Исследование эндотелиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea Deltoidea тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Корокин, Михаил Викторович

• Корокин, Михаил Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корокин, Михаил Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Энлотелнальная дисфункция как предиктор ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

1,2, Принципы фармакологической коррекции эндотел налыюй дисфункции и основные группы эндотелиопротекторныч про пара гон

1.3. Применение эстрогенов и эстрогеннодобных веществ в фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование гнпоэстроген индуцированной эндотелиальиой дисфункции н оценка эндотелнезависимых и эндотелнйнезависимых сосудистых реакций

2,2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах.

2.3, Биохимические маркеры эндотелиальиой дисфункции.

2.4. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании гнпоэстроген-индуцирован нон ЭД.

2,5. Обоснование доз и дизайн эксперимента

2.8. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Разработки комплекса методических подходов для количественной оценки развития гипоэстроген-нндуинронанной зндотелнальной дисфункции в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований.

3.2. Исследование эндотелиопротективной активности ДМ-05 и «Эстримакса», эналаприла и лозартана при гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.3. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения ДМ-05 и ингибитора АПФ эналаприла при гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

3.4. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения ДМ-05 и блокатора АТ1-рецепторов лозартана калия при гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эндотелиопротективных свойств фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Dioscorea Deltoidea»

В современном мире, особенно в развитых странах, артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов, повышающих инвалидизацию и смертность за счет таких грозных осложнений, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и инсульт [1, 7, 12, 23]. В России распространенность АГ среди взрослого населения превышает 30 %. Наша страна занимает одно из первых мест в Европе по смертности от инсультов и ИБС [5, 6, 10, 23]. Одной из основных причин АГ является эндотелиальная дисфункция (ЭД) и в первую очередь - нарушение релаксационных свойств эндотелия [8, 9, 14, 15, 16, 20, 21].

В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия [14, 110, 126, 192, 229, 241, 246]. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа-мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [32, 33, 146, 158, 189. 190,255].

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [39, 71, 107, 113, 117, 193, 229, 230, 259].

Нарушения продукции, взаимодействия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания [93. 104. 121, 130, 143, 188, 234, 258].

Точками приложения терапии ЭД являются восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничение действия одних эндотелиальных медиаторов и компенсация дефицита других. Нитраты восстанавливают дефицит N0; ингибиторы АПФ (ИАПФ) блокируют синтез ангиотензина II (АТ II) и препятствуют разрушению кининов; антагонисты кальция (АК) тормозят активность АТ II и эндотелина в гладких мышцах сосудов, усиливая вазодилатирующий эффект N0; ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и блокаторы эндотелиновых рецепторов тормозят действие этого пептида. Однако в настоящее время не существует препаратов для специфической коррекции ЭД.

В лаборатории кардиофармакологии НИИ Экологической медицины КГМУ, под руководством профессора М.В. Покровского, ведется комплекс работ в области экспериментального обоснования принципов фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции.

В последние десятилетия активно развивается и находит многочисленные подтверждения концепция, согласно которой влияние половых стероидов в той или иной степени распространяется на функциональное состояние всех органов и систем, в том числе и сердечнососудистой системы, что определяет возможность клинического применения кардиотропных эффектов природных и синтетических эстрогенов. [35]

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии атеросклеротического поражения сосудов у человека в зависимости от пола. Наряду с общими факторами риска, такими как наследственный анамнез, питание, ожирение, курение, неблагоприятный липидный профиль, низкая физическая активность, диабет и артериальная гипертензия (АГ), у женщин имеется уникальный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний - развитие дефицита эстрогенов в постменопаузе [57, 111, 112].

В настоящее время достаточно большое внимание уделяется изучению влияния гормональной заместительной терапии (ГЗТ) на частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений у женщин в периоде постменопаузы. Однако изучение применения фуростаноловых гликозидов, как веществ, обладающих эстрогеноподобной активностью и их комбинаций с гипотензивными препаратами, обладающими эмдотелиотропностью (ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-реиепторов). при экспериментальном моделировании зндотелиальной дисфункции в литературе нами не обнаружено.

В институте физиологии растений РАН, группой ученых под руководством л б.н, профессор;! А.М. Носова1, выведен уникальный нгтамм-сверхл роду цент клеток Диос корен дельтавндной, который далее мы будем называть ДМ-05. Уникальной особенностью штамма является полное отсутствие спиростаколовых гликозидов, а в суспензионной культуре продуцирует только фуростаиоловые глнкозилы (протодиоецнн и дельтоэмд в соотношении 3/2), что связано с отсутствием в ДМ-05 олигофуростанознд специфической альфа гликозидазы. Выход препарата ДМ-05 составляет 95 % от теоретически возможного, о его чистота - 60 % (в качестве примесей выступают олигосахариды).

Цель и ссл слова ним: провести оценку эндотелио- и карднопротективного эффектов фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Оюзсогеа ОеКо1с1еа (ДМ-05) VI его комбинаций с энапапрнлом и лозартаном при гнпоэстроген-нндуцнро ванной эндотел нал ьнон дисфункции.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

I.Оценить развитие эндотелиальиой дисфункции при гнпоэстроген-нидуднрованной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб. биохимических маркеров и морфологических исследований.

1 Выражаем глубокую благодарность доктору биологических наук А.М. Носову и сотрудникам ИФР РАН за консультативную помощь при выполнении исследований и предоставленную субстанцию.

2. Изучить эндотелиопрстективную активность ДМ-05 н «Эстрнмакса» {17В-эстраднол) при ГШЮЭСТрОГСИ- индуцированной модели дефицита NO в эксперименте.

3. Изучить эндот ел ио п роте ктн в ную активное ib ингибитора АПФ -энадалрнла при гипоэстроген- индуцированной модели дефицита NO в эксперименте.

4. Изучить эндотелнопротективиую активность блокатора АТ1-рецепторов лозартана при гипоэстроген - индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

5. Изучить эндотелнопротективиую активность сочетанного применения ДМ-05 и и tu пит ара АПФ при гнпоэстроген- индуцированной модели дефицита NO а эксперименте.

6. Изучить эндотелнопротективиую активность сочетанного применения ДМ-05 и блокатора ATI- рецепторои лозартана калия при гнпоэстроген - индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

Научная hqbhuhi исследования. В работе впервые предложен способ моделирования гнпоэстроген-ипдуцированной эндотелиальной дисфункции. Установлено, что оварнэктомия приводит к развитию дисфункции эндотелия и дайнам модель может бьгп, использована для решения наиболее важных задач фармакологии - определение эффективности существующих и поиск новых препаратов, применяемых в постменопаузе. Продемонстрировано, что гнгюэстроген-ннлуцироваиная шдотелнальиая дисфункция характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакции на ацетнлхолин (эндотелинзависимая назоднлатаиия) и ннтропрусспд (эндотелнйнезавнеимая вазодилатаини) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 2,6 раза, снижением показателей биохимических маркеров (Total N0), а также отрицательной динамикой морфологических показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцн roa).

В работе впервые показано, что ДМ-05 в дозе I мг/кг (однократно внутрнбрклнннно в течение 42 суток) окатывает выраженное эндотели йп ротект и иное действие на модели гн п о эсгро ге н-и лд у ци роваи н о й ЭД. Эналалрнл 0,5 мг/кг и лозартан 6 мг/кг (однократно внутрижелудочно а течение 42 суток) в качестве мокотсрапни также обладали эндотелнопротективными эффектами на выбран ной модели патологии. Обнаружено положительное фармакодинамичсскос взаимодействие при сочстанном использовании ДМ-05 с ингибитором АПФ эналалрнлом и блокатором ATI-рецепторов лозартаном.

Научная новизна подтверждается получением t патента РФ №№2271202 и I заявкой на получение патента РФ.

Практическим шачнмоегь. В работе обоснована эффективность сочетанного применения эстрогена подобного вещества растительного происхождения ДМ-05 с ингибитором АПФ эиапапрнлом н блокатором ATI рецепторов лоэартаном калия для коррекции пшоэстро ген-инду циро ванной ЭД. В эксперименте показано, что нх сочетанное использование позволяет нормализовать изменения соотношений сосудистых реакций на анетилхолнн (эндотелнйзавненмая ааэоднлятацил) и нитроирусид (эндотелий независимая вазолилятация), предотвратит» снижением показателей биохимических маркеров (TOial NO}, а также добиться положительной динамики морфометричеекнх показателей (диаметр) мнокардиоцнтов.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные дальнейшие исследования возможности использования ДМ-05 при состояниях сопровождающихся гипоэстроген индуцированной эндотелнальнон дисфункцией.

Внедрен не результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся антнгипертекзнвной и эндотелнопротсктинной активности лозартана калия «Блоктран» и эналаприла малеата мРсннпрнл» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства» включены в состав документов поданных на регистрацию в МЗ РФ(РУ №000084/01-2000).

Результаты работы используются в лекционных курсах кафедры фармакологии КГМУ,

Апробации работы. Мазерналы работы доложены на итоговых научных сеееиях и конференциях молодых ученых КГМУ а 2005 н 2006 гг., XIII национал ином конгрессе «Человек и лекарство», I национальном конгрессе терапевтов, второй международной Российско-Китайской конференции по фармакологии. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии* клинической фармаколога и и фармакотерапии, инфекционных болезней, неорганической химии, органической химии, внутренних болезнен К? 1 н НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гнпоэстроген-н ндуи и рованная эндотел и ал ьная дисфункция характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетнлходин (эндотелнйзависнмая вазоли латания) и ннтропруссид (эндотел ни незаеис нмая вазодмдатация) с увеличением коэффициента эидотелиальной дисфункции (КЭД) в 2,6 раза, снижением показателей биохимических маркеров (Total NO), а также характерной динамикой морфофункцнональных показателей ссрдсчно-сосуднстой системы

2. Фу роста нол о вые гликошды из культуры клеток растения Dioscorea Dehoidea (ДМ-05) в дозе I мг/кг внутрнбрюшинио и 17в-эстрадиол «Эстримакс» внутрижелудочно в дозе I мг/кг однократно в течение 42 суток оказывают эндотелий протектнвное действие на модели гмпоэстроген-индуцнрованиоЙ ЭД. Знала л рил 0,5 мг/кг и лозартан 6 мг/кг. однократно, в течение 42 суток внутрижелудочно также обладали эндотелиопротективнымн эффектами на выбранной модели патологии.

3. Сочетаиное использование ДМ-05 I мг/кг с эналапрнлом 0,5 мг/кг оказывает выраженное ждотелнопротекгивыос действие на модели гипоэстроген индуцнрованного дефицита NO, чго выражается в снижении

КЭД, а также и предотвращении снижения содержания ингрньнонов N0* При этом достигаются целевые цифры АД, в отличие от монотерапин отдельно ДМ-05 н эналаприлом. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышения адренореактнвностн и снижение инотропного резерва на фоне снижения реакции на реоксигсняцию. Морфологические исследования мнокарлноцнтов обнаружили предотвращение увеличения их поперечного диаметра под влиянием комбинации ДМ-05 с эналаприлом,

4, Комбинированное не пользование ДМ-05 £ мг/кг с лозартаном 6,0 мг/кг оказывает эндотелиопротективное действие на модели гнноэстропсн индуцированной эндотеливльной дисфункции, выражающееся в снижении КЭД, положительной динамики результатов нагрузочных проб, а также а предотвращении снижения содержания нитрит-ионов (МОх), Структура н объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 278 источников, из них 134 отечественных и 144 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 143 страницах машинописи, содержит таблиц - 14, рисунков - 34, схем -3,

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Корокин, Михаил Викторович

выводы

1, Через 6 недель после билатеральной онариэктомни, у крыс развивается комплекс функциональных. биохимических и морфологических изменений, указывающих на развитие эндотелнальной дисфункции. В частности, на 43 сутки разннвалась выраженная гнпертензкя (160±6.2Л 25±5,5 мм рт.ст), гиперреактнвность на адреналовую пробу, снижалась сократительная способность миокарда при пробе на нагрузку сопротивлением. Наиболее информативным показателем оказался предложенный нами коэффициент эндотелнальной дисфункции (КЭД), КЭД при моделировании гипоэстроген-индуцированной эндотелнальной дисфункции оказался в 2,5 раза выше чем у интактных животных.

2, ДМ-05 (фуростаноловые гликознды - комбинация протодносцина и дельтознда в соотношении 3:2 из культуры клеток растения Оюзсогеа ШЮ1<1еа) в дозе [ мг/кг однократно внугрибрюшнино в течение 42 суток проявляли выраженное эндотелиопротективное действие на модели гнпоэстроген-нндуцнрованнон эндотелнальной дисфункции, что выражалось в снижении КЭД до 1,2, тогда как у интактных животных данный показатель равен 0.8, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов НОй. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактнвиости и снижения миокардкального резерва. Препарат сравнения «Эстримаке», содержащий 17Вэстрадиол+ также проявлял эндотелио- и карднопротективную активность сопоставимую с ДМ-05. Монотерапия ДМ-05 в лозе 1 мг/кг не позволяла достичь целевых значений артериального давления.

3, Эналаприл 0.5 мг/кг проявлял эндотелио- и кардиопротективное действие на модели гнпоэстрогск-нндуинрованной эндотелнальной дисфункции по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия зналаприлом не достигала целевых значений артериального давления,

4. Лоздртзн калия 6.0 мг /кг проявлял эндотелиопротективное, и кардиопротективное действие на модели гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункшгн по совокупности функциональных, биохимических и морфологи1ческих показателей, уступающее зналапрнлу 0,5 мг/кг. Монотерапия лозартяиом не достигала целевых значений АД,

5. Комбинированное использование ДМ-05 < 1 мг/кг) с зналапрнлом 0.5 мг/кг оказывало выраженное эндотелно- и кардиопротективное действие, что выражалось в снижении коэффициента зндотелиальной дисфункции, абсолютных значений левожелудочкового давлении при проведении пробы на адренореактивность, повышении миокарднального резерва в пробе на нагрузку сопротивлением, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов (NOx), При этом достигались целевые цифры АД что не достигалось при монотерапии отдельно ДМ-05 и зналапрнлом. Морфологические исследования миокардноиитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра мнокардиоцитов под влиянием комбинации ДМ-05 с зналапрнлом.

6. Комбинированное использование ДМ-05 (I мг/кг) с лозартаном калия 6 мг/кг оказывало зндотелнопротектнвпое действие на модели гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции, выражающееся в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания NOx При этом, отмечалось предотвращение развития гипертендни, и достигались целевые значения артериального давления. Сходную динамику продемонстрировали результаты нагрузочных проб.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии атеросклеротнческого поражения сосудов у человека в зависимости от иола [57,111,112]. Наряду с общими факторами риска, такими как наследственный анамнез, питание, ожирение, курение, неблагоприятный липидный профиль, низкая физическая активность, диабет и артериальная гнпертензня (АГ). у женщин имеется уникальный фактор риска сердечно-сосудисты ч -заболеваний - развитие дефицита эстрогенов в постменолауэе [57,1 Î 2.197].

Несмотря на то. что проблема сердечно-сосудистой патологии н климакса изучается уже около 100 лет, многие ее аспекты остаются нерешенными и до настоящего времени.

Проспективное, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролнрусмое исследование The Postmeno» pa us a I Estrogen/Proges tin Interventions (PEP/} Trial, спонсируемое Национальным институтом здоровья США, показало воздействие эстрогенов на выбранные факторы рнска заболеваний сердца у здоровых женит н в постменопаузе [267], Обобщая результаты данного исследования, можно сделать вывод, что эстрогены в качестве монотерапнн или в комбинации с прогестннамн оказывают кардио п роте ктн в н ый эффект у женщин в постменопаузе, особенно в отношении рнска ИБС [239]- Отмечено, что ЗГТ не изменяет АД у женщин « постмеиопау^е с пормотмшей [144]. Позитивный эффект на факторы риска переносится на уменьшение случаев заболеваемости и смертности от заболеваний ССС. В США н большинстве стран Европы значительное число женщин в постменопаузе принимают ЗГТ [249, 263], Однако среди российских женщин информированность о ЗГТ крайне низка, даже при наличии абсолютных показаний для ее применения [112].

Появляются все новые доказательства того, что фнтоэстрогены - лаже в небольшом количестве, характерном для «западной» диеты - обладают карднопротсктнвным действием. Недавно было установлено, 'по привычное употребление двух фитоэстрогенов, изофлавона из соевых бобов и лигнанов из льняного семени, ассоциируется с меньшей жесткостью стенки аорты у женщин в постменопаузе

К фитоэетрогенам (веществам растительного происхождения, обладающим эстроген подобной структурой и свойствами) так же можно отнести фуростаноловые гликозиды из культуры клеток растения Оюзсогеа Г>еНо1с!с;1 (ДМ-05). В институте физиологии растений РАН показана способность фуростаноловых гликозидов оказывать нммуномодулирующес. антнгипокснческос. остсопротектнвное действие. Доказана способность ДМ-05 стимулировать овуляцию, сперматогенез н активность спсрматазоидов.

В холе проведенных нами исследований в эксперименте на белых крысах-самках линии \Visiar был разработан комплекс методических подходов для оценки функционального состояния эндотелия, включающий физиологические, биохимические и морфологические методы.

Физиологические методы исследования включали моделирование эндотелнальной дисфункции путем проведения билатеральной оварнэктомнн с последующим введением исследуемых веществ в течение 42 дней. На 43 сутки животных наркотизировали бралн в эксперимент и на первом этапе оценивали реакции артериального давления на эндотел независимую (ацетилхолнн) н эндотелии независимую (ннтропруссид) вазоднлатацню

Степень эндотелнальной дисфункции рассчитывали как коэффициент эндотелнальной дисфункции (КЭД) - отношение площадей треугольников над кривой восстановления артериального давления на ннтропруссид и ацетилхолнн.

Мы рассчитывали КЭД у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования патологии и получили разницу КЭД в 2,6 раза -соответственно 0,8 у иитактиых и 2,2 у животных, перенесших оварнэктомню.

Обнаружено, что моделирование гнпоэстроген индуцированной эндотелнальной днсфункцнн приводит к резкому снижению содержания нитрит-ионов (ЫОх).

Результаты гистологических исследований обнаружили, что моделирование гнпоэстроген нндуцирооакной эндотелнальной дисфункции 43-и сутки приводит к гипертрофии миокардноцнтов, утолшенню мышечного слоя сосудистой стенки и спазму артериол, наиболее выраженному в почечных артериях, а также «вздыбливанию» эндотеяноцнтов.

В коррекции гипоэстроген нндуци романной эндотелнальной дисфункции, наряду с препаратами, с доказанной эндотелнопротектвной активностью, особенно необходимо проводить возмещение утраченной гастрогенной активности. Эстрогены воздействуют на имеющиеся в сосудистой стенке специфические рецепторы половых гормонов и оказывают антипролифератнвнос влияние на гладкомышечные клетки сосудов, подавляя секрецию коллагена этими клетками {44]. Эстрогенам также присуши эндотелий-зависимый [2671 и эндотелий-независимый (22) сосудорасширяющие эффекты, улучшение функции эндотелия и подавление тока кальция через кальциевые каналы,

Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так. ДМ-05, «Эстримахс», эналаприл и лозартан проявляли выраженное эндотелнопротективнос действие на модели гипозстроген-нндуцнрованного дефицита N0. что выражалось в преобладании эндотелнйэавненмого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелнальиой дисфункции КЭД, Максимальное снижение КЭД ближе к уровню иш актных животных, проявили эстримаке и ДМ-05 в дозах I мг/кг, ДМ-05 в последствии был изучен в сравнительном аспекте с эстрнмаксом (] мг/кг). Результаты выявили эндотелнотропные свойства, сопоставимые с таковыми у препарата сравнения.

На модели гнпозстроген индуцированной эндотелнальной дисфункции все исследуемые препараты по результатам нагрузочных проб проявили и кардиопротективную активность, которая выражалась в предотвращении повышения адрснорсакти вности и развития скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции на реоксигеиацию после 3-х минутной гипоксии.

Следует отмстить тот факт, что все исследуемые препараты в изученных дозах проявляли эндотелио- и карднпротектнвиую активность, но не достигали заданных значений артериального давления, и следовательно, не могут рассматриваться в виде монотерапни на модели с гипозстроген индуцированной артериальной гнпертеизней.

Учитывая вышеизложенное определилась необходимость в изучении сочетаний фуростаноловых гликозидов из культуры клеток растения Шозеогеа £)е1иы<1еа - ДМ-05 С традиционными антигнпертензивными препаратами, в частности с ингибитором АПФ эналалрнлом и блока тором ангиотенэиновых рецепторов (подтип АТ|) лозартаном.

Эти препараты считаются наиболее перспективными. В опытах на животных и клинических исследованиях показано, что тканевые эффекты ИАПФ восстанавливают функцию эндотелия, подавляют пролиферацию и миграцию ГМК, нентрофнлов и мононуклеарных клеток, снижают свободнораднкальиое окисление, усиливают эндогенный фибринолнз, снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенным действием и стабилизируют атеросклсротические бляшки у животных. Одна из возможностей воздействия на ЭД связана с восстановлением метаболизма браднкииина. нарушенного при сердечно-сосудистых заболеваниях. Блокада тканевого АПФ с помощью ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза АТ II, но и замедляет деградацию брадикннииа, Наиболее перспективны в этом отношении ИАПФ, которые обладают большей афинностью к энлотелнальной РА АС (пернкдопрнл, рамнприл, хина при л и трандолалрнл),

Исследования, проведенные на кастрированных крысах, показали, что ингибиторы АЛФ предотвращают развитие гипертрофии аорты, препятствуя образованию коллагена, Однако большинство исследований было проведено на кастрированных крысах мужского пола и только небольшое количество -на самках , При исследовании крыс женского пола после оварнэктомнн было выявлено, что ингибиторы ЛПФ способны предупреждать аккумуляцию коллагена и/или злистина на стенке артерий независимо от изменений АД

Одним из возможных механизмов действия этих препаратов могут быть снижение базальноП и индуцированной инсулином секреции эндотелии а-1 и увеличение продукции N0, Каптопрнл проявил это действие в эксперименте на культуре зндотелнальных клеток, а также во время недельной терапии больных АГ и здоровых добровольцев. В эксперименте на крысах со спонтанной АГ каптопрнл и цилазаприл способствовали восстановлению эндотелнальной функции. повышая продукцию релаксируюшнх факторов, в частности N0; при этом уровень простагландина Р2яльфа оставался неизменным. Кроме того, для цидазаприла было доказано положительное действие на функцию эндотелия н результате повышения выработки эндотелнального гнперполярнзуюшего фактора. Выла экспериментально доказана способность рамиприла предотвращать ЭД, опосредованную действием недоокнеленных лнпопротеидов низкой плотности. Положительный эффект связывают с накоплением в эндотелии брадикинина, что. в свою очередь, ведет к повышению продукции КО. При изучении способности энадаприяа и кандссартана восстанавливать функцию эндотелия артерий брыжейки крыс со спонтанной АГ была выявлена их одинаковая эффективность в отношении ЭД, что в последующем было доказано и в других экспериментах, в частности с каптоприлом и лозартаном Как, показали дальнейшие исследования комбинированное использование ДМ-05 (I мг/кг) с эналапрнлом 0,5 мг/кг оказывало выраженное эндотелиоиротсктнвиое действие, что выражалось в снижении коэффициента эндокянадьиой дисфункции (КЭД) до уровня, бяичкого к интвктным животным, а также в предотвращении снижения содержания ннтрнт-нонов NOx.

Важно подчеркнуть, что при этом достигались заданные цифры АД, что не выявлено при монотерапии отдельно ДМ-05 и эналаприлом.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивносги н развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реоксигенанню- Морфологические исследования мнокардноцнтов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации ДМ-05 с эналаприлом поперечного диаметра миокард ноцнтов у животных с гнпоастроген индуцированной патологией.

Комбинированное использование ДМ-05 (1 мг/кг) с лозартаном 6,0 мг/кг также оказывало эндотелнопротсктнвное действие на модели гнпоэароген индуцированной эндотелнальной дисфункции, что выражалось в снижении коэффициента эндотелнальной дисфункции (КЭД) до уровня, близкого к интактным животным, при этом достигались заданные уровни АД

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактмвности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения реакции на реокеигенацню. Морфологические исследования мнокардноцнтов не обнаружили предотвращение увеличения диаметра мнокардноцнтов под влиянием комбинации ДМ-05 с лозартаном.

Сочетаннос использование блокатора ATI рецептора лозартана и фуростаноловых гликозндов из культуры клеток растения Dioscorea Dcltoidea ДМ-05 по совокупности функциональных, биохимических н морфологических показателей, отражающих степень эндотелнальной дисфункции уступает сочетанию эналакрила с ДМ-05, Можно предположить, что наличие браликинннового компонента у эналаприла позволяет в большей степени проявить эффективность фитоэстрогсна в условиях моделирования гипоэстроген индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корокин, Михаил Викторович, 2006 год

1. К Абидова, КР Значение эндотелина 1 в регуляции функций сердечнососудистой системы / К.Р. Абидова И Врачсб, дело. 1999. - Jfe7-8. - С, 22-27.

2. Абубакиров, Н.К. Химия спнростанолов / Н.К. Абубакнрон. М.Б. Гороанц, 10. С. Волсрнер, М.: Наука, 1986. - С. 5—37.

3. Автанднлов, Г.Г- Основы патологоанатомнческой практики i Г-Г, Автанднлов М,: РМАПО, 1994. - 512с.

4. Алиханова. З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариоктомин / З.М, Алиханова // Акушерство и гинекология. - NsL - С. 11-14. Б1, 18

5. Арабидзе. Г Г. Гипотензивная терапия / Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. - № 3, - С.88-95.

6. Артериальные гнпертензин: актуальные вопросы патогенеза и терапии: сб. науч. тр. / под ред. В.А. Алмазова, Е.В. Шляхто; С.-Петербург гос. мед, ун-т нм. И.П. Павлова. СПб.: СПб. ГМУ,1995.-344с.

7. Бажнв, М.Н. Уральская кардиологическая концепция: Новое в изучении гипертонической болезни: дайджест / М.Н. Еажнн В. Пышма: МОВ.Пышма, 2000.-51 с.

8. Бслснков, Ю Н, Ингибиторы ангнотензнн-превращающего фермента н лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квннапрнл и эндотелнальная дисфункция) / Ю.Н. Белен кон. В.Ю. Марссв, Ф.Т. Агеев. М.: ООО "Инсайт полнграфик", 2002. - 86 с.

9. Белен коп, Ю.Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю.Н. Беленков, И.Е, Чазова. Л.Г. Ратова // Карлноваскуляр терапия и профилактика, 2005. - Ш, чЛ. - С. 4-14.

10. Q.Белоусов, Ю.Б, Поражение органов-мишеней при артериальной гнтюртонин / Ю.Б. Белоусов // Тер. арх. 1997. - Т. 69г №8. - С, 73-75.1.S

11. И.Блокатор AT 1 аигиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы клинической фармакологии / Б. А, Сидоренко, Д,В, Преображенский, Т.М. Стеценко и др. П Кардиология. - 2003. - Т, 43, №!. - С. 90-98.

12. Бова, А.А, Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гнпсртснзин / А.А. Бова, Е.Л. Трисветова Кардиология. 2001, -T.4I.J67.-C. 57-58.

13. Бойцов, СЛ. Комбинированная терапия артериальной гнпертензин с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза t С.А. Бойцов И CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прнлож,). 2004. - Вып,2. - С, 23-26.

14. Бойцов, С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагносгнке и лечению артериальной гнпертензнн: что в них нового / СЛ. Бойцов U CONSILIUM MEDICUM. 2005. - Т. 7, №5. - С. 346355.

15. Бу вальце в, В.И. Дисфункция эндотелия как новая конце л шея профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальисв // Междунар. мед, журн. 2001. - Яй. - С. 202-208.

16. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамипрнла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии / Н.Н. Соболева, Т.В. Балахонова, А.Н. Рогоза и лр, // Кардиология, 1998. -Т. 38.Ж*.-С. 44-47.

17. Воллернер, Ю.С. / Ю.С- Воллернер. Н.Д, Абду лове, М.Б. Горовии // Химия природ, соединений. (983. -№2. - С. 197—201.

18. Гавриков, H.A. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / H.A. Гавриков. Ростов н\Д: Феникс, 2001„- 256 с.

19. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оке ила азота, продуцируемого на экзо-и эндогенных источников / М.Е.Галаган, А В Шнроколова, АГФ. Ванин И Вопр. мед. химии 1991. -Т. 37, № 1. - С, 67-70,

20. Гогнн, Е.Е. Гипертоническая болезнь М.: Медицина, 1996 - 400 с

21. Го гни, ЕЕ Природа артериальной гнпертензни. Роль и место ингибиторов АПФ среди прочих антнгнперк-нзнвных средств 1 Е.Е. Гогнн // Фарматека. 2002. - Л?2/3. - С. 14-23.

22. Гомаэков, О-А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты i O.A. Гомазков Н Кардиология. 2001. - Т. 41, №2. - С. 50-58.

23. Гомеостаз и инфекционный процесс: тез. докл. Ill Общерос. коиф. с международ, участием (г, Сочи. 14-16 мая 2002 г.). М.: Акал. естествознания ,2002.- . 03 с.

24. Граник, В,Г Экзогенные доноры оксида азота н ингибиторы его образовании (химический аспект) /В.Г. Грани к. С-Ю. Рябова, Н.Б.Грнгорьев//Успсхн химии. 1997 -1.66, №8. - С. 792-807."

25. Грацианский, H.A. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной профилактики сердечно-сосудистых заболевании иди только интересная тема для обсуждения? / H.A. Грацианский И Клнннч. фармакология и терапия. 1994. 3. - С. 3039.

26. Грацианский. H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства недоказанным клиническим эффектам: ингибиторы ангнотензннпреврэщаюшего фермента и антноксиданты / H.A. Грацианский П Кардиология 1998. - Кг6. - С.4-19.

27. Грнбкова, И.В. N0 активирует Ca1"- активируемый К' ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через GMP -зависимый механизм / И В. Грнбкова, Р Шуберт, В.П, Серебряков // Кардиология, 2002, - Ш. - С. 34-39

28. Дворецкнй. Д.П. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов I Д.П. Дворецкий Н Рос, физиолог, журн. нм. И М Сеченова, 1999. -Т 85,№ 9-10. -С. 1267-1277.

29. Динамика оксида азота (NOx) и других факторов окислительного стресса а ирецеребральных сосудах до и после каротиднай эндэртерэктомин / ГШ.Голнков. ВЛ.Леменёв. B.ß-Ахметов и др. И Регионарное кровообращение и микроцнркуляцкя. 2003. - №4. - С. 28-33.

30. Зотова, И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.Б. Зотова, ДА. Затейщиков. Б.А. Сидоренко it Кардиология. 2000 - №4. -С.58-67.*

31. Камсрницкий, А. Химия слнростанолов / A.B. Камериицкнй. И.Г. Решето ва, Н.Е. Вой, М : Наука. 1986. - С. 57—76.

32. Карпов. Ю.А. Клиническая гнпертензнологня: анализ завершённых исследований 2001-2002 гг. / Ю.А. Карпов ,7 Кардиология. 2002. - Т. 42, №10.-С. 62-66.

33. Кательнндк"ая, Л.И, Влияние эналапрнла ни функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / ЛМ. Кательнннкая, Л.А. Хашнева, С.А, Плескачёв // Рос. кардиолог, журн- 2005, - №6. - С. 71-76.

34. Кнцнева, A.A. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возрасти: автореф. дне. канд мед. наук: 14,00.06 / A.A. Книневл: НИИ кардиологии им. АЛ. Мясникова, Ростов н/Д.,2004. - 24 с,

35. Кдннико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хроническими обструктнвнымн болезнями лёгких / B.C. Зодионченко, Т.В, Адашева, Е.В. Шилова и др. Н Рус. мед. журн. -2003.- т. -С. 535-538.

36. ВН.Котельников. И-В. Плотникова. И Кардиология. 2004. - Т.44. №4. - С. 24-28.

37. Комплексная оценка эффективности лозаргана (козаара) у больных мягкой и умеренной гипертонией / Я,И Коц, П.Ю. Галин, Л.Г. Вловенко и др. // Клинич. фармакология и терапия, 2001 ■ №4. - С. 73-75,

38. Красникова, Т.Л. Лозартан блокатор ангиотенэнн И - репеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т.Л. Красникова // Клинич. медицина. - 19%. - №3- - С. 17-21.

39. Кулаков, В.И. Руководство по климактерию / В.И. Кулаков. В.Г1. Сметни*. М.; Мед. ннформ. агентство, 2001. - С. 404-495.

40. Куренне, эндотелий и гипертоническая болезнь /Е.Е, Гогии // Клинич, медицина. 1998. - Т.70, №11. - С. 10-13.

41. Кушаковскнй, МС- Эссенииальная гнпертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кутаковский. 5-е над, доп. и перераб СПб. Фолиант, 2002. - 415 с.

42. Маколкин. В.И- Артериальная гипертония фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.И. Маколкнн // Рус. мед, журн. - 2002. -Т-!0,№ 19.-С. 862-864.

43. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия I Х.М, Марков lt Кардиология. 2005, - Т. 45, №12. - С. 6280,

44. Марков, Х.М, Оксидангный стресс н дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология н экспернм, терапия. 2005, - №4. - С. 59.

45. Меерсонг Ф.З. Метаболизм и функция кардномиоцита: рук-во по кардиологии ! Ф.З. Меерсон, М„ 1982. - С, N2-14.

46. Мссрсон, Ф.З, Патогенез и предупреждение стрессорных и ншемических повреждений сердца / Ф.З,Меерсон,- М.: Медицина, 1984. -272 с,

47. Метсдьская, В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия // Клииич. и лаб. диагностика. -2004 -№9.-С. 86.

48. Мнкроцнркуляцня в кардиологии / под ред. В.И.Макодкина~ М,: Визарт, 2004.136 с,

49. Минушкина. Л.О. Генетические аспекты ре1уляцни эндотелнальнон функции при гипертонии / Л-О. Мннушкнна, Д.А. ЗатеЙшиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология — 2000.—№ 3— С. 68—76.

50. Моисеев, C.B. Антагонисты рецепторов ангиогензнна 2: новый подход к лечению гипертонии / С,В, Моисеев И Клииич. фармакология и терапия, 1995. - Т.4, №4. - С. 62-64,

51. Моисеев, С,В, Артериальная гнпертензня и медицина доказательная / С,В, Моисеев. Ж.Д. Кобалава // Врач. 2002 - №1- С. 4-5

52. Мысниченко. О-В. Клиннко-темодннамичеекая эффективность лозартана при лечении больных гипертонической болезнью / О.В. Мысничекко // Врачеб. дело. №3/4. - С, 117-119.

53. Небиерндзе, Д.В. Микроцнркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небнеридзе, Е.В, Шилова, С.Н, Толпыгнна И Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - №4. - С. 28-32.

54. Пауков, В.Н. / В Н. Пауков, И.С. Васильева, H.H. Карасев // Химия природ, соединений. 1988. -№ 4. - С. 549-551

55. Пашинг E.H. Кардиопротективное действие э.чоксипина на модели гнпоксия-реоксигенация t E.H. Паши н И Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации! материалы конфг / КГМУ. Курск, 1993. - С. 171.

56. Петрищев, Н, Н- Функциональное состояние эндотелия при ншемии-рсперфузин (обзор литературы) / Н-Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос, фнзнол. журн. им и, м. Сеченова.—2000.— № 2.— С. 148—163.

57. Пичуги и, В. В Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф, дне. д-ра мед. наук / В, В. Пичуги п. М, 1979. - 25 с,

58. Подзолков, В.И, Антагонисты AT t рецепторов и состояние мнкроциркуляцни у больных гипертонической болезнью: ешё одна мишень для терапии? / В. И. Подзол ков, В. А. Булатов, Е.А. Сон // Артериальная пшертенэия. 2005. - ТЛ1,Ш- - С. 207-210.

59. Подзол ков, В. И. Эффективность лозартана у больных артериальной гипертензией с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (по материалам исследований LIFE и RENAL) / В,И. Подзолков, В,А. Булатов // Фарматека 2004. - №6. - С- 79-85,

60. Ползолков, В.Н. Особенности обмена катехоламинаов у больных начальными стадиями гипертонической болезни / В.И, Подзолкои, В.И. Маколкнн, Т.Д, Большакова I/ Тер, арх. 1997 - - С. 23-27.

61. Поливода, С,Н. Эндотел ийпротективные тффекты эиалапрнла у больших гипертонической болезнью / С.Н, Поливода, A.A. Черепок, Ю Н. Писанко // Врачеб. дело. 2001 ~ №2- С. 13 6-137.

62. Поли м орфнзм генов N0-0^116x3:1« и реце1ггора ангиотекзина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больших ишемической болезнью «рдиа (Д.А. Затейщиков Л.О. Мкнушкина, О.Ю Кудряшова н др, // Кардиология.— 2000 — X? П.— С, 28—32.

63. Полоиский. В.М Исследование ИРЕ: новые перспективы применения лозартана / В.М, Полонский Н Фарматека. 2002. - №7-8. -С. 3-9.

64. Применение днбунола для стимуляции репаратнаиых процессов а сердечной мышце при инфаркте миокарда у крыс / В.В.Пнчугнн+ Л.А. Конорев, В.Ю. Полумисков и др. И Фармакология и токсикология. -1989. Т.52, №6, - С, 52-56.

65. Применение эиалаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями / В.С. Зоднонченко, С.Б. Хруленко, Т.В. AдauJeвa, И.В. Погонченкова // Кардиология. 2000. - №10. - С. 38-41.

66. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ншсмнчсской болезнью сердца с неизменёнными и мзлонзменённымн коронарными артериями / В.Гэ. Сергненко. ЕВ. Саютнна, Л.Е. Самойленко и др, И Кардиология. 1999. - Т.39, ХгЬ-С. 25-30.

67. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделировання сердечнососудистой системы / В, И, Бувальнев, С.Ю, Машина, Д. А. Подкидыше» и др. Н Рос. кардиолог, жури. 2002, - №5. - С- 74,-81.

68. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гнпертензивных крыс ! Д. Л. Сони и. А, В. Сыре некий, М.М.

69. Галагудза н др. // Артериальная гнпертензия. — 2002. ~ № б. С. 5764

70. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертеиэии / Е.Б. Манухииа, Н.П. Л амина, П.В. Долотовская н др, И Кардиология. 2002, -Т.42, №П. - С. 73-84,

71. Сапрнн, А.Н. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов / А.Н. Саприи. Е.В. Калинина // Успехи биологии и химии.— 1999.—Т. 39.— С. 289—326.

72. НО. Сидоренко, Б,А, Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б,А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков Н Кремлевская медицина. Клинич. вести — 1999. №2.— С. 18-24.

73. Ш.Сметник, В.П. Неоперативная гинекология: рук-во для врачей / B.fL Сметннк, Л.Г. ТумилОвнч. М,: Мед. ннформ. агентство, 1997. — С. 238-240, С. 306-312

74. П2.Смстник, В.П. Менопауза и сердечно-сосудистая система. I В.П. Сметннк, И-Г. Шестнкова // Терапевт, арч. 1999. -Т. 71,№10. - С.61-65.

75. Соболева, Г.И, Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор лнтературы-2) / Г-Н, Соболева, О.В. Иванова, Ю.А. Карпов // Тер. арх.— 1999.— № 7,— С. 80—83.

76. Строение и биологическая активность стероидных глнкознлов ряда спмростанз и фуростана / П.К. Книтя, f'.B. Лазурьевский, H.H. Балашов и др. Кншннев:Штнинца 1987,- 142 с.

77. Суточная продукция N0 у больных артериальной гипертонией II стадии / НИ. Лямнна. В.Н. Сенчихнн. Г1.В. Долотовская, А.Г. Сипягина И Рос. кардиол. жури. 2001. - № 32. - С. 34-37.

78. Суточные профили артериального давления и функции эндотелия при длительном лечении артериальной гипертонии ингибиторами ангиотенэнипреврамАакинего фермента i В.Б. Снмонснко, А.Я, Фисун, ДА Михайлов и др. // Клннич. медицина. 2004. - №7. - С.48-55.

79. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов ( Под ред П.АХаленко-Ярошевского. Мл Издательство РАМН, 1999.60S с,

80. Ш.Физер, Л. Стероиды i Л. Фнзер, М. Физер Мл Мир, 1964, - 982 с. м„ мир. 15«ч у«2 с.

81. Флоря, В.Г. Ремолелнрованне сосудов как патогенетический компонент заболевании сердечно-сосудистой системы / В.Г. Флоря, Ю Н, Беленков/У Кардиология. 1996. - №12- - С, 72-77.

82. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемнческой болезнью сердца / Д.А, Затейшиков. Л,О, Ми нушкниа, О.Н. Кудряш о ва и др, И Кардиология, 2000. - Т-40. №6.14.17.

83. Характержпика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова. О,А, Литинская и др, // Вопр. бнол. медицины н фарм. химик. 2004. - №2. - С, 34-39.

84. Эффективность и переносимость лозартанл и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений /

85. Lenfant, С. Гипертенэня и её последствия, состояние проблемы в мнре Lenfant С, ft Артериальная гипертешия. 2005- - Vol.И, №2. - С. 8690.

86. A pilot study of L-arginine supplementation on functional capacity in peripheral arterial disease / R.K. Oka, A. Szuba, j.C. Giacomini, J.P. Cooke //Vase. Med 2005. - Vol. 10(4). - P. 265*274.

87. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis / A, Prasad, T. Tupas-Habib, W.H. Schenke et al. If Circulation- 2000, - Vol. 101(20). - P. 2349-2354.

88. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypcrcholestcrolemic, hypertensive patients / K.K. Koh, MJ. Quon, S.H. Han ct al. U Circulation 2004. - Vol. 14; 110(24). - P. 36873692. Epub 20СЦ Nov 29.

89. Agc-relawd changes in the protective effect of chronic administration of L-arginine on post-ischemic recover)' of endothelial Junction / K. Nakatnura. S. Al-Ruzzeh, A H. Chester el al. // Eur. J Cardiothorac, Surg. 2003. -Vol, 23(4), - P. 626-632.

90. Angiotensin 11-mediated endothelial dysfunction; role of poly(ADP-ribose) polymerase activation / C. Szabo. P. Pacher. Z. Zsengeller et al. H Mo. Med. 2004 - Vol. 10(1-6), - P 28-35.

91. Angiotensin^ l-7)-Stimulated Nitric Oxide and Superoxide Release From Endothelial CelSs / H. Heitsch, S. BrovkovychT T. Mattnski, G. Wiemer fl Hypertension, 2001 - Vol. 37. - P. 72-76,

92. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women / А.Л. Nabulst, A.R. Folsom. A. White etaL//N Engl. J Med 1993. - Vol, 328 - P, 1069-1075.

93. Barton. M. The therapeutic potential of endoihelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M Barton, \Vr. Kiowski it Curr Hypeneris Rep -2001. -J&3.-P. 322-330,

94. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence t L.E. Bautista H J. Hum. Hypertens. 2003. - Vol 17(4). - P.223-230.

95. Bednarz, B, L-arginine supplementation prolongs exercise capacity in congestive heart failure / B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, J, Gebabka // KardioJ. Pol. 2004. - Vol. 60(4). - P. 348-353.

96. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension / O. Petrak. Jr. J. Widimsky, T. Zelinka et al. // Physiol. Res. 2006. - Feb 23;

97. Blantz, R.C. Role of nitric oxide in inflammatory conditions / R.C. Blanm, K. Munger// Nephron. 2002. - Vol. 90(4). - P, 373-378.

98. Blood ilow regulates ihe development of vascular hypertrophy, smooth muscle celt proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase inhypertension I H, Ucno. P. Kanellakis, A. Agrotis, A. Bobik II Hypertension— 2000.—Vol. 36.— P 89

99. Bogcr. R,H, L-Arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of ADM A, a novel cardiovascular risk factor / R.H, Boger, E.S. Ron II Altem. Med. Rev. 2005. - Vol 10(1). - P. 14-23,

100. BoEad, I. Endothelial dysfunction: ¡13 role in hypertensive coronary disease / I. Botad. P Delafontaine // Curr, Opin. Cardiol. 2005. - Vol. 20(4). -P.270-274.*

101. Brachial artery flow-mediated vasodilation is correlated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin IY. Tarutani, T. MaiSLimolo. H. Takashima ctiLII Hypcrtens. Res. 2005. - Vol. 28(1). - P. 59-66,

102. Cai. H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cal. D.G. Harrison II Circ Res. 20QO. - Vol. 87. - P. 840.

103. Chionic L-argininc supplementation improves endothelial cell vasoactive functions in hypcrcholestejolemic and atherosclerotic monkeys / V, Dhawan, SS. Handu, CK Nain, N.K. Ganguly II Mol. Cell. Biochem. -2005 , Vol. 269(1-2).-P, 1-11.

104. Chung, Nj\. Effects of losartan versus hydrochlorothiazide on indices of endothelial damagc/dysfunction, angiogenesis and tissue factor in essential hypertension I N.A, Chung, D.G. Beevers, G. Lip II Blood Press 2004, -Vol, 13(3).-P 183-189.

105. Cockcroft, J.R. Exploring vascular benefits of endothetiunnJerived nitric oxide 1 J.R, Cockcroft /1 Am J. Hypcrtens. 2005 - Vol, 18 (12, Pt, 2). - P. 177S-183S."

106. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constant. C. Conri U Clin. Chirn. Acta, 2006, - Vol. 8, - P. 777-877.

107. Contrasting effects of angiotensin type 1 and 2 receptors on nitric oxide release under pressure / S. Harada, T Nakata, A Oguni et al, // Hypertens Res. 2002. - Vol. 25(5). - P, 779-786.

108. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan / E.L. Schiffrin. J.B. Park, H.D. Intengan, R.M, Touyz it Circulation.- 200Ö. Vol, 101(14).-P.1653-1659

109. Covers, R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Covers, Ton J. Rabclink It Am. J. Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P 193—206.

110. Dendorfer, A, ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists / A. Dcndorfer. P. Dominiak, H, Schunkert U Handb. Exp. Pharmacol. 2005. -Vol. 170, - P. 407-442.

111. Deng, L.Y. Effect of hypertension induced by nitric oxide synthase inhibition on structure and function of resistance arteries in the rat /

112. Y-Deng, G.Thibault, E.L.Schiffrin ft Clin. Exp, Hypertens. -1993. Vof. 15. - P- 527-537.

113. Different effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction / P. Puddu, G.M. Puddu. E, Cravero, A. Muscari // Acta Cardiol. 2004 - Vol. 59(5), - P. 555-564.

114. Different effects of losartan and moxonidine on endothelial function during sympathetic activation in essential hypertension / M.N. Doumas, S.N. Douma. K.M. Petidis el al. // J. Clin, Hypertens. (Greenwich). 2004. -Vol. 6(12).-P. 682-689,

115. Dzau, VJ. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease Hypertension. 2001. - Vol. 37. - P. 1047.

116. Diiurik, R. Nitric oxide modulation of metabolic and haemodynamic balance / R. Dzurik* V. Spustova. M, Gajdos ft Bratisi. Lek. Listy. 2005. -Vol. 106(8-9). -P. 252-256.

117. Effect of L-argininc on leukocyte adhesion in ischemia-repcrfusion injury / A. Gabriel, MX. Porrino, L.L. Stephenson. W.A. Zamboni ft Plast. Reconstr. Surg. 2004. - Vol. 113(6). - P. 1698-1702.

118. Effcct of ATI receptor blockade on endothelial function in essential hypertension / A-U. Klingbeil, S. John. M.P. Schneider ei al. H Am. J. Hypertens. 2003. - Vol. 16(2). - P. 123-128.

119. Effect of L-arginine on the endothelium functional activity in experimental diabetes mcllitus / V.F. Sahach, O-D- Piysiazhna, M.N. Tkachcnko. A.V. Kotsiuruba it Fiziol. Zh 2005. - Vol. 51(2). - P. 3-7.

120. Effect of losartan in aging-related endothelial impairment t S. Rajagoj>alan, R. Brook, R.H. Mehta et al. ft Am. J. Cardiol. 2002, - Vol. 89(5), - P, 562566.

121. Effects of enalapril and Amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharif., J.S, Li, D, Endemann, E.L. Schiflrin // J, Hypertens. -1998. Vol. 16(4), - P. 457-466.

122. Effects of crtalapril on the vascular wall in an experimental model of syndrome X / fL Miatello, N. Risler, S. Gonzalez et- al. // Am. J. Hypertens. 2002. - Vol. 15(10 Pt 1). - P. 872-878.

123. Effects of L-arginine on the endogenous angiogenic response in a model of hypercholesterolemia / Y. Nakai, P. Voisine, C- Bianchi et al. It Surgery, -2005. -Vol. 138(2). P. 291-298.

124. Enalapril acts through release of nitric oxide in patients with essential hypertension / S. Jain, J. Rajeshwari, M. Khullar. S. Kumari II Ren. Fail. -2001. Vol. 23(5). - P. 651 -657.

125. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V, De Gennaro Colonna. G. Rossoni, A, Rigamonti ct al, // Eur, J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450>( I). -P. 61-66.

126. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R.B. Caldwell, R.W. Caldwell H Med. Sei. Monit. 2001. -Vol. 7(4).-P. 585 -597.

127. Endothelial cytochrome P450 contributes to the acetylcholine-!nduccd cardiodcpression in isolated rai hearts / P. Pagliaro, C. Penna, R. Rastaldo et al. II Acta, Physiol. Scand. 2004. -Vol 182(1). - P. 11-20.

128. Endothelial dysfunction after arterial thrombosis is ameliorated by L-argtnine in combination with thrombolysis / M.R. Davis, D.P. Orlegon, J.D.

129. Kcrty cl al. H J. Vase. Ii». Radiol. 2003. - Vol. 14(2 Pi l).-P 233239

130. Endothelial dysfunction ^hypercholesterolemia is improved by L-argirutx administration: possible role of oxidative stress I I I. Kawano.T. Motoyama, N.Hirai et al.//Atherosclerosis -2002 Vol 161(2).-p. 375-380.

131. Efi. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal I R.J. Esper. H.A Nordaby, 1.0. Vi1arinoeial.//Cordiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 23. - P. 47-57.

132. Factors involved in the effects of tosanan on endothelial dysfunction induced by aging in 5E IR / R. Maeso, Rodri^o. R. Munoz-Garcia ct a. II Kidney Int. Suppl- 1998. - Vol. 68. - S. 30-35.

133. Fleming, 1. Signal transduction ofcNOS activtticn /1. Fleming, R. Busse II Cardunitsc Res. 1999.- Vol.43.- P. J32-541

134. Fotjitermann, J Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease front marvel to menace /.' Forstermann. T. Munzel II Circulation. 2006. - Vol. 113(13),-$ 170S-1714.

135. Got click, P.B. Prevention of first stroke. A review of guidelines and a mult (disciplinary consensus statement from the National Stroke Association / P B, Gorelick, R.L, Sacco, D.B, Smith //JAMA 1999. - №31, - P. It 121120.

136. Gormk, H,L, Alanine and endothelial and vascular health I H.L. Gornik, M.A, Creager // J. Nutr. 2004 Vol. 134(10 Suppl). - P 2880S-2887S; discussion 2S95S.

137. Harrison, D.G, Endothelial control of vasomotion and nitric oxide production 1D. G. Harrison, H. Cai II Cardiol Clin, 2003. - Vol. 21(3). - P 289-302.

138. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis / A.G, Herman, S. Moncada H Eur. Heart J. 2005. - Vol. 26( 19). - P. 1945-1955. Epub 2005 May 23.

139. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia rcpcrfusion injury / D,J. Lcfer, R. Scalia, S.P. Jones et al //FASHBJ. 2001№ 15. - P I454 -1456.

140. Homig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig H Drugs. 1997. - Vol. 54(suppl. 5). - P. 42-47.

141. Ignarro, LJ. Novel features of nitric oxide, endothelial nitric oxide synthase, and atherosclerosis / L J. Jgnamo. C, Napoli ft Curr. Diab. Rep. -2005.-Vol. 5(1).-P. 17-23,

142. Impaired L-arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normotensive subjects J M P, Schlaich, M.M, Parnell, BA Ahlers// Circulation. 2004, - Vol.110 (24). - P. 3680-3686. Epub 2004 Nov 29.

143. Important role of Rho-kinase in the pathogenesis of cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats / C. Kalaoka. K. Egashira, S. Inoue et al. // Hypertension. -2002. Vol. 39.№2,-P.245-250.

144. Improved endoihetium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension / C. Cardilto, U, Campia, C.M. Kilcoyne ei al. //Circulation. 2002. - Vol 105. - P. 452456.

145. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-sah hypertensive rats / V W, Nunes, Z.B, Fortes. D, Nigro et aL U Gen. Pharmacol. 2000. - Vol. 34(2). - P. 1) 7-125.

146. Kawashima, S, The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysiology of atherosclerosis / S. Kawashima II Endothelium. 2004. -Vol. 11(2).-P.99-107,

147. Kay e, D.M. Reduced myocardial and systemic L-arginine uptake in heart failure D.M. Kaye, M M. Pamell, B A. Ahlers K Ctrc. Res 2002, - Vol, 91(12),-P. 1198-1203.

148. Kelly, R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A. Kelly, J. L. Bafftgand, T.W, Smith II Circulat. Res, 1996. - Vol. 79 - P. 363-380,

149. Kehn, M. The L-arginine-nuric oxide pathway in hypertension / M. Keim // Curr Hypertens, Rep. 2003, - Vol. 5( I). - P. 80-86.

150. L arginine protects from ischemia-teperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo / J. Pernow. F. Rohm, E. Beltran, A. Gonon U J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95(6). - 2218-2222. Epub 2003 Aug 22.

151. L arginine transport in the human coronary and peripheral circulation I S.E. Miner, A, Ai-Hcsaycn, S, Kelly el al, II Circulation. 2004. - Vol. 109( 10). -P. 1278-1283. Epub2004 Mar8

152. Landmesser, U, Oxidant strcss-a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease / U, Landmesser, D.G. Harrison, H. Drexler // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006. - Vol. 62, SuppU3. - P. 13 -19.

153. Ltauder, L. Biology of nitric oxide signaling / I. Liaudcr. F.G. Soriano, C. Szabo // Grit Care. Med. 2000, - Vol. 28. - P. 37-52.

154. Losartan an angiotensin type I receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in Type 11 diabetes / C. Cheetham, G. O'Driscoll, K.Stanton et al. !t Clin. Sei. (Lond),- 2001, -Vol. 100(1). P. 13-17.

155. Loscalao, J. L-arginine and atherothrombosis / J, Loscalzo // J. Nutr. -2004 Vol. 134(10 Suppl). - P. 279&S-2800S; discussion 2818S-2S19S.

156. Losordo, D.W. Estrogen receptors and cardiovascular disease / D.W. Losordo U Hypertension in postmenopausal women / ed. F.U. Messeril- N. Y.: Marcel Dekker Inc., 1996. - P 13-42.

157. Luscher, T.F. Endothelial dysfunction as an tnd-point in interventional trials; concepts, method, and current data f T-F. Luscher, G- Noll it J. Hypertens.-t996.-Vol. 14.(suppl. 2).-P. 111-121,

158. Luscher, T.F, Endothelial dysfunction as therapeutic target / T,F. Luscher // Eur. Heart J, — 2000,— Supll D — P, 20—25

159. Luscher, T.F. Vascular protection: current possibilities and future perspectives/T.F. Luscher// Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 117.-P. 3-6,

160. Lusher, T.E. Biology of the endothelium ! T.E. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol, 10 (suppl, II). - P. 3 - 10.

161. Miller, A.L, The effects of sustained-release-L-arginine formulation on blood pressure and vascular compliance in 29 healthy individuals / A.L. Miller ,7 Altem. Med. Rev.-2006. Vol, 11(1).-P. 23-29,

162. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. //J, Vase. Suig. — 200 L— Vol. 33.—P, 570—578.

163. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)- nitro-L-argininc-mcihyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W-Gan7.alcs, V. Fontaine. M.E. Pucyo et al, // Hypertension.— 2000.— Vol. 36—P. 103—109,

164. Molecularplasticity of vascular wall during N(C)- nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals i W. Ganzales, V. Fontaine. M E, Pueyo et al. U Hypertension.— 2000,— Vol. 36.—P. 103—109.

165. Mombouli, J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions Rol e of kitiins and nitric oxide / J.V, Mombouli U Drugs. 1997. -Vol. 54. -P, 12-22.

166. MRC' Working Party. Stroke and coronary heart disease in mild hypertension risk factors and the value of treatment U BMJ.— 1998-— Vol. 296 —P. 1565—1570.

167. Multiple risk prediction of myocardial infarction in women as compared with men / L, Wilhelmsen. C. Bengtsson. Elnifeldt et al, H Brit. Heart. J, -1977 Vol. 39. - P. 1179-1185.

168. Myocardial protection after systemic application of L-arginine during reperfusion / P. Soos, T, Andrasi, V. Buhmann et al. // J. Cardiovasc, Pharmacol. 2004. - Vol. 43(6), - P. 782-788.

169. Napoli, C„ Nitric oxide and atherosclerosis / C, Napoli, LJ. Tgnarro U Nitric Oxide. 2001. -Vol. 5(2). - P 88-97.

170. H.D. Intengan. E.L. Schiflrin // J. Renin. Angiotensin. Aldosterone. Syst. -2000 -Vol. 1(1).-P. 40-45,

171. Palti, G, The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences / G, Patti, R, Metfi, G, Dt Sciascio H Reccnti Prog Med. 2005. - Vol. %<10>. - P 499-507

172. Pharmacological basis of different targets for the treatment of atherosclerosis/ H.K, Saini, Y.I, Xu, AS. Ameja ct al, //J. Cell. Mol, Med.- 2005 Vol. 9(4). - P. 838-839.

173. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. /J.K. Williams, G.K. Sukhova GK, D.M. Herrmgion el al. // J Am Coll Cardiol. 1998. - Vol. 31 - P. 684-693

174. Prevalence of hypertension in the US adult population, Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. 1988-1991 / V.L. Burt, P. Whellon, E.J. Roecella et al Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 305-313.

175. Prevention of stroke by antihypertensive drug ireaimcnt in older persons with isolated «systolic hypertension: Funal results of die Systolic Hypertension in the Elderly Program» (SHEP) // JAMA. 1991, - Vol 265.- P. 3255-3264. SI

176. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension i K. Goto. K. Fujii, U. Qnaka el at. U Hypertension. 2000. -Vol 36(4).-P. 575-580.

177. Sainani, G.S, Role of endothelial cell dysfunction in essential hypertension / G,S, Sainani, V.G. Maru // J, Assoc. Physicians India. 2004, - Vol. 52.- P. 966-969.

178. Shimokawa H, Endothelial dysfunction in hypertension t H. Shimokawa U J. Athcroscler. Thromb, 1998 — Vol. 4,— P. П8 — 227,

179. Shimokawa H, Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa// J. Mol. Celt. Cardiol, — 1999, — Vol. 31.—P. 23—37.

180. Simon, A, Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski II Rev, Esp, Cardiol. — 2001,—Vol. 54.— P- 2117,

181. Spieker, L.E. Current strategies and perspectives for correcting endoihelial dysfunction in atherosclerosis / L.E. Spieker // J, Curdiovasc. Pharmacol. -2001 Vol, 38; 2,-P. S35-S4I.

182. Stimpcl, M. Hypertension after Menopause ! M. Stimpel, A. Zanchetti, W. de Gruyter. Berlin-New York. 1997

183. Stoleru, L Effect of D-nebivoiol and L-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with DL-nebivo!ot and atenolol / L. Stoleru, W, Wijns, C. van Eyll // J. Cardiovasc, Pharmacol, 1993. * №22. - P. 183-190.

184. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholestcrolemic animais/Y. Kuretslji t Z. Luo, I. Shiojima et al. //Nat Med 2000. - Vol. 6,- P. 10041010.

185. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V, Dzau, K, Bernstein, D. Celermaier el at. 7/Am. J- Cardiol. -2001. Vol, 88(suppl L), - P 1-20.

186. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women / G, A, Colditz. S.E, Hankinson. D.J. Hunter et al. // N Engl. J Med 1995- - Vol, 332, - P. 1589-1593.

187. Therapeutic modification of the L-arginine-eNOS pathway in cardiovascular diseases / G. Goumas, C. Tentolouris, D. Tousoulis ct al. II Atherosclerosis. -2001. -Vol. 154(2). P. 255-267.

188. Tiefenbacher, C.P. Nitric oxide-mediated endothelial dysfunction-is there need tu neat? / C.P. Tiefenbacher, J tCreuzer U CuiT. Vase. Pharmacol, -2003 -Vol. t(2).-P. 123-133.

189. Treal ment of essential arterial hypertension with enalapril does not result in normalization of endothelial dysfunction of the conduit arteries / B. Erzen. P, Gradisek, P. Porcdos. M- Sabovic II Angiology. 2006, - Vol. 57(2). - P. 187-192.

190. Upregiilation of endothelial nitric oxide synlhase by HMG CoA reductase inhibitors. / U. Laufs, V.La Fata, J.PIutzky et al. //Circulation 1998. - Vol. 97.-P. 1129*1135.

191. Vanbouite, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte //J. Hypertens. 1996. - Vol. 14.-P. 83-93.

192. Vasoactive systems in L-NAME hypertension: the role of inducible nitric oxide synthase / O. Pechanova, Z. Dobesova, J. Cejka et al. If i, Hypertcns. — 2004. Vol. 22,№1 -P. 167-173.

193. Vergc!>\, C. Nitric oxide synthases and peripheral cardiovascular system / C Veruely, L. Rochetie If Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2002. - Vol. 51(2).-P. 109-116.

194. Verma, S. Endothelial function: ready for prime time? / S. Verma. P,E, Szmitko. T.J, Anderson ft Can. J Catdiol. 2004 - Vol. 20(13). - P. 13351339. •

195. Vessel-specific stimulation of protein synthesis by nitric oxide synthase Inhibition: role of extracellular signal-regulated kinases \fl I P.M. Martens, B. Demeillîers, D. Girardot et al. U Hypertension. 2002. - Vol. 39, Jft I. -P. 16-21.

196. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmai i«logical approaches / l.B. Wilkinson. C M. McEniery U Clin. Exp. Pharmlu I. Physiol. 2004. - Vol 31(11 ).- P 795-799

197. Wyati. A.W. Modulation of the L-arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells / A.W- Wyatt, JR. Steinert, G.E. Mann U Biochern Soe. Symp. 2004. - Vol. 71. - P. 143-156.