Исследование экспрессии тайтина в миокарде зимоспящих сусликов в течение годового цикла и спонтанно-гипертензивных крыс при развитии гипертрофии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат биологических наук Карадулева, Елена Валерьевна

• Карадулева, Елена Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Карадулева, Елена Валерьевна

Список основных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1-ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1.' СТРУКТУРА МОЛЕКУЛЫ ТАЙТИНА И ЕГО ФУНКЦИИ

1.1. Структура и функциональные свойства области молекулы тайтина, расположенной в Ъ-диске саркомера

1.2. Структура и функциональные свойства растяжимой области молекулы тайтина, расположенной в 1-зоне саркомера

1.3. Изоформы тайтина и их изоварианты в 1-зоне саркомера

1.4. Структура и функциональные свойства области молекулы тайтина, расположенной в А-диске саркомера

1.5. Структура и функциональные свойства области молекулы тайтина, расположенной в М-линии саркомера

1.6. Роль тайтина в сократительных свойствах миокарда

Глава 2. ЗИМНЯЯ СПЯЧКА МЛЕКОПИТАЮЩИХ

2.1. Общие представления о зимней спячке млекопитающих

2.2. Гибернация и биомедицина

2.3. Транскрипционная и трансляционная регуляция экспрессии генов у зимоспящих животных

2.4. Изменения экспрессии некоторых саркомерных белков в сердце зимоспящих животных

Глава 3. ЭКСПРЕССИЯ ТАЙТИНА ПРИ ПАТОЛОГИИ МИОКАРДА

3.1. Мутации тайтина и их значение

3.2. Изменение изоформного состава тайтина при сердечных заболеваниях

3.3. Ремоделирование миокарда при развитии гипертрофии

3.4. Гипертрофия миокарда у спонтанно-гипертензивных крыс (8Н11) как модель патологии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование экспрессии тайтина в миокарде зимоспящих сусликов в течение годового цикла и спонтанно-гипертензивных крыс при развитии гипертрофии»

Одной из важных задач в области миологии является изучение цитоскелетного белка тайтина (коннектина), гигантские молекулы которого перекрывают расстояние от М-линии до Z-диска саркомера, формируя третью филаментную систему в миофибриллах [Wang et al., 1979; Maruyama et al., 1981]. Сердечный тайтин экспрессируется в двух изоформах: короткой N2B (-3000 кДа) и длинной N2BA (-3200-3400 кДа), для которой известно несколько вариантов альтернативного сплайсинга [Freiburg et al., 2000; Bang et al., 2001]. Исследования тайтина показали, что этот белок является одним из важнейших компонентов саркомера поперечно-полосатых мышц позвоночных, выполняя множество различных функций - от участия в сборке саркомера и стабилизации его структуры на ранних этапах миофибриллогенеза до регуляции процессов внутриклеточной сигнализации в зрелой мышце [Tskhovrebova & Trinick, 2010].

Функциональная важность тайтина в норме определяет интерес к изучению свойств этого белка при адаптационных процессах, развитие которых сопровождается изменениями в изоформном составе тайтина [LeWinter & Granzier, 2010]. Исследования, проведенные в нашей лаборатории, выявили, вклад тайтина в адаптацию сердца и скелетной мускулатуры человека и животных к повышенным физическим нагрузкам [Khramov et al., 2008]. и к условиям реальной и моделируемой микрогравитации [Вихлянцев и Подлубная, 2008; Липец и др., 2009].

Удобной природной моделью для изучения изменений в мышцах при адаптации к условиям гипотермии, гипоксии, ишемии и оксидативного стресса является зимняя спячка, или гибернация млекопитающих. Наиболее значительные изменения в период гибернации наблюдаются в работе сердечной мышцы. Во время спячки сердце гибернантов продолжает функционировать даже при температурах, близких к 0°С. У суслика Spermophiliis undulatus во время торпора частота сердцебиения может составлять 4-5 ударов в минуту при температуре тела 3-5°С, при этом кровяное давление падает, а объем сердечного выброса снижается в 65 раз. При пробуждении суслика частота сердечных сокращений может достигать более 400 уд/мин, что в 2-3 раза выше, чем у активного животного [Игнатьев и др., 2001]. Адаптация миокарда к таким резким перепадам сократительной, активности в течение гибернационного сезона сопровождается изменениями активности многих гибернационно-зависимых генов [Andrews et al., 1998; Fahlman et al., 2000; Storey, 2003], в том числе и гена тайтина, гиперэкспрессия которого обнаружена в миокарде сусликов; Spermophilns tridecemlineatus при гибернации [Brauch et al., 2005]. В сердечной мышце гибернирующего медведя Ursus arctos horribilis было обнаружено увеличение содержания короткой N2B изоформы тайтина в период спячки [Nelson et al., 2008]. Однако в цитируемых работах не были проанализированы изменения в экспрессии тайтина на протяжении всего годового цикла. В литературе также отсутствуют данные по сопоставлению экспрессии тайтина на уровне мРНК с содержанием его белка. Между тем эти сведения могут внести вклад в понимание механизмов сезонной- регуляции экспрессии N2B и N2BA изоформ тайтина и выяснение значения изменений изоформного состава тайтина в миокарде гибернантов в разные периоды зимней спячки.

Тайтин; играет важную роль не только в адаптационных процессах, но также и в патофизиологии мышц [Tskhovrebova & Trinick, 2010; LeWinter & Granzier, 2010]. В частности; обнаружены количественные изменения N2B и N2BA изоформ тайтина- в г сердечной мышце человека. [Makarenko et ah, 2004; Вихлянцев. и Подлубная, 2008; Ahmad; et al>, 2010]!и co6aKH?[Wu et al-, 2002]^при развитии; дилатационной кардиомиопатии: (ДКМП), ишемическом поражении сердца человека [Neagoe et ah, 2002], а также в гипертрофированном сердце крысы [Warren et al., 2003]. В сердце морской свинки при;развитии гипертрофии было зарегистрировано увеличение транскриптов мРНК тайтина на компенсаторной стадии сердечной недостаточности, тогда как по мере прогрессирования заболевания уровень мРНК тайтина снижался [Collins et al., 1996]. Однако исследования изменений экспрессии тайтина' на транскрипционном и трансляционном уровнях при гипертрофии сердца не проводились.

Знание изменений в экспрессии N2B и N2BA изоформ тайтина при развитии гипертрофии сердца и при адаптации миокарда к экстремальным условиям гибернации может иметь перспективы для применения в медицинской практике.

1.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Карадулева, Елена Валерьевна

ВЫВОДЫ:

1. В предсердиях и желудочках сердца сусликов в период подготовки к спячке выявлено двукратное увеличение доли N2BA изоформы тайтина, которая поддерживается на повышенном уровне в течение всего гибернационного сезона. При этом на электрофореграммах левого желудочка сердца сусликов при подготовке к спячке и при пробуждении обнаруживаются двойные полосы N2BA изоформы тайтина. Эти данные указывают на активную перестройку тайтинового фенотипа, что обуславливает увеличение эластичности сердечной мышцы.

2. В сердце гибернирующих сусликов зарегистрировано снижение содержания N2B и N2BA изоформ тайтина (в 1,2-1,4 раза), которое быстро восстанавливается при пробуждении животного, что направлено на поддержание структурно-функциональных свойства саркомера.

3. Показано снижение уровня мРНК тайтина (в ~5 раз) в сердечной мышце сусликов на всех фазах гибернационного цикла, а также в период подготовки животных к спячке (в ~7 раз), что, вероятнее всего, свидетельствует о подавлении транскрипции гена тайтина.

4. В миокарде спонтанно-гипертензивных крыс обнаружено снижение содержания N2B и N2BA изоформ тайтина (в 1,5-2 раза) как на ранней стадии развития гипертрофии сердечной мышцы у 15-недельных спонтанно-гипертензивных крыс, так и на более поздней стадии развития патологии у 26-недельных крыс линии SHR.

5. Обнаружена гиперэкспрессия гена тайтина в миокарде 15-недельных спонтанно-гипертензивных крыс на начальном этапе развития гипертрофии сердца, что указывает на компенсаторную стадию заболевания.

6. Выявлено снижение уровня мРНК тайтина в сердечной мышце 26-недельных крыс линии SHR на более позднем сроке развития гипертрофии сердца, что свидетельствует о декомпенсаторной стадии заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение качественного и количественного состава тайтина при адаптации и патологии позволяет получить более широкое представление о диапазоне возможных изменений экспрессии этого белка и установить их важность при адаптационно-патологических процессах. Такой двусторонний подход имеет большое теоретическое и практическое значение.

Результаты, представленные в первой части настоящего исследования, демонстрируют, что тайтин дифференциально экспрессируется в миокарде зимоспящих сусликов Spermophilus iindiilatiis в разные периоды годового цикла: летняя активность, осенняя активность (подготовка к спячке), гибернация, пробуждение, зимняя активность (межбаутная активность), вход в спячку. Вариабельность изоформного состава тайтина в сердце выражается в различном соотношении длинной и короткой изоформ. Обнаружено двукратное увеличение содержания его N2BA изоформы по отношению к N2B изоформе в предсердиях и желудочках сердца сусликов на протяжении всего гибёрнационного сезона. При этом содержание мРНК обеих изоформ тайтина снижалось в период гибернации. Следует отметить, что вышеперечисленные изменения наблюдались уже в прегибернационный период осенней активности, что свидетельствует об активной перестройке тайтинового фенотипа, в период подготовки животного к спячке. При этом в период гибернации общее содержание тайтина снижается, но быстро восстанавливается при каждом межбаутном пробуждении.

Во второй части исследования представлены результаты изменений экспрессии тайтина на уровне белка и мРНК в миокарде спонтанно-гипертензивных крыс в возрасте 15 недель на ранних сроках развития гипертрофии и в возрасте 26 недель с выраженной гипертрофией сердца. В миокарде 15-недельных крыс линии SHR обнаружено двукратное снижение содержания N2B и N2BA изоформ тайтина, которое сопровождалось гиперэкспрессией гена ttn, что может указывать на компенсаторную стадию заболевания. На более поздних сроках развития гипертрофии сердца у 26-недельных SHR наблюдалось снижение содержания как белка, так . и мРНК-транскриптов тайтина, что может свидетельствовать о декомпенсаторной стадии болезни.

Анализируя роль обнаруженных нами изменений в экспрессии тайтина при гибернации и патологии, мы пришли к следующему заключению. Увеличение содержания длинной ШВА изоформы тайтина в миокарде сусликов на протяжении всего гибернационного сезона вносит вклад в повышение эластичности миокарда, и, тем самым, способствует лучшему наполнению желудочков и увеличению конечного диастолического объёма. Это обуславливает реализацию компенсаторного механизма Франка-Старлинга, направленного на оптимизацию сокращения сердечной мышцы как во время торпора (для облегчения выброса густой крови), так и при пробуждении (для предотвращения механических повреждений). Подавление транскрипции гена тайтина в течение гибернационного сезона может быть направлено на минимизацию энергетических затрат во время гибернации, что соответствует основной стратегии спячки: экономии энергоресурсов.

В сердце крыс линии на начальной: стадии развития гипертрофии также происходят адаптационные процессы, заключающиеся в активации транскрипции гена тайтина с целью компенсации сниженного содержания его белка в миокарде этих животных. Однако восстановления содержания тайтина в гипертрофированном сердце БНЯ не происходит, тогда как у зимоспящих сусликов сниженное содержание тайтина быстро« возвращается к норме в течение межбаутной активности, что вносит вклад в поддержание структурно-функциональных свойств саркомера на протяжении всего гибернационного сезона. В" миокарде спонтанно-гипертензивных крыс на более позднем этапе развития гипертрофии обнаруживаются только декомпенсаторные изменения -снижение экспрессии тайтина как на транскрипционном, так и трансляционном уровнях.

Полученные данные об адаптационном изменении экспрессии ШВ и ШВА изоформ тайтина при гибернации могут стать основой для их применения в биомедицине, а дифференциальная экспрессия тайтина при патологии поможет в разработке методов диагностики гипертрофии миокарда и в поиске подходов, оценивающих эффективность ее лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Карадулева, Елена Валерьевна, 2011 год

1. Adaptation to the Cold (Eds. Geiser F., Hulbert A.J., Nicols S.C.) (1996) // Armidale, NSW, Australia: Univ. of New England Press, pp. 404.

2. Agarkova I., Ehler E., Lange S., Schoenauer R., Perriard J.C. (2003) M-band: a safeguard for sarcomere stability? // J. Muscle Res. Cell Motil. V. 24(2-3). P. 191-203.

3. Agarkova I., Schoenauer R., Ehler E., Carlsson L., Carlsson E., Thornell L.E., Perriard J.C. (2004) The molecular composition of the sarcomeric M-band correlates with muscle fiber type // Eur J. Cell Biol. V. 83(5). P. 193-204.

4. Ahmad F., Seidman J.G., Seidman C.E. (2005) The genetic basis for cardiac remodeling. //Annu. Rev. Genomics. Hum. Genet. V. 6. P. 185-216.

5. Andrews M.T., Squire T.L., Bowen C.M., and*Rollins M.B. (1998) Low-temperature carbon utilization is regulated by novel gene activity in the heart of a hibernating animal. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 95. P. 8392-8397.

6. Arber S., Haider G., Caroni P. (1994) Muscle LIM protein, a novel essential regulator of myogenesis, promotes myogenic differentiation // Cell. V. 79(2). P. 221-231.

7. Astier C., Raynaud F., Lebart M.C., Roustan C., Benyamin Y. (1998) Binding of a native titin fragment to actin is regulated by PIP2 // FEBS Lett. V. 429 (1). P. 95-98.

8. Ayoob J.C., Turnacioglu K.K., Mittal В., Sanger J.M., Sanger J.W. (2000) Targeting of cardiac muscle titin fragments to the Z-bands and dense bodies of living muscle and non-muscle cells // Cell. Motil. Cytoskeleton. V. 45. P.67-82.

9. Belke D.D., Wang L.C., and Lopaschuk G.D. (1998) Acetyl-CoA carboxylase control of fatty acid oxidation in hearts from hibernating Richardson's ground squirrels. // Biochimica et Biophysica Acta. V. 1391(1). P. 25-36.

10. Bennett P., Craig R., Starr R., ffer G. (1986) The ultrastructural location of C-protein,f

11. X-protein and H-protein in rabbit muscle // J. Muscle. Res. & Cell Motil. V. 7 (6). P. ) 550-567.

12. Bianco P., Nagy A., Kengyel A., Szatmari D., Martonfalvi Z., Huber T., Kellermayeri

13. M.S. (2008) Interaction forces between F-actin and titin PEVK domain measured with optical tweezers I I Biophys J. V. 93(6). P. 2102-2109.

14. Bocharova L.S., Gordon R.Y., and Arkhipov V.I. (1992) Uridine uptake and RNAi

15. Boyer B.B., Barnes B.M. (1999) Molecular and metabolic aspects of mammalian hibernation. // Bioscience. V. 49. P. 713-724.

16. Brauch K.M., Dhruv N.D., Hanse E.A, and Andrews M.T. (2005) Digital transcriptome analysis indicates adaptive mechanisms in the heart of a hibernating mammal. // Physiological Genomics.V. 23(2). P. 227-234.

17. Carey H.V. and Martin S.L. (1996) Preservation of intestinal gene expression during hibernation. //Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. V. 271. P. 804-813.

18. Carey H.V., Andrews M.T., Martin S.L. (2003) Mammalian hibernation: cellular and molecular responses to depressed metabolism and low temperature. // Physiol. Rev. V. 83. P. 1153-1181.

19. Cazorla O., Freiburg A., Helmes M., Centner T., McNabb M., Wu Y., Trombitas K., Labeit S., Granzier H. (2000) Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness // Circ. Res.V. 86. P. 59-67.

20. Cazorla O., Wu Y., Irving T.C., Granzier H. (2001) Titin-based modulation of calcium sensitivity of active tension in mouse skinned cardiac myocytes // Circ. Res. V. 88. P. 1028-1035.N

21. Collins J.F., Pawloski-Dahm C., Davis M.G., Ball N., Dorn G.W. and, Walsh R.A. (1996) The role of the cytoskeleton in left ventricular pressure overload hypertrophy and failure. // J Mol. Cell. Cardiol. V. 28(7). P. 1435-1443.

22. DeGracia D.J., Kumar R., Owen C.R., Krause G.S., and White B.C. (2002) Molecular pathways of protein synthesis inhibition during brain reperfusion: implications for neuronal survival or death. // J Cereb. Blood. Flow. Metab. V. 22. P. 127-141.

23. Dubois R. Physiologie comparée de la marmotte (1896) // Paris: Masson, pp. 268.

24. Duker G.D., Olsson S.O., Hecht N.H., Senturia J.B., Johansson B.W. (1983) Ventricular fibrillation in hibernators and nonhibernators. // Cryobiology. V. 20(4). P. 407-420.

25. Epperson L.E., Martin S.L. (2002) Quantitative assessment of ground squirrel mRNA levels in multiple stages of hibernation. //Physiol. Genomics. V. 10(2). P. 93-102.

26. Eto Y., Yonekura K., Sonoda M., et al. (2000) Calcineurin is activated in rat hearts with physiological left ventricular hypertrophy induced by voluntary exercise training. // Circulation. V. 101. P. 2134-2137.

27. Fahlman A., Storey J.M., and Storey K.B. (2000) Gene up-regulation in heart during mammalian hibernation. // Ciyobiology. V. 40 (4). P. 332-342.

28. Fahrmann M., Erfmann M., Beinbrech G. (2002) Binding of CaMKII to the giant muscle protein projectin: stimulation of CaMKII activity by projectin // Biochim. Biophys. Acta. V. 1569 (1-3). P. 127-134.

29. Frank G. L., Storey K. B. (1996) The effect of total unsaturate content on hibernation. In: Adaptation to the Cold: Tenth International Hibernation Symposium (Geiser F.,

30. Hulbert A. J., Nicol S. C., eds.) // University of New England Press, Armidale, P. 211216.

31. Freiburg A., Gautel M. (1996) A molecular map of the interactions between titin and myosin-binding protein C. Implications for sarcomeric assembly in familial hypertrophic cardiomyopathy//Eur. J. Biochem. V. 235(1-2). P. 317-323.

32. Frey N., Olson E.N. (2002) Calsarcin-3, a novel skeletal muscle-specific member of the calsarcin family, interacts with multiple Z-disc proteins // J. Biol. Chem. V. 277(16). P. 13998-14004.

33. Fujita H., Labeit D., Gerull B., Labeit S., Granzier H.L. (2004) Titin isoform-dependent effect of calcium on passive myocardial tension. // Am. J Physiol. Heart. Circ. Physiol. V. 287. P. 2528-2534.

34. Fukuda N., Granzier H.L. (2004) Role of the giant elastic protein titin in the Frank-Starling mechanism of the heart. // Curr. Vase. Pharmacol. V. 2. P. 135-139.

35. Fukuda N., Granzier H.L., Ishiwata S., Kurihara S. (2008) Physiological functions of the giant elastic protein titin in mammalian striated muscle. // J Physiol. Sci. V. 58(3). P. 151-159.

36. Fukuda N., Sasaki D., Ishiwata S., Kurihara S. (2001) Length dependence of tension generation in rat skinned cardiac muscle: role of titin in the Frank-Starling mechanism of the heart. // Circulation. V. 104. P. 1639-1645.

37. Fukuda N., Wu Y., Farman G., Irving T.C., Granzier H. (2005a) Titin-based modulation of active tension and interfilament lattice spacing in skinned rat cardiac muscle // Pflugers. Arch. V. 449(5). P. 449-457.

38. Fukuda N., Wu Y., Nair P., Granzier H.L. (2005b) Phosphorylation of titin modulates passive stiffness of cardiac muscle in a titin isoform-dependent manner // J. Gen. Physiol. V. 125(3). P. 257-271.

39. Fukushima H., Chung C.S., Granzier H. (2010) Titin-isoform dependence of titin-actin interaction and its regulation by S100A1/Ca2+ in skinned myocardium. // J Biomed. Biotechnol. V.2010, Article ID 727239, 9 pages, doi:10.1155/2010/727239.

40. Gautel M., Goulding D., Bullard B., Weber K., Fürst D.O. (1996) The central Z-disk region of titin is assembled from a novel repeat in variable copy numbers // J. Cell Sei. V. 109. P. 2747-2754.

41. Gautel M., Leonard K., Labeit S. (1993) Phosphorylation of KSP motifs in the C-terminal region of titin in differentiating myoblasts // EMBO J. V. 12. P. 3827-3834.

42. Goll D.E., Neti G., Mares S.W., Thompson V.F. (2008) Myofibrillar protein turnover: the proteasome and the calpains // J. Anim. Sci. V. 86 (E. Suppl.): E19-E35.

43. Granzier H. & Labeit S. (2004) The giant protein titin. A major player in myocardial mechanics, signaling and disease // Circ. Res. V. 94. P. 284-295.

44. Granzier H., Helmes M., Cazorla O., McNabb M., Labeit D., Wu Y., Yamasaki R., Redkar A., Kellermayer M., Labeit S., Trombitas K. (2000) Mechanical properties of titin isoforms. // Adv. Exp. Med. Biol. V. 481. P. 283-300.

45. Granzier H., Kellermayer M., Helmes M., Trombitas K. (1997) Titin elasticity and mechanism of passive force development in rat cardiac myocytes probed by thin-filament extraction // Biophys. J. V. 73. P. 2043-2053.

46. Granzier H., Labeit S. (2002) Cardiac titin: an adjustable multi-functional spring. // J Physiol. V. 541(Pt 2). P. 335-342.

47. Granzier II., Wu Y., Siegfried L., LeWinter M. (2005) Titin: physiological function and role in cardiomyopathy and failure // Heart Fail. Rev. V. 10(3). P. 211-223.

48. Granzier H.L., Irving T.C. (1995) Passive tension in cardiac muscle: contribution of collagen, titin, microtubules, and intermediate filaments // Biophys J. V. 68. P. 10271044.

49. Granzier H.L., Labeit S. (2006) The giant muscle protein titin is an adjustable molecular spring // Exerc. Sport Sci. Rev. V. 34(2). P. 50-53.

50. Gregorio C.C., Granzier H., Sorimachi H., Labeit S. (1999) Muscle assembly: a titanic achievement? // Curr. Opin. Cell Biol. V. 11. P. 18-25.

51. Gregorio C.C., Trombitas K., Centner T., Kolmerer B., Stier G., et al. (1998) The NH2 terminus of titin spans the Z-disc: its interaction with a novel 19-kD ligand (T-cap) is required for sarcomeric integrity // J. Cell Biol. V. 143. P. 1013-1027.

52. Gulevsky A.K., Zagnoiko V.I., and Mishneva L.G. (1992) The intensity of protein synthesis in organs of heterothermal animals on hibernation. // Cryo. Lett. V. 13. P. 99-108.

53. Guo W., Bharmal S.J., Esbona K., Greaser M.L. (2010) Titin diversity-alternative splicing gone wild 11 J. Biomed. Biotechnol. V. 2010. P. 753675

54. Hein S., Kostin S., Heling A., Maeno Y., Schaper J. (2000) The role of the cytoskeleton in heart failure // Cardiovasc. Res. V. 45. P. 273-278.

55. Hein S., Scholz D., Fujitani N., Rennollet H., Brand T., Friedl A., Schaper J. (1994) Altered expression of titin and contractile proteins in failing human myocardium // J. Mol. Cell Cardiol. V. 10. P. 1291-1306.

56. Helmes M., Lim C.C., Liao R., Bharti A., Cui L., Sawyer D.B. (2003) Titin determines the Frank-Starling relation in early diastole // J. Gen. Physiol. V. 121(2). P. 97-110.

57. Helmes M., Trombitas K., Granzier H. (1996) Titin develops restoring force in rat cardiac myocytes // Circ. Res. V. 79. P. 619-626.

58. Hittel D. and Storey K.B. (2001) Differential expression of adipose and heart type fatty acid binding proteins in hibernating ground squirrels. // Biochim. Biophys. Acta. V. 1522. P. 238-243.

59. Hittel D. and Storey K.B. (2002) Differential expression of mitochondria-encoded genes in a hibernating mammal. // J Exp. Biol. V. 205. P. 1625-1631.

60. Hittel D. and Storey K.B. (2002) The translation status of differentially expressed mRNAs in the hibernating thirteen-lined ground squirrel (Spermophilus tridecemlineatus). // Arch. Biochem. Biophys. V. 401. P. 244-254.

61. Ho K.K., Levy D., Kannel W.B., Pinsky J.L. (1993) The epidemiology of heart failure: the Framingham study. // J Am. Coll. Cardiol. V. 22. P. 6-13.

62. Horowits R. (1992) Passive force generation and titin isoforms in mammalian skeletal muscle // Biophys J. V. 61(2). P. 392-398.

63. Horowits R., Kempner E.S., Bisher M.E., Podolsky RJ. (1986) A physiological role for titin and nebulin in skeletal muscle // Nature. V. 323. P. 160-164.

64. Hoshijima M. (2006) Mechanical stress-strain sensors embedded in cardiac cytoskeleton: Z disk, titin, and associated structures // Am J Physiol Heart Circ Physiol. V. 290(4). P. 1313-1325.

65. Houmeida A., Holt J., Tskhovrebova L., Trinick J. (1995) Studies of the interaction between titin and myosin // J. Cell Biol. V. 131. P. 1471-1481.

66. Itoh Y., Kimura S., Suzuki T., Ohashi K., Maruyama K. (1986) Native connectin from porcine cardiac muscle. // J Biochem. V. 100(2). P. 439-447.

67. Itoh-Satoh M., Hayashi T., Nishi H.5 Koga Y., Arimura T., et al. (2002) Titin mutations as the molecular basis for dilated cardiomyopathy // Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 291. P. 385-393.

68. Johansson B.W. (1996) The hibernator heart Nature's model of resistance to ventricular fibrillation. // Cardiovascular Research. V. 3(1). P. 826-832.

69. Kawaguchi N., Fujitani N., Schaper J., Onishi S. (1995) Pathological changes of myocardial cytoskeleton in cardiomyopathic hamster // Mol.Cell Biochem. V. 144. P. 75-79.

70. Kimura S., Maruyama K., Huang Y.P. (1984) Interactions of Muscle P-Connectin with Myosin, Actin, and Actomyosin at Low Ionic Strengths // Biochem. J. V. 96. P. 499506.

71. Knight J.E., Narus E.N., Martin S.L., Jacobson A., Barnes B.M., Boyer B.B. (2000) mRNA stability and polysome loss in hibernating Arctic ground squirrels (Spermophilus parryii) // Mol. Cell. Biol. V. 20(17). P. 6374-6379.

72. Kolaeva S.G., Kramarova L.I., Ilyasova E.N., Ilyasov F.E. (1980) The kinetics and metabolism of the cell of hibernating animals during hibernation // Int. Rev. Cytol., V. 66. P. 147-170.

73. Kong Y., Flick M.J., Kudla A J., Konieczny S.F. (1997) Muscle LIM protein promotes myogenesis by enhancing the activity of MyoD // Mol. Cell Biol. V. 17(8). P. 47504760.

74. Kontrogianni-Konstantopoulos A., Jones E.M., Van Rossum D.B., Bloch R.J. (2003) Obscurin is a ligand for small ankyrin 1 in skeletal muscle // Mol. Biol. Cell. V. 14(3). P. 1138-1148.

75. Kontrogianni-Konstantopoulos A., Ackermann M.A., Bowman A.L., Yap S.V., Bloch R.J. (2009) Muscle giants: molecular scaffolds in sarcomerogenesis // Physiol. Rev. V. 89(4). P. 1217-1267.

76. Korner P.I. (1995) Cardiovascular hypertrophy and hypertension: causes and consequences //Blood. Press. V.2. P. 6-16.

77. Krüger M., Kötter S., Grützner A., Lang P., Andresen C., Redfield M.M., Butt E., dos Remedios C.G., Linke W.A. (2009) Protein kinase G modulates human myocardial passive stiffness by phosphorylation of the titin springs // Circ Res. V. 104(1). P. 8794.

78. Krüger M.,,Linke W.A. (2006) Protein kinase-A phosphorylates titin in human heart muscle and reduces myofibrillar passive tension // J. Muscle Res. Cell Motil. V. 27(5-7). P. 435-444.

79. Krüger M., Sachse C., Zimmermann W.H., Eschenhagen T., Klede S., Linke W.A. (2008) Thyroid hormone, regulates developmental titin isoform transitions via the phosphatidylinositol-3-kinase/AKT pathway//Circ Res. V. 102(4). PI 439-447.

80. Kurihara S. and Konishi M; (1987) Effects of ß-adrenoceptor stimulation on intracellular Ca2+ transients and tension in rat ventricular muscle // Pflugers. Arch. V. 409. P. 427-437.

81. Labeit D., Watanabe K., Witt C., Fujita H., Wu Y., Lahmers S., Funck T., Labeit S., Granzier H. (2003) Calcium-dependent molecular spring elements in the giant protein titin // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. V. 100. P. 13716-13721.

82. Labeit S., Barlow D.P., Gautel M., Gibson T., Holt J., Hsieh C.L., Francke U., Leonard K., Wardale J., Whiting A. (1990) A regular patternof two types of 100-residue motif in the sequence of titin // Nature. V. 345. P. 273-276.

83. Labeit S., Gautel M., Lakey A., Trinick J. (1992) Towards a molecular understanding of titin // EMBO J. V. 11 (5). P. 1711 -1716.

84. Labeit S., Kolmerer B. (1995) Titins, giant proteins in charge of muscle ultrastructure and elasticity // Science. V. 270. P. 293-296.

85. Laheit S., Kolmerer B., Linke W.A. (1997) The giant protein titin. Emerging roles in physiology and pathophysiology // Circ. Res. V. 80(2). P. 290-294.

86. Lange S., Auerbach D., McLoughlin P., Perriard E., Schäfer B.W., Perriard J.C., Ehler E. (2002) Subcellular targeting of metabolic enzymes to titin in heart muscle may be mediated by DRAL/FHL-2 // J. Cell Sei. V. 115(Pt 24). P. 4925-4936.

87. Lange S., Ehler E., Gautel M. (2006) From A to Z and back? Multicompartment proteins in the sarcomeres // Trends Cell Biol. V. 16(1). P. 11-18.

88. Lee E.J., Peng J., Radke M., Gotthardt M., Granzier H.L. (2010) Calcium sensitivity and the Frank-Starling mechanism of the heart are increased in titin N2B region-deficient mice // J. Mol. Cell Cardiol. V. 49(3). P. 449-458.

89. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D., Kannel W.B., Castelli W.P. (1990) Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study // N Engl. J Med. V. 322. P. 1561-1566.

90. LeWinter M.M., Granzier H. (2010) Cardiac titin: a multifunctional giant // Circulation. V. 121(19). P. 2137-2145.

91. Li L., Desantiago J., Chu G., Kranias E.G., Bers D.M. (2000) Phosphorylation of phospholamban and troponin I in ß-adrenergic-induced acceleration of cardiac relaxation // Am. J Physiol. Heart. Circ. Physiol. V. 278. P. 769-779.

92. Li Z., Bing O.H.L., Long X., Robinson K.G., and Lakatta E.G. (1997) Increased cardiomyocyte apoptosis during the transition to heart failure in the spontaneously hypertensive rat // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. V. 272. P. 2313-2319.

93. Linke W.A. (2008) Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction // Cardiovascular. Research. V. 77. P. 637-648.

94. Linke W.A., Ivemeyer M., Olivieri N., Kolmerer B., Rüegg J.C., Laheit S. (1996) Towards a molecular understanding of the elasticity of titin // J. Mol. Biol. V. 261. P. 62-71.

95. Linke W.A., Kulke M., Li H., Fujita-Becker S., Neagoe C., Manstein D.J., Gautel M., Fernandez J.M. (2002) PEVK domain of titin: an entropic spring with actin-binding properties // J. Struct. Biol. V. 137 (1-2). P. 194-205.

96. Livak K.J., Schmittgen T.D. (2001) Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods V. 25 (4). P. 402-408.

97. Liversage A.D., Holmes D., Knight P J., Tskhovrebova L., Trinick J. (2001) Titin and the sarcomere symmetry paradox. // J Mol. Biol. V. 305(3). P. 401-409.

98. Luther P.K., Squire J.M. (2002) Muscle Z-band ultrastructure: titin Z-repeats and Z-band periodicities do not match // J. Mol. Biol. V. 319(5). P. 1157-1164.

99. Lyman C. P. (1982) Who is Who among the Hibernators. In: Hibernation and torpor in Mammals and Birds. (Lyman C. P., Willis J. S., Malan A., Wang L. C. H., eds.) // Academic Press, New York, P. 12-31.

100. Ma Y.L., Zhu X., Rivera P.M., Toien 0., Barnes B.M., LaManna J.C., Smith M.A., Drew K.L. (2005) Absence of cellular stress in brain after hypoxia induced by arousal from hibernation in Arctic ground squirrels // Am. J Physiol. V. 289. P. 1297—1306.

101. Malatesta-M., Zancanaro C., Martin T.E., Chan E.K.L., Amalric F., Luhrmann R., Vogel P., and Fakan S. (1994)» Cytochemical and immunocytochemical characterization of nuclear bodies during hibernation // Eur. J Cell. Biol. V. 65. P: 8293.

102. Maniatis T., Fritsch E.F., and Sambrook J. (1982) Molecular Cloning, A Laboratory Manual // Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York.

103. Maruyama K., Hu D.H., Suzuki T. and Kimura S. (1987) Binding of Actin Filaments to Connecting J. Biochem. V. 101. P. 1339-1346.

104. Maruyama K., Kimura S., Ohashi K., Kuwano Y. (1981) Connectin, an elastic protein of muscle. Identification of "titin" with connectin // J. Biochem. V. 89. P. 701-709.

105. Mattu A., Brady W.J., Perron A.D. (2002) Electrocardiographic manifestations of hypothermia. //Am. JEmerg. Med. V. 20(4). P. 314-326.

106. Mayans O., van der Ven P.F., Wilm M., Mues A., Young P., Furst D.O., Wilmanns M., Gautel M. (1998) Structural basis for activation of the titin kinase domain during myofibrillogenesis //Nature. V. 395 (6705). P. 863-869.

107. McArthur M.D., Jourdan M.L., Wang L.C. (1992) Prolonged stable hypothermia: effect on blood gases and pH in rats and ground squirrels. // Am. J Physiol. V. 262(2 Pt 2). P. 190-197.

108. Millman B.M. (1998) The filament lattice of striated muscle. // Physiol. Rev. V. 78(2). P. 359-391.

109. Molkentin J.D. (2004) Calcineurin-NFAT signaling regulates the cardiac hypertrophic response in coordination with the MAPKs. // Cardiovascular Research. V. 63. P. 467— 475.

110. Molkentin J.D., Lu J.R., Antos C.L., Markham B., Richardson J., Robbins J., Grant S.R., Olson E.N. (1998) A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy. // Cell. V. 93. P. 215-228.

111. Morano I., Hadicke K., Grom S., Koch A., Schwinger R.H. et al. (1994) Titin, myosin light chains and C-protein in the developing and failing human heart // J. Moll. Cell Cardiol. V. 26. P. 361-368.

112. Morin P.Jr, Storey K.B. (2006) Evidence for a reduced transcriptional state during hibernation in ground squirrels // Cryobiology. V. 53(3). P. 310-318.

113. Mouritzen C.V., Andersen M.N. (1965) Myocardial temperature gradients and ventricular fibrillation during hypothermia // J Thorac. Cardiovasc. Surg. V. 49. P. 937-944.

114. Mues A., van der Ven, P.F.M., Young P., Furst D.O., Gautel M. (1998) Two immunoglobulin-like domains of the Z-disc portion of titin interact in a conformation-dependent way with telethonin // FEBS Lett. V. 428. P. 111-114.

115. Musa H., Meek S., Gautel M., Peddie D., Smith A.J., Peckham M. (2006) Targeted homozygous deletion of M-band titin in cardiomyocytes prevents sarcomere formation // J. Cell Sci. V. 119(Pt 20). P. 4322-4331.

116. Nagata K., Somura F., Obata K., Odashima M., Izawa H., Ichihara S., Nagasaka T., Iwase M., Yamada Y., Nakashima N., Yokota M. (2002) ATI receptor blockade reduces cardiac calcineurin activity in hypertensive rats // Hypertension. V. 40. P. 168-174.

117. Nakata T., Sato S., Hachisu M., Tsutsumi T., Osada H. Nave et al., (1989) Differences in the characterization of the Ca2+ current in ventricular myocytes between spontaneously hypertensive rats and normotensive rats // V. 22(1). P. 230-231.

118. Neagoe C., Kulke M., del Monte F., Gwathmey J.K., de Tombe P.P., Hajjar R.J., Linke W.A. (2002) Titin isoform switch in ischemic' human heart disease // Circulation. V. 106(11). P. 1333-1341.

119. Neagoe C., Opitz C., Makarenko I., Linke W. (2003) Gigantic variety, expression patterns of titin isoforms in striated muscles and consequences for myofibrillar passive stiffness // J. Muscle Res. Cell Motil. V. 24 (2-3). P. 175-189.

120. Nelson O.L., Robbins C.T., Wu Y., Granzier H. (2008) Titin isoform switching is a major cardiac adaptive response in hibernating grizzly bears // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. V. 295(1). P. H366-371.

121. Nicholas G., Thomas M., Langley B., Somers W., Patel K., Kemp C.F., Sharma M., Kambadur R. (2002) Titin-cap associates with, and regulates secretion of Myostatin // J. Cell Physiol. V. 193(1). P. 120-131.

122. O'Hara B.F., Watson F.L., Srere H.K., Kumar H., Wiler S.W., Welch S.K., Bitting L, Heller H.C., and Kilduff T.S. (1999) Gene expression in the brain across the hibernation cycle // J Neurosci. V. 19. P. 3781-3790.

123. Opitz C.A., Kulke M., Leake M.C., Neagoe C., Hinssen H., Hajjar R.J., Linke W.A. (2003) Damped elastic recoil of the titin spring in myofibrils of human myocardium // Proc Natl Acad Sei U S A. V. 100(22). P. 12688-12693.

124. Opitz C.A., Leake M.C., Makarenko I., Benes V., Linke W.A. (2004) Developmentally regulated switching of titin size alters myofibrillar stiffness in the perinatal heart // Circ. Res. V. 94. P. 967-975.

125. Osborne P.G., Gao B., Hashimoto M. (2004) Determination in vivo of newly synthesized gene expression in hamsters during phases of the hibernation cycle. // Jpn. J Physiol. V. 54(3). P. 295-305.

126. Ottenheijm C.A., Granzier H. (2010) Role of Titin in Skeletal Muscle Function and Disease. // Adv. Exp. Med. Biol. V. 682. P. 105-122.

127. Peckham M., Young P., Gautel M. (1997) Constitutive and variable regions of Z-disk titin/connectin in myofibril formation: a dominant-negative screen // Cell Struct. Funct. V. 22 (1). P. 95-101.

128. Pehowich D.J., Wang L.C.H. (1984) Seasonal changes in mitochondrial succinat dehydrogenase activity in a hibernator Spermophilus richardsonii // J. Comp.-Physiol. V. 154B.P. 495-501.

129. Peng- J., Raddatz K., Molkentin J.D., Wu Y., Labeit S., Granzier H., Gotthardt M. (2007) Cardiac hypertrophy and, reduced' contractility in' hearts deficient in the titin kinase region// Circulation. V. 115(6). P. 743-751.

130. Pissarek M., Bigard X., Mateo P., Guezennec C.Y., Hoerter J.A. (1997) Adaptation of cardiac myosin and creatine kinase to chronic hypoxia: role of anorexia and hypertension //Am. J. Physiol., V. 272 (4), pt 2. P. 1690-1695.

131. Podlubnaya Z.A., Shpagina M.D., Vikhlyantsev I.M., Malyshev S.L., Udaltsov S.N., Ziegler C., Beinbrech G. (2003) Comparative electron microscopic study on projectin and titin binding to F-actin // Insect. Biochem. Mo.l Biol. V. 33(8). P. 789793.

132. Radke M.H., Peng J., Wu Y., McNabb M., Nelson O.L., Granzier H., Gotthardt M. (2007) Targeted deletion of titin N2B region leads to diastolic dysfunction and cardiac atrophy // Proc Natl Acad Sci U S A. V. 104(9). P. 3444-3449.

133. Rhee D., Sanger J.M., Sanger J.W. (1994) The premyofibril: evidence for its role in myofibrillogenesis // Cell. Motil. Cytoskeleton. V. 28(1). P. 1-24.

134. RoIfe D.F. and Brown G.C. (1997) Gellular energy utilization and molecular origin of standard metabolic rate in mammals. // Physiol. Rev. V. 77. P. 731-758.

135. Ryazanov A.G., Spirin A.S. (1993) In: Translational regulation of gene expression 2 (Ilan J, ed) // New York: Plenum. P. 433-455.

136. Satoh M., Takahashi M., Sakamoto T., Hiroe M., Marumo F., Kimura A. (1999) Structural analysis of the titin gene in hypertrophic cardiomyopathy: identification of a novel disease gene // Biochem. Biophys. Res. Commun. V. 262. P. 411-417.

137. Siu B.L., Niimura FL, Osborne J.A., Fatkin D., MacRae C., Solomon S., Benson D.W., Seidman J.G. Seidman C.E. (1999) Familial dilated cardiomyopathy locus maps to chromosome 2q31 // Circulation. V. 99. P. 1022-1026.

138. South F.E., House W.A. (1967) Energy metabolism in hibernation In: Mammalian hibernation'(Fisher K.C., Dawe A.R:, Lyman C.P;, Schonbaum E., South F.E., Eds.) // NewYork. Elsevier. V. 111. P. 305-324.

139. Spierts I.L., Akster H.A., Granzier H.L. (1997) Expression of titin isoforms in red and white muscle fibres of carp (Cyprinus carpio L.) exposed to different sarcomere strains during swimming // J Comp Physiol. V. 167(8). P. 543-551.

140. Srere H.K., Wang L.C.H:, and Martin S.L. (1992) Central role for differential gene expression in mammalian hibernation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. V. 89. P. 71197123.

141. Storey K.B. (2003) Mammalian hibernation: transcriptional and translational controls. // In: Hypoxia: Through the Lifecycle (Roach, R.C., Wagner, P.D., and Hackett, P.H., eds.) Advances in Experimental Medicine and Biology. V. 543. P. 21-38:

142. Storey K.B: and Storey J.M. (2007) Tribute to P. L. Lutz: putting life on 'pause' -molecular regulation of hypometabolism // The Journal of Experimental Biology V. 210. P.1700-1714.

143. Storey K.B., Storey J.M. (2004) Metabolic rate depression in animals: transcriptional and translation^ controls // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. V. 79(1). P. 207-233.

144. Strang K.T., Sweitzer N.K., Greaser M.L., Moss R.L. (1994) Beta-adrenergic receptor stimulation increases unloaded shortening velocity of skinned single ventricular myocytes from rats // Circ. Res. V. 74(3). P. 542-549.

145. Stuyvers B.D., Miura M., ter Keurs H.E. (1997) Diastolic viscoelastic properties of rat cardiac muscle: involvement of Ca2+ // Adv. Exp. Med. Biol. V. 430. P. 13-28.

146. Sussman M.A., Lim H.W., Gude N., Taigen T., Olson E.N., Robbins J., Colbert M.C., Gualberto A., Wieczorek D.F., Molkentin J.D. (1998) Prevention of cardiac hypertrophy in mice by calcineurin inhibition// Science. V. 281. P. 1690 -1693.

147. Tatsumi R., Hattori A. (1995) Detection of giant myofibrillar proteins connectin and nebulin by electrophoresis in 2 % polyactylamide slab gels strengthened with agarose // Anal. Biochem. V. 224. P. 28-31.

148. Trinick J., Knight P., Whiting A. (1984) Purification and properties of native titin // J. Mol. Biol. V. 180. P. 331-356.

149. Trinick J.A. (1981) End-filaments: a new structural element of vertebrate skeletal muscle thick filaments // J Mol. Biol. V. 151(2). P. 309-314.

150. Trombitas K., Greaser M.L., Pollack G.H. (1997). Interaction between titin, and thin filaments in intact cardiac muscle // J. Muscle Res. Cell Motil. V. 18. P. 345-351.

151. Trombitas K., Jin J.P., Granzier H. (1995) The mechanically active domain of titin in cardiac muscle // Circ Res. V. 77(4). P. 856-861.

152. Trombitas K., Pollack G.H. (1993) Elastic properties of the titin filament in the Z-line region of vertebrate striated muscle // J Muscle Res Cell Motil. V. 14(4). P. 416-42.

153. Trombitas K., Wu Y., Labeit D., Labeit S., Granzier H. (2001) Cardiac titin isoforms are coexpressed in the half-sarcomere and extend independently // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. V. 281. P. H1793-H1799.

154. Tskhovrebova L., Trinick J. (1997) Direct visualization of extensibility in isolated titin molecules // J. Mol. Biol. V. 265. P. 100-106.

155. Tskhovrebova L., Trinick J. (2005) Muscle disease: a giant feels the strain //Nat Med. V. 11(5). P. 478-479.

156. Velickovska V., Lloyd B.P., Qureshi S., van Breukelen F. (2005) Proteolysis is depressed during torpor in hibernators at the level of the 20S core protease // J. Comp. Physiol. B. V. 175. P. 329-335.

157. Wang K., McClure J., Tu A. (1979) Titin: major myofibrillar components of striated muscle // Proc.Natl. Acad. Sci.USA. V. 76 (8). P. 3698-3702.

158. Wang K., Wright J. (1988) Architecture of the sarcomere matrix of skeletal muscle: immunoelectron microscopic evidence that suggests a set of parallel inextensible nebulin filaments anchored at the Z-line // J Cell. Biol. V. 107 (6 Pt 1). P. 2199-212.

159. Wang L.C.H. (1987) Mammalian hibernation. In: The effects of low temperatures on biological systems (Eds. Grout B.W.W., Morris G.J.) // Edward Arnold Publ. London, P. 349-386.

160. Warren C.M., Jordan M.C., Roos K.P., Krzesinski P.R., Greaser M.L. (2003) Titin isoform expression in normal and hypertensive myocardium // Cardiovasc. Res. V. 59(1). P. 86-94.

161. Warren C.M., Krzesinski P.R., Campbell K.S., Moss R.L., Greaser M.L. (2004) Titin isoform changes in rat myocardium during development // Mech. Dev. V. 121(11). P.1301-1312.

162. Whitten B.K. and; Klain G.J. (1968) Protein metabolism in hepatic tissue of hibernating and arousing ground squirrels // Am. J Physiol. V. 214. P. 1360-1362.

163. Williams D.R., Epperson L.E., Li W., Hughes M.A., Taylor R., Rogers J., Martin S.L., Cossins A.R., Gracey A.Y. (2005) Seasonally hibernating phenotype assessed through transcript screening // Physiol. Genomics. V. 24(1). P. 13-22.

164. Wu Y., Bell S.P., Trombitas K„ Witt C.C., Labeit S., LeWinter M.M., Granzier H. (2002) Changes in titin isoform expression in pacing-induced cardiac failure give to increased passive muscle stiffness // Circulation. V. 106 (11). P. 1384-1389.

165. Wu Y., Peng J., Campbell K.B., Labeit S., Granzier H. (2007) Hypothyroidism leads to increased collagen-based stiffness and re-expression of large cardiac titin isoforms with high compliance // J Mol. Cell. Cardiol. V. 42(1). P. 186-195.

166. Xu X., Meiler S.E., Zhong T.P., Mohideen M., Crossley D.A., et al. (2002) Cardiomyopathy in zebrafish due to mutation in an alternatively spliced exon of titin // Nat. Genet. V. 30. P. 205-209.

167. Yamasaki R., Wu Y., McNabb M., Greaser M., Labeit S., Granzier H. (2002) Protein kinase A Phosphorylates titn's cardiac-specific N2B domain and reduces passive tension in rat cardiac myocytes // Circ. Res. V. 90. P. 1181-1188.

168. YaniJ., Barnes B.M., Kohl F., Marr T.G. (2008) Modulation of gene expression in hibernating arctic ground squirrels // Physiol. Genomics. V. 32(2). P. 170-181.

169. Young P., Ehler E., Gautel M. (2001) Obscurin, a giant sarcomeric Rho guanine nucleotide exchange factor protein involved in sarcomere assembly // J Cell. Biol. V. 154(1). P. 123-136.

170. Young P., Ferguson C., Banuelos S., Gautel M. (1998) Molecular structure of the sarcomeric Z-disk: two types of titin interactions lead to an asymmetrical sorting of alpha-actinins// EMBO J. V. 17. P. 1614-1624.

171. Zhegunov G.F., Mikulinsky Y.E., Kudokotseva E.V. (1988) Hyper- activation of protein synthesis in tissues of hibernating animals on arousal // Cryo-Lett. V. 9. P.r236.245.

172. Адо А.Д., Ишимова JI.M. в книге: «Патологическая физиология» (1973) // М.: Медицина, 536 с.

173. Белостоцкая Г.Б., Захаров Е.А., Клюева Н.З., Петрова Е.И., Наследов Г.А. (2008) Нарушения в работе рианодиновых рецепторов кардиомиоцитов спонтанногипертензивных крыс, выявленные с помощью 4-хлор-м-крезола // Биофизика. Т. 53. вып. 6. С. 1033-1037.

174. Бледжянц Д.А. (2009) Изменение состава легких цепей миозина миокарда при адаптационно-патологических процессах: перспективы для диагностики //. Диссертационная работа, Пущино, 114 с.

175. Бронников Г.Е. (1987) Возможные пути регуляции энергетического метаболизма у зимоспящих. Кинетический подход // В сб. «Механизмы зимней спячки», Пущино, С. 25-32.

176. Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. (2003) Фосфорилирование саркомерных цитоскелетных белков — адаптационный фактор ингибирования сократительной активности мышц при зимней спячке // Биофизика, Т. 48, № 3, С. 499-504.

177. Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. (2007) Структура и функции тайтина -гигантского белка скелетных и сердечных мышц: доказательства и предположения // Биофизика. Т. 52, вып. 6, С. 1030-1040.

178. Вихлянцев И.М., Подлубная З.А. (2008) Изоформный состав тайтина в мышцах при патологических процессах. // Биофизика. Т. 53. № 6. С. 1058-1065.

179. Жегунов Г.Ф., Микулинский Ю.Е. (1987)> Активация синтеза белка в тканях сусликов при пробуждении после зимней спячки // Украинский биохимический журнал. Т.59, №3. С. 69-73.

180. Зуйкова О.В., Осипова Д.А., Вихлянцев И.М., Малышев С.Л., Удальцов С.Н:, Подлубная З.А. (2005) Легкие цепи миозина скелетных и сердечных мышц суслика Ске11ш ипёикШэ в разные периоды зимней спячки // Биофизика. Т. 50. № 5. С. 797-802.

181. Игнатьев Д.А., Сухова Г.С., Сухов В.П. (2001) Анализ изменений частоты сердцебиений и температуры суслика СкеИиэ ипсКЛаШэ в различных физиологических состояниях // Журн. общ. биологии. Т. 62. № 1. С. 66-77.

182. Калабухов Н. И. (1985) Спячка млекопитающих // Москва, «Наука». 285 с.

183. Карманова И.Г. (1977) Эволюция сна (этапы формирования цикла бодрствование-сон в ряду позвоночных) // Л.: Наука. 174 с.

184. Карманова И.Г., Оганесян Г.А. (1994) Физиология и патология цикла бодрствование-сон. Эволюционные аспекты // СПб: Наука. 200 с.

185. Лушникова Е.Л., Непомнящих Г.И., Туманов В.П., Непомнящих Л.М., Гончар A.M. (1983) Ультраструктурный стереологический анализ кардиомиоцитов у крыс со спонтанной генетической гипертонией // Бюллют. эксперимент, биолог. № 1. С. 97-100.

186. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. (2003) Морфологическая и стереологическая характеристика ремоделирования миокарда стареющих спонтанно-гипертензивных крыс SHR // Бюллют. эксперимент, биолог, и мед. Т. 135 (2). С. 208-214.

187. Макаренко И.В., Шпагина М.Д., Вишневская З.И., Подлубная З.А. (2002) Изменение структурно-функциональных свойств цитоскелетного эластичного белка тайтина при дилатационной кардиомиопатии // Биофизика. Т. 47. № 4. С. 706-710.

188. Мархасин B.C., Изаков В.Я. Шумаков В.И. (1994) Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда// СПб.: Наука, 256 с.

189. Механизмы природных гипометаболических состояний (1991) (Сб. науч. трудов, под ред. С.Г.Колаевой) // Акад. Наук СССР Пущин, науч. центр. Ин-т биофизики клетки, 164 с.

190. Моисеев B.C. (2000) Сердечная недостаточность и достижения генетики. Достижения в изучении генома человека делают все более и более значимой оценку различных генетических аспектов при конкретных видах патологии. Consilium Mudicum. Т. 1,№4: 121-131.

191. Морман Д., Хеллер Л. (2000) Физиология сердечно-сосудистой системы // СПб Издательство: «Питер». 256 с.

192. Подлубная З.А. (1987) Минорные белки толстых нитей // В кн.: Структура и функция белков сократительных систем. // Л., Наука, 1987, С. 32-70.

193. Постникова Г. Б., Целикова С. В., Игнатьев Д. А., Колаева С. Г. (1997) Сезонные изменения содержания миоглобина в мышцах зимоспящего якутского суслика // Биохимия Т. 62. С. 167 170.

194. Слоним А.Д. (1971) Экологическая физиология животных // М. Высшая школа. 448 с.

195. Слоним А.Д. (1986) В кн.: «Эволюция терморегуляции» // Л.: Наука. 76 с.

196. Смирнов К.В. (1990) В кн.: «Пищеварение и гипокинезия» // Изд. «Медицина». 224 с.

197. Соколов В. Е., Сухов В.П., Сухова Г.С., Игнатьев Д. А. (1995) Суточные и сезонные изменения температуры и сердечного ритма длиннохвостого суслика Citellus undulates // Докл. Акад. Наук. Т. 344. С. 282-286.

198. Фрейдина Н.А. (1987) Исследование С- и F- минорных белков толстых нитей скелетных мышц кролика // Диссертационная работа. Пущино. 164 с.

199. Хочачка П., Сомеро Дж. (1988) Биохимическая адаптация // М.: Мир. 568 с.

200. Особенно благодарю всех моих друзей и коллег в Казани за моральную поддержку, сердечную преданность и то ощущение нужности, которое вы мне давали. Огромное спасибо моей семье и всем родным за тепло, понимание и принятие моих решений. Спасибо!