,5 мм и похож на пружинку, покрытую гелевым слоем. С его помощью возможен ежеминутный анализ слез и передача данных в программу смартфона.

Мягкие

контактные линзы

На них расположена электроника

Сенсор

Измеряет уровень сахара в слезах

Антенна и чип

Получают энергию и передают данные

Рисунок 1.17 - Неинвазивный глюкометр от компании КоушБеше

1.1.2.3. Неинвазивный глюкометр на основе анализа состава межклеточной жидкости

Приборы данного типа не являются полностью неинвазивными. При проведении измерений используются микро-иголки, протыкающие верхний слой кожи, или тонкая нить, которая устанавливается под кожу и крепится пластырем. При этом измерения абсолютно безболезненны.

Примеры неинвазивных глюкометров, измеряющих уровень глюкозы в крови на основе анализа состава межклеточной жидкости:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Загорский Игорь Григорьевич, 2019 год

1) Из литературных источников;

2) Экспериментально.

При экспериментальном получении значений коэффициентов поглощения осуществляется снятия спектральных характеристик поглощения компонентов части тела человека, через которую проходит излучение. Значения длин волн излучения, на которых проводятся измерения, должны выбираться по следующему принципу: коэффициенты поглощения компонентов на каждой из этих длин волн по возможности должны отличаться друг от друга (это возможно не всегда).

В случае невозможности выполнения вышеуказанного условия следует сформировать несколько таблиц, в которых длины волн отличались бы от длин волн, указанных в таблице 2.1. Тогда измерения будут осуществляться на MN длинах волн, где N - число поглощающих компонентов, а М - общее число таблиц.

В итоге будет получено М СЛАУ из N уравнений каждая с N неизвестными в каждом уравнении. Из каждой системы путем решения будет получено значение доли поглощенного света, за которую ответственна глюкоза. Решение всех систем

уравнений даст М таких значений. Истинное значение будет вычисляться, как среднее из М полученных значений. Среднеквадратичное отклонение будет характеризовать точность проведенных измерений.

Важно отметить, что большую роль для формирования массива данных коэффициентов поглощения играют модельные эксперименты на различных упрощенных моделях (например, «физраствор - глюкоза», «плазма - глюкоза» и т.д.), потому что именно из результатов этих экспериментов путем вычислений с использованием формул (2.1-3) могут быть получены уточненные данные по значениям коэффициентов поглощения на разных длинах волн не только глюкозы, но и всех остальных компонентов крови.

2.3. Процедуры математических вычислений при определении концентрации глюкозы в крови. Методы решения систем линейных уравнений

После получения М СЛАУ, в каждой из которых N уравнений, математические вычисления сводятся к решениям СЛАУ, причем в каждой решаемой системе число уравнений равно числу неизвестных. Систему такого вида можно записать в виде

Ах = Ь (2.5)

где:

А - заданная квадратная матрица порядка п; Ь - заданный вектор- столбец с п компонентами; х- неизвестный вектор-столбец с п компонентами. Существует несколько методов решения СЛАУ, среди которых есть прямые и итерационные методы [62]. Прямые методы предлагают алгоритм, по которому можно найти точное решение систем линейных алгебраических уравнений. Итерационные методы основаны на использовании повторяющегося процесса и позволяют получить решение в результате последовательных приближений. Рассмотрим подробнее каждую из групп методов [63] [64] [65] [66]: 1. Примеры прямых методов решения СЛАУ: 1) Метод Гаусса [67] [68] [69] [70] [71] [72];

2) Метод Гаусса — Жордана [73];

3) Метод Крамера [74];

4) Матричный метод [75];

5) Метод прогонки (для трёхдиагональных матриц) [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82];

6) Разложение Холецкого или метод квадратных корней (для положительно-определённых симметричных и эрмитовых матриц) [83] [84];

7) Метод вращений [85].

2. Примеры итерационных методов решения СЛАУ:

1) Метод Якоби (метод простой итерации) [86];

2) Метод Гаусса — Зейделя [87];

3) Метод релаксации [88];

4) Многосеточный метод [89];

5) Метод Монтанте [90];

6) Метод Абрамова (для решения небольших СЛАУ) [91] [92] [93] [94];

7) Метод обобщённых минимальных невязок [95];

8) Метод бисопряжённых градиентов [96] [97];

9) Стабилизированный метод бисопряжённых градиентов [98];

10) Квадратичный метод бисопряжённых градиентов [99];

11) Метод квази-минимальных невязок ^М^ [100];

12) Метод сингулярного разложения [101].

2.4. Метод Гаусса как лучший метод решения систем линейных уравнений при определении концентрации глюкозы в крови

Обратимся к подробному рассмотрению и сравнению двух методов решения СЛАУ (методу Гаусса и методу сингулярного разложения) и убедимся в том, что метод Гаусса даёт лучшие результаты при решении СЛАУ (аналогичное сравнение можно провести между методом Гаусса и другими методами решения СЛАУ, но результат будет аналогичен).

Рассмотрим принцип решения СЛАУ по методу Гаусса.

Пусть дана СЛАУ. Общий вид системы представлен на рисунке 2.2.

( ядж 1 +.,. + И1Пхп =

Ьт

Рисунок 2.2 - Общий вид СЛАУ

Её можно записать в матричном виде: Ах=Ь, где А, х, Ь - матрицы, внешний вид которых представлен на рисунке 2.3.

Матрица А называется основной матрицей системы, Ь — столбцом свободных членов.

По свойству элементарных преобразований над строками, основную матрицу этой системы можно привести к ступенчатому виду (эти же преобразования следует применять к столбцу свободных членов). Ступенчатый вид СЛАУ представлен на рисунке 2.4.

Рисунок 2.3 - Общий вид матриц А, х, Ь

+ ■ ■ ■ + % + -■- + = $2

+ ■ ■ ■ +

О

А-А--1-1

О

А

Рисунок 2.4 - Ступенчатый вид СЛАУ

Причем а^!, ..., аг/г ^0

Считается, что базисный минор (ненулевой минор максимального порядка) основной матрицы находится в верхнем левом углу, то есть в него входят только коэффициенты при переменных ..., х/г.

Названные переменные называются главными переменными. Все остальные называются свободными.

Если хотя бы одно число Ьг ^0, где г>г, то рассматриваемая система несовместна, т.е. у неё нет ни одного решения.

Пусть Ьг =0 для любых г>г.

Перенесём свободные переменные за знаки равенств и поделим каждое из уравнений системы на свой коэффициент при самом левом х (а/ г=1, ..., г, где I — номер строки). Пусть к=г+1, ., п. Результат представлен на рисунке 2.5.

Рисунок 2.5 - Преобразованная СЛАУ

Если свободным переменным полученной системы придавать все возможные значения и решать новую систему относительно главных неизвестных снизу вверх (то есть от нижнего уравнения к верхнему), то будут получены все решения этой СЛАУ. Так как эта система получена путём элементарных преобразований над исходной системой, то по теореме об эквивалентности при элементарных преобразованиях исходная и полученная системы эквивалентны, то есть множества их решений совпадают.

Рассмотрим принцип решения СЛАУ по методу сингулярного разложения.

Метод сингулярного разложения основан на разложении исходной прямоугольной матрицы из т строк и п столбцов и приведении ее к виду

А = иХУТ (2.6)

где

и - ортогональная т. * т. - матрица;

V - ортогональная п * п - матрица;

£ - диагональная т * п - матрица, у которой Оу = 0 при i ф j и он = 01 > 0.

Величины - сингулярные числа матрицы А, а столбцы матриц И и V -левыми и правыми сингулярными векторами.

Само разложение матрицы осуществляется за счет нормировки, отражения и вращения векторов.

Если через у обозначить вектор размерности т с элементами у^ а через с -вектор размерности п с компонентами с , то получается следующее равенство:

ИЧ^с^и) * У1 (2.7)

где г=1, 2, ..., т

В этом случае приближенные равенства можно переписать в виде:

Ас* у (2.8)

Такое разложение осуществляет используемая подпрограмма сингулярного разложения. На выходе данной подпрограммы, исходя из входной матрицы А, получаем на выходе три матрицы Е, и и V.

Таким образом, сингулярным разложением действительной т * п - матрицы А, является всякая ее факторизация вида А = иЕУТ.

С использованием матриц и и V преобразуем исходную систему уравнений Ас ~ у к следующему виду:

£с= у (2.9)

или

Ч ..0 :

0...&

с = у

В том случае, если все отличны от нуля, преобразованные уравнения, полагая, что

с,. =У, У = 1,2...« о,

то

можно

(2.10) разрешить

(2.11)

Все в] не равны нулю тогда и только тогда, когда базисные функции линейно независимы в заданных точках и близки к нулю. Так как нуль в реальных

системах труднодостижимая величина, считаем случай вырожденным. Введение границы т приводит к правильному использованию сингулярного разложения

с. — —, если а >т и 0, если а. < т

а (2.12)

где

т - малое число, отражающее точность исходных данных.

Отношение ашах/стшт, где атах, аш1л - наибольшее и наименьшее ненулевое сингулярное число, соответственно, можно рассматривать как число обусловленности матрицы А.

Проведем сравнение преимуществ и недостатков методов Гаусса и сингулярного разложения.

Метод Гаусса является наиболее простым методом для решения систем уравнений данного вида. Он обладает рядом преимуществ по сравнению с другими методами [102], в частности:

1) Отсутствует необходимость предварительно исследовать систему уравнений на совместность;

2) Метод Гаусса позволяет решить не только СЛАУ, в которых число уравнений совпадает с количеством неизвестных переменных и основная матрица системы невырожденная, но и системы уравнений, в которых число уравнений не совпадает с количеством неизвестных переменных или определитель основной матрицы равен нулю;

3) Метод Гаусса приводит к результату при сравнительно небольшом количестве вычислительных операций.

Однако следует отметить, что особенность заполнения матрицы с входными данными связана с тем, что столбцы и строки в случае изменения данных по закону, близкому к линейному, часто приводит к тому, что в пересчетной формуле Гаусса определитель близок к нулю. Это не позволяет получить достоверный результат. По этой причине для получения точного результата часто используют другой, более надежный метод - метод сингулярного разложения, в основе которого лежит матричная факторизация.

Метод сингулярного разложения позволяет с достаточной точностью позволяет решать системы уравнений в ситуации, когда определитель системы близок к нулю. Но вместе с тем метод Гаусса дает лучшие результаты в случаях, когда компоненты имеют существенно различные спектральные характеристики поглощения.

Таким образом, можно сделать вывод, что метод Гаусса даст наилучшие результаты в рассматриваемом случае.

2.5. Конечная полоса пропускания пучка излучения источника света и ее влияние на сходимость решения при вычислениях по данной математической модели

Каким бы образом не осуществлялось ограничение полосы пропускания излучения при осуществлении измерений, в любом случае эта полоса оказывается конечной и может быть аппроксимирована кривой Гаусса с максимумом в точке, соответствующей интересующей длине волны. В итоге, если рассматривать спектральную кривую поглощения как отдельных компонентов, так и целиком части тела человека, через которую проходит излучение, то нам представляется математическая свертка истинной спектральной кривой поглощения и упомянутой аппроксимирующей гауссовой кривой.

Математическая запись вышесказанного:

-(Х-Хо)/

Бм(Х)=Ба(Х)е 'о2 , (2.13)

где

8м(Х) - измеренная кривая спектрального поглощения;

Ба(к) - истинная кривая спектрального поглощения;

Х0 - длина волны излучения в точке максимума полосы пропускания излучения;

Х - ширина полосы пропускания излучения.

То есть можно прийти к выводу, что чем меньше ширина полосы пропускания излучения, тем ближе она к 8-функции и тем ближе измеренная кривая спектрального поглощения к истинной.

Выражение (2.13) правдиво для того случая, когда используется одноэлементный (типа стандартного фотодиода) фотоприемник, а в качестве излучателя применяется переключаемый набор физических источников света, у которых центральные длины волн излучения заданы, а полосы пропускания имеют гауссову форму. Помимо этого, заметим, что, если применять схему, которая используется в большинстве современных спектрофотометров, то для нее чаще всего характерен физический источник света с широким спектром. При этом в современных спектрометрах пространственно разделяют излучение с различными длинами волн и направляют это излучение на многоэлементный фотоприемник (например, на ПЗС-линейку) с помощью спектрально селективного элемента (например, дифракционной решетки). В такой ситуации сигнал, регистрируемый одним фоточувствительным элементом ПЗС-линейки, описывается интегралом от всех спектральных составляющих, которые попадают на площадку данного пикселя. За полезный сигнал принимается то, что описывается формулой (2.13) на основании того, что Хо - длина волны, соответствующая центру данного пикселя. Помимо этого на данный пиксель попадают сигналы, соответствующие «хвостам» гауссова распределения от цветов, соответствующих соседним пикселям. Из этого следует, что функция интенсивности света, попадающего на все элементы ПЗС-линейки, может быть описана следующим выражением:

-(Я-Яг)2 „

(Я) = 12=15а(А) * е-^- - Ш5пгфк , (2.14)

где

ъ - порядковый номер пикселя;

^парА: - паразитная интенсивность излучения, попадающая на данный пиксель от сигнала, предназначенного для А-го пикселя.

Величина ^парА может быть описана следующим образом:

(Х—Х )2 /

^ (Х) = ^ [Х — (2 — к)8Х] ® е 4 /°2. (215)

где

Бак - интенсивность света, соответствующая истинной кривой спектрального поглощения для к-го пикселя линейки.

Выражения (2.14) и (2.15) полностью описывают распределение интенсивности излучения, попадающего в плоскость многоэлементного фотоприемника - ПЗС-линейки.

Таким образом, с помощью выражений (2.13-15) можно получить истинную кривую спектрального поглощения по сигналу, который регистрируется ПЗС-линейкой в процессе модельных экспериментов.

2.6. Преобразование вычисленных данных в концентрацию глюкозы в крови

В соответствии с настоящей математической моделью в результате вычислений получается величина условной концентрации глюкозы пё. Она получается из уравнения типа уравнения (2.4), но с гораздо большим количеством компонентов.

На выходе макета следует индицировать концентрацию глюкозы в крови, выраженную в ммоль/л. Возможно использовать два подхода к преобразованию условной концентрации в концентрацию, выраженную в ммоль/л.

1) Расчетный подход

Для реализации следует осуществить следующие действия:

А) Определить примерную долю поглощающего объема, занимаемого кровью (например, кровенаполнение мочки уха).

Статистически средняя величина этой доли может быть определена из литературных данных. Введем обозначение для данной величины - 8 (безразмерная величина, существенно меньшая единицы).

Б) Определить долю объема глюкозы, занимаемой в поглощающем объеме.

Эта величина определится как пё/8.

В) Определить концентрацию глюкозы в ммоль/л.

Следует исходить из того, что плотность раствора глюкозы в реальных случаях всегда находится в пределах 1.. .1,1 г/мл. Поэтому величина концентрации глюкозы в ммоль/л может быть вычислена как

Л П

с = 106-^ (2 16)

где

Мц - молярная масса глюкозы (180 г/моль). Коэффициент 106 включает в себя перевод молей в миллимоли, а также миллилитров в литры.

2) Калибровочный подход.

Подход подразумевает получение следующих величин:

1. калибровочной величины пёс (в соответствии с настоящей математической моделью при первом испытании модуля);

2. калибровочной концентрации глюкозы Сс (у того же пациента в тот же момент инвазивным методом).

Отношение Сс/пёс вычисляется и закладывается в программу вывода концентрации глюкозы на интерфейс. Затем после каждого вычисления пёс на интерфейс выводится концентрация глюкозы, измеряемая в ммоль/л:

с

С = пе— (2.17)

п„„

2.7. Аналогичные методы. Сравнительный анализ

Данная математическая модель была разработана на основе рассмотрения большого количества вариантов, предложенных в различных литературных и патентных источниках. Математическое описание работы всех известных на данный момент неинвазивных глюкометров построено на базе закона Бугера-Ламберта-Бера.

Например, рассмотрим вариант, изложенный в работе [A], где палец пациента подвергался облучению инфракрасным светом и этой разработки базировалась на принципе спектральной неизбирательности поглощения, что означает, что была

выбрана единственная длина волны излучения 940 нм, на которой осуществлялись все измерения. Модель такого типа крайне упрощенная, а потому недостаточно эффективная. Она не дает возможность вычислить концентрацию глюкозы в крови человека. Устройство было калибровано по пробам, измеренным инвазивными глюкометрами, после чего авторы работы установили некоторую корреляцию между измеренным поглощением излучения и концентрацией глюкозы неинвазивными глюкометрами. Такая математическая модель не может быть принята за основу, т.к. она не позволяет непосредственно вычислять требуемую величину - концентрацию глюкозы в крови пациента.

Более развернутую математическую модель предложили и обосновали авторы публикации [Б]. Она основана на регрессионном анализе с использованием самообучающейся искусственной нейронной сети. Но следует отметить, что были использованы только три длины волны излучения, на которых были получены данные, из которых в дальнейшем вычислялась концентрация глюкозы, как и в предыдущем случае, нормированная по показаниям инвазивного глюкометра. Значения этих длин волн: 935нм, 950нм и 1070нм. После анализа данной математической модели были выявлены следующие ее недостатки:

1) Математический аппарат вычисления концентрации глюкозы слишком сложен. Для его реализации приходится использовать математический пакет Ма1ЬаЬ, что приводит к тому, что модель может быть использована только в стационарных условиях при наличии хотя бы портативного компьютера достаточной производительности.

2) Математическая модель авторами до конца не доработана, результатом чего является невозможность ее использования для прямого вычисления концентрации глюкозы без регулярной нормировки по данным инвазивного глюкометра.

Развернутая математическая модель для устройства неинвазивного определения содержания глюкозы в крови была также предложена автором патента РФ №2566920 [В]. Пространственная многоканальность - важная отличительная особенность устройства. По причине наличия этой особенности

используемый источник света формирует несколько пространственно разделенных оптических пучков, и вычисления производятся для каждого из каналов по отдельности. Процессор устройства способен определять значения температурно-зависимых коэффициентов регрессии, используя регрессию наименьших квадратов, причем каждый из этих коэффициентов соответствует определенной длине волны света. Математическая модель, применяемая в данном устройстве, выгодно отличается от всех остальных использованием в ней большого количества длин волн излучаемого света. Это дает возможность получать информацию о поглощении на различных длинах волн. Однако каждая длина волны соответствует отдельному пространственному каналу, а каждый из этих каналов имеет свое соотношение между поглощающими компонентами, а это приводит к критически чрезмерному усложнению математической модели. Анализ данной модели показал, что в реальности такая модель является рабочей, но ее реализация в серийном приборе требует больших вычислительных мощностей и применения мощных математических вычислительных пакетов. Кроме того, устройство такого типа требует регулярной нормировки полученных данных по эталонным значениям.

В результате комплекса исследований было показано, что математическая модель, разработанная в данного настоящего проекта, несмотря на то, что основывается на том же базовом законе Бугера-Ламберта-Бера, является значительно менее сложной, позволяет осуществлять необходимый комплекс вычислений в реальном масштабе времени, а метод Гаусса, используемый при решении СЛАУ, позволяет обеспечить сходимость решения при условии соблюдения определенных соотношений в определителе системы. Это соотношение может быть проконтролировано непосредственно в процессе измерений и вычислений.

А. - S.Haxsa, J.Jhoya. Optical based noninvasive glucose monitoring sensor prototype // IEEE Photonics Journal. 2016 V.8 No.6. P.

Б. S. Ramasahayam, S.Haindavi, B.Kavala, S.R.Chowdhuri. Non-invasive estimation of blood glucose using near infrared spectroscopy and double regression analysis // VII International Conference on sensing technology. IEEE. 2013. P. 627-631.

В. Чжи Сюй. Способ и система для неинвазивного оптического определения глюкозы крови, используя спектральный анализ данных // Патент РФ №2566920. 17.04.2009.

2.8. Выводы по главе 2

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

1) Математическая модель неинвазивного метода анализа концентрации глюкозы в крови строится на базе формирования СЛАУ, каждое из которых описывает поглощение излучения различными компонентами, включая глюкозу, на определенной длине волны.

2) Для решения СЛАУ необходимо знание коэффициентов поглощения всех компонентов на всех длинах волн, на которых осуществляются измерения. По причине недостатка данных в научно-технической литературе для того, чтобы обеспечить решение системы, приходится проводить комплекс модельных экспериментов, позволяющих определить спектральные характеристики поглощения некоторых компонентов.

3) В ходе проведения работ по разработке математической модели был выполнен сравнительный анализ разработанной модели с аналогичными математическими моделями, рассмотрены достоинства и недостатки существующих моделей. На основе этого было выделено преимущество разработанной модели, заключающееся в достигнутом компромиссе между сложностью математической модели (требованиями к вычислительным ресурсам) и точностью определения концентрации глюкозы в крови.

4) В рамках выполнения исследований подробно рассматривались два метода решения СЛАУ - метод Гаусса и метод сингулярного разложения. Анализ показал, что в нашем случае, когда выбираются точки для измерения, в которых

соотношения коэффициентов поглощения различных компонентов заметно отличаются друг от друга, метод Гаусса может дать лучшие результаты.

5) Настоящая математическая модель исходит из того, что измерения осуществляются на некоторых длинах волн и после установки источником излучения некоторого значения длины волны излучение от других длин волн на фотоприемник не попадает. Вместе с тем в реальной ситуации источник излучения формирует пучок с некоторой полосой пропускания, распределенной по интенсивности по Гауссу. Кроме того, при регистрации интенсивности излучения многоэлементным фотоприемником, на каждый пиксель этого фотоприемника попадает часть излучения, предназначенного для соседних пикселей. Поправки, внесенные в настоящую модель в связи с этим обстоятельством, позволяют прогнозировать улучшение точности полученных данных о концентрации глюкозы в крови.

6) Одним из решений СЛАУ является условная концентрация глюкозы в крови пё. Для получения необходимых для индикации данных - концентрации глюкозы, выраженной в ммоль/л, нами предложены два метода - расчетный и калибровочный.

ГЛАВА 3. АЛГОРИТМИЧЕСКОЕ, МАТЕМАТИЧЕСКОЕ И ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

3.1. Выбор методов расчета

Алгоритмическое и математическое обеспечение макета аппаратно-программного комплекса основывается на главной идее построения и решения СЛАУ, которые были получены из данных о пропускании исследуемого объекта на выбранных заранее длинах волн.

Окончательный выбор алгоритма решения СЛАУ, построенных на реальных показателях (методом Гаусса), был осуществлен вследствие численного анализа сходимости решения в целом, а также предполагаемой погрешности вычисления концентрации глюкозы, что была проведена на вычислительных мощностях Аристотелевского университета Салоник. Данная работа была сделана в рамках договора о совместных работах, заключенного между СПбГЭТУ «ЛЭТИ» и Аристотелевского университета Салоник, заключенного 1 октября 2018 г. Расчеты численного анализа сходимости решения проводились с использованием вычислительного кластера университета Салоник, состоящего из Server HP Workstation z400-CaT-Xeon 3565 и Network of 26 MacPro 6-Core and 50 MacPro Quad-Core. При этом были использованы значения коэффициентов поглощения воды глюкозы, меланина и белков, взятые из литературных данных.

В качестве экспериментальных спектров поглощения использовались данные измерений, полученные при измерениях на сканирующем двухлучевом монохроматоре Perkin-Elmer Lambda 1050. Данный прибор по причине измерения каждой пробы на протяжении длительного времени не позволяет проводить исследование на реальных образцах. Вместе с тем, тестовые образцы крови, плазмы крови и тестовых растворов глюкозы в воде и физрастворе возможно исследовать с очень высоким разрешением, динамическим диапазоном и стабильностью.

Полученные спектры были использованы в качестве основы для построения системы уравнений и дальнейшего анализа его сходимости на вычислительном кластере Аристотелевского университета Салоник. Спектры поглощения исследуемого вещества в кювете, полученные на сканирующем монохроматоре Регкт-Е1тег представлены на рисунке 3.1.

Рисунок 3.1 - Спектры поглощения исследуемого вещества в кювете, полученные на сканирующем монохроматоре Регкт-Е1тег

3.2. Описание алгоритма расчета

Алгоритм, который реализуется в программном обеспечении аппаратно-программного макета, основывается на методе Гаусса. Для расчетов реализовывается алгоритм, структурная схема которого приведена на рисунке 3.2.

Создание уравнений для системы уравнений

Сравнение результатов решения систем уравнений

Вывод получившихся итоговых результатов

Определение математичес кого ожидания отклонения результатов

Определение концентрации вещества

Вывод итогового результата

Рисунок 3.2 - Алгоритм вычислений концентрации глюкозы в крови в соответствии с математической моделью

Данный алгоритм подразумевает наличие определенного набора исходных данных, на основании которых составляется СЛАУ. В качестве исходных данных для расчетов используется совокупность данных о коэффициентах поглощения компонентов крови, а также экспериментальных данных об абсолютных (а после нормировки - относительных) величин поглощения света, прошедшего через пробы, на разных длинах волн. Коэффициенты поглощения компонентов крови на различных длинах волн берутся из литературных источников.

Первая контрольная проверка осуществляет сверку количества уравнений в системе уравнений с количеством поглощающих компонентов в среде поглощения. В случае их совпадения система решается методом Гаусса, а результаты записываются в файл промежуточных результатов. После этого составляется следующая система уравнений с использованием других длин волн и осуществляется сравнение результатов решения разных СЛАУ.

Далее, в случае совпадения этих решений (в частности, совпадают вычисленные данные по концентрации глюкозы (с погрешностью 5%)) алгоритм предусматривает непосредственный вывод результатов решения систем уравнений. При этом осуществляется вычисление концентрации глюкозы.

3.3. Пример расчета

В качестве примера расчета рассмотрим двухкомпонентную систему вода -глюкоза.

Таблица 3.1. Исходные данные для проведения расчета

Длина волны, нм Коэффициент поглощения воды Коэффициент поглощения глюкозы Соотношение между зарегистрированным и падающим светом, %

1060 0,49 0,49 59,2

1010 0,69 0,9 48,1

960 1,19 0,2 43,3

930 0,28 0,28 56,5

840 0,12 0,19 57,7

Приведем основные формулы:

— т п ^ш*пш+кп*п

/0 = + (ЗД)

к^П^ + каПа = 1П1-0 (3.2)

где

кд - коэффициент поглощения глюкозы на 1-ой длине волны в слое;

пд - концентрация глюкозы, распределённая на толщину слоя;

О - глюкоза;

Ж - вода.

За толщину слоя принимаются 12 мм, линейный размер пробирки.

Следует отметить, что понятие «концентрация воды» не имеет смысла, и величина пМ! является характеристикой, как бы эквивалентной концентрации некоторого вещества, имеющего поглощение с той же спектральной зависимостью, что и поглощение воды.

Общий вид уравнения:

_ ш^0

кыПы + кдПд - (3.3)

Составим первую СЛАУ. В этой системе есть точка пересечения коэффициентов поглощения.

0.49^ + 0.49Пд - У12 '

1п(0.48)

0.69^ + 0.9Пд - '

Пы - 0.009 пд - 0.001

Составим вторую СЛАУ. В этой системе также есть точка пересечения коэффициентов поглощения.

1п(0.43)

1.19^ + 0.2пд - '

1п(0.56)

0.28^ + 0.28Пд - '

Пы = 0.036 Пд = 0.13

Составляем третью СЛАУ

1п(0.43)

1.19^ + 0.2 пд = '

1п(0.56)

0.12^ + 0.19пд = У12 '

= 0.02 Пд = 0.22

Составляем четвертую СЛАУ.

1п(0.43)

1.19пш + 0.2П5 = У12 '

1п(0.48)

0.69пш + 0.9 пд = '

= 0.05

Пд = 0.02

В данном случае имеет место большой разброс. Это связан с тем, что

1) часть СЛАУ сформирована с участием длин волн, на которых коэффициенты поглощения воды и глюкозы совпадают, что вызывает уменьшение точности расчета;

2) для наиболее точного расчета необходимо пользоваться данными, снятыми экспериментально непосредственно в модельном опыте, так как к достоверности литературных данных и к условиям их получения есть вопросы (проведение исследовательских испытаний позволяет подтвердить, что при использования данных по спектральному поглощению, полученных в ходе модельных экспериментов, разброс результатов получается меньше, а сами определяемые значения концентрации глюкозы получаются ближе к тем, которые определяются на тех же растворах (или пробах крови), с помощью эталонного инвазивного глюкометра).

В том случае, если результаты решений СЛАУ различаются, производится статистическая обработка результатов решения по нескольким СЛАУ. Это означает определение математического ожидания и дисперсии. Затем также

вычисляется значение концентрации глюкозы по той же методике, но по математическому ожиданию. А на индикацию выводятся и математическое ожидание концентрации глюкозы, и дисперсия.

3.4. Программное обеспечение

При разработке программного обеспечения модуля были использованы язык программирования С++ и библиотека Qt. Выбор данного языка программирования основывается на том, что в настоящее время именно он является одним из наиболее широко используемых языков и имеет крайне широкое применение. В частности, он употребляется для создания операционных систем, разнообразных прикладных программ, драйверов устройств, приложений для встраиваемых систем, высокопроизводительных серверов, а также развлекательных приложений. А выбор Qt опирается на то, что данная платформа предоставляет программисту не только удобный набор библиотек классов, но и определённую модель разработки приложений, а также определённый каркас их структуры. Ощутимым преимуществом следования принципам программирования на C++/Qt является снижение частоты таких трудно выявляемых ошибок в приложениях, как утечки памяти, необработанные исключения, незакрытые файлы или неосвобождённые дескрипторы ресурсных объектов, чем нередко страдают программы, написанные C++ без использования библиотеки Qt.

Также важным преимуществом платформы Qt является качественно продуманный и логичный набор классов, который дает программисту возможность очень высокого уровня абстракции. Благодаря этому свойству программистам, использующим Qt, приходится писать значительно меньше кода, чем при использовании, например, библиотеки классов MFC. Сам же код выглядит логичнее и понятнее, чем аналогичный по функциональности код MFC.

С точки зрения пользователя в программном обеспечении модуля ключевую роль играет интерфейс пользователя. В разработанном программном обеспечении интерфейс имеет следующий вид:

1) Интерфейс содержит верхнюю панель главного окна. Внешний вид верхней панели главного окна представлен на рисунке 3.3.

у*' Настройка ^^ Съемка "__' Открыть ^^ Сохранить

Экспорт в СБУ

Анализ

Рисунок 3.3 - Верхняя панель главного окна интерфейса пользователя

2) На верхней панели главного окна расположена иконка «Настройка». При ее активации открывается окно настройки. Внешний вид верхней окна настройки представлен на рисунке 3.4.

Рисунок 3.4 - Окно настройки интерфейса пользователя

В нижней части окна настройки (рисунок 3.4) расположены четыре иконки:

1. «Отправить» - отправить установленные настройки в прибор;

2. «Получить кадр» - снять с прибора один кадр и отобразить его в специальном окне справа;

3. «Загрузить» - загрузить настройки, сделанные ранее и сохраненные на диске; для отправки загруженных настроек в прибор необходимо активировать иконку «Отправить»;

4. «Сохранить» - сохранить установленные настройки на диске.

3) На верхней панели главного окна также расположена иконка «Съемка». При ее активации запускается съемка эксперимента в соответствии с установленными настройками и открывается окно, в котором отображается спектральная кривая, отснятая в результате активации иконки. Внешний вид окна, активируемого иконкой «Съемка» представлен на рисунке 3.5.

ЧГЧ Глкжометр -1.0.0.0

Настройка ф Съемка Ц Открыть У Сохранить Экспорт в СБУ 1 Анализ

Настройка Эксперимент 1 Эксперимент 2 0

-

- 968, 66.3016% (575

-

00 750 800 8 0 900 950 1 ООО 10 Пиксел 50 1 100

Рисунок 3.5 - Окно, активируемое иконкой «Съемка»

Ось ординат окна «Съемка» отвечает за проценты, ось абсцисс - за номера пикселей многоэлементного фотоприемника. При установке курсора в произвольной точке графика осуществляется вывод текущей величины на графике

в процентах и в цифровых единицах, в которых откалиброван прибор. Также данное окно предусматривает выделение произвольной области графика и его увеличение. А при нажатии правой кнопки мыши происходит возврат окна к основному графику.

Список созданных графиков под своими названиями выводятся в список, располагающийся справа от его поля. Нажатие левой кнопки мыши на название графика в данном поле отвечает за его вывод в окно либо скрытие из окна. В нижней части окна находится иконка «Очистить график», при активации которой происходит изъятие всех кривых, что были добавлены при работе с программой съемки.

4) На верхней панели главного окна расположена иконка «Открыть». При ее активации осуществляется открытие окна со списком файлов, содержащих сохраненные результаты экспериментов. Внешний вид окна, активируемого иконкой «Открыть» представлен на рисунке 3.6.

1т- а 9

Упорядочить т Новая папка

Избранное * Имя Дата изменения Тип

¡1 Загрузки tjfTl experiment 13.12,2018 18:23 Ярлык Microsoft S.

4> Недавние места plasma_54 13.12.2018 18:23 Ярлык Microsoft S.

■ Рабочий стол ® plasma_54_50 13.12.2018 18:23 Ярлык Microsoft S.

^ Яндекс.Диск И testl 13.12.2018 18:23 Ярлык Microsoft S.

Е В vodajD 13.12.2018 18:23 Ярлык Microsoft S.

^ Библиотеки

Видео

Документы

Изображения

Музыка

Размер

3 КБ 3 КБ 3 КБ 3 КБ 3 КБ

Домашняя группа

Щ Компьютер ^ Локальный диск ^ Н0й2ТВ (О:) Новый том (Е:) ,

Имя файла:

* Эксперименты (*.glk)

Открыть

Отмена

Рисунок 3.6

- Окно со списком файлов, содержащих результаты экспериментов

5) На верхней панели главного окна расположена иконка «Сохранить». При ее активации осуществляется открытие окна, позволяющего сохранять результаты эксперимента в списке, причем измеренный спектр может быть также передан в окно анализа.

6) На верхней панели главного окна расположена иконка «Экспорт в CSV». При ее активации осуществляется открытие окна CSV файла, куда можно экспортировать данные проведенного эксперимента. Экспортируются все значения спектра поглощения от 700 до 1100 нм, умноженные на 10000. Внешний вид окна, активируемого иконкой «Экспорт в CSV» представлен на рисунке 3.7.

(X] У О • Г" • | т Эксперимент 2 - Microsoft Enoet

главная воэвка Размена прении* воемулы Д8>*»* Рецензирование Вид

гз Caibri -11 - А" »' " — ш R-• ^ Перенос тркгм Общий [£ - ■ Д • Е S Я gc ас Обыццнитъ и поиестить в центре • Ч " % <#> 'A IsS Обычный Нейтральный Плохой Хороший Ввод & т '

Буфф OfrMnJ ч

» £ 8509

Рисунок 3.7 - фрагмент окна CSV файла

7) На верхней панели главного окна расположена иконка «Анализ». При ее активации запускается процедура анализа результатов экспериментов. Внешний вид окна анализа представлен на рисунке 3.8.

Рисунок 3.8 - Окно анализа результатов экспериментов

Путем активации иконки «Запустить» в данном окне может быть запущена подпрограмма анализа. В окно «Вывод» текстовым результатом заносятся результаты обработки данных. Данные для анализа выбираются в правой части окна анализа. Также важной деталью является обязательный вывод спектральных кривых фона, воды, а также одной из кривых, полученных в ходе экспериментов.

Для написания подпрограммы анализа был использован язык JavaScript.

Для передачи данных по экспериментам используется глобальный двумерный массив с именем data.

data[0] - Данные кривой фона

data[1] - Данные кривой воды

data[2...] - Остальные кривые, которые были добавлены в окне справа.

Для вывода результата используется функция сошо1е.^('Текст').

Код программы, реализующей метод Гаусса в общем виде, представлен в приложении 1.

В подпрограмме используется математическая модель, описанная выше. Для повышения точности работы алгоритма полученные данные сначала нормируются на уровень поглощения на длине волны 1070 нм (глюкозонезависимая область), после чего составляется и решается СЛАУ.

После ввода в модель экспериментальных данных следует активировать иконку «Запустить» в верхней панели главного окна, программа вычисляет концентрацию глюкозы для текущего спектра и выводит в окно интерфейса. Вывод результата обработки данных эксперимента в виде концентрации глюкозы для текущего спектра представлен на рисунке 3.9.

59

60 var plasma54S = calcS(plasma54);

61 var plasma54 50S = calcS(plasma54 50);

62 var experiments = calcS(experiment);

63

64 // Вычисление концентрации глюкозы

65

66 var logG = Math.log(5.0) + Math.log(25 С) * (experiments - plasma54S)/ (plasma54 50S - plasma54S);

67

68 console.log(1 Концентрация глюкозы: 1 + Math.pow(Math.E, logG));

69

Вывод

Концентрация глюкозы: 6.8424847036В3389

Рисунок 3.9 - Вывод результата обработки данных эксперимента в виде концентрации глюкозы для текущего спектра

3.5. Выводы по главе 3

В данной главе был представлен алгоритм для решения задачи определения концентрации глюкозы в крови, представлена его связь с разработанной математической моделью. Также в главе находит отражение описание созданного с использованием языков программирования C++ и JavaScript и библиотеки Qt

программного обеспечения. Кроме того, дается представление о пользовательском интерфейсе.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ДЛЯ

ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ВЕРНОСТИ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ОПТИЧЕСКОГО НЕИНВАЗИВНОГО МЕТОДА АНАЛИЗА КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

4.1. Процедуры подтверждения верности математической модели

По согласованию с Минобрнауки России, для осуществления работ по разработке программы и методик исследовательских испытаний для подтверждения верности математической модели оптического неинвазивного метода анализа концентрации глюкозы в крови был привлечен «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Разработанная математическая модель для расчета концентрации глюкозы в крови применяет формулы, переменными в которых являются концентрации различных поглощающих компонентов пробы. Сами концентрации вычисляются на основе данных о поглощении пробами света на заданных длинах волн. Итак, необходимым и достаточным набором исходных данных для верификации модели являются:

1) Коэффициенты поглощения компонентов пробы;

2) Результаты измерений поглощения света пробами на выбранных длинах волн.

Работа аппаратно-программного модуля основана на принципе, описываемом разработанной математической моделью.

Цель испытаний - исследование достоверности разработанной модели оптического неинвазивного метода анализа концентрации глюкозы в крови методом спектрофотометрического анализа на просвет образцов материалов естественного происхождения, включая:

1) Учет различий в прохождении через образцы светового излучения разных длин волн из диапазона;

2) Проверку модели на образцах предварительно выделенной плазмы крови, отобранных для участия в испытании людей до и после приема раствора глюкозы.

В качестве исходных данных для проведения верификации математической модели берутся значения коэффициентов поглощения различных поглощающих компонентов органов человека, через которые проходит излучение, на тех длинах волн, на которых предполагается осуществлять измерения. Вместе с тем, по той причине, что процесс проверки верности математической модели осуществлялся на базе некоторого количества модельных экспериментов, для проведения верификации использовались исходные данные, которые были получены в результате измерений спектральных характеристик поглощения на модельных образцах (в частности, растворы глюкозы в плазме крови, в воде и в физрастворе,).

Задача испытаний - проверка обладания достаточной корреляцией (максимальная ошибка измерений не превышает 30-50%) значениями концентрации глюкозы в контрольных пробах, которые были определенны методом измерения в стандартном инвазивном глюкометре и с помощью вычислений по верифицируемой математической модели.

Для контрольных измерений концентрации глюкозы в крови был использован анализатор для количественного определения глюкозы и лактата в цельной крови, плазме или сыворотке крови человека В^еп С-Нпе. Для данного прибора характерна высокая измерительная точность и высокая производительность при проведении групповых анализов. Он позволяет вычислять содержание глюкозы в диапазоне 0,5 - 50 ммоль/л с точностью СУ <1.5% (12 ммоль/л).

4.2. Точностные характеристики математической модели

В качестве независимого критерия для формирования требований к точностным характеристикам модели применительно к вычислению концентрации глюкозы в крови было принято решение использовать требования ГОСТ Р ИСО 15197-2015 «Требования к системам мониторинга глюкозы в крови для самоконтроля при лечении сахарного диабета». В данном документе

говорится следующее: точность системы мониторинга глюкозы (в нашем случае -модуля) должна определяться по результатам большого количества измерений, выполненных при определенных условиях, и выражаться в виде таблиц либо гистограмм, в которых указано, какой процент измеренных концентраций глюкозы укладывается в определенный интервал значений, измеряемых в ммоль/л. Кроме того, обязательно должны быть определены критерии приемлемости. Приведем пример: для каждого значения концентрации глюкозы должен быть определен допустимый процент числа измерений, концентрация глюкозы в которых отклоняется от среднего значения не более, чем на определенную величину, измененную в ммоль/л. Самим ГОСТом предусмотрено считать приемлемой точность, при которой 95% измеренных значений концентрации глюкозы укладывается в интервал ±0,83 ммоль/л от среднего значения. Если перевести эти данные в относительную погрешность, получается, в среднем, от 15% до 25% относительной погрешности при типичных величинах содержания глюкозы в крови от 3 до 5-8 ммоль/л. Помимо вышеуказанных, существуют и другие критерии приемлемости точности, изложенные в ГОСТе.

Затем по итогам измерений поглощения на большом количестве длин волн реализуется вычисление доли поглощенного излучения, за которую несет ответственность каждый из поглощающих компонентов. По некоторым причинам, в том числе и благодаря незначительности доли поглощенного излучения какого-либо из компонентов, разброс и точность определения этих вкладов может существенно отличаться от погрешностей измерения суммарных интенсивностей света. Процентное значение величины поглощения света за счет глюкозы при ее среднестатистической концентрации в крови человека по результатам модельных экспериментов равняется доли процента от полного поглощения света в процессе измерений. По этой причине ошибка вычисления концентрации глюкозы может доходить до 30-50% и более (даже до 100%, что будет означает отсутствие корреляции между измеренной интенсивностью света и концентрацией глюкозы), что и было подтверждено при верификации математической модели.

На практике такое значение ошибки является недопустимо высоким, если иметь в виду конечный прибор. Однако уровень корреляции, полученный при первоначальных экспериментах, при данном значении ошибки можно считать удовлетворительным, поскольку речь шла лишь о верификации математической модели, без задания конкретных условий на соотношение величин поглощения излучения конкретными компонентами.

4.3. Необходимые исходные данные для подтверждения верности

математической модели и их выбор

К необходимым исходным данным для проверки верности математической модели относятся показатели из следующих источников:

1) Экспериментальные данные, которые были получены на образцовом инвазивном глюкометре после забора проб у контрольной группы пациентов до и после приема раствора глюкозы;

2) Данные, полученные либо из литературных источников, либо в результате контрольных экспериментов;

3) Данные спектрограмм, снятые на полученных пробах с помощью спектрофотометра.

Для эффективной работы с требуемой точностью математическая модель нуждается в значительном объеме априорных данных о характеристиках веществ, через которые должно проходить излучение от разработанного нами источника излучения с управляемым спектром. Как показывает практика не во всех случаях такие данные возможно найти в литературе, а те, которые удается обнаружить, порой оказываются недостаточно точными, и их приходится экспериментально перепроверять.

Несмотря на это, используется набор значений коэффициентов поглощения на большом количестве длин волн излучения, полученных и из литературы, и из собственных экспериментов. Вместе с тем, для проверки верности математической модели необходимо осуществить еще одну серию экспериментов, которые можно назвать модельными, потому что результаты проведенных

измерений послужат модельными данными для применения математической модели к простым системам (к простым системам, в частности, относятся раствор глюкозы в воде или плазме). Реальные пробы крови у контрольных пациентов с заведомо разным содержанием глюкозы также подвергаются рассмотрению. Подробнее о модельных экспериментах в 4.5.

В зависимости от спектрального диапазона и вида модельной пробы (кровь, плазма, раствор глюкозы в воде или физрастворе) были использованы различные наборы исходных данных. Приведем пример: при том условии, если в математической модели использовались только результаты, полученные исключительно в глюкозо- и водозависимых областях спектра, набор исходных данных при использовании пяти длин волн выглядел бы так, как он представлен в таблице 4.1.

Таблица 4.1. Набор исходных данных, полученных исключительно в глюкозо- и водозависимых областях спектра, при использовании пяти длин волн

Длина волны, нм Коэффициент поглощения воды Коэффициент поглощения глюкозы Соотношение между зарегистрированным и падающим светом, %

1060 0,49 0,49 59,2

1010 0,69 0,9 48,1

960 1,19 0,2 43,3

930 0,28 0,28 56,5

840 0,12 0,19 57,7

Для осуществления проверки верности математической модели использовались пробы крови, полученные стандартным инвазивным методом, отобранные в условиях медицинского учреждения у контрольной группы пациентов сперва до приема пищи, а потом через определенный промежуток времени после приема раствора глюкозы (исходя из опыта наблюдения за

пациентами, для этого требуется обычно 1 час). В каждой из проб концентрация глюкозы измерялась стандартным образцовым глюкометром.

4.4. Процедура измерений. Выбор оборудования и условий эксперимента

«Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации» выступает в роли Соисполнителя. Ему передаются полученные пробы с измеренными концентрациями глюкозы. Основная процедура верификации математической модели - измерение поглощения проб на различных длинах волн от источника излучения с управляемым спектром. Эти измерения проводятся с помощью спектрофотометра во всей области спектра от 700 до 1100 нм, с шагом 2 нм.

Шаг в 2 нм был выбран по итогам предварительного анализа спектров поглощения плазмы крови. Анализ проводился соисполнителем на высокоразрешающем спектрометре Perkin-Elmer Lambda 950 и с помощью литературных данных по линиям поглощения воды, глюкозы и меланина. Спектры поглощения исследуемого вещества в кювете, полученные на сканирующем монохроматоре Perkin-Elmer Lambda 950 представлены на рисунке 4.1. Из спектров можно увидеть, что типичные полуширины линий поглощения воды, глюкозы, меланина, белков составляют десятки нанометров и более, а в случае белков отдельные линии не идентифицируются, и можно говорить только о полосах поглощения шириной в сотни нанометров.

Рисунок 4.1 - Спектры поглощения исследуемого вещества в кювете, полученные на сканирующем монохроматоре Perkm-Elmer

Из этого следует, что шага спектрометра в 2 нанометра вполне достаточно для адекватного вычисления центров линий поглощения и усреднения полученных данных с целью снижения погрешности измерений. Помимо этого, разработанный индустриальным партнером спектрофотометр, использовавшийся для построения программно-аппаратного комплекса в качестве регистратора спектров поглощения, обладает разрешением около 7 нм. Селективные фильтры тоже имеют характерные полуширины пропускания в десятки нанометров. В результате, спектральное разрешение данных, предоставляемое стендом, заведомо превышает возможность любых будущих модификаций программно-аппаратного комплекса. А снижение шага спектрометра ниже 2 нм, точность измерений не повышает, однако кратно увеличивает время измерений.

Для построения и решения СЛАУ используются 16 длин волн излучения. Эти длины волн соответствуют центральным длинам волн каждого из 16 светодиодов, которые включены в состав источника излучения.

После этого осуществляются корректирующие процедуры с использованием данных, полученных для чистого физиологического раствора с известными концентрациями специально добавленной глюкозы. Затем на основе математической модели проводится расчет внутренних коэффициентов модели с учетом известных концентраций глюкозы по образцовому измерителю в каждой пробе.

Далее осуществляются заключительные процедуры, которые заключаются в получении расчетных концентраций глюкозы в пробах индивидуально на каждом наборе данных для проб. Затем проводится сравнение расчетных данных с полученными экспериментально на образцовом инвазивном глюкометре. В случае различия экспериментальных и расчетных данных не более, чем на 30-50% делается вывод о том, что математическая модель обладает достаточной степенью достоверности для проведения её дальнейшей оптимизацию с учетом возможностей, которые предоставляет источник света с управляемым спектром и возможность выбора для расчета набора из любого количества любых длин волн любой усредняемой ширины в интересующем нас спектральном диапазоне.

Для проведения исследования, забора крови было выбрано 12 пациентов, некоторые из которых находились под наблюдением врача в связи с наличием сахарного диабета. Согласно ГОСТ Р ИСО 15197-2015 «Требования к системам мониторинга глюкозы в крови для самоконтроля при лечении сахарного диабета» все пациенты не являлись профессионалами в данной предметной области. От части пациентов было получено по 2 пробы, причем одна из этих проб была взята после приема контрольного количества сахаросодержащих веществ. Такое количество пациентов обеспечивает минимальное количество проб, при обработке результатов измерений которых возможна статистика, с достаточно высокой вероятностью (не менее 95%) вписывающаяся в условия физической сходимости решения СЛАУ в соответствии с разработанной математической моделью и в соответствии с рекомендациями, полученными в результате сотрудничества с вычислительным кластером Аристотелевского университета, г. Салоники, Греция. Кроме того, это количество пациентов обеспечивает требование ГОСТ (ГОСТ

указан выше). Согласно ему, 95% измеренных значений концентрации глюкозы должно укладываться в интервал ±0,83 ммоль/л от среднего значения. И наконец, данное количество пациентов позволяет осуществить селекцию по результатам измерений у больных и здоровых людей.

Требований по возрасту пациентов предъявлено не было. Однако, среди пациентов не было пациентов моложе 25 лет, а пациенты с заболеванием сахарным диабетом относились к группе старше 50 лет, что было связано с тем, что именно среди данной группы такие пациенты встречаются гораздо чаще, чем среди людей меньшего возраста.

4.5. Проведение модельных экспериментов

Провести модельные эксперименты по измерению плазмы крови возможно при наличии спектрофотометра, способного измерять плотность не менее OD4. Измерения следует проводить в кювете с оптическим путем не более 1 см, т.к. при выборе большего оптического пути поглощение пробы слишком велико и трудно набрать достаточное её количество.

Следует отметить, что при решении аналогичной задачи другими известными научными коллективами внимание концентрировалось на области ближнего инфракрасного излучения [103] [104] [105]. В нашем исследовании этот диапазон является основным (750-1100 нм). Вместе с тем, уже первые эксперименты показали, что на оптическом диапазоне данные по спектрам поглощения компонентов крови неполны, часто даже противоречат друг другу, а с коэффициентами поглощения компонентов крови в принципе абсолютная несогласованность. По этой причине, чтобы убедиться, что целевой диапазон является верным, при проведении модельных экспериментов максимально широко исследуется весь доступный оптический диапазон [106].

В рамках исследований для забора проб было выбрано 12 пациентов, часть из которых наблюдается у врача в связи с наличием сахарного диабета. Все пациенты не являются профессионалами в данной предметной области, в соответствии с ГОСТ Р ИСО 15197-2015 «Требования к системам мониторинга

глюкозы в крови для самоконтроля при лечении сахарного диабета». От некоторых пациентов было получено по 2 пробы, одна из которых была взята после приема контрольного количества сахаросодержащих веществ. Выбор именно такого количества пациентов обусловлен тем, что они обеспечивают минимальное количество проб, обработка результатов измерений на которых позволяет набрать статистику для того, чтобы с достаточно высокой вероятностью (не менее 95%) вписаться в условия физической сходимости решения СЛАУ в соответствии с разработанной математической моделью и в соответствии с рекомендациями, полученными в результате сотрудничества с вычислительным кластером Аристотелевского университета, г. Салоники, Греция. Это же количество пациентов обеспечивает требование ГОСТ, указанного выше, в соответствии с которым 95% измеренных значений концентрации глюкозы должно укладываться в интервал ±0,83 ммоль/л от среднего значения. Кроме того, данное количество пациентов позволяет осуществить селекцию по результатам измерений у больных и здоровых людей.

Требований по возрасту пациентов специально не предъявлялось. Однако, среди пациентов не было пациентов моложе 25 лет, а пациенты с заболеванием сахарным диабетом относились к группе старше 50 лет. Это связано с тем, что среди данной группы такие пациенты встречаются гораздо чаще, чем среди людей меньшего возраста.

Самые первые модельные эксперименты были проведены на спектрофотометре Hitachi U-3410. При этом кровь, налитая в кювету с оптическим путем 10 мм имела ослабление более 10-4.

Подобное ослабление сигнала не давало возможности измерить спектр на данном приборе. Замена на кювету с оптическим путем 1 мм не принесла результата.

С использованием центрифуги была получена плазма крови. И все дальнейшие измерения осуществлялись с плазмой крови. Сама проба подготавливалась в центрифуге объемом 1.0 мл. Вначале, перед центрифугированием, при помощи автоматизированной установки для

клинической диагностики, включающей клинический анализатор крови автоматизированный (глюкометр) «Энзискан Ультра», проводилось измерение концентрации глюкозы в крови. Для внесения пробы в кювету был использован дозатор 0.5 мл со сменными наконечниками. Схема измерения реальных образцов:

1) Измеряется проба натощак. В опорном канале - воздух.

2) Измеряется проба с сахаром. В опорном канале - воздух.

3) Измеряется проба с сахаром. В опорном канале - проба натощак. Кроме этого были проведены дополнительные измерения модельных

растворов: